【研報】醫藥生物行業抗體偶聯藥物（ADC）專題報告：春風來不遠ADC行業漸入佳境-20200629[51頁].pdf

1、 最近一年行業指數走勢最近一年行業指數走勢 -22% -11% 0% 11% 22% 33% 44% 55% 66% 2019-062019-102020-02 醫藥生物上證指數深證成指 行 業 專 題 報 告 行 業 專 題 報 告 投資評級投資評級: :增持增持( (首次首次) ) 2020 年 06 月 29 日 抗體偶聯藥物（抗體偶聯藥物（ADCADC）專題報告）專題報告 醫 藥 生 物 醫 藥 生 物 投資要點：投資要點： ADC ADC 已成抗體藥研發新熱門，相關藥物展現出良好的臨床潛力已成抗體藥研發新熱門，相關藥物展現出良好的臨床潛力 近年來，隨著 ADC 技術的逐漸成熟，早期

2、ADC 的問題得以解決，不斷有 ADC 新 藥上市。2019 年 FDA 連續批準三個 ADC 藥物上市，引發了廠商的熱情，更多的廠 商參與到 ADC 的藥物開發中。截至 2020 年 Q1，全球處于活躍狀態的 ADC 藥物共 311 個，臨床二期和三期的研發管線有 33 個。使得 ADC 藥物煥發生機的根本原因 是其顯著臨床效果。 ADCADC 藥物設計是核心，掌握專利技術將確保其藥物設計是核心，掌握專利技術將確保其產業鏈中核心競爭力產業鏈中核心競爭力 ADC 的設計需要考慮抗體、連接子、小分子毒素三個組成成分及它們之間的合理組 合。其中抗體的選擇是 ADC 設計的起點，連接子與連接技術是決

3、定 ADC 成藥性的 關鍵因素，小分子藥物對于腫瘤細胞應具有高效的殺傷作用。ADC 藥物也一直圍繞 著這三部分不斷發展，因而 ADC 藥物產業鏈目前主要掌握著這三部分核心技術的 研發企業主導，掌握更多 ADC 藥物的專利技術將成為 ADC 藥企的核心競爭力。 ADCADC 工業化生產平臺的復雜性將促使工業化生產平臺的復雜性將促使 ADCADC 生產生產 CMOCMO 平臺平臺化化的發展的發展 ADC 是新興的生物藥物，基本組成部分是抗體、接頭、藥物，每一個都可以直接影 響最終產品的安全性和功效。ADC 藥物的工藝包括了小分子藥物和抗體的制備，適 合于裸抗及小分子藥物的技術指導原則同樣適用于 A

4、DC 藥物。ADC 分析也比傳統 生物制藥分析更為復雜，需要多種生物制藥研究和分析方法，以及執行這些技術和 解釋數據的專業知識。這就帶來了 ADC 工業化生產平臺的復雜性，以及為了生產 某種 ADC 藥品帶來的生產平臺專業化的必要性， 目前約有 70%ADC 藥物交由 CMO 企業開發。復雜的生產工藝促進 CMO 平臺的發展。 我們認為 ADC 藥物適用適應癥豐富、高效、低毒，應用市場潛力巨大，僅目前獲 批適應癥就有望每年在中國創造超 30 億的市場， 且ADC 類抗體藥物可以隨著靶點、 抗體技術的提升，不斷擴展其他癌種的適應癥與其他疾病領域的治療，鑒于 ADC 平臺的巨大潛力，給予行業“增持

5、”評級。給予行業“增持”評級。建議關注，如：榮昌生物、百奧泰、科建議關注，如：榮昌生物、百奧泰、科 倫藥業及多禧生物等，同時倫藥業及多禧生物等，同時 ADC 生產質控與分析的復雜性也促進生產質控與分析的復雜性也促進 CMO 平臺的發平臺的發 展。展。 風險提示：風險提示：研發、審評速度不及預期，GMP 生產的風險,競爭加劇的風險 行 業 行 業 研 究 研 究 財 通 證 券 研 究 所 財 通 證 券 研 究 所 春風來不遠，春風來不遠，ADCADC 行業漸入佳境行業漸入佳境 以才聚財以才聚財，財通天下，財通天下 證 券 證 券 研 究 報 告 研 究 報 告 聯系聯系信息信息 張文錄張文錄

