【研報】醫藥生物行業創新藥梳理系列：適應癥橫跨多個癌種PARP抑制劑前景廣闊-20200223[20頁].pdf

1、 請務必閱讀正文之后的請務必閱讀正文之后的重要聲明重要聲明部分部分 證券研究報告證券研究報告/ /行業深度行業深度報告報告 20202020 年年 0 02 2 月月 2323 日日 醫藥生物 創新藥梳理系列：適應癥橫跨多個癌種，PARP 抑制 劑前景廣闊 評級：增持（維持）評級：增持（維持） 分析師：江琦分析師：江琦 執業證書編號：執業證書編號：S0740517010002 電話：021-20315150 Email： 基本狀況基本狀況 上市公司數 321 行業總市值(百萬元) 5146700.30 行業流通市值(百萬元) 2311519.12 行業行業- -市場走勢對比市場走勢對比 相關報

2、告相關報告 重點公司基本狀況重點公司基本狀況 簡稱 股價 (元) EPS PE PEG 評級 2018 2019E 2020E 2021E 2018 2019E 2020E 2021E 恒瑞醫藥 90.20 0.92 1.21 1.58 2.06 98.12 74.82 56.92 43.75 2.43 買入 百濟神州 100.8-5.23 -5.94 -6.47 -4.69 -19.2-16.97 -15.59 -21.49 1.52 未覆蓋 科倫藥業 24.39 0.84 0.51 0.66 0.85 28.95 47.84 37.04 28.75 1.65 買入 注：百濟神州為香港上市企

3、業，股價和 EPS 均為港幣表示，相關盈利預測數據來自 WIND 一致預測 投資要點投資要點 PARP 抑制劑是合成致死機制的代表藥物抑制劑是合成致死機制的代表藥物。在同源重組缺陷（如常見的 BRCA1/2 突變）的癌癥患者中，抑制 DNA 單鏈修復途徑，可以達到靶向 致死腫瘤細胞的效果，而對正常細胞不產生嚴重影響。同源重組相關基因 突變在多種腫瘤患者中出現，其中卵巢癌、乳腺癌等患者中最為常見，具 有非常廣泛的應用前景。 奧拉帕利奧拉帕利已成為卵巢癌全程管理用藥。已成為卵巢癌全程管理用藥。卵巢癌治療后容易復發，臨床上一 般以延長復發間期為目標，PARP 抑制劑獲批之前，卵巢癌的維持治療一 直沒

4、有很好的解決方案。2014 年奧拉帕利獲批用于 BRCA1/2 突變卵巢癌 患者的三線及以上治療，此后逐步升線，獲批用于 BRCA 突變卵巢癌患者 的一線維持、二線維持，同時適用患者范圍也不斷擴大，用于無 BRCA 突 變患者的維持治療也獲得 FDA 批準，目前已經成為卵巢癌全程管理用藥。 其他癌種潛力不斷釋放，其他癌種潛力不斷釋放，三陰乳腺癌、胰腺癌等難治性腫瘤適應癥相繼獲三陰乳腺癌、胰腺癌等難治性腫瘤適應癥相繼獲 批批，其他多個腫瘤適應癥也在探索當中。，其他多個腫瘤適應癥也在探索當中。2018 年奧拉帕利獲 FDA 批準用 于 BRCA 突變、HER2 陰性轉移性乳腺癌（包括三陰乳腺癌）

5、，給乳腺癌尤 其是三陰乳腺癌的靶向治療帶來了突破；2019 年 12 月成為首個獲批的胰 腺癌靶向用藥。此外，PARP 抑制劑治療前列腺癌的 III 期臨床也取得陽性 結果，針對胃癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌的研究已進入 III 期臨床，食 管癌、結直腸癌、腎癌、子宮內膜癌、宮頸癌、黑色素瘤、膀胱癌、白血 病等適應癥也在探索當中。PARP 抑制劑有望成為極具潛力的廣譜抗腫瘤 藥。 國內國內市場有望超過市場有望超過 250 億元，恒瑞醫藥進展最快。億元，恒瑞醫藥進展最快。我國每年新發卵巢癌、 乳腺癌、 胰腺癌、 前列腺癌患者分別約為 5.21 萬、 27.24 萬、 9.01 萬、 6.03 萬

