美柏資本：2021腦癌藥物發展簡史（31頁）.pdf

1、腦癌藥物發展簡史2021作者：西北、細嗅薔薇行業研究聲明本報告僅供美柏醫?。ㄒ韵潞喎Q“本公司”）客戶使用，版權歸本公司所有。未經授權的轉載，本公司不承擔任何責任。本報告資料能找到出處都盡量注明，如有遺漏請聯系我們。本報告是美柏醫健團隊采用桌面研究、專家溝通、市場調查等研究方法制作。本報告所載資料的來源被認為是可靠的，但受調研方法及收集范圍的限制，本公司不保證其準確性或完整性，也不保證所包含的信息和建議不會發生任何變更。本報告中的信息、意見等均僅供客戶參考，客戶應當對本報告中的信息和意見進行獨立評估。本公司不對使用本報告內容產生的任何直接或間接損失承擔任何責任。目錄前言4一、腦癌藥物開發高風險4

2、二、腦癌的流行病學分析5三、腦癌的常規治療8四、腦癌免疫療法進展9五、繼發性腦癌治療進展19六、國內本土腦癌開發品種概括23其他284鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新一、腦癌藥物開發高風險前言腦癌在所有種類腫瘤中的發病人數僅占 2%，發病率排名甚至沒有進入前 10。腦癌難診斷、難治療，一直是科學家們致力于攻克的焦點。腦癌分為原發性腦癌和繼發性腦癌。繼發性腦癌主要指其他部位腫瘤的腦轉移，如肺癌腦轉移、乳腺癌腦轉移等。從發病部位上腦癌可分為：腦膠瘤、垂體腺瘤、神經鞘瘤、顱咽管瘤，腦膜瘤等。其中膠質瘤最普遍，占所有腦部腫瘤的 27%，在惡性腦部腫瘤中占比 80%。隨著膠質瘤級別的升高，患者

3、的平均生存期逐步縮短。WHO II 級低級別膠質瘤患者有 6.5 年的生存期；WHO III 級間變性膠質瘤生存期降低到 3.2 年；WHO IV 級膠質母細胞瘤(GBM)的平均生存期只有 1.2 年。腦癌缺乏精準靶向治療藥，目前只有替莫唑胺(TMZ)和貝伐珠單抗 2 種藥物獲得美國 FDA 的上市批準用于 GBM 的系統治療，存在著極大未滿足臨床需求。免疫檢查點抑制劑、CAR-T、溶瘤病毒和腫瘤疫苗等免疫療法，有望填補腦癌領域精準治療的空白。（1）腦癌藥物臨床開發現狀CNS（中樞神經系統）疾病，是指神經退行性疾病、功能性紊亂、CNS 感染等，包括阿爾茨海默癥、帕金森癥、抑郁癥、精神分裂癥、癲

4、癇，以及原發性腦瘤和腦轉移癌等。相比于其他治療領域，CNS 領域藥物開發呈現出高風險的特點，從臨床 I 期到上市的成功率僅為 8.4%。而腫瘤藥物從臨床 I 期到上市的成功率只有5.1%。腦癌藥物既屬于 CNS 領域，也屬于腫瘤領域。因此，它的開發風險極大。據統計，腦癌藥物的臨床失敗率近 60%，圖 1統計了不同臨床開發階段及狀態的腦癌藥物個數，大部分腦癌藥物在臨床階段終止開發。（2）腦癌領域藥企競爭格局鑒于 CNS 腦癌藥物開發的高風險，很少有 Biotech公司會貿然介入此領域，甚至不乏一些 MNC 關閉CNS 藥物研發中心，比如 GSK 就于 2017 年關閉了 CNS 全球研發中心。圖