6、 分析師分析師 SAC 證書編號：S0160517100001 華挺華挺 聯系人聯系人 相關報告相關報告 1 ？ 或技術性調整， 但不改必選消費中 期避險邏輯:“藥”傾聽市場的聲音第一百 一十五期 2020-04-27 2 避險情緒主導+疫情業績驅動，成就必選 消費醫藥:“藥”傾聽市場的聲音第一百一 十四期 2020-04-07 3 ？ 重視特色原料藥板塊:“藥”傾聽 市場的聲音第一百一十三期 2020-03-30 謹請參閱尾頁重要聲明及謹請參閱尾頁重要聲明及財通財通證券股票和行業評級標準證券股票和行業評級標準 2 證券研究報告證券研究報告 行業專題報告行業專題報告 內容目錄內容目錄 1 1、

7、 春風來不遠，春風來不遠，ADCADC 市場漸入佳境市場漸入佳境 .5 5 2 2、 廣大日已積，廣大日已積，ADCADC 藥物波折中不斷發展藥物波折中不斷發展 .9 9 2.1 ADC 發展歷程曲折 . 9 2.2 ADC 已發展 3 代 . 9 2.2.1 第一代 ADC 產品 . 10 2.2.2 第二代 ADC 產品 . 11 2.2.3 第三代 ADC 產品 . 11 3 3、 核心技術核心技術 .1313 3.1 抗體偶聯藥物的結構. 13 3.1.1 抗體部分 . 14 3.1.2 連接物部分 . 18 3.1.3 毒素部分 . 19 3.2 “魔法導彈”ADC 藥物的作用原理.

8、 21 3.2.1 ADC 藥物的靶向殺傷腫瘤機制與路徑. 22 3.2.2 ADC 的旁觀者（BYSTANDER）效應. 23 4 4、 才高壁壘新，復雜性將促進才高壁壘新，復雜性將促進 ADCADC 的的 CMOCMO 企業發展企業發展 .2424 4.1 復雜的工藝與質量控制. 24 4.1.1 ADC 各組分組裝的生產工藝復雜. 24 4.1.2 ADC 藥物質量控制要求嚴格. 25 4.2 ADC 的藥效學、藥代動力學和安全性評價復雜 . 26 4.2.1 ADC 藥物的常見生物分析方法. 26 4.2.2 針對 ADC 免疫原性的中和抗體分析 . 28 4.3 ADC 生產質控與分

9、析的復雜性促進 CMO 平臺的發展 . 29 5 5、 創創新藥企主導新藥企主導 ADCADC 產業鏈產業鏈 .3131 5.1 ADC 產業鏈分析 . 31 5.2 ADC 平臺技術外延價值 . 32 6 6、 ADCADC 中國市場測算中國市場測算.3333 7 7、 他山之石他山之石國外已上市經典國外已上市經典 ADCADC 分析分析 .3434 7.1 Kadcyla羅氏乳腺癌的三駕馬車. 34 7.2 ENHERTU（DS8201）可能成為 Her2 陽性晚期乳腺癌患者新的治療標 準. 38 7.3 Adcetris改變了 CD30 淋巴瘤治療 . 41 8 8、 展望與推薦企業展望

10、與推薦企業 .4343 8.1 榮昌生物RC48 國內首個進批臨床的 ADC . 43 8.2 百奧泰：BAT8001-國產 ADC 藥物進展最快，已進入期 . 45 8.3 科倫藥業兩款 ADC 在 ASCO 上顯示良好潛力 . 47 8.4 多禧生物浙江本地的 ADC 未來之星 . 49 8.5 新理念張江的 ADC 潛力股 . 50 9 9、 風險提示風險提示 .5050 圖表目錄圖表目錄 圖圖 1 1：全球：全球 ADCADC 藥物管線現狀與預測藥物管線現狀與預測 .5 5 圖圖 2 2：ADCADC 藥物主要關注領域藥物主要關注領域 .5 5 圖圖 3 3：全球：全球 ADCADC