6、例，僅考慮 BRCA 突變患者，市場規模在 30 億元?？紤]胃癌、肺癌、 食管癌等其他適應癥和無 BRCA 突變的同源重組突變患者，市場規模有望 超過 250 億元。目前全球共獲批 4 款 PARP 抑制劑，包括奧拉帕利、魯卡 帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利，其中奧拉帕利和尼拉帕利在國內獲批，奧 拉帕利 2019 年通過談判納入醫保，有望實現快速放量。國內企業方面， 恒瑞醫藥的氟唑帕利已經報產，進度最快，有望在 2020 年獲批上市；百 濟神州的 Pamiparib（BGB-290）晚期胃癌一線維持治療處于臨床 III 期， 該適應癥為全球最快。 國內多個 PARP 抑制劑創新藥有望上市， 推薦

7、PARP 抑制劑申報進度最快、研發管線豐富的國內創新藥龍頭企業恒瑞醫藥恒瑞醫藥，研 發投入大的優質創新藥企業百濟神州百濟神州，積極布局 PARP 抑制劑仿制藥的科科 倫藥業倫藥業。 風險提示：風險提示：藥品研發失敗風險，同類產品競爭及降價風險，政策擾動風險。藥品研發失敗風險，同類產品競爭及降價風險，政策擾動風險。 請務必閱讀正文之后的請務必閱讀正文之后的重要聲明重要聲明部分部分 - 2 - 行業深度行業深度研究研究 內容目錄內容目錄 PARP 抑制劑：合成致死的明星藥物抑制劑：合成致死的明星藥物 . - 4 - 合成致死機制是腫瘤的阿喀琉斯之踵 . - 4 - 乘風破浪會有時，PARP 抑制劑

8、涅槃重生 . - 6 - 卵巢癌全程管理用藥，卵巢癌全程管理用藥，積極開拓其他適應癥積極開拓其他適應癥 . - 7 - PARP 抑制劑開啟卵巢癌治療新時代 . - 7 - 三陰乳腺癌、胰腺癌等難治性腫瘤相繼獲批，PARP 抑制劑靶向前景廣闊 - 9 - 十余種適應癥在探索中，有望成為下一個 PD-1 . - 10 - 45 億美元市場群雄逐鹿，國內企業恒瑞進度領先億美元市場群雄逐鹿，國內企業恒瑞進度領先 . - 11 - 全球市場規模有望超 45 億美元，奧拉帕利一枝獨秀 . - 11 - 國內百億市場競爭伊始，國內企業恒瑞醫藥進展最快 . - 13 - 未來發展：聯合用藥前景可期，其他合成

9、致死療法繼續拓展未來發展：聯合用藥前景可期，其他合成致死療法繼續拓展 . - 16 - 聯合用藥有望不斷突破適應癥限制 . - 16 - PARP 抑制劑耐藥后的解決方案 . - 17 - 其他合成致死療法 . - 18 - 風險提示風險提示 . - 19 - 藥品研發失敗的風險 . - 19 - 同類產品競爭及降價風險 . - 19 - 政策擾動風險 . - 19 - 圖表目錄圖表目錄 圖表圖表1：合成致死機制示意圖：合成致死機制示意圖. - 4 - 圖表圖表2：DNA單雙鏈斷裂修復途徑單雙鏈斷裂修復途徑 . - 4 - 圖表圖表3：PARP抑制劑作用機制抑制劑作用機制 . - 5 - 圖表

10、圖表4：美國人群同源重組相關基因突變發生率：美國人群同源重組相關基因突變發生率 . - 6 - 圖表圖表5：PARP抑制劑研發歷史抑制劑研發歷史 . - 6 - 圖表圖表6：全球已上市：全球已上市PARP抑制劑抑制劑 . - 7 - 圖表圖表7：卵巢癌維持治療模式：卵巢癌維持治療模式. - 7 - 圖表圖表8：SOLO-1試驗奧拉帕利與安慰劑組試驗奧拉帕利與安慰劑組PFS對比對比 . - 8 - 圖表圖表9：SOLO-1試驗臨床數據試驗臨床數據 . - 8 - 圖表圖表10：PARP抑制劑針對無抑制劑針對無BRCA突變患者的臨床數據突變患者的臨床數據 . - 8 - 圖表圖表11：PARP抑制

