【研報】醫藥生物行業：創新前沿追蹤科普系列（一）BTK抑制劑市場空間巨大腫瘤與自身免疫適應癥雙向發展國內企業創新加速-20200422[19頁].pdf

1、 證券研究報告 | 行業專題研究 2020 年 04 月 22 日 醫藥生物醫藥生物 BTK 抑制劑市場空間巨大，抑制劑市場空間巨大，腫瘤與腫瘤與自身免疫適應癥自身免疫適應癥雙向發展，雙向發展，國內國內 企業創新加速企業創新加速創新創新前沿前沿追蹤追蹤科普科普系列系列（一）（一） 此前此前， 百濟神州的， 百濟神州的 BTK 抑制劑抑制劑贊布替尼獲得贊布替尼獲得 FDA 批準上市，批準上市， 是首個在美上是首個在美上 市的國產抗腫瘤藥物市的國產抗腫瘤藥物。近日，阿斯利康的阿卡拉布替尼近日，阿斯利康的阿卡拉布替尼將將啟動治療啟動治療 COVID-19 的大型臨床試驗。的大型臨床試驗。BTK 抑制

2、劑在多個領域的療效凸顯。抑制劑在多個領域的療效凸顯。我們本我們本 期專題期專題將將為大家為大家詳細詳細介紹介紹 BTK 靶點靶點及及國內外市場空間、國內外市場空間、全面全面梳理梳理獲批產品獲批產品 以及以及在研品種在研品種，并進行未來趨勢前瞻，并進行未來趨勢前瞻，一文讀懂一文讀懂 BTK 大市場大市場。 BTK 異?？赡苷T發癌癥或自體免疫疾病。異?？赡苷T發癌癥或自體免疫疾病。BTK 是酪氨酸激酶 Tec 家族的成 員，是 BCR（B 細胞表面抗原受體）信號通路的關鍵激酶，是 B 細胞成熟所 必須的，其功能異?？赡軙T發癌癥或自體免疫疾病。 全球已上市三款全球已上市三款 BTK 抑制劑，伊抑制劑

3、，伊布替尼銷售布替尼銷售超超 80 億美金億美金，市場規模巨大，市場規模巨大。 伊布替尼：伊布替尼： 艾伯維和強生共同研發， 已獲 FDA 批準適應癥包括二線 MCL （套細胞淋巴瘤）、一線/二線 CLL（慢性淋巴細胞白血?。?、WM（華 氏巨球蛋白血癥）、cGVHD（慢性移植物抗宿主?。┑?，單藥與聯用均 取得良好的臨床數據。 2019 年銷售額更是超過 80 億美元， 同比增長超 過 30%，依然處于快速放量期。此前 Evaluate Pharma 預測，其 2020 年的全球銷量額有望達到 75 億美元，目前看已經大大超出市場預期。 阿卡拉布替尼阿卡拉布替尼：二代 BTK 抑制劑，阿斯利康原

4、研，2017 年獲得 FDA 批準上市，用于一線治療 CLL 及二線治療 MCL 患者。相較于伊布替尼， 具有療效好、副作用小、價格低等優點，具有較大的市場潛力。但面對 伊布替尼先發優勢及強大的銷售能力， 仍處于上市初期的阿卡拉布替尼 尚未實現放量，其 2018 年全球銷售額僅 6200 萬美元?；谄湓缙谂R 床數據及作用機理判斷， 阿卡拉布替尼可能是減少 COVID-19 呼吸道并 發癥的一個有前景的策略， 將啟動大型臨床試驗。若能在此次疫情中發 揮顯著療效，有望提升知名度，有利于學術推廣，進一步加速放量。 贊布替尼：贊布替尼：由百濟神州研發的二代 BTK 抑制劑，是中國本土自主研發 的抗癌

5、新藥首次獲得 FDA 批準在美上市， 用于二線治療成年 MCL 患者。 針對 MCL 與 CLL/SLL 患者，其均展現了優異療效及較好的安全性，并 在價格上具有較大競爭優勢。目前，贊布替尼已在國內提交 NDA。 國外國外 BTK 抑制劑研發企業較多， 布局適應癥關注抑制劑研發企業較多， 布局適應癥關注自身免疫性疾病自身免疫性疾病領域領域。 目前已有三個上市藥物搶占 BTK 抑制劑腫瘤適應癥市場，未來研發管 線可能會更多關注 BTK 抑制劑在自身免疫性疾病領域的應用。 國內市場潛力巨大國內市場潛力巨大，創新加速，百濟神州與諾誠健華已申請，創新加速，百濟神州與諾誠健華已申請 NDA，關注恒，關注

