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1、 醫藥生物/行業專題報告/2024.12.17 請閱讀最后一頁的重要聲明！全球前沿創新藥專題報告（二）證券研究報告 投資評級投資評級:看好看好(維持維持)最近 12 月市場表現 分析師分析師 華挺 SAC 證書編號：S0160523010002 分析師分析師 趙千 SAC 證書編號：S0160524020001 相關報告 1.2024 年 11 月原料藥相關價格情況 2024-12-11 2.全球 前沿 創新藥 專題 報告 2024-12-03 3.醫藥生物行業 2025 投資策略 2024-11-29 DLL3 靶點潛力釋放在即靶點潛力釋放在即 核心觀點核心觀點 SCLC 存在極大未滿足臨床

2、需求存在極大未滿足臨床需求：小細胞肺癌（SCLC）約占所有肺癌的15%，大約 70-80%的 SCLC 患者在初診時患有廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC），生存期較短；SCLC 新藥研發進展緩慢，作為標準治療的化療方案幾十年沒有變化，PD-L1+化療一線治療僅多 2 個月獲益，表明患者受益相對有限；二線標準治療中位 OS 僅為 5.8-9.3 個月，三線及以上暫無標準療法；SCLC二線及以上治療領域存在非常迫切的臨床未滿足需求。DLL3 靶點脫穎而出，有望撬動藍海靶點脫穎而出，有望撬動藍海 SCLC 市場市場：DLL3 在腫瘤細胞中高度、同質性地表達在細胞表面，而在正常組織中則是低水平細胞質表

3、達，使其成為 SCLC 的合適靶點；DLL3 靶點在一眾 SCLC 靶向療法的探索中嶄露頭角，TARLATAMAB 單藥治療、3+L SCLC 的結果放在所有治療選擇中都是非常亮眼的：從 ORR 角度來看，單藥 ORR 集中在 16%以下，Tarlatamab 單藥ORR 達到 40%（接近脂質體伊利替康 44%，非頭對頭比較）；從 mOS 角度來看，2+L 治療的 mOS 集中在 4-9mon（且 8-9mon 結果通常出現在聯合化療方案中），而 Tarlatamab 單藥做到了 3+L mOS 達到 14.3mon。DLL3 領頭羊獲批領頭羊獲批提升信心提升信心，國產，國產 DLL3 首款

4、讀出亮眼數據首款讀出亮眼數據：Tarlatamab于 2024 年 5 月獲批用于治療含鉑化療后復發的 ES-SCLC 患者，打破 SCLC多年來靶向療法的空白；后續將向前線治療推進。國產 DLL3 藥物中 ZL-1310率先讀出亮眼數據：1 期數據 ORR 為 74%，PFS 數據暫未成熟；考慮到 1 期樣本量較小，期待 2 期更大樣本量的數據以及 PFS 及 OS 的數據結果。投資投資建議建議：建議關注國內布局 DLL3 靶點的公司：再鼎醫藥、和鉑醫藥、澤璟制藥等。風險提示：風險提示：臨床研發進度不及預期、新藥上市審評審批速度不及預期、市場競爭格局惡化。-28%-17%-6%6%17%28

5、%醫藥生物滬深300上證指數 謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 2 行業專題報告/證券研究報告 1 SCLC：即將被撬動的藍海適應癥：即將被撬動的藍海適應癥.4 1.1 ES-SCLC：惡性程度較高、生存期較短：惡性程度較高、生存期較短.4 1.2 ES-SCLC 存在較大臨床未滿足需求存在較大臨床未滿足需求.4 1.3 多靶點競逐多靶點競逐 SCLC 市場，市場，DLL3 嶄露頭角嶄露頭角.6 2 DLL3：SCLC 冉冉升起的靶點冉冉升起的靶點.11 2.1 Notch 通路與通路與 DLL3 蛋白蛋白.11 2.2 瞄準瞄準 DLL3，多種藥物形式齊上陣，多種藥物形式齊上

6、陣.12 2.3 國內企業國內企業 DLL3 布局情況布局情況.13 3 Tarlatamab：DLL3 靶點領頭羊靶點領頭羊.13 3.1 首款獲批靶向藥物，打破首款獲批靶向藥物，打破 SCLC 治療空白治療空白.14 3.2 Tarlatamab 臨床臨床 1 期結果期結果.14 3.3 Tarlatamab 臨床臨床 2 期結果期結果.17 3.4 Tarlatamab 后續開發計劃后續開發計劃.20 4 ZL-1310：率先讀出數據的國產：率先讀出數據的國產 DLL3 藥物藥物.21 4.1 ZL-1310 臨床臨床 1 期結果期結果.21 4.2 ZL-1310 后續開發計劃后續開發

7、計劃.23 5 風險提示風險提示.24 圖圖 1.SCLC 患者初診惡性率較高患者初診惡性率較高.4 圖圖 2.NCCN 指南推薦指南推薦 ES-SCLC 治療方案（一線療法）治療方案（一線療法）.5 圖圖 3.NCCN 指南推薦指南推薦 ES-SCLC 治療方案（二線及以上）治療方案（二線及以上）.5 圖圖 4.SCLC 標準治療存在較大未滿足需求標準治療存在較大未滿足需求.6 圖圖 5.SCLC 靶向治療藥物格局靶向治療藥物格局.6 圖圖 6.DLL3 在腫瘤細胞表面高度表達在腫瘤細胞表面高度表達.12 圖圖 7.靶向靶向 DLL3 的不同藥物形式的不同藥物形式.13 圖圖 8.Tarla

