1、糖尿病藥物發展簡史2021作者：西北、貓樣心情行業研究聲明本報告僅供美柏醫?。ㄒ韵潞喎Q“本公司”）客戶使用，版權歸本公司所有。未經授權的轉載，本公司不承擔任何責任。本報告資料能找到出處都盡量注明，如有遺漏請聯系我們。本報告是美柏醫健團隊采用桌面研究、專家溝通、市場調查等研究方法制作。本報告所載資料的來源被認為是可靠的，但受調研方法及收集范圍的限制，本公司不保證其準確性或完整性，也不保證所包含的信息和建議不會發生任何變更。本報告中的信息、意見等均僅供客戶參考，客戶應當對本報告中的信息和意見進行獨立評估。本公司不對使用本報告內容產生的任何直接或間接損失承擔任何責任。目錄一、中西醫對糖尿病的認識歷史

2、4二、糖尿病定義、分型及其并發癥401 現代醫學對糖尿病的定義402 分型403 并發癥5三、糖尿病的流行病學研究701 全球情況702 中國糖尿病流行病學特點8四、病因及現有治療手段901T1DM902T2DM1303GDM19五、糖尿病藥物研發進展1901 全球糖尿病藥物整體研發情況1902 中國糖尿病藥物研發情況22六、市場及藥物治療費用2901 全球2902 中國29七、總結與展望314鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新一、中西醫對糖尿病的認識歷史二、糖尿病定義、分型及其并發癥中醫學將糖尿病歸為“消渴病”或“糖絡病”等。中國現存最早的醫書，發掘于馬王堆漢墓的五十二病方（成書時間

3、不詳，普遍認為西漢之前，即公元前 202 之前）中描述了類似糖尿病的癥狀“病脞瘦，多弱（溺），耆（嗜）飲”。之后的醫書黃帝內經記載“飲一溲二”、“善渴，數飲”、“善食而瘦”，描述的就是糖尿病“三多一少”的典型癥狀，即多飲、多食、多尿、體重下降，并認為外感六淫，內傷積損，五臟虛弱、過食肥甘、情志失調是其病因。公元 5-6 世紀的中國醫書古今錄驗方中有“渴而飲水多，小便數，有脂，似麩片甜者，皆是消渴也”，記載了“消渴病”尿中甜味。經典名方如腎氣丸、六味地黃丸、消渴方、白虎加人參湯等方藥沿用至今。西方醫學的源頭可以追溯到古希臘和古羅馬時期，被譽為“西方醫學之父”的希波克拉底（Hippocrates，

4、約公元前 460-377）記述了許多以大量排尿和消瘦為臨床表現的病例。18 世紀，在神經病學史上占有重要地位的蘇格蘭醫生威廉庫倫（WilliamCullen，1709-1790），極可能是 diabetesmellitus 的首位提出者，他提出了 dibetes 應該分為 diabetesinsipidus（尿崩癥）和diabetesmellitus（糖尿?。?，尿崩癥患者的尿液沒有任何味道，而糖尿病患者的尿液中含有甜味物質。1815 年，法國化學家米歇爾歐仁舍夫勒爾（MichelEugeneChevreul，1786-1889）發現了糖尿里的糖就是葡萄糖。1830年又發現糖尿病患者的血液里也有

5、葡萄糖，至此，糖尿病中的甜性物質終于明了。但當時糖尿病的概念與現代糖尿病的概念還有很大差異，伴隨著內分泌學中激素概念的提出，胰腺中胰島素的提取和應用，糖尿病臨床知識的積累和流行病學的發展等，經歷了 2 個世紀的探索，糖尿病才成為當今醫學所認識的糖尿病。01 現代醫學對糖尿病的定義糖尿?。―iabetesmellitus，DM）是一種由于胰島素分泌缺陷以及各種不同程度的外周胰島素抵抗所致的以高血糖為特征的代謝性疾病。02 分型目前國際通用分類仍然參照 1999 年的 WHO 標準，分為 4 類：1 型糖尿?。═ype1diabetesmellitus，T1DM）、2 型糖尿?。═ype2diab

6、etesmellitus，T2DM）、妊娠糖尿?。℅estationaldiabetesmellitus，GDM）和特殊類型糖尿病。（1）T1DMT1DM 病因和發病機制尚未完全明了，其顯著的病理學和病理生理學特征是胰島 細胞數量顯著減少乃至消失所導致的胰島素分泌顯著下降或缺失。2021 年美國糖尿病學會（AmericanDiabetesAssociation，ADA）標準強調所有由自身免疫性 細胞破壞介導的糖尿病，包括成人起病、緩慢進展的自身免疫性糖尿病，均應歸屬于 T1DM 范疇。（2）T2DM5鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新T2DM 的病因和發病機制目前亦不明確，其顯著的病理

7、生理學特征為胰島素調控葡萄糖代謝能力的下降（胰島素抵抗）伴胰島 細胞功能缺陷所導致的胰島素分泌減少（相對減少）。目前認為 T2DM 的病因主要是由于胰島素分泌不足和胰島素抵抗兩大病因引起。簡單地說，T1DM 是身體已經喪失了生產胰島素功能，因此又名胰島素依賴型糖尿?。↖nsulindependentdiabetes）；T2DM 是身體仍會產生胰島素，因此又名非胰島素依賴型糖尿?。∟on-insulindependentdiabetes）。（3）GDMGDM 是指妊娠期間發生的糖代謝異常，但血糖未達到顯性糖尿?。∣DM，即孕期任何時間被發現且達到非孕人群糖尿病診斷標準）的水平（糖代謝異常不一定是

8、糖尿病，但是糖尿病一定是糖代謝異常）。GDM 是 T2DM 的高危人群，是圍生期常見并發癥。GDM 對孕婦和胎兒發育均有嚴重影響，患病后輕者可使胚胎發育異常，甚至停止發育，還可導致流產、早產、胎兒生長受限、巨大兒、胎兒畸形、低血糖、低血鈣等異常;重者可導致急性呼吸窘迫綜合征，嚴重影響母嬰健康。（4）特殊類型糖尿病特殊類型糖尿病是指除 T1DM、T2DM 及 GDM 以外的所有病因引起的糖尿病，是病因學相對明確的糖尿病。目前特殊類型糖尿病分為 8 類，包括：胰島 細胞功能單基因缺陷、胰島素作用單基因缺陷、胰源性糖尿病、內分泌疾病、藥物或化學品所致糖尿病、感染、不常見的免疫介導糖尿病及其他與糖尿病