5、 2 統計了腦癌臨床試驗開展數量 TOP10 的制藥企業情況。TOP10 公司全部為 MNC，涉及默沙東、羅氏、諾華、BMS、輝瑞、阿斯利康、衛材等，并沒有見到Biotech公司的身影。圖 1 腦癌藥物不同臨床狀態及階段的數量分布/個來源：Datamonitor 數據庫圖 2 腦癌藥物臨床試驗開展數量 TOP10 制藥企業來源：Datamonitor 數據庫8911779251612202325333336687882109114020406080100120GlaxoSmithKlineBayerEli LillyEisaiAstraZenecaPfizerBristol-Myers Squ

6、ibbNovartisRocheMerck&Co.All TrialsOngoing Trials臨床終止,150,59%I期,31,12%II期,62,24%III期,11,4%上市申請,1,1%臨床終止I期II期III期上市申請5鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新二、腦癌的流行病學分析雖然腦癌藥物開發風險極大，但是存在著極大的市場空間。據統計，2014 年全球腦膠質瘤藥物的市場規模達到 6.59 億美元，2024 年將在此基礎上增加到 33 億美元，年復合增長率高達 17%。中國 Biotech 公司贊榮醫藥和壁辰醫藥均專注于腦癌藥物的管線布局及研發。贊榮醫藥利用對 DMPK 的獨

7、特理解，致力于開發原創性、高血腦屏障穿透力的小分子入腦抗癌藥。其研發的 ZN-A-1041 是一款潛在的 HER2+晚期乳腺癌腦轉移的治療藥，目前處于臨床 I 期。壁辰醫藥同樣專注于入腦抗癌藥物的開發。其研發的 ABM-1310 是一款 BRAF 抑制劑，在臨床前試驗中顯示出高穿腦活性，目前處于臨床 I 期。此外，于今年遞交了科創板 IPO 的索元生物，專注于腫瘤領域和 CNS 領域疾病開發藥物，管線布局中涉及到 2 個腦癌品種：DB102（PI3K 抑制劑，一線 GBM，III 期）和 DB107（Toca511+Toca FC，溶瘤病毒與小分子組合藥，二線 GBM，尋找生物標志物階段）。這

8、兩個品種均來自于引進及合作開發。索元生物管線還布局了精神分裂癥、抑郁癥、阿爾茨海默癥等CNS 疾病。（3）腦癌藥物開發難點血腦屏障1895 年，Ehrlich 博士首次發現血腦屏障(blood-brain barrier)現象。他將藍色染料通過靜脈注入動物體內后發現，除大腦外幾乎所有器官都變成了藍色。上世紀 60 年代電子顯微鏡出現后，科學家才直接觀察到了血腦屏障。血腦屏障就是指腦毛細血管壁與神經膠質細胞形成的血液與腦組織之間的屏障，其主要由血管內皮細胞、星形膠質細胞、周細胞、細胞外連續的基底膜和細胞外基質及神經元構成。血腦屏障能夠防止毒素及其他外源性有害物質進入腦內損害神經細胞，并且維持著腦

9、功能所需物質的攝入，使內環境穩定以維持神經細胞的正常功能。新生兒的血腦屏障尚未發育成熟。如大腦中的 P-gp（P-糖蛋白）表達在出生時非常有限，會隨著年齡增長而逐步增加，并在 3-6 個月時達到成人水平。因為出生后血腦屏障上 P-gp 的表達量過低，嗎啡會通過新生兒的血腦屏障并在大腦中蓄積，帶來毒副作用。研究表明，母親在哺乳期使用可待因會導致新生兒出現阿片類藥物毒性，甚至危及生命。由于血腦屏障的存在，幾乎所有的大分子和 98%以上的小分子藥物都無法進入腦實質。藥物分子進入腦實質主要通過以下途徑：a.被動擴散，大部分小分子都是通過這一途徑入腦，但是會受到主動外排的限制；b.通過細胞間隙入腦，這種