8、tamab 作用機制作用機制.14 圖圖 9.Tarlatamab ph1 患者基線情況患者基線情況.15 圖圖 10.Tarlatamab ph1 安全性數據安全性數據.15 內容目錄 圖表目錄 謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 3 行業專題報告/證券研究報告 圖圖 11.Tarlatamab ph1 有效性數據有效性數據 1.16 圖圖 12.Tarlatamab ph1 有效性數據有效性數據 2.17 圖圖 13.Tarlatamab ph1 有效性數據有效性數據 3.17 圖圖 14.Tarlatamab ph2 患者基線情況患者基線情況.19 圖圖 15.Tarlat

9、amab ph2 安全性數據安全性數據.19 圖圖 16.Tarlatamab ph2 有效性數據有效性數據 1.20 圖圖 17.Tarlatamab ph2 有效性數據有效性數據 2.20 圖圖 18.Tarlatamab 后續開發計劃后續開發計劃.21 圖圖 19.ZL-1310 ph1 患者基線情況患者基線情況.22 圖圖 20.ZL-1310 ph1 安全性數據安全性數據.22 圖圖 21.ZL-1310 ph1 有效性數據有效性數據.23 圖圖 22.ZL-1310 ph1 有效性數據有效性數據.23 圖圖 23.ZL-1310 后續開發計劃后續開發計劃.24 表表 1.治療治療

10、SCLC 的靶向藥物臨床的靶向藥物臨床.7 表表 2.國內企業國內企業 DLL3 靶點布局情況靶點布局情況.13 謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 4 行業專題報告/證券研究報告 1 SCLC：即將被撬動的藍海：即將被撬動的藍海適應癥適應癥 1.1 ES-SCLC：惡性程度：惡性程度較較高高、生存期較短、生存期較短 小細胞肺癌（SCLC）是肺癌的一種亞型，約占所有肺癌的 15%，其特點是異常高的增殖率、強烈的早期轉移傾向和預后不良，容易轉移到多個器官和淋巴結。大約 70-80%的 SCLC 患者在初診時患有廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC），生存期較短。圖1.SCLC 患者初診

11、惡性率較高 數據來源：Rudin,C.M.,Brambilla,E.,Faivre-Finn,C.et al.Small-cell lung cancer,財通證券研究所 從治療方案出發，醫生臨床上將 SCLC 分為局限期和廣泛期。局限期 SCLC 通常是指腫瘤病灶僅位于胸部一側，可以用單個放射場治療，患者可能受益于更積極的治療，例如化療結合放射療法；廣泛期 SCLC 是指腫瘤病灶已廣泛擴散至整個肺部、另一側肺部或身體其他部位（包括骨髓），化療結合免疫療法可能是更好的選擇。1.2 ES-SCLC 存在較大臨床未滿足需求存在較大臨床未滿足需求 相較于非小細胞肺癌（NSCLC）領域不斷取得突破療效

12、，SCLC 臨床進展緩慢，作為標準治療的化療方案幾十年沒有變化。最近將免疫檢查點阻斷引入 SCLC 患者的治療，為少數患者帶來了臨床獲益。PD-L1 抗體阿替利珠單抗 謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 5 行業專題報告/證券研究報告（TECENTRIQ）與卡鉑和依托泊苷化療聯合使用在一線治療中顯示出改善總體生存的效果，中位 OS 為 12.3 個月，而單獨化療為 10.3 個月，FDA 批準該方案用于廣泛期 SCLC 的一線治療。然而，僅 2 個月的獲益表明患者受益相對有限，臨床仍然需要療效更佳顯著的療法。此外，SCLC 二線及以上治療的響應率仍然較低。PD-1 抗體納武單抗獲

13、批用于治療至少經過兩種化療方案治療后進展的 SCLC 患者。然而，納武單抗在二線SCLC 患者人群中與化療相比并未改善 OS。此外，一項多中心、雙盲、三期研究，研究了納武單抗、納武單抗聯合伊匹木單抗或安慰劑作為廣泛期疾病 SCLC患者完成鉑類一線化療后的維持治療也未能達到其主要終點 OS。因此，SCLC二線及以上治療領域存在非常迫切的臨床未滿足需求。圖2.NCCN 指南推薦 ES-SCLC 治療方案（一線療法）數據來源：NCCN,財通證券研究所 圖3.NCCN 指南推薦 ES-SCLC 治療方案（二線及以上）數據來源：NCCN,財通證券研究所 謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準

14、6 行業專題報告/證券研究報告 圖4.SCLC 標準治療存在較大未滿足需求 數據來源：Amgen 官網，財通證券研究所 1.3 多靶點競逐多靶點競逐 SCLC 市場，市場，DLL3 嶄露頭角嶄露頭角 面對 SCLC 存在的巨大臨床未滿足需求，不同靶點、不同形式的藥物都在積極開展臨床試驗，試圖改變 SCLC 的治療格局。然而很多藥物都在 SCLC 適應癥上折戟沉沙，與 NSCLC 不同，SCLC 中尋找可靶向的靶點一直具有挑戰性，因為最常見的分子改變涉及目前被認為在藥理上不可靶向的 TP53 或 RB1 基因。過去進行的幾項臨床試驗嘗試了針對不同潛在靶點的特定抑制劑，如 mTOR、cKIT、ME