11、劑在抑制劑在NCCN卵巢癌指南中的適應癥變遷卵巢癌指南中的適應癥變遷 . - 9 - 圖表圖表12：奧拉帕利：奧拉帕利OlympiAD研究結果研究結果 . - 9 - 圖表圖表13：奧拉帕利胰腺癌一線維持治療：奧拉帕利胰腺癌一線維持治療III期期POLO研究結果研究結果. - 10 - 圖表圖表14：PARP抑制劑部分適應癥相關臨床試驗抑制劑部分適應癥相關臨床試驗 . - 11 - 圖表圖表15：奧拉帕利、尼拉帕利、魯卡帕利：奧拉帕利、尼拉帕利、魯卡帕利III期臨床試驗不良反應對比期臨床試驗不良反應對比 . - 11 - pOtMqQmQmRsMtRmNsNwPrObRbPaQoMoOmOoO

12、eRqQpNkPmOnQaQmMzQwMnMrPNZrMoR 請務必閱讀正文之后的請務必閱讀正文之后的重要聲明重要聲明部分部分 - 3 - 行業深度行業深度研究研究 圖表圖表16：四大：四大PARP抑制劑抑制劑2015-2023全球銷售額（單位：億美元）全球銷售額（單位：億美元） . - 12 - 圖表圖表17：三大：三大PARP抑制劑二線卵巢癌維持治療市場份額抑制劑二線卵巢癌維持治療市場份額 . - 12 - 圖表圖表18：全球已上市：全球已上市PARP抑制劑適應癥抑制劑適應癥FDA批準時間批準時間. - 12 - 圖表圖表19：海外在研：海外在研PARP抑制劑臨床進展抑制劑臨床進展 . -

13、 13 - 圖表圖表20：以奧拉帕利為代表的：以奧拉帕利為代表的PARP抑制劑國內市場規模測算（僅考慮抑制劑國內市場規模測算（僅考慮BRCA突變）突變） . - 14 - 圖表圖表21：PARP抑制劑潛在適應癥國內市場規模抑制劑潛在適應癥國內市場規模 . - 14 - 圖表圖表22：氟唑帕利臨床試驗數據對比：氟唑帕利臨床試驗數據對比. - 15 - 圖表圖表23：PARP抑制劑抑制劑國內獲批情況及臨床試驗進展國內獲批情況及臨床試驗進展 . - 15 - 圖表圖表24：奧拉帕利仿制藥申請進展：奧拉帕利仿制藥申請進展 . - 16 - 圖表圖表25：PAOLA-1研究結果（非研究結果（非BRCA突

14、變的突變的HRD陽性患者）陽性患者） . - 16 - 圖表圖表26：維利帕利聯合化療一線治療晚期卵巢癌：維利帕利聯合化療一線治療晚期卵巢癌VELIA研究結果研究結果 . - 17 - 圖表圖表27：PARP抑制劑同源重組修復的耐藥機制舉例抑制劑同源重組修復的耐藥機制舉例 . - 17 - 圖表圖表28：Onxeo公司公司AsiDNA研究進展研究進展 . - 18 - 圖表圖表29：DNA修復缺陷相關的其他合成致死路徑修復缺陷相關的其他合成致死路徑 . - 18 - 請務必閱讀正文之后的請務必閱讀正文之后的重要聲明重要聲明部分部分 - 4 - 行業深度行業深度研究研究 PARP 抑制劑：抑制劑

15、：合成致死的合成致死的明星藥物明星藥物 合成致死合成致死機制是腫瘤的機制是腫瘤的阿喀琉斯之踵阿喀琉斯之踵 合成致死是腫瘤靶向治療的新選擇。合成致死是腫瘤靶向治療的新選擇。合成致死指存在兩個基因，當其中 一個基因突變或不能發揮作用時，細胞仍能存活，但當兩個基因同時突 變或不能表達時，會導致細胞死亡。大部分腫瘤的發生都伴隨著基因突 變，通過尋找突變基因的合成致死基因，并抑制其表達，可以達到靶向 致死腫瘤細胞的效果，而對正常細胞不產生嚴重影響。 圖表圖表1：合成致死合成致死機制機制示意圖示意圖 來源：The Annual Review of Medicine，中泰證券研究所 PARP 抑制劑是目前最