11、藥物研發地域分布藥物研發地域分布 .6 6 mNtMrPxPrRrOpPrOoQrPsR9P8Q9PmOmMtRqQkPmMrPfQtQpP8OrRyRxNnMrRwMoNuM 謹請參閱尾頁重要聲明及謹請參閱尾頁重要聲明及財通財通證券股票和行業評級標準證券股票和行業評級標準 3 證券研究報告證券研究報告 行業專題報告行業專題報告 圖圖 4 4：中美：中美 ADCADC 研發階段對比研發階段對比 .6 6 圖圖 5 5：AdcetrisAdcetris 全球銷售額及預測全球銷售額及預測 .8 8 圖圖 6 6：KadcylaKadcyla 全球銷售額及預測全球銷售額及預測 .8 8 圖圖 7 7

12、：ADCADC 發展歷史發展歷史 .9 9 圖圖 8 8：ADCADC 藥物的技術代次藥物的技術代次 .1010 圖圖 9 9：第一代：第一代 ADCADC 藥物特點藥物特點 .1010 圖圖 1010：第二代：第二代 ADCADC 藥物特點藥物特點 .1111 圖圖 1111：ThiomabThiomab 技術技術 .1212 圖圖 1212：ThioBridgeThioBridge 技術技術 .1212 圖圖 1313：引入非天然氨基酸法：引入非天然氨基酸法 .1313 圖圖 1414：酶催化法：酶催化法 .1313 圖圖 1515：ADCADC 藥物的結構藥物的結構 .1414 圖圖 1

13、616：ADCADC 靶點選擇要求靶點選擇要求 .1414 圖圖 1717：ADCADC 常選擇靶點常選擇靶點 .1515 圖圖 1818：AbAb 成分和有效成分和有效 ADCADC 通常需要小于通常需要小于 10nm10nm（Kd10nmKd105/細 胞） 。 腫瘤細胞表面通常只有有限數量的抗原 （大約 5000 到 106 個抗原/細胞） ， 當前臨床階段得大多數 ADC 的平均 DAR 為 3.5-4，因此 ADC 輸送到腫瘤細胞的藥 物量很低，因而也對 ADC 有效荷載的藥物毒性提出了極高的要求。 目前 ADC 針對的主要抗原除了 EGFR、Her2、CD30 外，也包括了一些新的

14、熱點抗 原，如 CD138（在多發性骨髓瘤和多種實體瘤中表達） 、5T4（在大多數實體瘤的 細胞表面表達）和間皮素（在胰腺癌和卵巢癌中表達） ，血液瘤中的白血病表面 抗原和 CD37 等。 圖圖 1717：ADCADC 常選擇靶點常選擇靶點 數據來源：財通證券研究所數據來源：財通證券研究所 （2 2）抗體選擇）抗體選擇 高靶向性和最小免疫原性是 ADC 中抗體的主要特征。 這可以防止抗體與其他抗原 的交叉反應，避免毒性和到達腫瘤前 ADC 的去除/消除。Ab 對靶細胞的高親和力 是 ADC 設計的另一個重要因素。 謹請參閱尾頁重要聲明及謹請參閱尾頁重要聲明及財通財通證券股票和行業評級標準證券股

15、票和行業評級標準 16 證券研究報告證券研究報告 行業專題報告行業專題報告 圖圖 1818：AbAb 成分和有效成分和有效 ADCADC 通常需要小于通常需要小于 10nm10nm（Kd10nmKd10nm）的結合親和力）的結合親和力 數據來源：財通證券研究所數據來源：財通證券研究所 圖圖 1919：理想理想 ADCADC 中抗體的要求中抗體的要求 數據來源：財通證券研究所數據來源：財通證券研究所 所有目前處于臨床試驗中的 ADC 都使用了人 IgG 分子， 這類抗體不僅含有多個天 然位點用于偶聯，而且還可以通過修飾產生其他偶聯位點。一般而言，IgG 分子 因其對靶點抗原的高親合力和血液中長循