15、T、BCL-2 等，但總體未能顯示出在 SCLC 患者中的任何活性跡象。圖5.SCLC 靶向治療藥物格局 數據來源：NIH,財通證券研究所 謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 7 行業專題報告/證券研究報告 DLL3 靶點在一眾 SCLC 靶向療法的探索中嶄露頭角。Tarlatamab 以亮眼的臨床結果一掃 TRINITY 和 TAHOE 試驗中羅伐利珠單抗臨床失敗的陰霾，使得 DLL3這一靶點成為目前 SCLC 最有潛力的靶點之一?？梢钥吹?TARLATAMAB 單藥治療、3+L SCLC 的結果放在所有治療選擇中都是非常亮眼的：從 ORR 角度來看，單藥 ORR 集中在 16

16、%以下，Tarlatamab 單藥 ORR 達到 40%（接近脂質體伊利替康 44%，非頭對頭比較）；從 mOS 角度來看，2+L 治療的 mOS 集中在 4-9mon（且 8-9mon 結果通常出現在聯合化療方案中），而 Tarlatamab 單藥做到了3+L mOS 達到 14.3mon。表1.治療 SCLC 的靶向藥物臨床 靶點 試驗登記號 狀態 試驗階段 藥物 適應癥 PARPs NCT04826341 招募中 I/II Sacituzumab-Govitecan plus Berzosertib 既往接受過至少一種鉑類藥物治療后，經組織學或細胞學確診為復發性 SCLC NCT0472

17、8230 招募中 I/II Carboplatin plus etoposide plus durvalumab plus olaparib and/or radiation therapy 既往未接受過 ES-SCLC 系統治療，包括但不限于化療、PARP抑制劑和 PD-1/PD-L1 檢查點抑制劑 NCT04701307 進行中，尚未招募 II Niraparib and dostarlimab 二線治療 NCT03532880 進行中，尚未招募 I Olaparib and low-dose radiotherapy 在試驗開始后 8 周內完成 ES-SCLC 誘導化療，使用鉑類藥物和依

18、托泊苷至少 4 個周期且不超過 6 個周期，且病情無進展 NCT03672773 進行中，尚未招募 II Talazoparib and low-dose temozolomide 復發性或難治性 ES-SCLC NCT05411679 尚未招募 II EP0057,in combination with olaparib ES-SCLC 既往接受過一線和二線治療，但在二線治療中未接受過伊立替康（irinotecan）治療；或者在一線治療中患者不愿意或不適合接受目前的標準治療方案 NCT03923270 進行中，尚未招募 I Radiotherapy plus durvalumab alone

19、 vs.durvalumab combinations(tremelimumab or olaparib)ES-SCLC 鉑類一線化療后的維持治療 NCT04209595 進行中，尚未招募 I/II PLX038(PEGylated SN38)and rucaparib SCLC 標準一線全身化療后病情進展 NCT03227016 未知 I Veliparib in combination with topotecan 化療難治性 ES-SCLC NCT03830918 招募中 II Niraparib,temozolomide and atezolizumab ES-SCLC 患者對鉑類一線

20、化療完全或部分反應 謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 8 行業專題報告/證券研究報告 表1.治療 SCLC 的靶向藥物臨床 靶點 試驗登記號 狀態 試驗階段 藥物 適應癥 NCT04334941 進行中，尚未招募 II Atezolizumab and talazoparib 生物標志物 SLFN11 陽性的 ES-SCLC 患者隨機接受 atezolizumab或 atezolizumab+talazoparib 作為維持治療 NCT04434482 招募中 I IMP4297,in combination with temozolomide ES-SCLC 的二線治療 NC

21、T05002868 招募中 I RP12146 ES-SCLC 的二線治療，前提是特定 HRR 基因發生了有害突變 NCT02769962 招募中 I/II EP0057 and olaparib ES-SCLC 的二線治療 NCT04644068 招募中 I/II AZD5305 as monotherapy and in combination with anti-cancer agents ES-SCLC 之前必須未接受過基于 PARPi 方案的治療 NCT03958045 進行中，尚未招募 II Rucaparib and nivolumab 對鉑敏感的 ES-SCLC 患者在含鉑雙藥

22、化療后的維持治療 NCT02734004 進行中，尚未招募 I/II MEDI4736 in combination with olaparib 確診為進展期 ES-SCLC NCT02498613 進行中，尚未招募 II Cediranib in combination with olaparib ES-SCLC 的二線治療 NCT04400188 進行中，尚未招募 I/II Fluzoparib(SHR-3162)and temozolomide with or without SHR-1316 ES-SCLC 的二線治療 NCT04659785 未知 I/II Fluzoparib co

23、mbined with apatinib ES-SCLC 的二線治療 ATM NCT04939662 招募中 II Olaparib and bevacizumab 復發的 ES-SCLC 伴有 ATM 缺乏、SLFN11 陽性或 POU2F3 陽性或 HR 基因突變 NCT04514497 招募中 I Addition of BAY 1895344 to the usual chemotherapy ES-SCLC 的二線治療 NCT04768296 進行中，尚未招募 Berzosertib plus topotecan 復發的鉑耐藥 ES-SCLC NCT02487095 進行中，尚未招募