16、成功的實現合成致死原理的腫瘤靶向藥。抑制劑是目前最成功的實現合成致死原理的腫瘤靶向藥。單鏈斷 裂（SSB）和雙鏈斷裂（DSB）是 DNA 損傷中最嚴重的損傷。SSB 的 修復主要由 PARP（poly-ADP ribose polymerase，多聚 ADP 核糖聚合 酶） 介導， DSB 的修復有非同源末端連接 （NHEJ） 和同源重組 （HRR） 兩種形式，BRCA1/2 是介導 HRR 的重要因子。SSB 和 DSB 的兩種修 復機制保障遺傳物質復制、細胞分裂等過程的順利進行，其中的一種修 復過程障礙時，另一種機制可以代償。 圖表圖表2：DNA單雙鏈斷裂修復途徑單雙鏈斷裂修復途徑 來源：

17、Journal of Experimental pHRD 陽性人群其他人群。 1） 尼拉帕利 PRIMA 研究：晚期卵巢癌患者的一線維持治療（HRD 人 群：21.9 月 vs 10.4 月；整體人群：13.8 月 vs 8.2 月） ； 2） 尼拉帕利 NOVA 研究：鉑敏感卵巢癌患者的二線及以上維持治療 （BRCA 突變人群：21.0 月 vs 5.5 月；HRD 人群：12.9 月 vs 3.8 月；無 BRCA 突變人群：9.3 月 vs 3.9 月） 。 圖表圖表10：PARP抑制劑針對無抑制劑針對無BRCA突變患者的臨床數據突變患者的臨床數據 注：SOLO-1 奧拉帕利組未達到中位

18、 PFS，51 個月為估計值 來源：NEJM，BJC，FDA，中泰證券研究所 在臨床指南中地位提升，在臨床指南中地位提升，PARP 抑制劑已形成抑制劑已形成一線維持、復發維持、后一線維持、復發維持、后 線單藥治療的完整版圖線單藥治療的完整版圖?；仡?NCCN 卵巢癌指南，PARP 抑制劑的推薦 適應癥從最初的三線及以上單藥治療，晉升到一線化療后的維持治療， Olaparib (N=260) Placebo (N=131) Number of events (%)102 (39%)96 (73%) Median PFS, months NR13.8 Hazard ratio (95% CI) P

19、-value0.0001 0.30 (0.23-0.41) 奧拉帕利奧拉帕利尼拉帕利尼拉帕利奧拉帕利奧拉帕利尼拉帕利尼拉帕利 研究名稱SOLO-1PRIMAStudy 19NOVA 適用人群BRCA突變患者無論是否BRCA突變無論是否BRCA突變無論是否BRCA突變 試驗階段III期III期II期III期 批準狀態已獲批尚未獲批已獲批已獲批 mPFS（月）BRCA突變：51 vs 13.8 HRD人群：21.9 vs 10.4 總體人群：13.8 vs 8.2 BRCA突變：11.2 vs 4.3 BRCA野生型：7.4 vs 5.5 總體人群：8.4 vs 4.8 BRCA突變：21.0 v

20、s 5.5 HRD人群：12.9 vs 3.8 無BRCA突變：9.3 vs 3.9 二線維持二線維持一線維持治療一線維持治療 請務必閱讀正文之后的請務必閱讀正文之后的重要聲明重要聲明部分部分 - 9 - 行業深度行業深度研究研究 推薦級別也從 2A 推薦到 I 級推薦，在指南中的地位逐漸提升。PARP 抑 制劑已經覆蓋卵巢癌一線維持、二線維持、復發治療，奠定了在卵巢癌 全程管理中的地位。 圖表圖表11：PARP抑制劑抑制劑在在NCCN卵巢癌指南中卵巢癌指南中的的適應癥變遷適應癥變遷 來源：NCCN，中泰證券研究所 三陰乳腺癌、胰腺癌等難治性腫瘤相繼獲批，三陰乳腺癌、胰腺癌等難治性腫瘤相繼獲批

21、，PARP 抑制劑靶向前景抑制劑靶向前景廣闊廣闊 PARP 抑制劑在乳腺癌（包括三陰乳腺癌）取得抑制劑在乳腺癌（包括三陰乳腺癌）取得良好療效。良好療效。2018 年奧拉 帕利獲 FDA 批準用于 BRCA 突變、HER2 陰性轉移性乳腺癌（包括三 陰乳腺癌） ，根據 OlympiAD 研究結果，與醫師選擇的化療相比，奧拉帕 利可以顯著提升患者的無進展生存期（mPFS: 7.0 月 vs 4.2 月） ，此后 奧拉帕利針對早期HER2陰性乳腺癌新輔助治療的II期GeparOLA研究 和 PETREMAC 研究也取得陽性結果，從晚期到早期，奧拉帕利已實現 乳腺癌治療階段的全覆蓋。2018 年另一款