9、相關的遺傳性綜合征。特殊類型糖尿病可能同時具有T1DM 和 T2DM 的特征，目前尚無明確的診療方案。03 并發癥糖尿病的嚴重危害在于體內高血糖會引發許多并發癥，包括：3.1感染性疾病糖尿病容易并發各種感染，細菌感染最為常見，真菌及病毒感染也易發生于血糖控制不佳的糖尿病患者。糖尿病并發感染可形成一個惡性循環，即感染導致難以控制的高血糖，而高血糖進一步加重感染。感染可誘發糖尿病急性并發癥，也是糖尿病的重要死因之一。（1）泌尿系統感染：常見，有時可導致嚴重并發癥，如腎盂腎炎、腎及腎周膿腫、腎乳頭壞死和敗血癥。無癥狀菌尿和其他尿路感染并發癥的風險亦增加。常見的致病菌是大腸桿菌及克雷伯桿菌；其次為革蘭

10、陽性球菌和真菌。（2）呼吸道感染：肺炎常見的致病菌包括葡萄球菌、鏈球菌及革蘭陰性菌。糖尿病患者是肺炎球菌感染的菌血癥高風險人群。毛霉菌病及曲霉病等呼吸道真菌感染亦多見于糖尿病患者。流感病毒、新型冠狀病毒也可導致糖尿病患者呼吸道感染。糖尿病患者發生院內菌血癥的風險很高，病死率高達 50%。（3）結核：糖尿病患者結核的發生率顯著高于非糖尿病患者，并且多見非典型的影像學表現。（4）消化系統感染：糖尿病患者感染幽門螺桿菌、肝炎病毒（包括乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒）的風險更高。糖尿病也是肝膿腫發病的重要危險因素。6鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新3.2動脈粥樣硬化性心血管疾病動脈粥樣硬化的易患

11、因素如肥胖、高血壓、血脂異常等現象，在糖尿?。ㄖ饕?T2DM）人群中的發生率均明顯增高。因此，糖尿病人群發生動脈粥樣硬化患病率不但高，且發病更早，病情進展較快。糖尿病患者下肢動脈病變通常是指下肢動脈粥樣硬 化 性 病 變（LowerExtremityAtheroscleroticDisease，LEAD），病變不同的分期有不同程度的表現，見表 1：LEAD 的患病率隨年齡的增大而增加，并且與非糖尿病患者相比，糖尿病患者發生 LEAD 的危險性增加 2 倍。由于 LEAD與冠狀動脈疾?。–oronaryArteryDisease，CAD）和腦血管疾病等動脈血栓性疾病在病理機制上有共性，如內皮功

12、能的損害、氧化應激等，因此，在臨床上這幾種病變常同時存在，故 LEAD 對 CAD 和腦血管疾病有提示價值。LEAD 對機體的危害除了導致下肢缺血性潰瘍和截肢外，更重要的是這些患者心血管事件的風險明顯增加，死亡率更高。3.3微血管病變微血管病變是糖尿病的特異性并發癥，其典型改變是微血管基底膜增厚和微循環障礙。微血管病變可累及全身各組織器官，主要表現在視網膜、腎、神經和心肌組織，其中以糖尿病腎病和視網膜病變尤為嚴重。（1）糖尿病腎?。–hronicKidneyDisease，CKD）CKD 包括各種原因引起的慢性腎臟結構和功能障礙。糖尿病腎病是指由糖尿病所致的 CKD，病變可累及全腎（包括腎小球

13、、腎小管、腎間質等）。我國約 20%40%的糖尿病患者合并糖尿病腎病，現已成為 CKD 和終末期腎病的主要原因。糖尿病腎病的危險因素包括不良生活習慣、年齡、病程、血糖、血壓、肥胖（尤其是腹型肥胖）、血脂、尿酸、環境污染物等。腎功能減退和患者全因死亡風險增加顯著相關。（2）糖尿病視網膜病變（DiabeticRetinopathy，DR）DR 是常見的糖尿病慢性并發癥，也是成人失明的主要原因。尤其是增殖期 DR（PDR），是糖尿病特有的并發癥，罕見于其他疾病。DR的主要危險因素包括糖尿病病程、高血糖、高血壓和血脂紊亂，其他相關危險因素還包括糖尿病合并妊娠（不包括妊娠期糖尿病和妊娠期顯性糖尿?。?。T

14、2DM 患者也是其他眼部疾病早發的高危人群，這些眼病包括白內障、青光眼、視網膜血管阻塞及缺血性視神經病變等。3.4神經系統并發癥糖尿病可累及神經系統任何一部分，包括中樞神經系統并發癥、周圍神經病變、自主神經病變等。抑郁、焦慮和認知功能損害等也較常見。（1）糖尿病神經病變糖尿病神經病變是糖尿病最常見的慢性并發癥。T2DM 患者神經病變的發生發展與糖尿病病程、血糖控制狀況、肥胖、胰島素抵抗和慢性低度炎癥等因素相關，病程 10 年以上者易出現明顯的神經病變臨床表現。糖尿病神經病變以遠端對稱性來源：中國 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）表 1.下肢動脈粥樣硬化性病變的 Fontaine 分期7鏈

15、 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新據統計，在所有糖尿病類型中，T1DM 約占 5%，T2DM 占 90%以上，GDM 患病率接近 5%，特殊類型糖尿病僅占 0.7%。由于 T1DM、T2DM 和 GDM 是臨床常見類型，下文詳細分析這三種分型的流行病學及治療情況。01 全球情況（1）T1DM在西方國家，T1DM約占兒童和青少年糖尿病總數的 90%，并且是全球大部分地區最常見的兒童糖尿病形式。T1DM 一般具有以下特點：年齡通常小于 30 歲；“三多一少”癥狀明顯；常以酮癥或酮癥酸中毒起??；非肥胖體型；空腹或餐后的血清 C 肽濃度明顯降低；出現胰島自身免疫標記物，如谷氨酸脫羧酶抗體（GAD