10、方式只適用于極性低分子量的化合物；c.腦內皮細胞表達的轉運蛋白介導的攝取，如肽轉運體、轉鐵蛋白受體等；d.腦內皮細胞表達的受體蛋白介導的轉運，通過受體介導的轉運方式能使大分子順利入腦，如胰島素受體可轉運胰島素樣生長因子進入腦實質。通過內源性血腦屏障轉運系統能有效的穿透血腦屏障并靶向腦部腫瘤進行藥物遞送，為腦癌的治療提供了一種安全有效的方法。目前與腦癌相關研究最多的是 TfR1（轉鐵蛋白受體）、LAT1（大型中性氨基酸轉運蛋白 1）、AChR（乙酰膽堿受體）、LRP1 和 LRP2（低密度脂蛋白受體）等。研究發現，CNS 疾病均會對血腦屏障產生影響，如原發性/轉移性腦癌會造成血腦屏障的滲漏。臨床

11、上也觀察到腦瘤患者腦部的藥物暴露量會更高。乳腺癌患者接受拉帕替尼治療后，發生腦轉移的患者腦部的拉帕替尼濃度高于未發生腦轉移的患者腦部濃度。一些大分子抗體藥物，如赫賽?。ㄇ字閱慰梗┰谀X轉移病人的腦脊液中蓄積更高。這些現象均說明腦部腫瘤會破壞血腦屏障的完整性。在腦癌新藥研發中選擇合適的動物模型起著至關重要的作用。大鼠 SOA(Short oral absorption)試驗是篩選入腦化合物時常用的動物模型，通過比較化合物在大腦與血液的濃度比值來判斷它的入腦程度。某研究中化合物的被動擴散較好，例如Papp（表觀滲透系數）5*10-6 cm/s，也并非人體 P-gp 的底物，但在此大鼠模型中并未發現

12、足夠的腦部暴露量，很可能的原因是該化合物是大鼠 P-gp 底物，盡管 P-gp 在人體和大鼠的同源性非常高，但仍然存在著種屬差異。血腦屏障種屬差異的存在，導致臨床前動物試驗并不能很好的指導人體腦癌藥物臨床研究。6鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新（1）發病率和死亡率a.趨勢中國腦膠質瘤年發病率為 5-8/10 萬，5 年病死率僅次于胰腺癌和肺癌。腦膠質瘤發病機制尚不明確，目前確定的危險因素包括：暴露于高劑量電離輻射和與罕見綜合征相關的高外顯率基因遺傳突變。此外，亞硝酸鹽食品、病毒或細菌感染等致癌因素也可能參與腦膠質瘤的發生。雖然腦癌的發病率顯著低于其他細分瘤種，但是難診斷、難治療，致死

13、率極高。2018 年全球各國腦癌的發病率見圖 3。中國癌癥患者 2000-2015 年間發病率的變化趨勢見圖 4。腦癌的發病率呈平緩升高趨勢，女性相較男性而言增長較明顯。中國癌癥死亡率 2000-2015 年變化趨勢見圖 5。中國腦癌患者的死亡率在過去 15 年間幾乎沒有什么變化。圖 4 中國各類癌癥發病率 2000-2015 年變化趨勢：A 男性；B 女性來源：Cancer incidence and mortality in China,2015,Journal of the National Cancer Center,https:/doi.org/10.1016/j.jncc.2020

14、.12.001圖 3 全球 2018 年腦癌發病率（人/100,000）來源：The association between incidence and mortality of brain cancer and human development index(HDI):an ecological study.BMC Public Health 20,1696(2020).7鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新圖 5 中國各類癌癥死亡率 2000-2015 年變化趨勢：A 男性；B 女性來源：Cancer incidence and mortality in China,2015,Jou

15、rnal of the National Cancer Center,https:/doi.org/10.1016/j.jncc.2020.12.001圖 6 不同種類腫瘤的減壽年數對比來源：腦癌的流行病學分析 J.世界科學,2018(12):2+65.b.生存率腦癌患者的減壽年數約 22 年，在所有癌癥減壽年數中排名第 4 位。前 3 位分別是：睪丸癌、宮頸癌和霍奇金淋巴瘤。分析其原因，主要是因為腦癌難診斷和治療。腦癌的分級從最輕者（I 級）到侵襲力最強（IV 級），生存率呈下降趨勢。I 級腦癌患者生存率最高，1 年生存率高達 96%，5 年生存率約 92.5%。IV 級腦癌患者的生存率最低