22、 PARP 抑制劑他拉唑帕利也 獲得 FDA 批準用于用于 BRCA 突變、HER2 陰性局部晚期或轉移性乳 腺癌。PARP 抑制劑的獲批，給乳腺癌尤其是三陰乳腺癌的靶向治療帶 來了突破。 圖表圖表12：奧拉帕利奧拉帕利OlympiAD研究結果研究結果 來源：NEJM，中泰證券研究所 NCCN指南版本指南版本2011 V22015 V12017 V42019 V1 更新更新首次寫入指南首次寫入指南更新三線復發后治療更新三線復發后治療更新二線治療后維持更新二線治療后維持更新一線治療后維持更新一線治療后維持 建議鉑敏感患者參加奧拉帕利臨 床試驗 奧拉帕利被推薦用于三線及以上 化療后gBRCA突變晚

23、期卵巢癌的 單藥治療（2A推薦） 奧拉帕利和尼拉帕利被推薦用于 二線及以上化療后鉑敏感復發卵 巢癌患者單藥維持治療（2A推 薦） 奧拉帕利被推薦用于一線化療后 BRCA突變卵巢癌患者單藥維持 治療，gBRCA突變（I級推 薦），sBRCA突變（2A推薦） 魯卡帕利被推薦用于二線及以上 化療后BRCA突變晚期卵巢癌的 單藥治療（2A推薦） 奧拉帕利和尼拉帕利被推薦用于 二線及以上化療后鉑敏感復發卵 巢癌患者單藥維持治療（2A推 薦） 奧拉帕利被推薦用于三線及以上 化療后gBRCA突變晚期卵巢癌的 單藥治療（2A推薦） 魯卡帕利被推薦用于二線及以上 化療后BRCA突變晚期卵巢癌的 單藥治療（2A推

24、薦） 奧拉帕利被推薦用于三線及以上 化療后gBRCA突變晚期卵巢癌的 單藥治療（2A推薦） 推薦適應癥 請務必閱讀正文之后的請務必閱讀正文之后的重要聲明重要聲明部分部分 - 10 - 行業深度行業深度研究研究 攻克“癌中之王” ，奧拉帕利成為攻克“癌中之王” ，奧拉帕利成為目前唯一一個目前唯一一個胰腺癌靶向用藥。胰腺癌靶向用藥。胰腺 癌是一種侵襲性疾病， 病程進展快， 易向胰周組織及周圍脈管系統浸潤， 在過去幾十年一直缺少有效的治療方式。2019 年 12 月 30 日，FDA 批 準奧拉帕利作為單藥療法，用于接受一線鉑類化療方案至少 16 周病情 無進展、攜帶生殖系 BRCA 突變（gBRC

25、A+）的轉移性胰腺癌成人患者 的一線維持治療，成為首個胰腺癌靶向用藥，大幅改善患者預后。相關 POLO 研究結果顯示，奧拉帕利組患者中位 PFS 達到 7.4 個月，相比安 慰劑組（3.8 個月）延長近一倍，奧拉帕利使疾病進展和死亡風險降低 了 47%（HR 0.53） ，12 個月和 24 個月無進展生存率均顯著高于安慰劑 組（33.7% vs 14.5%，22.1% vs 9.6%） 。 圖表圖表13：奧拉帕利奧拉帕利胰腺癌一線維持治療胰腺癌一線維持治療III期期POLO研究結果研究結果 來源：NEJM，中泰證券研究所 十余種適應癥在探索中，十余種適應癥在探索中，有望成為下一個有望成為下一

26、個 PD-1 PARP 抑制劑治療抑制劑治療前列腺癌前列腺癌取得陽性結果。取得陽性結果。2019 年 ESMO 大會上，奧 拉帕利治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）III 期 PROfound 研 究發布，在接受 NHA 治療后疾病進展的攜帶 BRCA1/2 或 ATM 基因突 變的 mCRPC 男性患者中，奧拉帕利與恩雜魯胺或阿比特龍相比，主要 終點放射學無進展生存期（rPFS）顯示統計學顯著和有臨床意義的改善 （7.4 月 vs 3.6 月） ，疾病進展和死亡風險降低 64%（HR 0.34）,12 個 月和無進展生存率顯著提升（28.1% vs 9.4%） 。 除前列腺癌外，除前