16、A）、胰島細胞抗體（ICA）、胰島細胞抗原 2 抗體（IA-2A）、鋅轉運體 8 抗體（ZnT8A）等。（2）T2DM根據 DatamonitorHealthcare 數據庫統計，全球 T2DM 占糖尿病總人口的 90-95%（CDC，2020；IDF，2019a）。男性占 54.6%，女性占 45.4%；發病與年齡相關，多發于中老年群體（圖 1）。圖 1.T2DM 病例的性別和年齡分布數據來源：DatamonitorHealthcare 數據庫（數據包含美國、日本及 5 個主要歐洲國家，年份：2019 年，確診病例：51,320,34 例。）多發性神經病變（Diabetesdistalsym

17、metricalpolyneuropathy，DSPN）最具代表性，臨床表現為雙側遠端對稱性肢體疼痛、麻木、感覺異常等，最常見類型為大神經纖維和小神經纖維同時受累，部分可為以大神經纖維或小神經纖維受累為主。（2）糖尿病足糖尿病足指與下肢遠端神經異常和不同程度周圍血管病變相關的足部潰瘍、感染和（或）深層組織破壞，是糖尿病最嚴重和治療費用最多的慢性并發癥之一，也是糖尿病非外傷性截肢的最主要原因。輕者表現為足部畸形、皮膚干燥和發涼、胼胝（高危足）；重者可出現足部潰瘍、壞疽。三、糖尿病的流行病學研究8鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新（3）GDM全球 20 歲以上孕婦高血糖患病率 15.8%，

18、每年超過 2000 萬孕婦罹患此癥。我國各地區患病率有差異，平均為 17.5%。GDM 占妊娠期高血糖的 83.6%；ODM 約占孕期高血糖的 8.5%；孕前糖尿?。≒GDM），是指孕前確診 T1DM、T2DM或特殊類型糖尿病，約占孕期高血糖的 7.9%。02 中國糖尿病流行病學特點近 40 年來，中國糖尿病的患病率呈上升趨勢，從 1980 年的 0.67%，到 2007 年的 9.7%、2013 年的 10.4%，一直到最新的 11.2%（見表 2）。具體來說，中國糖尿病發病呈現出以下特點：（1）中國糖尿病以 T2DM 為主，占 90%以上，T1DM 和其他類型糖尿病少見；男性高于女性，20

19、15 至 2017 年全國調查結果顯示男性和女性糖尿病發病率分別為 12.1%和 10.3%。2014 年由時任糖尿病學分會主任委員翁建平教授牽頭的“中國 1 型糖尿病研究小組”于 2010 至 2013 年在全國 13 個地區進行了 T1DM 流行病學研究，覆蓋了全年齡段 T1DM 和 10%的全國總人口，結果顯示全年齡段 T1DM 發病率為 1.01/10萬人年。在新發 T1DM 患者中，20 歲以上患者占 65.3%。在 2015 至 2017 年全國 46 家三級醫院招募的 30 歲及以上的17349 例新診斷糖尿病患者中，T1DM（經典 T1DM 和成人隱匿型自身免疫性糖尿?。┱?5

20、.8%，非 T1DM（T2DM 和其他特殊類型糖尿?。┱?94.2%。（2）各民族的糖尿病患病率存在較大差異。2013 年的調查結果顯示，我國 6 個主要民族的糖尿病患病率分別為漢族 14.7%、壯族 12.0%、回族 10.6%、滿族15.0%、維吾爾族 12.2%、藏族 4.3%。來源：中國 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）注：WHO 為世界衛生組織；IGT 為糖耐量減低；IFG 為空腹血糖受損；2hPG 為餐后 2h 血糖；OGTT 為口服葡萄糖耐量試驗。a 診斷標準為空腹血漿血糖 130mg/d（l1mmol/L=18mg/dl）和（或）2hPG 200mg/dl 和（或）OGT

21、T 曲線上 3 點超過診斷標準0min 為 125mg/dl、30min 為 190mg/dl、60min 為 180mg/dl、120min 為 140mg/dl、180min 為 125mg/dl（30min 或 60min 為 1 點），血糖測定為鄰甲苯胺法，葡萄糖為 100g；b調查數據除了漢族人以外還包括其他少數民族人群；c糖尿病前期包括 IFG、IGT 或二者兼有表 2.我國 8 次全國性糖尿病流行病學調查情況匯總9鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新01 T1DM1.1發病機制目前研究認為，T1DM 的發生發展涉及到胰島 細胞及一系列參與固有免疫和適應性免疫的細胞之間的相互

22、作用，主要是輔助型 T 細胞介導的 CD8+T 細胞及固有免疫細胞（見圖 2）。圖 2.免疫細胞參與胰島 細胞凋亡來源：參考文獻（3）我國經濟發達地區的糖尿病患病率高于中等發達地區和不發達地區。城市高于農村，在不發達地區和中等發達地區這一差別尤為明顯，2015 至 2017 年的調查結果顯示城鄉差別有減小的趨勢。（4）未診斷的糖尿病比例較高。2013 年全國調查結果顯示，新診斷的糖尿病患者占總糖尿病人數的 62%，2015 至 2017 年調查結果顯示這一比例為54%，較前有所下降。從 2010、2013 年兩次大規模流行病學調查結果看，按照美國 ADA 標準診斷的糖尿病患者中，糖尿病的知曉率

23、分別為 30.1%和 36.5%，治療率分別為 25.8%和 32.2%，控制率分別為 39.7%和 49.2%。盡管相對2010 年，知曉率、治療率、控制率都有所改善，但仍處于較低水平，尤其在農村更明顯。（5）肥胖和超重人群糖尿病患病率顯著增加。2010、2013、2015至2017年的調查結果顯示，體重指數（BMI）25kg/m2者糖尿病患病率分別為6.9%、7.4%和8.8%，25kg/m2 BMI30kg/m2 者糖尿病患病率分別為 14.3%、14.7%和 13.8%，BMI 30kg/m2 者糖尿病患病率分別為19.6%、19.6%和 20.1%。糖尿病患病率和體重指數基本呈正相關