6、恒 瑞進展瑞進展。國內目前僅有伊布替尼獲批上市，其 2019 年前三季度樣本醫院銷 售額已超 2 億元，實現高速放量。已有多家藥企布局研發管線，百濟神州的 贊布替尼與諾誠健華的奧布替尼正處于 NDA 階段，另外還有多家藥企產品 在研。恒瑞的 SHR1459 臨床前數據對比兩代 BTK 抑制劑非劣，具有靶點特 異性好、對激酶的選擇性強、口服生物利用度高等特點，預計將降低或消除 伊布替尼在臨床上表現出的不良反應；已經有償許可授權海外，有一定競爭 力。 預計國內 BTK 抑制劑市場有望在 2024 年突破 10 億美元， 在 10 年內達 到 16 億美元。 風險提示風險提示：創新藥研發進度不及預期

7、風險；產品銷售不及預期風險；藥品降 價風險等。 增持增持（維持維持） 行業行業走勢走勢 作者作者 分析師分析師 張金洋張金洋 執業證書編號：S0680519010001 郵箱： 分析師分析師 胡偌碧胡偌碧 執業證書編號：S0680519010003 郵箱： 研究助理研究助理 應沁心應沁心 郵箱： 相關研究相關研究 1、 醫藥生物：醫藥硬核 Q2 會提前估值切換么？初探 未來顛覆力量互聯網醫療2020-04-19 2、 醫藥生物：麻醉領域浪潮再起，結構性機遇如何把 握？（清晰梳理+深度思考） 2020-04-12 3、 醫藥生物：近期“新冠病毒檢測試劑”揚帆出海發 生了哪些變化？2020-04-

8、06 -32% -16% 0% 16% 32% 2019-042019-082019-122020-04 醫藥生物 滬深300 2020 年 04 月 22 日 內容目錄內容目錄 一、多種癌癥及自體免疫疾病的克星，BTK 抑制劑市場空間巨大 . 3 1.1 BTK 異?？赡苷T發癌癥或自體免疫疾病，抑制劑可阻斷信號通路傳導 . 3 1.2 國際舞臺伊布替尼大放異彩，國內市場空間巨大極富想象 . 4 1.3 血液腫瘤市場大，BTK 抑制劑有望擠占利妥昔單抗市場份額 . 5 二、伊布替尼銷售額超 80 億美元，二代藥有望逐步實現替代，國產企業創新加速 . 7 2.1 伊布替尼：首個上市 BTK 抑制

9、劑，銷售額已超 80 億美元 . 8 2.2 阿卡拉布替尼：二代抑制劑臨床數據優秀，有望用于治療 COVID-19 患者，市場潛力大 . 12 2.3 贊布替尼：首個在美上市國產抗癌新藥，臨床數據優秀，經濟性高 . 14 三、國內外在研管線豐富，國內企業創新加速. 16 3.1 全球 BTK 抑制劑在研管線豐富，關注自身免疫性疾病領域 . 16 3.2 國內在研企業諾誠健華進展較快，關注恒瑞進展 . 17 風險提示 . 18 圖表目錄圖表目錄 圖表 1：BTK 作用機理 . 3 圖表 2：BTK 抑制劑機理 . 3 圖表 3：已上市 BTK 抑制劑 . 4 圖表 4：伊布替尼在全球市場占據先發

10、優勢，快速放量 . 4 圖表 5：全球 BTK 抑制劑市場規模有望在 2030 年達到 178 億美元 . 4 圖表 6：中國 BTK 市場潛力巨大 . 5 圖表 7：CLL/SLL 治療方案（NCCN） . 6 圖表 8：CLL/SLL 治療方案（CSCO 2019） . 6 圖表 9：套細胞淋巴瘤治療方案 . 7 圖表 10：三款 BTK 抑制劑 ORR 數據比較 . 7 圖表 11：BTK 抑制劑在類風濕性關節炎領域作用機制 . 8 圖表 12：伊布替尼治療 B 細胞腫瘤作用機制 . 8 圖表 13：伊布替尼反應持續時間長達 17.5 個月 . 9 圖表 14：伊布替尼中位 OS 長達