24、 I/II Topotecan with berzosertib ES-SCLC 的二線治療 ATR NCT04802174 招募中 I/II Lurbinectedin with berzosertib ES-SCLC 的二線治療 NCT03896503 進行中，尚未招募 II Topotecan with berzosertib 復發的 ES-SCLC NCT02595931 進行中，尚未招募 I Berzosertib and irinotecan hydrochloride 標準療法難治的 ES-SCLC AURKB NCT03216343 招募中 I Chiauranib 至少接受過

25、 2 種不同的全身化療方案（含鉑類方案），進展期或復發的 ES-SCLC 謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 9 行業專題報告/證券研究報告 表1.治療 SCLC 的靶向藥物臨床 靶點 試驗登記號 狀態 試驗階段 藥物 適應癥 NCT04830813 招募中 III Chiauranib capsule 至少接受過 2 種不同的全身化療方案（含鉑類方案），進展期或復發的 ES-SCLC DDL3 NCT05507593 招募中 I DLL3-CAR-NK cells ES-SCLC 復發或難治，且在接受最后一線治療后 6 個月內疾病進展 NCT05680922 招募中 I DLL

26、3-Directed chimeric antigen receptor T-cells 在接受一線治療后病情惡化或藥效不明顯的 ES-SCLC，以及標準治療不耐受或從標準療法無法獲益的患者 NCT04429087 招募中 I BI 764532 ES-SCLC DDL3+，至少接受過一次鉑類化療 NCT04471727 招募中 I/II HPN328 monotherapy or with atezolizumab 至少接受過一次含鉑化療的全身治療后復發/難治性 ES-SCLC，要求表達 DLL3 NCT03319940 招募中 I AMG 757 monotherapy,in combin

27、ation with anti-PD1 therapy and with additional cytokine release syndrome(CRS)mitigation strategies 使用鉑類藥物治療 ES-SCLC 后病情進展或復發 NCT05652686 招募中 I PT217 ES-SCLC 患者至少接受一次鉑類化療，無論是否使用 ICIs NCT04885998 進行中，尚未招募 I AMG 757 and AMG 404 ES-SCLC 的二線治療 NCT05060016 招募中 II AMG 757 ES-SCLC 患者在接受過一種鉑類藥物治療和至少一種其他療法后病

28、情進展或復發 NCT05361395 招募中 I AMG 757 in combination with carboplatin,etoposide and PD-L1 inhibitor ES-SCLC 既往未接受過系統治療的進展期患者 RNA pol.II NCT05091567 招募中 III Maintenance lurbinectedin in combination with atezolizumab ES-SCLC 誘導治療 4 個周期后，根據 RECIST 1.1 標準出現持續治療反應或病情穩定 NCT04358237 進行中，尚未招募 I/II Lurbinectedin

29、combined with pembrolizumab ES-SCLC 二線治療 NCT04253145 未知 I Lurbinectedin and atezolizumab ES-SCLC 一線鉑類化療后疾病進展 EZH2 NCT03879798 進行中，尚未招募 I/II DS-3201b plus irinotecan ES-SCLC 二線治療 NCT03460977 已關閉 SCLC 注冊 I PF-06821497 復發或難治性 ES-SCLC LSD1 NCT05191797 招募中 I/II Bomedemstat and maintenance immunotherapy 新

30、確診 ES-SCLC 患者的維持性免疫療法 謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 10 行業專題報告/證券研究報告 表1.治療 SCLC 的靶向藥物臨床 靶點 試驗登記號 狀態 試驗階段 藥物 適應癥 NCT05268666 招募中 I/II JBI-802 ES-SCLC 既往接受過2 種治療方案，其中必須包括 ICIs 和鉑類化療 NCT04350463 進行中，尚未招募 II CC-90011,in combination with nivolumab ES-SCLC 在接受 1 或 2 種療法后病情進展 CDK7 NCT04247126 進行中，尚未招募 I SY-5609

31、 plus gemcitabine 標準治療或姑息治療不適用或不再有效的晚期實體瘤 VEGFR2 NCT04683198 尚未招募 II Camrelizumab combined with apatinib,carboplatin and etoposide ES-SCLC 一線治療 NCT04490421 未知 III Camrelizumab combined with apatinib,etoposide and cisplatin SCLC 的一線治療 NCT05001412 招募中 I Chemotherapy combined With camrelizumab and apat

32、inib ES-SCLC 的一線治療；已接受放療和化療超過 6 個月的 SCLC 患者人數較少 NCT04453930 招募中 II Camrelizumab chemotherapy(irinotecan plus platinum)and with apatinib 未經治療的 ES-SCLC NCT02875457 尚未招募 III Maintenance with apatinib 聯合依托泊苷/順鉑治療后的 ES-SCLC NCT04901754 未知 II Camrelizumab plus apatinib as Maintenance 一線標準化療后的 ES-SCLC NCT0

33、3389087 未知 II Apatinib and oral etoposide ES-SCLC 的三線治療 VEGF FGFR c-kit NCT04684017 未知 II Anlotinib Plus etoposide and carboplatin ES-SCLC 的一線治療 NCT05027100 招募中 NA Tislelizumab combined with anlotinib and 2-cycles of irinotecan ES-SCLC 的二線治療 NCT04620837 招募中 Tislelizumab in combination with anlotinib