16、環半衰期，導致腫瘤部位的累積增加。 然而，與單克隆抗體類似，大多數 ADC 選擇 IgG1，原因如下：不同的 IgG 亞型 有不同的 Fc 免疫功能，包括抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）和補體依 賴性細胞毒性（CDC） 。與 IgG4 和 IgG2 亞型相比， 人 IgG1 和 IgG3 有更強的 ADCC 和 CDC。人 IgG4 還具有抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP） 。然而，一些研究人員 謹請參閱尾頁重要聲明及謹請參閱尾頁重要聲明及財通財通證券股票和行業評級標準證券股票和行業評級標準 17 證券研究報告證券研究報告 行業專題報告行業專題報告 認為在細胞毒性藥物上存在 ADCC

17、活性可能會導致毒性太大。值得注意的是，在 已批準的 ADC 中，免疫效應功能與否與其體內抗腫瘤活性密切相關。例如，基于 IgG1 亞型的 Brentuximab Vedotin，比基于 IgG4 亞型的 Gemtuzumab Ozogamicin 顯示出更好的活性。 1、 盡管在腫瘤細胞裂解方面有效，但與 IgG1,2 和 4 相比，IgG3 抗體的短半衰 期和快清除率使它們不能成為用于 ADC 的選擇。 2、 IgG4 抗體也不是優選的，因為 IgG4 會發生 Fab 臂交換，可能形成新的雜合 IgG4。為了克服這一點，可以用 IgG1 的 CH3 區替換 IgG4 的 CH3 區。 3、

18、IgG2 因含有四個鏈間二硫鍵（IgG1 和 IgG4 僅有兩個）提供了結合更多細胞 毒素的理論可能性，但 IgG2 和 IgG4 鉸鏈比 IgG1 更難還原，因此，基于半胱 氨酸的 ADC 更難以產生；同時，IgG2 具有獨特的二硫鍵異構結構和更復雜的 鉸鏈區。所以，IgG1 被更多的選擇用于 ADC 的開發。 （3 3）抗體修飾）抗體修飾 抗體治療活性通常通過免疫介導的效應器功能介導，如抗體依賴性細胞毒性 （ADCC） 、抗體依賴性細胞吞噬（ADCP） 、補體依賴性細胞毒性（CDC）和細胞因 子信號調節抑制或誘導。通過對抗體 Fc 段的修飾，可進一步用于增強抗體的這 些效應，從而設計具有增

19、強細胞殺傷活性的 ADC。例如，抗 CD19 靶向抗體對 Fc RIII 的 Fc 結構域親和力通過 Fc 糖化長度法得到增強。 圖圖 2020：人類細胞亞群中：人類細胞亞群中 FcFc- -FcFcR R 相互作用親和力和相互作用親和力和 FcFcR R 表達表達 數據來源：數據來源：r roleole ofof FcFc- -FcgammaRFcgammaR interactionsinteractions inin thethe antitumorantitumor activityactivity ofof therapeutictherapeutic antibodiesantibo

20、dies、 財通證券研究所財通證券研究所 謹請參閱尾頁重要聲明及謹請參閱尾頁重要聲明及財通財通證券股票和行業評級標準證券股票和行業評級標準 18 證券研究報告證券研究報告 行業專題報告行業專題報告 ADC 中抗體的修飾技術分為兩類，其一是修飾可連接的位點，將一般抗體修改成 THIOMAB 來使 ADC 產品連接的毒素數目更加均勻，顯著減少產品中混雜的次品比 例。這種方法能夠解決 ADC 生產中的核心問題。 第二種主要為糖基化修飾，分以下幾類。其中，去巖藻糖基化是十分有效的新技 術，被 Seattle Genetics 以及許多純單抗研發商使用。 1、 低密度靜置培養，提高半乳糖基化，增強 CD