11、22.5 個月 . 9 圖表 15：伊布替尼 PFS 顯著優于奧法木單抗 . 9 圖表 16：伊布替尼 OS 表現略優于奧法木單抗 . 9 圖表 17：伊布替尼+利妥昔單抗聯用數據優于利妥昔單抗單藥 . 10 圖表 18：與伊布替尼聯用有望改善利妥昔單藥治療效果 . 10 圖表 19：伊布替尼在研管線 . 10 圖表 20：伊布替尼在國際市場大放異彩 . 11 圖表 21：伊布替尼在國內高速放量 . 11 圖表 22：阿卡拉布替尼針對 MCL 的 LY-004 試驗結果 . 12 圖表 23：阿卡拉布替尼針對 CLL 的 ELEVATE-TN 試驗結果 . 12 圖表 24：阿卡拉布替尼單藥與

12、聯用針對 CLL 均表現優秀 . 13 圖表 25：阿卡拉布替尼在研管線 . 13 圖表 26：贊布替尼對 CLL/SLL 患者臨床試驗結果 . 15 圖表 27：贊布替尼在試驗 BGB-3111-206 和 BGB-3111-AU-003 中主要不良反應 . 15 圖表 28：贊布替尼在研管線 . 16 圖表 29：美國 BTK 抑制劑在研藥物 . 16 圖表 30：除贊布替尼以外 BTK 靶點國內在研管線 . 17 oPpQrRqMmRsMsQoPwOqRoN6MaObRnPoOpNmMfQnNmQiNpNmQbRpPuNwMoOzRMYsPqM 2020 年 04 月 22 日 一一、多

13、種癌癥及自體免疫疾病的克星，多種癌癥及自體免疫疾病的克星，BTK 抑制劑市場空間抑制劑市場空間 巨大巨大 1.1 BTK 異?？赡苷T發癌癥或自體免疫疾病異?？赡苷T發癌癥或自體免疫疾病，抑制劑可阻斷信號通路傳導，抑制劑可阻斷信號通路傳導 BTK 全稱 Brutons tyrosine kinase，即布魯頓酪氨酸蛋白激酶。這一名稱在 20 世紀 50 年代起源于一位名為 Bruton 的兒科醫生， 他報告了一例患有復發性肺炎的 8 歲男孩， 男 孩血液中缺乏血清球蛋白，因而很難對抗感染，這種原發性免疫缺陷（primary immunologic deficiency，PID）被稱為 X 連鎖的丙

14、種球蛋白血癥（XLA）或布魯頓的丙 種球蛋白血癥。直到上世紀 90 年代，科學家獨立克隆了 Bruton 酪氨酸激酶（BTK） ，人 們才發現 XLA 是由 BTK 基因突變引起的。 BTK 異?？赡苷T發癌癥或自體免疫疾病異?？赡苷T發癌癥或自體免疫疾病。 BTK 是酪氨酸激酶 Tec 家族的成員， 是 BCR （B 細胞表面抗原受體）信號通路的關鍵激酶，除 T 細胞和終末分化的漿細胞外，在所有造 血細胞中均有表達，如 B 細胞和髓細胞。在 B 細胞中，BTK 主要負責細胞內外信號的傳 導與放大，對 B 細胞的成長、發育、分化起到重要作用，是 B 細胞成熟所必須的，其功 能異?？赡軙T發癌癥或自

15、體免疫疾病。一方面，在惡性 B 細胞中，B 細胞受體通路過 度活躍，使得 B 細胞異常增殖，導致非霍奇金 B 細胞淋巴瘤等疾病的產生。另一方面， 信號通路的異常激活可使 B 細胞功能失調，免疫耐受狀態改變，并轉化為自身反應性 B 細胞， 分泌大量自身抗體誘發自身免疫性疾病， 如類風濕性關節炎、 系統性紅斑狼瘡等。 BTK 抑制劑通過與抑制劑通過與 BTK 結合并抑制結合并抑制其其活性?；钚?。從作用機制來看，BTK 抑制劑可以分為兩 大類： 一是不可逆抑制劑，理論上可以徹底阻斷信號通路，極大地提高藥物的利用效率， 但是在高濃度條件下，可能引起不必要的脫靶，帶來副作用。已上市的藥物伊布替 尼、阿卡