24、。四、病因及現有治療手段1.1.1淋巴細胞T1DM 的發生發展主要依賴于 CD4+及 CD8+這兩種T淋巴細胞。在NOD小鼠模型上發現，只有將 NOD 小鼠的脾 CD4+及 CD8+T 細胞而非其他亞型的 T 細胞輸注到同種免疫功能不全小鼠中才可以誘發 T1DM，這提示了 CD4+及 CD8+T 細胞在誘導 細胞損傷中所起的重要作用。給予 CD3 特異性抗體誘導 T 細胞耐受后可逆轉 T1DM 的發生，這些研究結果都提示 T 細胞可作為一種抑制胰島 細胞損傷的干預靶點，也引出了用 CD3 特異性單克隆抗體對新近發生的 T1DM 患者進行免疫治療的新方法。細胞抗原由 MHC 分子呈遞給 CD8+

25、T 細胞，并與特異性的 T 細胞受體（TCR）結合、相互識別，CD8+T 細胞可通過10鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新MHC 分子介導的細胞毒性作用殺死 細胞。某些抗原提呈細胞如樹突狀細胞（DC）可通過 MHC 分子將 細胞抗原呈遞給 CD4+T 細胞，并與其特異性的 TCR 結合、相互識別，促進 CD4+T 細胞的增殖激活。CD4+T 細胞表面的 FASL 進一步與 細胞膜表面受體 FAS 結合啟動細胞凋亡，通過一系列的信號傳導促進 細胞凋亡。另外，胰島 細胞處于慢性炎癥狀態時會產生多種趨化因子，如 CXCL10、CCL2、CCL20 等，促進單核巨噬細胞、淋巴細胞等免疫細胞募集

26、到胰島細胞周圍，這些免疫細胞產生的多種炎性因子，如白細胞介素 1（IL-1）、IL-12、干擾素（IFN-），腫瘤壞死因子（TNF-）等本身就可以直接損傷 細胞，誘導其凋亡。1.1.2固有免疫細胞與 T1DM（1）巨噬細胞T1DMNOD 小鼠模型中，促炎性巨噬細胞（M1）比 T 細胞更早浸潤到胰島中，巨噬細胞產生的 IL-1、TNF-、ROS 等可直接損傷 細胞，誘導 細胞凋亡等。除此之外，巨噬細胞產生的 IL-12 也可以促進 CD8+細胞毒性 T 細胞（CTL）的分化，從而導致 T1DM 發生。從 T1DM 患者血液中分離出來的單核細胞能分泌 IL-1 及 IL-6 等炎性因子，介導炎性反

27、應，同時可誘導 Th17 細胞的擴增，Th17 細胞進一步導致殺傷性 T 細胞與 Treg 細胞之間的失衡，啟動后續炎性反應及促凋亡作用。因此單核巨噬細胞產生的炎性因子不僅可以直接損傷胰島 細胞，而且可通過影響 CTL 與 Treg 細胞之間的平衡來誘導炎性反應和靶細胞損傷。然而抗炎促修復型（M2 型）巨噬細胞則分泌一些抗炎因子及生長因子，如血管生長因子（VEGF-A）、肝細胞生長因子（HGF）、血小板源生長因子（PDGF-）、轉化生長因子（TGF-）、表皮生長因子（EGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、胰島素樣生長因子（IGF）等，這些可以促進皮膚、肝臟、腎臟、肌肉以及胰島 細胞的損傷修復

28、與再生。因此巨噬細胞在 T1DM 中的作用具有雙重性。（2）NK細胞通常認為 NK 細胞不僅具有細胞毒性，同時還可產生多種炎性因子，尤其是 IFN-，之前也提及到 IFN-可激活核因子 B（NuclearFactor-B，NK-B）、STAT1 等信號通路，通過一系列的信號轉導誘導 細胞凋亡。從 NOD 小鼠的胰島中分離出來的 NK細胞表達更多的 CD25、CD69、CD107a（一種顆粒胞吐標志物），產生更多的 IFN-，這說明糖尿病小鼠胰島中的 NK 細胞毒性更強。NK 細胞膜表面的兩種激活受體 NKG2D、NKp46 分別可與 細胞上的配體 RAE1 和NKp46結合，發揮細胞毒性作用，

29、造成 細胞損傷。在很多 T1DM 患者和 NOD 小鼠中都存在激活型受體 NKG2 的突變，因此可能造成 NK 細胞持續性激活，過度激活的 NK 細胞會對自身 細胞產生殺傷作用，同時還可激活 CD4+及 CD8+T細胞進一步對 細胞產生攻擊。然而 NK 細胞也具有一定的免疫調節功能，NK1.1 細胞亞群表達抑制性受體 NKG2A，抑制 NK 細胞對 細胞的殺傷作用，并產生 IL-22 控制胰島移植術后的炎性反應和排斥反應，從而延長移植物的存活。因此 NK 細胞的多種亞型及其功能都有待深入研究，可能成為治療 T1DM 及控制胰島移植術后免疫排斥反應的作用靶點。（3）樹突狀細胞樹突狀細胞（DC）可

30、以捕獲胰島 細胞自身抗原并將其提呈給胰腺淋巴結中胰島抗原特異性的殺傷性 T 細胞，導致糖尿病性免疫反應。一些報道也認為 NOD 小鼠中的 DC 可以通過增加 IL-12 和一些共刺激因子的表達來促進效應性 T 細胞的激活，進而促進 T1DM 的發生。11鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新來源：參考文獻 8近幾年隨著干細胞研究的發展，誘導干細胞分化成分泌胰島素的類 細胞的技術日漸完善，這為治療 T1DM提供了新的思路。通過檢索 Cortellis 數據庫（截止 2021 年 9 月 1 日），Indication-Diabetesmellitus+Technologies-stemcel

31、ltherapy 檢索，適應癥為“糖尿病”且已經進入臨床的干細胞產品有 9 個，最高研發階段處于 2 期臨床，見表 4。表 3.T1DM臨床在研藥物1.2現有治療手段臨床治療藥物以重組胰島素及胰島素類似物為主，T1DM 患者需依賴胰島素維持生命（終身用藥）。隨著胰島素輸送系統技術的不斷進步，長效胰島素在平穩控制血糖方面優勢顯著，但仍然無法避免低血糖、過敏和脂代謝異常等不良反應。目前 T1DM 的治療手段還有胰島/胰腺移植，但技術手段繁瑣，需要解決免疫排斥以及有限的可供使用的供體問題。臨床在研的 T1DM 藥物以不同的作用機制為標準進行分類綜述，如表 3 所示。12鏈 接 中 國 與 海 外 醫