27、列腺癌外，目前目前還有還有超過超過 10 種適應癥在探索中種適應癥在探索中，PARP 抑制劑有抑制劑有 望成為下一個望成為下一個 PD-1。一項奧拉帕利聯合紫杉醇治療胃癌的 II 期臨床試 驗顯示聯合治療比紫杉醇單藥能顯著提高患者總生存期，雖然隨后進行 的 III 期 GOLD 研究因未達到研究終點而宣告失敗，但 GOLD 研究針對 的是胃癌二線治療，未考慮一線治療中患者是否對鉑類敏感，調整臨床 試驗方案后，PARP 抑制劑針對胃癌的研究仍在繼續，目前奧拉帕利、 尼拉帕利、魯卡帕利、他拉唑帕利、國內企業百濟神州的 Pamiparib 等 都在進行胃癌相關臨床試驗，其中 Pamiparib 針對

28、一線含鉑治療有效晚 期胃癌的維持治療已經進入 III 期臨床。此外，PARP 抑制劑針對小細胞 肺癌、非小細胞肺癌的研究也已進入 III 期臨床，食管癌、結直腸癌、腎 請務必閱讀正文之后的請務必閱讀正文之后的重要聲明重要聲明部分部分 - 11 - 行業深度行業深度研究研究 癌、子宮內膜癌、宮頸癌、黑色素瘤、膀胱癌、白血病等適應癥也在探 索當中。PARP 抑制劑有望成為像 PD-1 一樣的多癌種抗腫瘤藥。 圖表圖表14：PARP抑制劑部分適應癥相關臨床試驗抑制劑部分適應癥相關臨床試驗 來源：Clinicaltrials，中泰證券研究所（截止 2020-1-14） 45 億美元市場群雄逐鹿，國內企

29、業恒瑞進度領先億美元市場群雄逐鹿，國內企業恒瑞進度領先 全球市場全球市場規模有望超規模有望超 45 億億美元美元，奧拉帕利一枝獨秀奧拉帕利一枝獨秀 目前全球共有目前全球共有 4 個個 PARP 抑制劑抑制劑獲批上市，奧拉帕利上市最早，獲批適獲批上市，奧拉帕利上市最早，獲批適 應癥最多，應癥最多，2019 銷售額有望超銷售額有望超 10 億美元億美元。不同 PARP 抑制劑臨床設計 和患者入組情況的不同，也缺乏頭對頭試驗，難以直接比較相互之間療 效的差異，目前主流觀點認為當前獲批的 PARP 抑制劑中奧拉帕利安全 性相對較好，療效沒有顯著差異，我們認為各品種銷售額主要取決于兩 點： 1） 適應癥

30、數量很重要， 獲批適應癥覆蓋人群的多少決定了市場空間； 2）適應癥獲批時間很重要，先獲批者更有機會迅速占領市場。 圖表圖表15：奧拉帕利、尼拉帕利、魯卡帕利奧拉帕利、尼拉帕利、魯卡帕利III期臨床試驗不良反應對比期臨床試驗不良反應對比 來源：The Lancet，中泰證券研究所 治療領域治療領域藥物名稱藥物名稱企業名稱企業名稱臨床試驗編號臨床試驗編號適應癥適應癥臨床階段臨床階段 胃癌Pamiparib百濟神州NCT03427814一線鉑類化療后晚期胃癌的維持治療III期 小細胞肺癌尼拉帕利Tesaro/GSKNCT03516084一線鉑類化療后廣泛期小細胞肺癌的維持治療III期 非小細胞肺癌奧