16、，1 年生存率為 26%，5年生存率只有 2.5%。早期診斷可以延長患者的生存時間。8鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新GBM（膠質母細胞瘤）是 CNS 腦部腫瘤里最常見的、侵襲性最高的惡性腫瘤，占所有原發性腦瘤的 15%，占所有膠質瘤的 54%。GBM 患者按基因型分為兩類：IDH（異檸檬酸脫氫酶）野生型和突變型。90%的 GBM 患者呈 IDH 野生型，這類患者基本為臨床上原發或新發 GBM，年齡多發于 55 歲以上；IDH 突變型占 10%，由低級別彌漫性膠質瘤發展而來，多發于年輕患者。目前 GBM 的標準治療包括：手術切除、放療、化療和綜合治療。手術切除可延長患者的生存期，并獲

17、得腫瘤標本用來進行病理學診斷和分子遺傳學檢測。為了最大范圍安全切除腫瘤，常采用神經導航、術中神經電生理監測和術中 MRI 實時影像等新技術。放療可殺滅或抑制腫瘤細胞，延長患者生存期，常規分割外照射是腦膠質瘤放療的標準治療。GBM 術后放療聯合 TMZ（替莫唑胺）同步并輔助化療，已成為成人新診斷 GBM的標準療法。美國 FDA 近年只批準了 2 種藥物用于 GBM 患者的系統治療：TMZ 獲批上市用于新診斷 GBM 患者的治療；貝伐珠單抗獲批上市治療復發性 GBM 患者。但是在現有療法下，GBM 患者僅獲得了 14.6 個月的中位生存期，5 年生存率低于 5%。（2）東西方差異盡管檢測和治療技術

18、都有所進步，但腦癌所致的死亡人數在過去 30 年內沒有什么變化。澳大利亞、加拿大、法國、英國、美國的腦癌死亡率遠遠大于日本，這些國家腦癌死亡率呈平穩波動趨勢，具體見圖 7。包括中國、日本在內的亞洲國家，腦癌死亡率明顯低于西方國家，可能是因為人口的基因差異。圖 7 1980-2010 年六國腦癌死亡率變化趨勢對比來源：腦癌的流行病學分析 J.世界科學,2018(12):2+65.三、腦癌的常規治療9鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新（1）腦癌免疫療法作用機制因為血腦屏障的存在，淋巴細胞極少能進入大腦。因此大腦被認為擁有“免疫特權”。但是隨后研究發現，大腦并沒有完全地和血液中的免疫細胞相隔

19、離。大腦中的抗原可以通過硬腦膜和腦膜中的淋巴管流入頸部淋巴結。小膠質細胞作為大腦的常駐免疫細胞，可以作為一種抗原呈遞細胞(APC)起作用，并且頸部淋巴結中的 T 細胞被激活后可通過腦脊液(CSF)進入腦實質。GBM 腫瘤細胞通過多種方式發揮免疫抑制作用。一方面，GBM 腫瘤細胞可以分泌各種細胞因子或趨化因子，這些因子可以影響巨噬細胞極化，促進調節性 T 細胞募集，抑制 DC（樹突狀細胞）和 NK（自然殺傷）細胞的功能。另一方面，GBM 腫瘤細胞能夠表達免疫抑制分子，如表達的 PD-L1 可阻止 T 細胞的增殖和活化。2021 年 Cancer Cell 發布了一項研究成果，揭示了腦癌中起關鍵作