32、 健 創 新數據來源：根據 cortellis 數據整理注：Cortellis數據庫收錄早期研究對糖尿病沒有特別分型，已經進入臨床的藥物適應癥會標識為“Diabetesmellitus”、“Insulindependentdiabetes”或是“Non-insulindependentdiabetes”。13鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新表中第一個藥物 VX-880（原名 STx-02）是一種研究性異基因人干細胞來源的胰島細胞療法（investigationalallogeneichumanstemcell-derivedisletcelltherapy）。前期研究表明，VX-88

33、0 具有通過恢復胰島細胞功能（包括胰島素的產生）來恢復機體調節血糖水平的能力。目前正計劃對低血糖意識受損和嚴重低血糖的 T1DM 患者進行評估。其臨床試驗將包括完全分化的功能性胰島細胞的輸注，以及長期的聯合免疫抑制治療，以保護胰島細胞免受免疫排斥。2021 年 3 月 10 日，VX-880 獲得由美國 FDA“快速審批通道（FastTrackDesignation）”資格。2021 年 10 月 18 日，VertexPharmaceuticals 發布了 VX-880 在 1/2 期臨床試驗的首例 T1DM 患者獲得的陽性數據（表 5）。試驗結果顯示，在VX-880治療后第90天，患者空腹

34、C肽為280pmol/L，反映了基礎胰島素生成的恢復，并在混合餐耐受性試驗（MMTT）刺激后增加至峰值為 560pmol/L，表明 VX-880 恢復了患者的葡萄糖應答性胰島素生成。同樣在第 90 天，HbA1c 從基線時的 8.6%改善至 7.2%，每日胰島素用量從 VX-880 治療前的 34 個單位/天，減少至第 90 天訪視時的平均劑量 2.9個單位/天，反映了每日外源性胰島素用量減少了 91%。VertexPharmaceuticals 是一家全球生物技術公司，該公司擁有多種已獲批準的藥物：SYMDEKO,ORKAMBI,KALYDECO 以及 TRIKAFTA，用于治療囊性纖維化（

35、CF，一種罕見的、危及生命的遺傳疾?。?，并有其他治療嚴重疾病管線，包括疼痛、-1 抗胰蛋白酶缺乏癥和 APOL1 介導的腎臟疾病。此外，Vertex 擁有快速擴展的基因和細胞療法產品線，用于治療鐮狀細胞病、地中海貧血、杜氏肌營養不良癥和 1 型糖尿病等疾病。2019 年 9 月 3 日，VertexPharmaceuticals 宣布已達成一項確定性協議，將以 9.5 億美元現金收購生物技術公司 SemmaTherapeutics，該公司正在開發全球領先的干細胞衍生的人類胰島作為 1 型糖尿病的潛在治愈性療法。同年 10 月 10 日，Vertex 完成了對 SemmaTherapeutics

36、 的收購，繼續開發 VX-880。02 T2DM2.1發病機制目前認為 T2DM 主要的發病原因是胰島素抵抗。它是一種由遺傳和環境因素引起的胰島素促進葡萄糖攝取和利用率下降，機體對胰島素生理作用反應性、敏感性降低的一種病理狀態，主要發生于肝臟、脂肪和肌肉組織，由此引起的糖、脂代謝紊亂可導致糖尿病、冠心病、肥胖癥、代謝綜合征等多種代謝紊亂性疾病。大量研究認為它與脂肪細胞因子、慢性炎癥反應、來源：參考文獻 22*C肽測定的定量下限為13pmol/L。*基線的每日胰島素劑量在VX-880輸注前的第-3天測量。對于輸注后第90天，計算7天期間的平均每日胰島素劑量。表 5.VX-880 在 1/2 期臨

37、床試驗的首例 T1DM 陽性數據14鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新2.2現有治療手段超重和肥胖與 T2DM 關系緊密，中國 2 型糖尿病防治指南（2020 版）從 3 個方面分別規范了體重管理的目標和手段：管理目標為減輕體重的 5%10%；體重管理方式包括生活方式干預、藥物、手術等綜合手段；盡量通過生活方式及藥物進行治療，血糖仍然控制不佳者建議代謝手術治療。生活方式干預和二甲雙胍仍然是 T2DM 患者高血糖的一線治療方案，并保留了生活方式貫穿始終以及二甲雙胍應一直保留在糖尿病治療方案中（如無禁忌證）的 A 級別證據。對于 T2DM 患者來說，經過生活方式干預和二甲雙胍一線治療后：（

38、1）若 HbA1c 不達標：可以進行二聯治療，加用胰島素促泌劑、糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制劑（即列內質網應激、NK-B 非依賴機制、線粒體功能障礙等密切相關。胰島素是一種由 51 個氨基酸組成的多肽，由胰島 細胞產生和分泌，是控制細胞營養素攝取、使用和儲存的主要因素，它在肌肉和脂肪組織中主要增加血糖吸收，促進其轉化為糖原和甘油三酯，同時抑制其降解；在肝臟中，它抑制糖原異生、糖原分解和酮生成，并促進蛋白質合成。胰島素受體（IRS）作為一種銜接分子，組織分子復合物的形成并觸發細胞內信號級聯，其中 IRS-1 和 IRS-2 是胰島素信號傳播初始階段的兩個主要底物和最常見的中間物

39、。之后，主要信號通路包括：磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt 通路，以及促分裂原活化蛋白激酶/Ras 途徑（MAPK/Ras）（見圖 3）。當胰島素受體改變、信號轉導途徑障礙時都會發生胰島素抵抗，表現為細胞不能充分響應胰島素。圖 3.胰島素信號傳導途徑來源：參考文獻1115鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新圖 4.T2DM 患者高血糖治療的簡易路徑來源：中國 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）注：HbA1c 為糖化血紅蛋白；ASCVD 為動脈粥樣硬化性心血管疾??；CKD 為慢性腎臟??；DPP-4i 為二肽基肽酶抑制劑；TZD 為噻唑烷二酮；SGLT2i 為鈉-葡萄糖共轉運蛋白