16、拉布替尼、贊布替尼均屬于此類。 二是可逆抑制劑，對靶點蛋白的影響相對“暫時性” ，不會對其造成永久性破壞，產 生的副作用相較于不可逆抑制劑可能要小。 圖表 1：BTK 作用機理 圖表 2：BTK 抑制劑機理 資料來源：Pubmed，國盛證券研究所 資料來源：醫藥魔方，國盛證券研究所 2020 年 04 月 22 日 1.2 國際舞臺伊布替尼大放異彩，國內市場空間巨大極富想象國際舞臺伊布替尼大放異彩，國內市場空間巨大極富想象 目前目前全球全球已上市的已上市的 BTK 抑制劑類藥物抑制劑類藥物包括包括伊布替尼、阿卡伊布替尼、阿卡拉布拉布替尼以及替尼以及贊布替尼贊布替尼。目 前伊布替尼是國內唯一上市

17、的 BTK 抑制劑 （2017 年 8 月獲批） ， 百濟神州的贊布替尼 11 月 14 日在美國上市，國內正處于 NDA 階段。 圖表 3：已上市 BTK 抑制劑 藥品名稱藥品名稱 生產廠家生產廠家 FDA 已獲批適應癥已獲批適應癥 （全（全 球適應癥人數）球適應癥人數） FDA 獲批時間獲批時間 2019年全球銷售年全球銷售 額（億美元）額（億美元） 2019 年年國內樣本國內樣本醫醫 院院銷售額（億元）銷售額（億元） 一 代 伊布替尼 艾 伯 維 & 強生 二線 MCL（3-4 萬人） 二線 CLL/SLL WM（2 萬人） 一線CLL/SLL （14萬人） cGVHD（2.5 萬人）

18、2013 2014 2015 2016 2017 80.85（30.3%） 2.74（3348.26%） 二 代 阿卡拉布替尼 阿斯利康 CLL（14 萬人） 二線 MCL 2019 2017 0.62（2018） - 二 代 贊布替尼 百濟神州 二線 MCL 2019 - - 資料來源：FDA，國盛證券研究所 看全球市場，看全球市場，BTK 抑制劑市場規模有望在五年內超百億美元，抑制劑市場規模有望在五年內超百億美元，伊布替尼伊布替尼放量大超預期放量大超預期。 根據百濟神州招股說明書披露，隨著適應癥的擴大、癌癥患者滲透率提升以及中國等新 興市場的發展，BTK 抑制劑市場規模有望在 2024 年

19、超百億美元，2030 年達到 178 億美 元。伊布替尼占據先發優勢，快速放量，2018 年銷售額超 62 億美元，同比增長 39%， 2019 年超 80 億美元， 同比增長超 30%， 仍保持高速增長。 此前 Evaluate Pharma 預測， 其 2020 年的全球銷量額有望達到 75 億美元，目前看已經大大超出市場預期。阿卡拉布 替尼尚未實現放量。 圖表 4：伊布替尼在全球市場占據先發優勢，快速放量 圖表 5：全球 BTK 抑制劑市場規模有望在 2030 年達到 178 億美元 資料來源：醫藥魔方，國盛證券研究所 資料來源：百濟神州公司招股說明書，國盛證券研究所 看國內市場看國內市

20、場，潛力巨大，潛力巨大，伊布替尼快速放量，伊布替尼快速放量。根據百濟神州招股書披露的情況，預計國 內 BTK 抑制劑市場有望在 2024 年突破 10 億美元，在 10 年內達到 16 億美元。伊布替 尼 2019 年的樣本醫院銷售額已達 2.74 億元， 同比增長超過 3000%， 按照比例放大終端 規模預計達 7 億元左右，大品種快速放量。 9.6 14.43 30.83 44.66 62.05 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% 0 10 20 30 40 50 60 70 20142015201620172018 阿卡拉布替尼銷售額（億美元） 伊布替尼銷售額（億美