20、用的生物圖譜。丁莉教授團隊對近百例 GBM 患者開展了調查分析，繪制了 GBM 發生發展過程中起關鍵作用的基因、蛋白、浸潤細胞和信號通路的詳細圖譜。研究人員根據免來源：膠質母細胞瘤的治療現狀.臨床醫學進展,2020,10(12):2875-2882.備注：Gliadel：卡莫司汀聚合物晶片（可生物降解）；PCV：洛莫司汀+甲基芐肼+長春新堿；Gliadel（卡莫司汀聚合物晶片）可產生嚴重顱內感染、顱內高壓和腦脊液泄漏等并發癥。因此不作為臨床推薦使用。四、腦癌免疫療法進展表 1 膠質瘤患者適用的化療藥及靶向藥匯總藥物類別作用機制適應癥療效數據替莫唑胺（TMZ）DNA烷化劑靶向鳥嘌呤在O-6和N-

21、7的位置，阻止DNA的復制并破壞癌細胞GBMN=562對照試驗；TMZ+放療 vs放療；OS：9.3 vs 7.6月；PFS：5.3 vs 3.9月；165例MGMT甲基化的患者：mOS：13.5 vs 7.7月189例MGMT非甲基化的患者：OS：10.0 vs 7.9月卡莫司?。˙CNU）亞硝基脲類藥物通過抑制DNA的合成和修復來干預腫瘤的發生發展伴隨/輔助TMZ方案Gliadel+放療+TMZvs Gliadel+放療2年生存率：39%vs 18%洛莫司?。–CNU）硝脲類藥物同上IDH突變WHO較低級別膠質瘤PCV聯合放療優于單純放療貝伐珠單抗（BEV）VEGF抗血管增生單用復發性GB

22、MORR：25.9%；mDOR：4.2月10鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新（2）PD-1/L1a.臨床研究最新進展截至目前，全球上市的 PD-1/L1 抗體藥物，均未獲批用于腦膠質瘤的治療；PD-1/L1 曾經針對 GBM 開展的 III 期臨床也均以失敗告終。CheckMate 143 是首個 PD-1 治療 GBM 的大樣本隨機 III 期臨床試驗。對比 O 藥（Nivolumab）和貝伐珠單抗的療效數據，結果顯示未達到主要臨床終點 OS（mOS：9.8 月 vs 10.0 月；mPFS：1.5 月 vs 3.5 月）。但是在 MGMT 甲基化 GBM、且未使用皮質類固醇的患者

23、中，O 藥與貝伐珠單抗對比的 mOS 為：17.0 月 vs 10.1 月，結果表明這類患者可能獲益于免疫檢查點抑制劑。但受樣本量的限制，該部分患者是否能從 O 藥治療中獲益仍需進一步臨床研究。疫細胞的類型和數量，將 GBM 劃分為 4 種不同類型。1 型 GBM 含有大量的巨噬細胞和少量 T 細胞；2 型含有中等數量的巨噬細胞；3 型含有大量的 T 細胞和少量的巨噬細胞；4 型為“免疫沙漠”，即不含有任何類型的免疫細胞或者數量很少。這一發現揭示了 GBM 患者大多對免疫治療無明顯療效的原因。以巨噬細胞為目標的免疫療法如 CD47 療法等，可能對 1型有效，但是對 4 型無效。4 種不同免疫亞

24、群的存在，可能是 GBM 免疫治療截至目前大樣本 III 期臨床均呈陰性的根本原因之一。GBM 的免疫療法主要包括：免疫檢查點抑制劑、疫苗、CAR-T 細胞療法和溶瘤病毒療法。未來 GBM 的治療方向在于：免疫療法，與放化療，以及作用于腫瘤微環境的分子靶向治療的聯合應用。腦膠質瘤各種療法的作用機制見圖 8。圖 8 腦膠質瘤的免疫療法和靶向治療來源：Management of Glioblastoma:State of the Art and Future Directions.CA CANCER J CLIN 2020;70:29931211鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新GBM 患

25、者中 MGMT 啟動子未甲基化比例可高達 50-70%。MGMT 甲基化的 GBM 患者對放化療敏感，這類患者的標準療法為 Stupp 方案（同步放化療+6 個周期 TMZ 輔助化療）。而此方案對于 MGMT 未甲基化 GBM 患者的臨床存在著爭議。然而雖然存在爭議，但是此類患者的優先治療依然采用 TMZ。目前 MGMT 是否甲基化在高級別膠質瘤中可作為預后判斷指標，但是不能作為治療效果指標。一項針對新診斷 MGMT 未甲基化的 GBM 患者的 II 期/III 期臨床試驗（NCT04396860）正在進行中，旨在對比Ipilimumab+O 藥+放療聯合療法與 TMZ+放療的療效差異。K 藥