40、 2 抑制劑；GLP-1RA 為胰高糖素樣肽-1 受體激動劑。a 高危因素指年齡 55 歲伴以下至少 1 項：冠狀動脈或頸動脈或下肢動脈狹窄 50%，左心室肥厚；b通常選用基礎胰島素；c加用具有 ASCVD、心力衰竭或 CKD 獲益證據的 GLP-1RA 或 SGLT2i；d有心力衰竭者不用 TZD汀類降糖藥）、噻唑烷二酮類或 SGLT2 抑制劑（藥物排名不分先后），根據個體化原則選擇治療藥物；也可使用注射類藥物胰高血糖素樣肽 1（GLP-1）受體激動劑或胰島素治療，其中胰島素推薦基礎胰島素。（2）若合并ASCVD或有高危因素（年齡55歲伴以下至少一項：冠狀動脈或頸動脈或下肢動脈狹窄50%，左

41、心室肥厚）、心衰、慢性腎臟病，ASCVD或有高危因素者可加用 GLP-1 受體激動劑或 SGLT2 抑制劑；心衰患者可加用 SGLT2 抑制劑；慢性腎臟病患者可加用 SGLT2 抑制劑或 GLP-1 受體激動劑。若經過二聯治療后，HbA1c 仍不達標，在上述治療的基礎上，可加用一種其他類別的藥物，但需注意心衰患者不能用噻唑烷二酮類降糖藥。如果經過上述治療HbA1c仍然不達標，可以采用胰島素多次注射，選擇基礎胰島素+餐時胰島素方案或者預混胰島素方案，兩種方案可以互換。T2DM 治療中涉及的藥物及其應用，請參見圖 4 和表 6。16鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新17鏈 接 中 國 與

42、海 外 醫 健 創 新來源：中國成人 2 型糖尿病患者糖化血紅蛋白控制目標及達標策略專家共識及上市藥品信息匯總*:1.除胰島素類及 GLP-1RA 類為生物藥，其他類別都是化藥。2.一些老藥比較難按靶點分類。目前認為雙胍類靶點為 AMP 激活蛋白激酶激活劑（AMPactivatedproteinkinasestimulator）；TZD 類藥物為 PPAR激動劑（PPARgammaagonist）。3.TZD：噻唑烷二酮；AGI：-葡萄糖苷酶抑制劑；DPP4i：二肽基肽酶抑制劑；SGLT2i：鈉葡萄糖共轉運蛋白抑制劑；GLP1RA：胰高血糖素樣肽 1 受體激動劑；HbA1c：糖化血紅蛋白；AS

43、CVD：動脈粥樣硬化性心血管疾??；HF：心力衰竭；CKD：慢性腎臟疾??；*作用機制簡易圖見圖 5-圖 7；維格列汀缺少相應的研究證據；沙格列汀可能增加心力衰竭住院風險；c根據來源和化學結構的不同，胰島素可分為動物胰島素、人胰島素和胰島素類似物。根據作用特點的差異，胰島素又可分為超短效胰島素類似物、常規（短效）胰島素、中效胰島素、長效胰島素、長效胰島素類似物、預混胰島素、預混胰島素類似物以及雙胰島素類似物。胰島素和磺脲類、格列奈類、AGI、TZD、DPP-4i、SGLT2i、GLP-1RA 可聯合用藥。圖 5.經典的降糖藥物作用機制簡易圖來源：基于藥物作用機制整理繪制圖 6.DPP-4i 作用機

44、制簡易圖來源：基于藥物作用機制整理繪制18鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新T2DM 患者在生活方式管理和口服降糖藥聯合治療 3 個月后，HbA1c 依舊不達標（7.0%），應盡早開始胰島素治療。最新指南首次將雙胰島素類似物加入其中，如圖 8 所示，目前上市的雙胰島素類似物只有德谷門冬雙胰島素（IDegAsp），并于 2019 年 12 月 7 日進口中國。圖 7.SGLT2 作用機制簡易圖來源：藥渡網圖 8.T2DM 患者的胰島素治療路徑來源：中國 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）注：HbA1c 為糖化血紅蛋白；FPG 為空腹血糖。其中 A 為口服降糖藥治療 3 個月后 HbA

45、1c 7.0%的 2 型糖尿病患者胰島素治療路徑，B 為新診斷 2 型糖尿病患者 HbA1c 9.0%或 FPG 11.1mmol/L 的胰島素治療路徑。19鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新03 GDM一些研究人員提出，GDM 是由生殖激素失調引起的。胎盤催乳素、胎盤源性人生長激素、黃體酮、皮質醇、催乳素和其他激素可能通過干擾胰島素受體信號傳導。另一方面，大多數GDM患者孕前均有細胞功能障礙、胰島細胞適應或儲備不足，無法滿足妊娠晚期胰島素分泌的需要。也有人提出，GDM 是慢性胰島素抵抗發生的結果，GDM 女性傾向于肥胖，因此生物分子機制相關肥胖或肥胖與胰島素抵抗聯系可能導致 GDM

46、的發展?；诹己煤鸵恢驴茖W證據（A 級）早期飲食及運動干預能有效降低 GDM 患者血糖水平。當未能充分控制血糖水平時，考慮應該用對產婦和胎兒無不良反應的藥物。由于缺乏非胰島素藥物的長期安全性數據，胰島素是 GDM 管理的首選藥物?？傊?，胰島素治療是控制高血糖的重要手段。T1DM患者需依賴胰島素維持生命（終身用藥），也必須使用胰島素控制高血糖，并降低糖尿病并發癥的發生風險。T2DM、GDM 雖不需要胰島素來維持生命，但當口服降糖藥效果不佳或存在口服藥使用禁忌時，仍需使用胰島素，以控制高血糖，并減少糖尿病并發癥的發生風險。01 全球糖尿病藥物整體研發情況1921 年，加拿大人 F.G.班廷和 C.