21、元） 伊布替尼yoy 10.8 17.8 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% 140% 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 2014 2016 2018E 2020E 2022E 2024E 2026E 2028E 2030E 全球BTK抑制劑市場規模（十億美元） yoy 2020 年 04 月 22 日 圖表 6：中國 BTK 市場潛力巨大 資料來源：百濟神州公司招股說明書，國盛證券研究所 1.3 血液腫瘤血液腫瘤市場大，市場大，BTK 抑制劑有望抑制劑有望擠擠占利妥昔單抗市場份額占利妥昔單抗市場份額 1.慢性淋巴細胞白血病慢性淋巴細胞白血病 CLL

22、/小淋巴細胞淋巴瘤小淋巴細胞淋巴瘤 SLL CLL/SLL 多發于老年，歐美發病率高于中國。多發于老年，歐美發病率高于中國。慢性淋巴細胞白血?。–LL）是一種以成 熟小淋巴細胞在血液、骨髓、肝、脾、淋巴結中聚集為特征的腫瘤性慢性淋巴細胞增生 性疾病，多發于老年，90%患者在 50 歲以上。CLL 和小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）在細胞 形態、免疫分型、細胞遺傳學、臨床表現、治療和預后等方面一致，其白血病表現是唯 一與 SLL 的不同之處，因此 WHO 分類中將 CLL 和 SLL 認為是同一疾病的不同階段，并 稱 CLL/SLL， 是成熟 B 細胞淋巴瘤的一個亞型。 CLL/SLL 全球每年新發病

23、人約有 14 萬人， 歐美發病率高于中國。 根據 NCCN 2020 最新指南，伊布替尼與阿卡拉布替尼+obinutuzumb（CD20 單抗）被 推薦為 CLL/SLL 患者一線及二線治療的首選方案。在國內，根據 CSCO 2019 指南，伊布 替尼是 del（17p）/p53 突變患者唯一用藥方案，也是所有 CLL/SLL 患者二線治療的唯一 用藥方案（除了少數患者可考慮干細胞移植） 。根據根據 NCCN 指南推斷，國內對指南推斷，國內對 CLL/SLL 患者的一線用藥方案中，患者的一線用藥方案中，BTK 抑制劑會逐步取代利妥昔單抗。抑制劑會逐步取代利妥昔單抗。 伊布替尼納入醫保后， 患者

24、實際自付年費用約伊布替尼納入醫保后， 患者實際自付年費用約7萬元， 若考慮贈藥則僅需萬元， 若考慮贈藥則僅需3.4-4.8萬元。萬元。 伊布替尼治療 CLL/SLL 的推薦劑量為 420mg（3 粒） ，進入醫保以后，一盒（90 粒）價 格為 17010 元人民幣，單個患者每年治療 CLL/SLL 的費用約 20.70 萬元，若考慮醫保報 銷 60-70%，則患者實際自付約 7 萬元。若考慮低收入患者贈藥（第一周期：買 3 瓶贈 1-3 瓶；第二周期：買 1 瓶贈 1-2 瓶；具體援助瓶數依據患者具體情況及臨床檢查結果 由項目醫生進行判定） ，則 CLL/SLL 患者一年自付費用約 3.4-4

25、.8 萬。 1.1 1.6 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 201720182019E 2020E 2021E 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 中國BTK抑制劑市場規模（十億美元） 2020 年 04 月 22 日 圖表 7：CLL/SLL 治療方案（NCCN） 資料來源：NCCN，國盛證券研究所 圖表 8：CLL/SLL 治療方案（CSCO 2019） 資料來源：CSCO，國盛證券研究所 2.套細胞淋巴瘤套細胞淋巴瘤 MCL 套細胞淋巴瘤（MCL）是一種 B 細胞淋巴瘤亞類，占