34、 ES-SCLC 一線化療后的維持治療 NCT03780283 未知 II Anlotinib ES-SCLC 一線化療后的維持治療 NCT03700359 未知 II Lobaplatin/etoposide with or without anlotinib ES-SCLC 一線治療 NCT04055792 未知 II Anlotinib combined with sintilimab vs.anlotinib alone ES-SCLC 三線或三線以上化療 NCT04660097 招募中 II Alotinib plus durvalumab-platinum-etoposide ES

35、-SCLC 的一線治療 NCT03890055 未知 IV Platinum/etoposide and anlotinib ES-SCLC 的一線治療 NCT04967625 尚未招募 II Sintilimab combined with anlotinib ES-SCLC 的二線治療 NCT05001971 招募中 II Anlotinib plus penpulimab ES-SCLC 的二線治療 NCT03781869 未知 II Anlotinib ES-SCLC 一線治療后的維持治療 NCT04363255 尚未招募 II Platinum/etoposide and torip

36、alimab combined with anlotinib ES-SCLC 的一線治療 NCT04192682 未知 II/III Anlotinib combined with sintilimab ES-SCLC 的二線治療 NCT04731909 招募中 NA Platinum/etoposide and toripalimab combined With anlotinib ES-SCLC 的一線治療 NCT04882033 招募中 I Platinum/etoposide/radiotherapy and anlotinib LS-SCLC 的一線治療 謹請參閱尾頁重要聲明及財通證

37、券股票和行業評級標準 11 行業專題報告/證券研究報告 表1.治療 SCLC 的靶向藥物臨床 靶點 試驗登記號 狀態 試驗階段 藥物 適應癥 NCT03732846 未知 II Anlotinib 曾接受過兩種或兩種以上 ES-SCLC 治療 NCT04675697 未知 II Platiinum/etoposide and anlotinib ES-SLCL 一線治療 NCT04985851 招募中 NA Durvalumab plus anlotinib ES-SCLC 一線化療免疫療法后的維持治療 NCT04073550 未知 III Anlotinib/placebo and topo

38、tecan ES-SCLC 疾病進展 NCT04933175 尚未招募 II Fluzopalil in combination with anlotinib ES-SCLC 的二線治療 NCT04757779 招募中 II Anlotinib with irinotecan or docetaxel ES-SCLC 的二線治療 NCT04234607 未知 III TQB2450 or placebo combined with anlotinib,etoposide and carboplatin ES-SLCL 的一線治療 NCT03841136 未知 II Anlotinib comb

39、ined with etoposide and platinum ES-SLCL 的一線治療 NCT04165330 招募中 I/II Anlotinib in combination with nivolumab ES-SCLC 的二線治療 數據來源：NIH，財通證券研究所 2 DLL3：SCLC 冉冉升起的靶點冉冉升起的靶點 2.1 Notch 通路與通路與 DLL3 蛋白蛋白 Notch 通路是一條高度保守的細胞信號通路，參與包括肺神經內分泌細胞發育在內的多種發育過程。Delta 樣配體 3（DLL3）是一種抑制性 Notch 通路配體，在小細胞肺癌（SCLC）和其他神經內分泌腫瘤中高度

40、上調并異常表達在細胞表面。在神經內分泌腫瘤生長期間，Notch 信號通路被下調，并受到 DLL3 表達的抑制。在臨床前模型中，DLL3 表達通過一種涉及上皮-間質轉化蛋白 Snail 的機制，促進 SCLC 的遷移和侵襲。DLL3 在腫瘤細胞中高度、同質性地表達在細胞表面，而在正常組織中則是低水平細胞質表達，使得 DLL3 成為特異性靶向 SCLC 細胞的合適靶點。超過 80%的SCLC 腫瘤表達 DLL3 mRNA 和蛋白質，并且通過 IHC 觀察到 DLL3 在腫瘤細胞中具有高度同質性的細胞質和膜染色。相比之下，只有少數正常細胞類型表達DLL3，并且 DLL3 的表達僅限于細胞質。此外，D

41、LL3 也在其他神經內分泌起源的腫瘤中表達，包括黑色素瘤、多形性膠質母細胞瘤、小細胞膀胱癌、轉移性去勢抵抗性前列腺癌和神經內分泌肺腫瘤。謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 12 行業專題報告/證券研究報告 圖6.DLL3 在腫瘤細胞表面高度表達 數據來源：Amgen 官網，財通證券研究所 2.2 瞄準瞄準 DLL3，多種藥物形式齊上陣，多種藥物形式齊上陣 DLL3 作為 SCLC 靶向治療較為合適的靶點，包括 ADC、雙抗、T 細胞銜接器、CAR-T 等多種藥物形式都在探索 DLL3 作為靶點實現靶向治療：1）ADC：通過配體-受體結合，DLL3 靶向 ADC 被溶酶體內化，隨后

42、連接子被切割并釋放毒素。毒素交聯腫瘤細胞核中的 DNA，導致細胞凋亡。2）CD3/DLL3 BiTE 構建體：同時連接 DLL3 陽性細胞和 CD3 陽性 T 細胞，誘導腫瘤細胞的重定向溶解和 T 細胞的同時增殖。3）CD47/DLL3 BiTE 構建體：靶向腫瘤細胞表面的 CD47 和 DLL3，阻斷SIRP/CD47 介導的免疫逃逸信號并激活巨噬細胞；CD47/DLL3 BiTE 的Fc 結構域與 NK 細胞的 FcR 結合，并介導抗體依賴的細胞介導的細胞毒性（ADCC）。4）DLL3 靶向 CAR-T 細胞：靶向 DLL3 的 CAR-T 細胞將細胞毒性 T 細胞重定向到 DLL3 陽性