47、H.貝斯特首次發現胰島素，到 2021 年整好是胰島素發現 100 周年。1923年，胰島素正式上市，經歷了從動物胰島素、人胰島素、胰島素類似物產品的更新換代，目前臨床常用以重組胰島素及胰島素類似物為主，如甘精胰島素、賴脯胰島素等。目前臨床上有短、中、長效的胰島素以及預混胰島素制劑可供使用（表 7）；另外隨著胰島素輸送系統技術的不斷進步，可嚴格的控制患者血糖水平，大大減少低血糖的發生，有助于更好的改善糖尿病患者生活質量。來源：中國 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）五、糖尿病藥物研發進展表 7.常用胰島素制劑及其作用特點20鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新來源：根據公開信息整理圖

48、 9.用于糖尿病治療的已上市藥物靶點情況數據來源：根據 cortellis 數據整理注：由于存在復方制劑，因此單個靶點對藥物進行多次統計。雙胍類和磺脲類自 20 世紀 50 年代應用于臨床至今，80-90 年代 TZD 類、格列奈類、AGI 類又有多個品種不斷更新，近二十年又出現 DPP-4i、GLP-1RA、SGLT2i 等靶點藥物上市，給患者更多選擇。那么，目前靶點藥物研發情況，以及在糖尿病領域有何新靶點呢？在 cortellis 數據庫檢索 Indication(Diabetesmellitus)+Clinical;Launched;Phase1Clinical;Phase2Clinic

49、al;Phase3Clinical;Pre-registration;Registered，共計 586 個藥物（早期研究及無進展、終止研究等藥物均不參加統計）。就藥物研發靶點來說，已上市藥物為以下幾個靶點（見圖 9）。在糖尿病治療性藥物中，胰島素類（胰島素受體激動劑）藥物最多（104個），其中已上市品種55個（55/104），不但有快速、中等、長效制劑，還有單獨使用、或將不同比例的快速/短效胰島素和中/長效胰島素的自由組合或制成預混合制劑使用的制劑。此外 GLP-1 類研發緊隨其后（62 個），但是上市品種數量并不多（12 個，12/62）。AMP 激活蛋白激酶刺激劑（AMPactivate

50、dproteinkinasestimulator）有 53 個，主要為二甲雙胍及其各種劑型以及其復方制劑，并且大多都已上市（43 個，43/53）。DPP-4i 類和 SGLT2i 已上市品種已經分別達到 35 和 20 個，仍然分別還有 10-20 個藥物在研。PPAR 激動劑（PPARgammaagonist）主要為 TZD 類藥物。從圖 9 可看出，TZD 類以及 AGI 都已經不是研發熱點了。胰淀素受體激動劑（胰淀粉樣多肽類似物）上市藥物為普蘭林肽，目前臨床應用較少，此靶點開發熱度也不高。GABA 受體激動劑上市藥物為托吡酯，為抗癲癇藥物，屬于已上市藥物開發新適應癥。020406080

51、100120胰島素受體激動劑GLP1RAAMP活化蛋白激酶激活劑DPP4iSGLT2iPPAR 激動劑AGI胰淀素受體激動劑GABA受體激動劑產品數量上市未上市21鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新圖 10.糖尿病藥物在研靶點數據來源：根據 cortellis 數據整理注：已剔除“ActiveIndications”不含有糖尿病的藥物除了以上提到的靶點，還有一些靶點也是糖尿病藥物開發的熱點，但還未有品種上市。比如胃抑制多肽受體激動劑（GIP）、游離脂肪酸受體 1 激動劑（GPR40）、葡萄糖激酶激活劑（GKA），分別有 9、8、6 個藥物在研。另外還有一些靶點有 2-3個藥物正在開發，

52、這些在研品種的靶點見圖 10，靶點中英文對照見表 8。012345678910胃抑制多肽受體激動劑游離脂肪酸受體 1 激動劑葡萄糖激酶激活劑法尼醇-X受體激動劑谷氨酸脫羧酶調節劑G蛋白偶聯受體119激動劑肽YY配體GDNF家族受體樣激動劑GDF-15 配體調節劑產品數量生物藥另外還有一些靶點也在開發糖尿病藥物，只是目前這些靶點只有一個藥物在做糖尿病臨床研究（表 9），有可能是全新機制，也有可能是在不同適應癥上的開發。比如國內上海瓔黎藥業的 yl-10069 屬于 URAT1 抑制劑，通常是高尿酸血癥藥物開發的靶點。22鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新數據來源：根據 cortellis

53、 數據整理02 中國糖尿病藥物研發情況據不完全統計，中國目前約有糖尿病患者 1.164 億。作為一種慢性病，糖尿病領域一直被醫藥行業普遍關注，并且是研發的熱門領域，無論是西醫的化藥、生物藥，還是中藥的臨床都很多。2019、2020 年度有關“糖尿病”臨床記錄分別為533、584 條（未剔除糖尿病并發癥）。（1）國內企業申報情況通化東寶和甘李藥業是胰島素產品兩家龍頭企業，他們的糖尿病管線已有除胰島素之外的品種布局。通化東寶糖尿病領域已上市主要品種和在研創新藥分別見表 10、圖 11。23鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新來源：通化東寶官網-2021 半年度年報圖 11.通化東寶糖尿病領域

54、創新藥研發來源：通化東寶官網表 10.通化東寶糖尿病領域已上市主要品種24鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新甘李藥業已擁有五個胰島素類似物品種：長效甘精胰島素注射液（長秀霖）、速效賴脯胰島素注射液（速秀霖）、門冬胰島素注射液（銳秀霖）、預混精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液（25R）（速秀霖25）、門冬胰島素30注射液（銳秀霖 30）；以及人胰島素品種：預混精蛋白人胰島素混合注射液（30R）（普秀霖 30），產品全面覆蓋長效、速效、預混三個胰島素功能細分市場。同時，公司產品覆蓋相關醫療器械，包括可重復使用的胰島素注射筆（秀霖筆）和一次性注射筆用針頭（秀霖針）。此外，自研創新生物制品 GL

55、P-1RA（GZR18）的臨床申請已獲得國家藥監局受理（還未獲得臨床批件），適應癥包括 T2DM、肥胖及超重。國內藥企申報品種（2019 年至今有臨床動態）見表 11。25鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新26鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新27鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新來源：藥物臨床試驗登記與信息公示平臺、藥智網、企業官網、cortellis 數據庫匯總*：僅包括在中國進行臨床研究的品種，并且近三年有臨床動態（由于篇幅有限，已剔除糖尿病并發癥的治療藥物）2021 年 10 月 19 日，國家藥品監督管理局（NMPA）最新公示，微芯生物 1 類新藥西格列他鈉（

56、ChiglitazarSodium；商品名：雙洛平/Bilessglu）已獲批上市，單藥適用于配合飲食控制和運動，改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。它屬于化學結構完全不同于噻唑烷二酮類（Thiazolidinedione,TZD）的構型限制型過氧化物酶增殖體激活受體全激動劑（Configuration-restrictedPPARpanagonist），可適度平衡激活 PPAR、和 三個受體亞型，更有效地抑制由肥胖及炎癥因子激活的 CDK5 對 PPAR 的磷酸化，從而選擇性地改變一系列與胰島素增敏相關基因的表達。（2）干細胞治療上文提到干細胞治療是治療糖尿病的一個重要研發方向，國內有多個