26、全部非霍奇金淋巴瘤的 6%-8%， 全球每年新發患者超過 3 萬人，最常見的表現是淋巴結腫大，經常伴隨全身癥狀。目前 國內外的一線治療方案均是用利妥昔單抗+其他藥物（多為化療藥物）聯用治療，BTK 抑制劑目前僅被批準用于二線治療，但已有多個一線臨床試驗布局。BTK 抑制劑作為小抑制劑作為小 分子靶向藥，具有療效更好、副作用更小、用藥方式更友好等優點，分子靶向藥，具有療效更好、副作用更小、用藥方式更友好等優點，若一線適應癥能夠若一線適應癥能夠 獲批，獲批，有望逐步實現對利妥昔單抗的替代。有望逐步實現對利妥昔單抗的替代。 伊布替尼納入醫保后，患者實際自付年費用約伊布替尼納入醫保后，患者實際自付年費

27、用約 10 萬元，若考慮贈藥則僅需萬元，若考慮贈藥則僅需 3.7-6.1 萬萬 元。元。伊布替尼治療 MCL 的推薦劑量為每日 560mg（4 粒） ，一盒（90 粒）價格為 17010 元，單個患者每年治療 MCL 的費用約 27.59 萬元，若考慮醫保報銷 60-70%，則患者實 際自付約 10 萬元。若再考慮低收入患者贈藥（第一周期：買 3 瓶贈 1-3 瓶；第二周期： 2020 年 04 月 22 日 買1瓶贈1-2瓶； 具體援助瓶數依據患者具體情況及臨床檢查結果由項目醫生進行判定） ， 則 MCL 患者一年自付費用約 3.7-6.1 萬。 圖表 9：套細胞淋巴瘤治療方案 NCCN 治

28、療方案治療方案 CSCO 治療方案治療方案 首選方案：首選方案： 1.R-DHA（利妥昔單抗，地塞米松，阿糖胞苷）+鉑類（卡 鉑，順鉑或奧沙利鉑） 2.交替 R-CHOP/R-DHAP（利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔 比星、長春新堿、強的松）/（利妥昔單抗、地塞米松、阿 糖胞苷、順鉑） 3.NORDIC 方案（強化劑量誘導免疫化療，即利妥昔單抗 + 環磷酰胺、 長春新堿、 多柔比星、 強的松 （maxi-CHOP） ） 與利妥昔單抗 + 大劑量阿糖胞苷交替 4.HyperCVAD（環磷酰胺、長春新堿、多柔比星、地塞米 松與大劑量甲氨喋呤和阿糖胞苷交替）+利妥昔單抗 其它推薦方案：其它推薦方案： 苯

29、達莫司汀利妥昔單抗 適合移植：適合移植： I 級專家推薦：利妥昔單抗+含大劑量阿糖胞昔化療（如 R-CHOP/R-DHAP、R-大劑量 CHOP/R-大劑量阿糖胞昔、 R-HyPercAVD 等） III 級專家推薦：R-苯達莫司汀 不適合移植：不適合移植： I 級專家推薦：利妥昔單抗+化療（如 R-CHOP、R-苯達莫司 汀、VR-CAP 等） II 級專家推薦：利妥昔單抗+來那度胺 III 級專家推薦： RBAC （利妥昔單抗、 苯達莫司汀、 阿糖胞苷） 資料來源：NCCN，CSCO，國盛證券研究所 3.利妥昔單抗利妥昔單抗 利妥昔單抗，商品名為美羅華，由百健和羅氏聯合開發，是一種 CD2

30、0 單抗，其與表達 在 B 淋巴細胞表面的 CD20 分子結合， 殺傷腫瘤 B 細胞。 其于 1997 年 11 月 26 日獲 FDA 批準上市，用于治療非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病以及其他非腫瘤疾病。2019 年美羅華全球銷售額約 53.58 億美元，國內市場銷售額約 25 億元。BTK 抑制劑作為小抑制劑作為小 分子靶向藥，具有療效更好、副作用更小、用藥方式更友好等優點，分子靶向藥，具有療效更好、副作用更小、用藥方式更友好等優點，有望逐步擠占利妥有望逐步擠占利妥 昔單抗在血液腫瘤中的市場份額。昔單抗在血液腫瘤中的市場份額。 二、二、 伊布替尼銷售額超伊布替尼銷售額超80億美元億美元