26、治療 GBM 的臨床研究，除了單獨使用 K 藥，更多的是將 K 藥與 TMZ、放療及貝伐珠單抗的聯合應用；K 藥與 TMZ、放療的聯用主要治療新診斷的 GBM 患者；與貝伐珠單抗的聯用主要用于復發性 GBM 患者。截至目前獲批上市的PD-L1抑制劑包括durvalumab，atezolizumab和avelumab，未曾開展針對腦膠質瘤的III期臨床研究。在曾經開展的臨床 I/II 期試驗中，也并沒有獲得陽性結果。Durvalumab 曾經開展的一項 II 期臨床（NCT02336165），共招募了 159 名 GBM 患者，這是全球首項 PD-L1 單抗用于 GBM 的臨床研究。此項臨床旨在

27、評價 Durvalumab 聯用基礎放療對于新診斷MGMT未甲基化GBM患者的療效，以及Durvalumab聯用貝伐珠單抗用于復發性GBM的療效。臨床結果顯示：Durvalumab 聯合放療治療新診斷的 MGMT 未甲基化 GBM 患者療效良好，40 名入組患者的中位隨訪時間為 24.5 個月（截CHECKMATE 498 是一項針對 MGMT 非甲基化新診斷 GBM 患者的 III 期臨床，O 藥聯用放療與 TMZ 聯用放療作對比的 OS 并無延長。而針對 MGMT 甲基化新診斷 GBM 患者的另一項 III 期臨床 CHECKMATE548 結果顯示，O 藥+放療+TMZ 組與 TMZ+放

28、療組的 PFS 相比無延長，OS 結果未公布。默沙東曾經開展一項 II 期臨床試驗，研究 K 藥（Pembrolizumab）與貝伐珠單抗聯用治療復發性 GBM 的療效，最終獲得了 4.1 個月的 mPFS 和 8.8 個月的 mOS。值得關注的是：新輔助 PD-1 單抗治療能成功逆轉復發性 GBM 腫瘤微環境的免疫抑制性，增強局部及全身的抗腫瘤免疫應答，提高局部免疫細胞浸潤。NCT02550249是一項II期臨床，旨在評價O藥用作復發性GBM患者的新輔助治療的療效。臨床結果顯示：O 藥成功激起了患者的免疫應答，增強了趨化因子的轉錄表達，提高了免疫細胞浸潤數量；O 藥作新輔助治療后的 mPFS

29、 達 4.1 個月，mOS 達 7.3 個月；其中 2 例患者 PFS 分別達到 28.5 個月、33.3 個月。免疫檢查點抑制劑（PD-1/L1、CTLA-4）已完成的極具代表性的臨床研究，見表 2。表 2 免疫檢查點抑制劑治療 GBM 已完成的代表性臨床研究藥物臨床入組/名mPFS（月）mOS（月）備注PembrolizumabII804.18.8K藥和BEV聯用于復發性GBM的首個臨床試驗IpilimumabII72NR7 vs 4首個ipilimumab治療發生腦轉移的黑色素瘤患者的、開放標簽的臨床研究NivolumabIII3691.5 vs 3.59.8 vs 10首個關于PD-1

30、治療GBM的大樣本隨機臨床研究（O藥vs BEV）；未到達主要終點OS來源：Current Immunotherapies for Gliblastoma Multiforme.Frontiers in Immunology.11:603911.12鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新b.開發受阻的原因和趨勢腫瘤細胞 PD-L1 表達強度、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）、微衛星不穩定性（MSI）及 DNA 錯配修復缺陷等，均會影響PD-1/L1 單抗的療效。GBM 中 TIL 常呈耗竭狀態，且數量較為稀少，而 TIL 的存在是免疫檢查點抑制劑起效的基礎。研究表明，具有高突變負荷、高新抗原負荷