31、拉帕利阿斯利康/默沙東NCT03976362聯合K藥一線治療轉移性鱗狀非小細胞肺癌III期 非小細胞肺癌奧拉帕利阿斯利康/默沙東NCT01788332一線標準化療后晚期非小細胞肺癌的維持治療II期 結直腸癌尼拉帕利Tesaro/GSKNCT03983993 聯合帕尼單抗治療經治RAS野生型晚期或轉移 性結直腸癌 II期 腎癌奧拉帕利阿斯利康/默沙東NCT03786796DNA修復基因突變的轉移性腎細胞癌II期 子宮內膜癌尼拉帕利Tesaro/GSKNCT03016338復發性子宮內膜癌（考慮PTEN突變）II期 宮頸癌魯卡帕利ClovisNCT03476798聯合貝伐單抗治療轉移性宮頸癌或子宮

32、內膜癌II期 黑色素瘤尼拉帕利Tesaro/GSKNCT03925350同源重組修復基因突變的黑色素瘤II期 膀胱癌奧拉帕利阿斯利康/默沙東NCT03459846 聯合I藥一線治療不適合鉑治療的膀胱癌（考慮 HRR突變） II期 白血病他拉唑帕利輝瑞NCT02878785急性髓系白血病I/II期 請務必閱讀正文之后的請務必閱讀正文之后的重要聲明重要聲明部分部分 - 12 - 行業深度行業深度研究研究 奧拉帕利 2014 年上市，目前已獲批卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等多個適 應癥，2018 年銷售額達 6.47 億美元，2019 年有望成為又一個銷售額超 過 10 億美元的重磅藥物。尼拉帕利因其率先

33、獲批非 BRCA 突變卵巢癌 的二線維持治療而在相應細分適應癥占據主要市場份額?？傮w來看， 2018 年 PARP 抑制劑全球市場規模超過 10 億美元。 考慮到 PARP 抑制劑整體上市時間較短，卵巢癌適應癥仍有很大上升空 間；乳腺癌和胰腺癌新近獲批，給后續增長再添動力；前列腺癌 III 期取 得陽性結果，胃癌、肺癌等大癌種也進行到 III 期臨床，此外還有十余個 適應癥在探索當中，PARP 抑制劑未來市場將得到極大的拓展。根據 EvaluatePharma 預測，僅考慮目前已獲批的 4 個品種，到 2023 年全球 PARP 抑制劑市場規模將超過 45 億美元。 圖表圖表16： 四大四大P

34、ARP抑制劑抑制劑2015-2023全球銷售額全球銷售額 （單（單 位：億美元）位：億美元） 圖表圖表17： 三大三大PARP抑制劑二線卵巢癌維持治療市場抑制劑二線卵巢癌維持治療市場 份額份額 注：尼拉帕利 2018 年銷售額為 TESARO 業績指引數據 來源：各公司年報，EvaluatePharma，中泰證券研究所 來源：GSK，中泰證券研究所 圖表圖表18：全球已上市全球已上市PARP抑制劑適應癥抑制劑適應癥FDA批準批準時間時間 來源：FDA，中泰證券研究所（截止 2020-01-14） 除已上市品種外，海外還有多個 PARP 抑制劑在研。艾伯維的 Veliparib （ABT-888

35、）針對卵巢癌、非小細胞肺癌、神經膠質肉瘤、三陰乳腺癌 等適應癥的臨床試驗已經進入到 III 期臨床。 0.94 2.18 2.97 6.47 10.94 17.86 24.91 1.09 2.62 3.13 6.9 9.9 0.55 1.3 1.49 3.39 6.34 0.55 2.43 3.89 0 10 20 30 40 50 20152016201720182019E2021E2023E 奧拉帕利尼拉帕利魯卡帕利他拉唑帕利 治療領域治療領域治療階段治療階段藥物名稱藥物名稱適應癥適應癥FDA批準時間批準時間 一線維持治療奧拉帕利鉑敏感BRCA突變晚期卵巢癌一線維持治療2018-12 尼拉

36、帕利鉑敏感復發性卵巢癌成年患者的維持治療，不考慮BRCA突變狀態2017-03 奧拉帕利鉑敏感復發性卵巢癌成年患者的維持治療，不考慮BRCA突變狀態2017-08 魯卡帕利鉑敏感復發性卵巢癌成年患者的維持治療，不考慮BRCA突變狀態2018-04 奧拉帕利治療三線及以上化療后的gBRCA突變的晚期卵巢癌2014-12 魯卡帕利治療二線以上化療后的BRCA突變卵巢癌2016-12 尼拉帕利治療三線及以上化療后的HRD陽性晚期卵巢癌2019-10 奧拉帕利gBRCA突變、HER2陰性轉移性乳腺癌化療后治療2018-01 他拉唑帕利 gBRCA突變、HER2陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌2018-10