31、， 二代藥有望逐步實現替代，二代藥有望逐步實現替代， 國產國產企業創新加速企業創新加速 二代二代 BTK 抑制劑顯著優于一代，未來有望逐步替代，搶占市場份額。抑制劑顯著優于一代，未來有望逐步替代，搶占市場份額。目前，全球已上 市三款 BTK 抑制劑，一代的伊布替尼、二代的阿卡拉布替尼和贊布替尼。從 MCL 和 CLL/SLL 適應癥的臨床數據來看，二代藥物（尤其是贊布替尼）在有效性和安全性等方 面表現明顯好于一代藥物，贊布替尼作為首個國產 BTK 抑制劑，臨床表現十分優秀，顯 著優于伊布替尼，略優于阿卡拉布替尼。我們認為，未來二代抑制劑有望實現逐步對一 代抑制劑的替代。 圖表 10：三款 BT

32、K 抑制劑 ORR 數據比較 適應癥適應癥 伊布替尼伊布替尼 阿卡拉布替尼阿卡拉布替尼 贊布替尼贊布替尼 二線 MCL 65.8% 81% 84% 一線 CLL/SLL 85% 86% 96.7% 資料來源：梅斯醫學，藥品說明書，2019 ASH，國盛證券研究所 2020 年 04 月 22 日 2.1 伊布替尼伊布替尼：首個上市：首個上市 BTK 抑制劑，銷售額已超抑制劑，銷售額已超 80 億美元億美元 首個上市的 BTK 抑制劑為 Pharmacyclics（艾伯維的子公司）和強生共同研發的伊布替 尼 （ibrutinib） ， 它最初被設計為潛在的類風濕關節炎 （RA） 藥物。 2006

33、 年 Pharmacyclics 從 Celera Genomics 購入這款抑制劑，并將藥物研發轉向不同的方向，專注于 BTK 調節 B 細胞活性的能力，以用于對抗 B 細胞淋巴瘤。2013 年，獲得 FDA 批準上市，2017 年 進入國內市場。 圖表 11：BTK 抑制劑在類風濕性關節炎領域作用機制 圖表 12：伊布替尼治療 B 細胞腫瘤作用機制 資料來源：ALPCO 官網，國盛證券研究所 資料來源：ALPCO 官網，國盛證券研究所 伊布替尼目前已獲批適應癥包括二線 MCL、一線/二線 CLL、WM、cGVHD 等。MCL 是伊 布替尼首次獲批的適應癥， 是阿卡拉布替尼目前唯一獲批的適應

34、癥， 是贊布替尼拿到 FDA “突破性療法”資格認定并獲批上市的適應癥，因此獲得了較高的關注。 套細胞淋巴瘤（MCL）屬于非霍奇金淋巴瘤（NHL）亞型中的一種，發病比例約占 NHL 的 6%-7%。根據 CA 雜志數據顯示，2018 年全球 NHL 新發病例超 50 萬例，估算 MCL 每年新發病例超過 3 萬例。由于 MCL 中位發病年齡在 60 歲以上，且多數患者在診斷時 已處于病程的 III 期或 IV 期，使得多數患者難以接受全身放療、干細胞移植等療法。 針對針對二線二線 MCL 適應癥，伊布替尼開展了適應癥，伊布替尼開展了 PCYC-1104 試驗試驗，取得了良好的臨床試驗數，取得了

35、良好的臨床試驗數 據據。結果顯示，mDOR（中位反應持續時間）長達 17.5 個月，mOS 長達 22.5 個月，ORR 為 65.8%。 2020 年 04 月 22 日 圖表 13：伊布替尼反應持續時間長達 17.5 個月 圖表 14：伊布替尼中位 OS 長達 22.5 個月 資料來源：梅斯醫學，國盛證券研究所 資料來源：梅斯醫學，國盛證券研究所 針對針對一線一線 CLL/SLL 適應癥，伊布替尼開展了與奧法木單抗頭對頭適應癥，伊布替尼開展了與奧法木單抗頭對頭 臨床試驗臨床試驗 （PCYC-1102） ， 取得了取得了顯著的療效優勢顯著的療效優勢。 數據結果顯示， 伊布替尼的中位 PFS 未達到， 顯著優于奧法木單抗；兩者的中位 OS 數據均未達到，伊布替尼略優于奧法木單抗；伊 布替尼的 O