31、的腫瘤更易激發機體免疫?；?Barresi 等的一項研究，在 1854 歲、野生型IDH 的 GBM 患者中分離出特殊的超突變（TML9 個突變/Mb）亞群，超突變患者 OS 與非超突變患者相比顯著延長，提示 GBM 中的超突變患者具有更好的預后。PD-1/L1 抗體在針對 GBM 的 III 期臨床研究中并沒有表現出優效性。分析其原因，可能包括以下幾點：腫瘤免疫原性不足；克服免疫抑制性微環境的能力不足；免疫檢查點抑制劑不能通過血腦屏障并原位破壞免疫檢查點信號等。因此，PD-1/L1療法的聯合應用可能對 GBM 的治療更有效。2018 年哈佛大學的研究者發現，表達 PD-1 抗體（scFvP

32、D-1）的新型溶瘤性單純皰疹病毒（oHSV）可以增強抗腫瘤效果。在臨床前動物試驗中，這種新型溶瘤病毒延長了 GBM 小鼠的中位生存期，而且誘導產生了抗腫瘤的記憶反應。這項發現為將溶瘤性 HSV-1 的腫瘤內局部應用與 PD-1 阻斷的原位表達相結合的策略提供了支持。至 2018 年 11 月 5 日），1 年生存率達 50%。PD-1/L1 針對 GBM 正在開展的臨床試驗見表 3。表 3 PD-1/L1 針對 GBM 正在開展的臨床試驗免疫療法/組合療法適應癥入組人數臨床階段狀態NCT號Pembrolizumab+TMZ+放療新診斷GBM4I/II進行中NCT02530502Pembroli

33、zumab復發性GBM18II進行中NCT02337686Pembrolizumab+/-BEV復發性GBM80II進行中NCT02337491Ipilimumab+Nivolumab+放療 vs 新診斷MGMT啟動子未甲基化的GBM485II/III進行中NCT04396860Durvalumab+HSRTvs HSRT復發性GBM112I/II進行中NCT02866747Ipatasertib+Atezolizumab晚期實體瘤（包含GBM患者）87I/II進行中NCT03673787Avelumab新診斷GBM30II進行中NCT03047473VXM01（疫苗）+Avelumab基礎治

34、療后進展的GBM患者30I/II進行中NCT03750071來源：Current Immunotherapies for Gliblastoma Multiforme.Frontiers in Immunology.11:603911.ClinicalTrials.gov備注：TMZ：替莫唑胺；BEV：貝伐珠單抗；HSRT：Hypofractionated stereotactic radiation therapy，即大分割立體定向放射治療。13鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新圖 9 CAR-T 細胞免疫療法治療腦癌的作用機理來源：Brain immunology and immu

35、notherapy in brain tumours.Nat Rev Cancer 20,1225(2020).綜上，中國臨床指南中不推薦抗 PD-1 療法應用于 MGMT 非甲基化新診斷的 GBM 患者，也不推薦用于復發性 GBM 患者。目前抗 PD-1 新輔助治療推薦用于復發性 GBM 患者的臨床研究。（3）CAR-T 細胞療法a.CAR-T 療法發展歷程CAR-T（嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法)，是一種通過人體自身免疫細胞來殺死腫瘤的免疫細胞療法。先從癌癥患者PBMC（外周血單個核細胞）中分離出 T 細胞；在實驗室中將 T 細胞進行基因工程改造，具體是：抗 CD3 和抗 CD28 的抗