43、細胞。謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 13 行業專題報告/證券研究報告 圖7.靶向 DLL3 的不同藥物形式 數據來源：Sciencedirect,財通證券研究所 2.3 國內企業國內企業 DLL3 布局情況布局情況 目前國內有多家企業布局 DLL3 靶點，其中再鼎醫藥的 ZL-1310 率先讀出數據（下文對其臨床數據有詳細解讀），其他產品目前進度相差不大，均處于 1 期或者 1/2 期階段。表2.國內企業 DLL3 靶點布局情況 藥物名稱 適應癥 靶點 臨床階段 公司 登記日期 最新狀態日期 PT217 晚期實體瘤 CD47;DLL3 1 期 凡恩世制藥 2024-08-0

44、5 2024-08-05 ZG006 晚期神經內分泌癌 CD3;DLL3 1 期+2期 澤璟制藥 2024-06-12 2024-10-15 FZ-AD005 晚期惡性實體瘤 DLL3 1 期 復旦張江 2024-05-16 2024-08-06 ZL-1310 小細胞肺癌 DLL3 1 期 再鼎醫藥 2024-02-27 2024-07-03 HPN-328 小細胞肺癌，神經內分泌癌 ALB;CD33;DLL3 1 期+2期 和鉑醫藥 2020-07-06 2024/10/14 數據來源：藥智網，財通證券研究所 3 Tarlatamab：DLL3 靶點領頭羊靶點領頭羊 謹請參閱尾頁重要聲明及

45、財通證券股票和行業評級標準 14 行業專題報告/證券研究報告 3.1 首款獲批靶向藥物，打破首款獲批靶向藥物，打破 SCLC 治療空白治療空白 Tarlatamab（AMG 757）是 Amgen 公司基于 BITE 技術平臺開發的靶向DLL3/CD3 的 T 細胞銜接器，通過同時靶向 T 細胞的 CD3 和 SCLC 細胞上高表達的 DLL3，將 T 細胞和腫瘤細胞距離拉近至 T 細胞免疫突觸范圍內，從而引發T 細胞介導的細胞毒性反應，誘發腫瘤細胞的凋亡。Tarlatamab 于 2023 年 10 月在 ESMO 上公布其 2 期臨床試驗（DeLLphi-301）結果，在 3+線 SCLC

46、 患者中取得 40%ORR 和 14.3 個月 OS 的亮眼結果，并于 2024 年 5 月獲批用于治療含鉑化療后復發的 ES-SCLC 患者，打破 SCLC 多年來靶向療法的空白。圖8.Tarlatamab 作用機制 數據來源：Amgen 官網，財通證券研究所 3.2 Tarlatamab 臨床臨床 1 期結果期結果 患者基線情況：ECOG PS=1 占比：62%（PS=1 意味著可以進行輕度日?；顒?，不能進行重體力勞動/劇烈運動）；前線治療線數：中位值為 2（30%患者接受三線及以上治療，50%患者接受過 PD-1/PD-L1 治療）；93%（N=127）患者基線轉移（其中腦轉移占比 36

47、%，肝轉移占比 50%）；ES-SCLC 占比 93%；其他信息：中位年齡為 63 歲；病灶直徑平均為 75mm。謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 15 行業專題報告/證券研究報告 安全性數據：3 級及以上的不良反應比例為 45%（N=107）；主要包括：嗜中性白血球低下(8%),白細胞數量減少(5%),神志不清(4%),疲勞(3%)，中性粒細胞減(3%)、細胞因子風暴 CRS(1%)；3%患者終止治療。安全性上總體可控，受到格外關注的 CRS 發生比例較低，三級及以上不良反應以血液學不良反應為主。圖9.Tarlatamab ph1 患者基線情況 圖10.Tarlatamab

48、ph1 安全性數據 數據來源：NIH，財通證券研究所 數據來源：NIH，財通證券研究所 有效性數據：謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 16 行業專題報告/證券研究報告 中位無進展生存期（PFS）為 3.7 個月；2L 治療標準療法的 PFS 數據為 3 個月（非頭對頭）；中位總生存期（OS）為 13.2 個月；2L 治療標準療法的 OS 數據為 5.8-9.3個月（非頭對頭）；客觀緩解率（ORR）為 23%（N=107），疾病控制率（DCR）為 51%；首次出現響應時間大約在 8-10 周左右。Ph1 數據已經顯示出了 PFS 和 OS 上的獲益，尤其是 OS 數據非常亮眼，相

49、較于二線標準療法，Tarlatamab 將患者總生存期顯著延長，尤其是考慮到入組患者中30%患者接受過三線及以上療法。圖11.Tarlatamab ph1 有效性數據 1 數據來源：NIH，財通證券研究所 謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 17 行業專題報告/證券研究報告 圖12.Tarlatamab ph1 有效性數據 2 圖13.Tarlatamab ph1 有效性數據 3 數據來源：NIH，財通證券研究所 數據來源：NIH，財通證券研究所 3.3 Tarlatamab 臨床臨床 2 期結果期結果 患者基線情況：ECOG PS=1 占比：73%（10mg）和 73%（100