21、C； 2、 Fc 突變 S267E/H268F/S324T/E345R/E430G/S440Y 等，增加 CDC 3、去巖藻糖基化，增強與 Fc-gamma-RIIIa 的親和力，增強 ADCC； 4、降低末端唾液酸化，增強 ADCC； 5、提高末端乙酰葡糖胺基化，增強 ADCC； 6、用甘露糖苷酶抑制劑處理 CHO 細胞，能提高甘露糖基化，去巖藻糖基化，顯 著提高 ADCC，略微降低 CDC； 7、將 IgG1 的 CH1 和鉸鏈區與 IgG3 的 CH2 和 CH3 區組合，增強 CDC；等 3.1.2 3.1.2 連接物部分連接物部分 ( (1)1)連接子連接子- -LinkerLink

22、er 開發有效 ADC 的最大挑戰之一是選擇合適的連接子。 將細胞毒性藥物與單克隆抗 體連接的連接子是 ADC 的核心部分，以保證其在血液循環中的穩定性。連接子是 ADC 有效遞送細胞毒性藥物的基礎，也是決定 ADC 產物毒性的關鍵因素。循環中 藥物的過早釋放可導致全身毒性和較低的治療指數。 圖圖 2121：A ADClinkerDClinker 示意示意 數據來源：數據來源：MethodsMethods toto DesiDesigngn andand SynthesizeSynthesize AntibodyAntibody- -DrugDrug Conjugates(ADCs)Conju

23、gates(ADCs)，財通證券研究所財通證券研究所 謹請參閱尾頁重要聲明及謹請參閱尾頁重要聲明及財通財通證券股票和行業評級標準證券股票和行業評級標準 19 證券研究報告證券研究報告 行業專題報告行業專題報告 目前正在臨床評估的大多數 ADC 含有通?？煞譃閮纱箢惖倪B接子： 可裂解和不可 裂解的連接子?？闪呀膺B接子利用了血液循環和癌細胞內之間的條件差異。低 pH（酸性環境） ，蛋白酶水解（溶酶體中存在某些特定蛋白酶）和還原環境（細 胞質的高谷胱甘肽濃度）是用于腫瘤細胞內藥物釋放的一些細胞內特征?；谏?述標準，有三種類型的可裂解連接子：腙鍵，二硫鍵和肽類接頭，每種連接子都 響應不同的腫瘤特異性

24、細胞內條件。 不可裂解連接子依賴于抗體在溶酶體內完全 降解。 與可裂解連接子相比， 不可裂解連接子只能在進入到靶細胞內后釋放藥物。 所以，具有不可裂解連接子的 ADC 必須求適當的內化和細胞內降解才能起作用。 硫醚連接子是不可裂解連接子的最常見的例子。 3.1.3 3.1.3 毒素部分毒素部分 細胞毒性藥物（小分子，有效荷載或彈頭）是影響 ADC 活性和特征的關鍵因素。 用于 ADC 開發的細胞毒性藥物必須滿足以下幾點： 1） 與標準化學治療藥物相比， 具有顯著更高的毒性效力 （IC50 值在 0.01-0.1nM 范圍內） 。 2） 存在適合與抗體連接的官能團。 3） 可接受的水溶性能夠與抗

25、體反應。 4） 并且在常用的抗體制劑中有較好的穩定性。 圖圖 2222：理想情況下理想情況下 ADCADC 中毒素部分的要求中毒素部分的要求 數據來源：財通證券研究所數據來源：財通證券研究所 謹請參閱尾頁重要聲明及謹請參閱尾頁重要聲明及財通財通證券股票和行業評級標準證券股票和行業評級標準 20 證券研究報告證券研究報告 行業專題報告行業專題報告 表表 3 3：ADCADC 毒素高要求的機理毒素高要求的機理 ADC毒素要求 原因 具有 顯著 更 高的 毒性 效 力（IC50 值 在 0.01-0.1nM 范圍內） 腫瘤細胞對 mAb 的攝取率約小于每克腫瘤注射劑量的 0.003-0.08%。此外