57、研究者發起的臨床正在進行，具體信息見表 12。在藥品注冊申報方面，有一款產品用于糖尿病足潰瘍（糖尿病并發癥），見表 13。28鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新來源：藥智網-中國臨床試驗數據庫來源：CDE 受理目錄、咸達數據庫29鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新圖 12.2015-2019 年全球糖尿病市場規模（億美元）圖 13.2015-2019 年全球降糖藥物主要品種銷售額（百萬美元）圖 12-13 來源：參考文獻 18六、市場及藥物治療費用01 全球2019 年全球糖尿病市場規模 509.8 億美元（圖 12），降糖藥主要品種見圖 13。02 中國我國2019年糖尿病藥

58、物市場規模約為539.8億元，其中胰島素占比46.3%，DPP-4i、GLP-1RA和SGLT-2i分別占比9.2%、2.2%和 1.4%，其他傳統口服藥占比 41.1%（見圖 14-15）。30鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新圖 14.我國糖尿病市場格局圖 15.2015-2019 年我國糖尿病市場規模（億元）圖 14-15 來源：參考文獻 18來源：根據集采文件整理*：不特別說明即常釋劑型經過藥品集中采購和醫保談判等因素，我國降糖藥市場將發生較大變化。目前已進入集采的品種見表 14。五批集采之后，二甲雙胍、磺脲類、AGI、DPP-4i 糖尿病藥物月總費用可以控制在 50 元以下，

59、具體見下表 15。31鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新來源：參考文獻 18在完成五輪藥品集中帶量采購后，2021 年 8 月 18 日，國家醫保局發布關于征求國家組織胰島素集中帶量采購方案(征求意見稿)意見的函，9 月 10 日關于第六批國家組織藥品集中采購（胰島素專項）相關企業及產品清單的公示（“胰島素國采清單”）在陽光采購平臺官網發布。目前國家聯采辦組織醫療機構按清單填報需求量，按照相關程序對申報企業產生中選結果，2022 年初執行。胰島素是我國市場上最大的降糖藥品種。據興業證券研報顯示，2015 年至 2019 年，我國的胰島素市場規模由 178 億元增長至近 250 億元，約

60、占總降糖藥市場的 46.3%。門冬胰島素（及其預混產品）和甘精胰島素為市場份額最大的三代胰島素品種。糖尿病是嚴重危害公眾健康的疾病之一。隨著科學技術的不斷進步，人們對糖尿病的認識和診療水平也在不斷進步，血糖監測方面從只能在醫院檢測血糖，發展到持續葡萄糖監測、甚至無創血糖監測，治療方面從只有磺脲類、雙胍類和人胰島素等種類很少的降糖藥，到目前 DPP-4i、GLP-1RA、SGLT2i、多種胰島素類似物等種類豐富的藥物可供使用?？诜堤撬幬迮芍?，二甲雙胍、磺脲類、AGI、DPP-4i 降糖藥物月總費用可以控制在 50 元以下，極大減輕了患者費用負擔。占降糖藥物市場將近一半的胰島素進入集采，從

61、企業研發立項的角度看，集采助推開拓三代胰島素市場，促使企業做出戰略調整，例如在增量市場做藥品替代、深度挖掘患者臨床需求、研發創新藥品品種等。雖然單獨用藥或者與傳統藥物聯合使用已經取得了較為滿意的效果，但隨著對糖尿病復雜發病機制的深入認識，糖尿病治療的臨床評價標準也在不斷提高。今后降糖藥研發的重點不僅要關注血糖尤其是 HbA1c 的降低，還期望有更多的綜合獲益，如對代謝綜合癥、體重控制、心血管風險及并發癥的影響、減小低血糖風險、保護胰島 細胞、改善胰島素分泌功能、降低其他不良反應等。特別是對于需要終身使用胰島素的 T1DM 患者，我們期待今后能有更好的治療手段，可免去他們“甜蜜”的困擾。表 15

62、.中國非胰島素降糖藥生產廠家、月治療費用一覽（按臨床常用每日劑量計算）七、總結與展望32鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新參考文獻1劉忠,董重陽.黃帝內經關于消渴病的認識.世界最新醫學信息文摘.2019,19(14)170,172.2谷曉陽,甄橙.從多尿到糖尿：糖尿病命名的歷史.生物學通報.2015,50(12):55-58.3中國 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）4WengJ,ZhouZ,GuoL,etal.Incidenceoftype1diabetesinChina,2010-13:populationbasedstudyJ.BMJ,2018,360:j5295.DOI:1

63、0.1136/bmj.j5295.5AmericanDiabetesAssociation.StandardsofMedicalCareinDiabetes-2021J.DiabetesCare,2021,44(Suppl1):S1-S232.6DatamonitorHealthcare 數據庫7AidanRyan,MadelineMurphy,CatherineGodson,.FionnualaB.Hickey.Diabetesmellitusandapoptosis:inflammatorycells.Apoptosis.2009,14:14351450.8侍煜景,錢衛東.型糖尿病治療藥物

64、及聯合用藥研究進展.沈陽藥科大學學報.2021,38(5):547-552.9劉魯豫,劉愛霞.1 型糖尿病的發病機制與治療的新進展.醫學綜述.2019,25(22):4504-4508.10陳國軍,楊中漢,馮娟.1 型糖尿病的免疫機制研究進展.中國醫藥導報.2017,14(32):39-42.11CitlalyGutirrez-Rodelo,AdrianaRoura-Guiberna,JessAlbertoOlivares-Reyes.MolecularMechanismsofInsulinResistance:AnUpdate.GacMedMex.2017,153:197-209.12中國成人 2 型糖尿病患者糖化血紅蛋白控制目標及達標策略專家共識（2020）13cortellis 數據庫14米內數據庫15藥智網16CDE 官網17咸達數據庫18興業證券-糖尿病藥物治療行業深度研究報告：百舸爭流，奮楫者先（20210131）19陽光采購平臺官網20企業官網（通化東寶、甘李、恒瑞、微芯生物、Vertex）21https:/