50、mg）（PS=1 意味著可以進行輕度日?；顒?，不能進行重體力勞動/劇烈運動）；患者基線轉移：97%（10mg）和 93%（100mg）（其中腦轉移占比分別為20%、36%，肝轉移占比分別為 38%、34%）；前線治療線數：各組中位值均為 2；其他信息：各組中位年齡為 64 歲、62 歲；病灶直徑平均為 96mm、85.5mm；DLL3 表達陽性率 96%、96%。安全性數據：謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 18 行業專題報告/證券研究報告 各組不良反應包括：細胞因子風暴 CRS（51%，61%）、食欲下降（29%，44%）、發熱（35%，33%）、便秘（27%，25%）和貧血

51、（26%，25%）；3 級及以上的不良反應比例：59%（10mg 組）和 64%（100mg 組）；與治療相關的 3 級或更高級別的不良事件：26%（10mg 組）和 33%（100mg 組）；治療相關不良反應導致的給藥中斷或劑量減少：13%（10mg 組）和 29%（100mg 組）；治療相關不良反應導致的停止治療：3%（10mg 組）和 3%（100mg 組）。安全性上總體可控，治療期間最常見的不良事件是細胞因子風暴 CRS，其主要評估為 1 級或 2 級。謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 19 行業專題報告/證券研究報告 圖14.Tarlatamab ph2 患者基線情況

52、 圖15.Tarlatamab ph2 安全性數據 數據來源：NIH，財通證券研究所 數據來源：NIH，財通證券研究所 有效性數據：中位無進展生存期（PFS）為 4.9 個月（10mg）和 3.9 個月（100mg）；Kaplan-Meier 估計 10mg 組 6 個月和 9 個月總生存期（OS）分別為 73%和68%，100mg 組為 71%和 66%；10mg 組中位 OS 為 14.3 個月；客觀緩解率（ORR）為 55%（10mg，N=22）和 57%（100mg，N=16），疾病控制率（DCR）為 70%（10mg）和 63%（100mg）；謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業

53、評級標準 20 行業專題報告/證券研究報告 首次出現響應時間大約在 61 周。Ph2 數據顯示出 ORR、PFS 和 OS 上的獲益，尤其是 10mg 組中位 OS 達到亮眼的 14.3 個月（二線標準療法的 OS 水平在 5.8-9.3 個月左右），是 ES-SCLC 領域的重大突破；10mg 劑量組獲益-風險比高于 100mg。圖16.Tarlatamab ph2 有效性數據 1 圖17.Tarlatamab ph2 有效性數據 2 數據來源：NIH，財通證券研究所 數據來源：NIH，財通證券研究所 3.4 Tarlatamab 后續后續開發開發計劃計劃 Tarlatamab 目前已獲批用

54、于治療二線及以后 ES-SCLC 患者，公司計劃開展多項臨床試驗將該藥推向更前線治療，包括單藥與 SOC 頭對頭用于 2 線治療、和PD-1 單抗聯用用于 1 線治療、單藥和安慰劑對比用于局限期 SCLC 治療，患者池有望持續擴張。謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 21 行業專題報告/證券研究報告 圖18.Tarlatamab 后續開發計劃 數據來源：Amgen 官網，財通證券研究所 4 ZL-1310：率先讀出數據的國產：率先讀出數據的國產 DLL3 藥物藥物 4.1 ZL-1310 臨床臨床 1 期結果期結果 患者基線情況：中位年齡為 67 歲；ECOG PS=1 占比：7

55、2%（PS=1 意味著可以進行輕度日?；顒?，不能進行重體力勞動/劇烈運動）；前線治療線數：中位值為 2（20%患者接受三線及以上治療）；92%患者接受過 PD-1/PD-L1 治療（N=23），4%患者接受過 DLL3 治療（N=1）；腦轉移占比 28%，其他腫瘤轉移占比未披露；ES-SCLC 占比未披露。ZL-1310 Ph1 接受 3+L 治療患者比例明顯低于 Tarlatamab，腦轉移比例更小，前線普遍接受 PD-1 治療。安全性數據：3 級及以上的不良反應比例為 40%；導致臨床終止比例=0%；導致劑量減少/調整比例=32%；謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 22 行

56、業專題報告/證券研究報告 3 級及以上的不良反應主要包括：嗜中性白血球低下（12%）,貧血（4%），血小板減少（4%），低血鈉（4%），食欲減弱（4%）；0%患者終止治療。圖19.ZL-1310 ph1 患者基線情況 數據來源：再鼎醫藥官網，財通證券研究所 圖20.ZL-1310 ph1 安全性數據 數據來源：再鼎醫藥官網，財通證券研究所 有效性數據：客觀緩解率（ORR）為 74%（14/19）；首次出現響應中位時間 1.38 個月（即 6 周左右）；中位隨訪時間為 2.4 周，中位無進展生存期（PFS）未成熟。ORR 數據非常亮眼，PFS 數據暫未成熟，考慮到 1 期樣本量較小，期待 2 期