26、，大多數腫瘤相關抗原的低表達和低內化 活性可導致向腫瘤靶細胞的可忽略 ADC 傳遞。因此，具有高 度超級細胞毒性有效載荷的 adc 勢在必行，因為它們必須在 具有有限釋放的同時顯示治療效果。 存在 適合 與 抗體 連接 的 官能團 存在適合與抗體連接的官能團（這對于在不過度改變單克隆 抗體行為的情況下實現充分的藥物荷載特別重要），如果在 細胞毒性劑上不存在顯性官能團，則至少應使其修飾，其中 將所需的取代基引入適當的位點。 足夠 的水 溶 性 可接受的水溶性能夠與抗體反應?？贵w被認為是一種蛋白質， 其與細胞毒性劑的結合必須在含有最少有機助溶劑的水溶液 中進行。有效載荷的極強疏水性可能會改變抗體的

27、生物學特 性，從而導致抗體在綴合過程或儲存過程中發生疏水性聚集。 較好的穩定性 數據來源：財通證券研究所數據來源：財通證券研究所 目前用于 ADC 研究和開發的有效荷載具有比第一代 ADC 更大的效力， 并且通?？?分為兩大類：微管抑制劑和 DNA 損傷劑。其他小分子，如-鵝膏毒素（一種選 擇性 RNA 聚合酶 II 抑制劑）也在研究中。 有絲分裂抑制劑能夠干擾有絲分裂，染色體紡錘體分離，改變細胞的細胞骨架結 構，導致細胞死亡。用于 ADC 開發的兩種最廣泛使用的有絲分裂抑制劑基于 auristatin 或 maytansinoids。 兩種類型的有效荷載代表微管組裝的有效抑制劑， 在長春堿結

28、合位點附近與微管蛋白結合，引起 G2/M 細胞周期阻滯和隨后的細胞 凋亡。這種細胞殺傷機制在快速增殖的細胞中非常有效，但非分裂和靜態細胞可 能對藥物作用不太敏感，導致產生耐藥性。因腫瘤細胞分裂速度比大多數正常細 胞更快，所以抗有絲分裂藥物對癌細胞特別有效。由于這種固有的選擇性，高效 的微管蛋白抑制劑，如美登素（DM1 和 DM4）和 auristatin（MMAE 和 MMAF） ，已 成功用作臨床批準的 ADC 藥物 （brentuximabvedotin和 trastuzumabemtansine） 。 auristatin和maytansinoids也是目前臨床試驗中大部分ADC使用的有

29、效荷載。 DNA 結合細胞毒素通過與雙螺旋小溝中的 DNA 結合而發揮其細胞毒性作用。 Calicheamicins ， duocarmycins ， camptothecins ， anthracyclines ， pyrrolobenzodiazepines（PBD）和 indolinobenzodiazepines 是這類細胞毒性 藥物的代表，所有這些都顯示出高效的活性。這種小分子傾向于與 DNA 的小溝結 合并促進 DNA 鏈烷基化，斷裂或交聯。N-乙酰-卡里奇霉素，通常用作 ADC 結 構中的 DNA 損傷劑，用于 gemtuzumabozogamicin 和 inotuzumabo

30、zogamicin。值 得注意的是，由于 Calicheamicin 疏水性較強，為避免聚集蛋白，每個單克隆抗 謹請參閱尾頁重要聲明及謹請參閱尾頁重要聲明及財通財通證券股票和行業評級標準證券股票和行業評級標準 21 證券研究報告證券研究報告 行業專題報告行業專題報告 體只能偶聯幾個分子。 圖圖 2323：ADCADC 毒性分子選擇毒性分子選擇 數據來源：數據來源：AntibodyAntibodyDrugDrug Conjugates:FutureConjugates:Future DirectionsDirections inin ClinicalClinical andand Transla