37、 胰腺癌一線維持治療奧拉帕利 接受一線鉑類化療方案至少16周病情無進展、gBRCA突變轉移性 胰腺癌一線維持治療 2019-12 卵巢癌 乳腺癌治療 后線治療 二線維持治療 請務必閱讀正文之后的請務必閱讀正文之后的重要聲明重要聲明部分部分 - 13 - 行業深度行業深度研究研究 圖表圖表19：海外在研海外在研PARP抑制劑臨床進展抑制劑臨床進展 來源：ClinicalTrials，中泰證券研究所（截止 2020-01-14） 國內國內百億市場競爭伊始百億市場競爭伊始，國內企業國內企業恒瑞恒瑞醫藥醫藥進展最快進展最快 目前國內共獲批兩款目前國內共獲批兩款 PARP 抑制劑抑制劑，首先針對卵巢癌適

38、應癥，首先針對卵巢癌適應癥，奧拉帕利，奧拉帕利 經談判納入醫保，有望快速放量經談判納入醫保，有望快速放量。奧拉帕利用于復發性卵巢癌成年患者 維持治療的適應癥 2018 年 8 月率先在國內獲批，成為首個在國內上市 的 PARP 抑制劑，并于 2019 年 12 月獲批用于 BRCA 突變晚期卵巢癌 患者的一線維持治療。 2019 年奧拉帕利通過談判成功納入醫保， 150mg 規格的醫保支付標準為 169 元，有望快速實現放量。尼拉帕利由再鼎醫 藥 2016 年從 TESARO 公司手中收購其在中國內地、 中國香港與中國澳 門的權益，并于 2018 年在中國香港和澳門獲批，2019 年 12 月

39、在內地 獲批上市。 未來將持續拓展適應癥未來將持續拓展適應癥， 僅考慮僅考慮 BRCA 突變患者，突變患者， 國內市場規模有望超國內市場規模有望超 30 億元億元。PARP 抑制劑用于乳腺癌和胰腺癌治療的適應癥已獲得 FDA 批準，前列腺癌 III 期臨床試驗也取得陽性結果，未來有望陸續獲批。我 們針對卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌計算未來 PARP 抑制劑在國 內的市場規模。根據下述各癌種流行病學數據，以奧拉帕利醫保支付標 準作為藥品價格，僅考慮 BRCA 突變患者、目前療效明確的適應癥和新 發患者，我們測算 PARP 抑制劑國內市場規模有望超過 30 億元。如果 再考慮非 BRCA 突變

40、患者、 其他適應癥、 存量患者、 聯合用藥等， PARP 抑制劑市場規模還有非常大的空間。 卵巢癌：我國年新發卵巢癌約 5.21 萬例， 70%以上患者診斷時為晚 期，其中 BRCA 突變發生率為 28.5%。 乳腺癌：我國年新發乳腺癌病例約 27.24 萬例，臨床分期 III 期及以 上患者占比 22%，5-10%的乳腺癌患者伴有 BRCA 突變。 胰腺癌：我國年新發胰腺癌約 9.01 萬例，4-7%胰腺癌患者存在 BRCA 突變。 前列腺癌： 我國年新發前列腺癌約 6.03 萬例， 局部晚期或廣泛轉移 的患者占 30%，其中 BRCA 或 ATM 突變約占 9.68%。 臨床試驗編號臨床試

41、驗編號候選藥物候選藥物企業名稱企業名稱適應癥適應癥臨床階段臨床階段 NCT02470585Veliparib艾伯維聯合卡鉑和多西他賽治療新診斷的III、IV期卵巢癌III期 NCT02163694Veliparib艾伯維聯合卡鉑和多西他賽治療BRCA突變、HER2陰性乳腺癌III期 NCT02106546Veliparib艾伯維聯合卡鉑和多西他賽一線治療晚期或轉移性非小細胞肺癌III期 NCT02152982Veliparib艾伯維聯合替莫唑胺治療新診斷的多形性膠質母細胞瘤II/III期 NCT02032277Veliparib艾伯維聯合卡鉑對比標準化療治療早期三陰乳腺癌III期 NCT035628322X-121Oncology Venture轉移性乳腺癌II期 NCT04174716IDX-1197Idience Co.HRR突變的實體