57、更大樣本量的數據以及 PFS 及 OS 的數據結果。謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 23 行業專題報告/證券研究報告 圖21.ZL-1310 ph1 有效性數據 數據來源：再鼎醫藥官網，財通證券研究所 圖22.ZL-1310 ph1 有效性數據 數據來源：再鼎醫藥官網，財通證券研究所 4.2 ZL-1310 后續開發計劃后續開發計劃 ZL-1310 目前正在積極推進臨床試驗，針對二線及以上的 SCLC 患者，ZL-1310已啟動二期臨床試驗經開始招募患者；針對一線 SCLC 患者，已啟動 ZL-1310+阿替利珠單抗的聯合治療試驗，于 2025 年計劃啟動 ZL-1310+含

58、鉑化療+阿替利珠單抗的聯合治療試驗。針對其他神經內分泌腫瘤，預計于 2025 年啟動全球 1期研究，有望擴張新的適應癥。謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 24 行業專題報告/證券研究報告 圖23.ZL-1310 后續開發計劃 數據來源：再鼎醫藥官網，財通證券研究所 5 風險提示風險提示（1）臨床研發進度不及預期：臨床患者招募及入組速度可能低于預期；臨床過程中因不良反應等情況造成患者脫組導致臨床進度低于預期；（2）新藥審批上市速度不及預期：新藥申報上市過程中需要經過相應監管機構對于提交的臨床數據及臨床前數據進行審批，若因數據不完整或存在缺陷可能要求藥企提供補充資料，可能會使審批周

59、期延長；（3）市場競爭格局惡化：DLL3 靶點布局企業增加帶來同類靶點競爭加??；相同適應癥其他靶點或者其他療法讀出等效或更優效數據對 DLL3 靶點帶來新增競爭壓力。謹請參閱尾頁重要聲明及財通證券股票和行業評級標準 25 行業專題報告/證券研究報告 分析師承諾分析師承諾 作者具有中國證券業協會授予的證券投資咨詢執業資格，并注冊為證券分析師，具備專業勝任能力，保證報告所采用的數據均來自合規渠道，分析邏輯基于作者的職業理解。本報告清晰地反映了作者的研究觀點，力求獨立、客觀和公正，結論不受任何第三方的授意或影響，作者也不會因本報告中的具體推薦意見或觀點而直接或間接收到任何形式的補償。資質聲明資質聲明

60、 財通證券股份有限公司具備中國證券監督管理委員會許可的證券投資咨詢業務資格。公司評級公司評級 以報告發布日后 6 個月內，證券相對于市場基準指數的漲跌幅為標準：買入：相對同期相關證券市場代表性指數漲幅大于 10%；增持：相對同期相關證券市場代表性指數漲幅在 5%10%之間；中性：相對同期相關證券市場代表性指數漲幅在-5%5%之間；減持：相對同期相關證券市場代表性指數漲幅小于-5%；無評級：由于我們無法獲取必要的資料，或者公司面臨無法預見結果的重大不確定性事件，或者其他原因，致使我們無法給出明確的投資評級。A 股市場代表性指數以滬深 300 指數為基準；中國香港市場代表性指數以恒生指數為基準；美

61、國市場代表性指數以標普 500指數為基準。行業評級行業評級 以報告發布日后 6 個月內，行業相對于市場基準指數的漲跌幅為標準：看好：相對表現優于同期相關證券市場代表性指數；中性：相對表現與同期相關證券市場代表性指數持平；看淡：相對表現弱于同期相關證券市場代表性指數。A 股市場代表性指數以滬深 300 指數為基準；中國香港市場代表性指數以恒生指數為基準；美國市場代表性指數以標普 500指數為基準。免責聲明免責聲明 本報告僅供財通證券股份有限公司的客戶使用。本公司不會因接收人收到本報告而視其為本公司的當然客戶。本報告的信息來源于已公開的資料，本公司不保證該等信息的準確性、完整性。本報告所載的資料、

62、工具、意見及推測只提供給客戶作參考之用，并非作為或被視為出售或購買證券或其他投資標的邀請或向他人作出邀請。本報告所載的資料、意見及推測僅反映本公司于發布本報告當日的判斷，本報告所指的證券或投資標的價格、價值及投資收入可能會波動。在不同時期，本公司可發出與本報告所載資料、意見及推測不一致的報告。本公司通過信息隔離墻對可能存在利益沖突的業務部門或關聯機構之間的信息流動進行控制。因此，客戶應注意，在法律許可的情況下，本公司及其所屬關聯機構可能會持有報告中提到的公司所發行的證券或期權并進行證券或期權交易，也可能為這些公司提供或者爭取提供投資銀行、財務顧問或者金融產品等相關服務。在法律許可的情況下，本公

63、司的員工可能擔任本報告所提到的公司的董事。本報告中所指的投資及服務可能不適合個別客戶，不構成客戶私人咨詢建議。在任何情況下，本報告中的信息或所表述的意見均不構成對任何人的投資建議。在任何情況下，本公司不對任何人使用本報告中的任何內容所引致的任何損失負任何責任。本報告僅作為客戶作出投資決策和公司投資顧問為客戶提供投資建議的參考?？蛻魬敧毩⒆鞒鐾顿Y決策，而基于本報告作出任何投資決定或就本報告要求任何解釋前應咨詢所在證券機構投資顧問和服務人員的意見；本報告的版權歸本公司所有，未經書面許可，任何機構和個人不得以任何形式翻版、復制、發表或引用，或再次分發給任何其他人，或以任何侵犯本公司版權的其他方式使用。信息披露信息披露