31、tionalTranslational StrategiesStrategies t to o ImproveImprove thethe TherapeuticTherapeutic IndexIndex、財通證券研究所財通證券研究所 3.2 3.2 “魔法導彈”“魔法導彈”ADCADC 藥物的作用原理藥物的作用原理 ADCADC 藥物為化療藥裝上翅膀。藥物為化療藥裝上翅膀。 ADC 藥物通過將化藥與可精準靶向抗原的抗體結合， 從而解決化療藥的誤殺效應，并且提供治療效果，大大提高對癌細胞的藥物特異 性，提高最大耐受劑量，降低最小有效劑量，擴大治療窗口。ADC 藥物的出現就 是為了保留化療效果

32、并降低其毒性。ADC 結合癌細胞表面上的抗原，它就會被內 化到腫瘤細胞，釋放有效載荷（化療藥）導致癌細胞死亡。 圖圖 2424：ADCADC 作用原理作用原理 數據來源：數據來源：CytotoxicPayloadsforAntibodyCytotoxicPayloadsforAntibodyDrugConjugatesDrugConjugates，財通證券研究所，財通證券研究所 謹請參閱尾頁重要聲明及謹請參閱尾頁重要聲明及財通財通證券股票和行業評級標準證券股票和行業評級標準 22 證券研究報告證券研究報告 行業專題報告行業專題報告 3.2.1 3.2.1 ADCADC 藥物的靶向殺傷腫瘤機制與

33、路徑藥物的靶向殺傷腫瘤機制與路徑 ADCADC 藥物的抗體為靶向腫瘤細胞抗原的抗體，通過接頭連接小分子化藥毒物，發藥物的抗體為靶向腫瘤細胞抗原的抗體，通過接頭連接小分子化藥毒物，發 揮定點殺傷腫瘤細胞和周圍腫瘤組織（旁觀者效應） 。揮定點殺傷腫瘤細胞和周圍腫瘤組織（旁觀者效應） ?？贵w部分也可以帶有附加 的 ADCC 與 CDC 毒性來殺傷腫瘤。ADC 藥物通過抗體與腫瘤表面靶標結合，然后 大多數 ADC 藥物分子通過內化進入細胞。 ADC 可以通過三種不同的內化途徑內化， 包括網格蛋白介導的內吞作用（ADC 的細胞內攝取的主要途徑） ，細胞膜穴樣內 陷介導的內吞作用和胞飲作用。前兩種類型的抗

34、體內化是抗原介導的，而最后一 種是抗原非依賴性的。 已上市或晚期臨床試驗中的所有 ADC 均靶向位于網格蛋白 包被的凹陷或脂筏上的抗原，這說明這些 ADC 需要在結合時抗體內化。之后 ADC 的有效載荷（化藥毒素）通過溶酶體酶對接頭的特異性切割或抗體的一般降解而 釋放，釋放的化藥毒物能破壞 DNA 或阻止腫瘤細胞分裂，從而殺死細胞。理想化 的連接物應該保持穩定所以不會導致靶外毒性，并且在細胞內高效釋放毒物。 圖圖 2525：ADCADC 內化途徑內化途徑 數據來源：財通證券研究所數據來源：財通證券研究所 大多數大多數 ADCADC 開發依賴于抗體的內開發依賴于抗體的內吞吞作用。作用。并不是每種

35、靶點都可以內吞，而且每種 抗體-抗原配對的內吞效率都不一樣。針對同一免疫原的替代抗體可以表現出不 同的內化率。ADC 和裸抗之間的內吞效率是可以發生變化的，從而影響了藥物在 腫瘤和正常細胞中的攝取及釋放。在某些情況下，二者都以相同的速率內化，而 在其他情況下，ADC 有更高內化效率?？焖賰然梢酝瑫r提高 ADC 的療效和安全 謹請參閱尾頁重要聲明及謹請參閱尾頁重要聲明及財通財通證券股票和行業評級標準證券股票和行業評級標準 23 證券研究報告證券研究報告 行業專題報告行業專題報告 性，因為它減少了 ADC 的非靶向釋放機會。 除了快速內化作為抗體的先決條件外， 還應考慮抗體內化的途徑， 因為它可

36、能會除了快速內化作為抗體的先決條件外， 還應考慮抗體內化的途徑， 因為它可能會 影響影響 ADCADC 的處理。的處理。例如在 caveolae 途徑中，ADC 直接作用于高爾基體或內質網 （非蛋白水解室） ，而不是內質體或溶酶體（細胞的蛋白水解室） 。ADC 向非蛋白 水解室的運輸可能阻礙其蛋白水解過程以釋放有效的代謝物。 還應當注意的是，對于有還應當注意的是，對于有 B BYSTANDERYSTANDER 效應的效應的 ADCADC，內吞可能不是有效，內吞可能不是有效 ADCADC 的絕對的絕對 要求。要求。如 CD20，CD21 和 CD72 等非內化抗原，含有不穩定連接子的 ADC 藥

37、物能有 效治療，而含穩定連接子的則無有效治療作用。藥物在腫瘤細胞外環境中的局部 釋放可能足以對癌細胞造成損害， 但局部藥物釋放取決于 ADC 在腫瘤部位的停留 時間和連接子的性質。 3.2.2 3.2.2 ADCADC 的旁觀者（的旁觀者（BYSTANDERBYSTANDER）效應）效應 旁觀者效應（BYSTANDER）指的是釋放的藥物（或-連接子藥物組合物）是可滲透 的，它會根據藥物類型及其物理化學特性進入并殺死相鄰細胞。由于實體腫瘤目 標抗原的表達通常是異質性的，因此，ADC 可能無法直接有效地殺傷鄰近的抗原 陰性癌細胞。但 ADC 不僅可以殺死抗原陽性細胞，還可以通過旁觀者效應殺死附 近

38、的其他細胞。當 ADC 藥物在細胞外空間或靶細胞內釋放細胞毒素后，會發生基 于旁觀者的殺傷。在這兩種情況下，不管他們是否表達 ADC 靶抗原，藥物均可以 從靶細胞擴散并殺死周圍細胞。藥物通過被動擴散、死亡細胞泄漏或主動轉運離 開細胞。 圖圖 2626：ADCADC 旁觀者效應旁觀者效應 數據來源：數據來源：AntibodyAntibody- -d drugconjugates(ADCs)forcancertherapy:Strategies,challenges,andsuccesserugconjugates(ADCs)forcancertherapy:Strategies,challeng

39、es,andsuccesse、財通財通 證券研究所證券研究所 謹請參閱尾頁重要聲明及謹請參閱尾頁重要聲明及財通財通證券股票和行業評級標準證券股票和行業評級標準 24 證券研究報告證券研究報告 行業專題報告行業專題報告 可裂解的連接子有可能產生中性藥物， 可以更容易地穿過細胞膜并殺死周圍的細 胞。相反，使用不可裂解的硫醚連接子未觀察到旁觀者效應，這是由于不可裂解 的連接子分解形成的氨基酸-連接子-細胞毒素復合物帶正電荷， 不能穿過靶細胞 的疏水性脂質雙層所致。 藥物的局部釋放取決于 ADC 在腫瘤部位的停留時間和連 接子的性質。除連接子外，細胞毒性藥物在旁觀者效應中也起重要作用。例如， MMAE 是中性的并且能夠穿過生物膜，而 MMAF 產生具有帶電荷的羧基末端苯丙氨 酸殘基的代謝物，不能通過生物膜，所以，MMAF 對鄰近細胞的毒性低于 MMAE。 4 4、 才高才高壁壘新，復雜性將促進壁壘新，復雜性將促進 ADCADC 的的 CMOCMO 企業發展企業發展 ADC 集大分子與小分子的特性于一身，導致了 ADC 分子本身的復雜性。ADC 的復 雜性，使得其結構的分析、設計和制造都面臨了極大的挑戰，導致了大量在臨床 前期就顯示出潛力的藥物由于毒性或 CMC 不完整而失敗，ADC 的復雜性也將促進 A