36、體刺激 T 細胞激活；利用基因工程將能特異識別腫瘤細胞的 CAR 結構轉入 T 細胞；改造后的 T 細胞進行體外培養、擴增至治療所需劑量，一般為十億至百億級別；化療清淋預處理然后回輸 CAR-T 細胞，觀察療效病嚴密監測不良反應。這就是 CAR-T 療法的基本流程。2017 年，諾華研發的 CTL-019（商品名 Kymriah）獲得美國 FDA 的批準上市，治療急性淋巴細胞白血病，開創了免疫細胞治療癌癥的先河，CAR-T 細胞療法自此進入商業化時代。CAR-T 技術發現于 1986 年，至今已有 30 多年的歷史。2012年7歲白血病女孩埃米利的治愈，使CAR-T療法引起了空前的關注。截至目

37、前，全球共批準上市了5款CAR-T療法。據統計，難治性血液腫瘤患者在目前療法沒有特別有效的情況下，使用 CAR-T 療法的有效率高達 50%-70%。CAR-T 療法治療腦癌的作用機制見下圖 9。14鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新療法臨床入組/名mPFS（月）mOS（月）備注IL13Ra2-CAR-T cellsI3NR11首個靶向IL13Ra2的CAR-T療法用于復發性GBM的安全性和可行性人體試驗INNOCELL Immuncell-LCIII1808.122.5首個前瞻性、多中心隨機對照的研究CIK細胞療法用于新診斷GBM患者的臨床試驗CMV-specific T cells

38、I198.213.3首個CMV T細胞療法用于復發性GBM的臨床試驗HER2-CAR-CMV-T cellsI163.524.5首個自體HER2-CAR-CMV-T細胞療法用于GBM治療的臨床研究b.臨床研究最新進展CAR-T 細胞療法針對 GBM 的臨床研究靶點主要為：HER2、IL13R2 和 EGFRv 等。首個自體 HER2-CAR-CMV-T細胞療法用于 GBM 的臨床試驗中，取得了 24.5 個月的中位總生存期。這是一項入組了 16 名 GBM 患者的 I 期臨床。首個靶向 IL13R2 的 I 期臨床，共入組了 3 例復發性 GBM 患者。術后在患者瘤腔內注射 CART 細胞后，

39、1 例患者腫瘤細胞的 IL13R2 表達量下調，1 例患者的注射部位腫瘤壞死體積增加。mOS 達 11 個月。首個靶向 EGFRv CART 臨床 I期試驗，對 10 例 MGMT 非甲基化的復發性 GBM 患者靜脈輸注 CART 細胞，mOS 只有 8 個月。首個前瞻性、多中心隨機對照的研究 CIK 細胞療法用于新診斷 GBM 患者的 III 期臨床中，取得了 22.5 個月的中位總生存期。針對 GBM 患者作細胞療法研究的已完成的臨床情況，見表 4。靶向 EGFRv 的 CAR-T 療法，開展了一項 I/II 期臨床研究（NCT01454596），入組患者為 EGFRvIII 陽性的惡性膠

40、質瘤，計劃入組 107 人；針對新診斷 GBM 人群的 EGFRv CAR-T 療法開展了一項 I 期臨床（NCT02664363），計劃入組 48人。更多的針對 GBM 進行的 CAR-T 細胞療法臨床試驗信息，見表 5。來源：Current Immunotherapies for Gliblastoma Multiforme.Frontiers in Immunology.11:603911.備注：CMV：巨細胞病毒表 4 細胞療法治療 GBM 已完成的代表性臨床研究15鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新細胞療法適應癥入組人數臨床階段狀態NCT號EGFRvIII CAR-TEGFR

41、vIII陽性的惡性膠質瘤107I/II正在招募NCT01454596CAR-TMUC1陽性實體瘤20I/II正在招募NCT02617134CAR-pNK細胞MUC1陽性復發性/難治性實體瘤10I/II正在招募NCT02839954轉基因 T 細胞復發性/難治性惡性膠質瘤135I正在招募NCT02208362CAR-THER2陽性腫瘤60I/II正在招募NCT02713984EGFRvIII CAR-TEGFRvIII陽性 GBM12I進行中NCT02209376EGFRvIII CAR-T新診斷GBM48I正在招募NCT02664363EGFRvIII CAR-T復發性GBM20I正在招募NC

42、T02844062HER2.CAR CMV-specific CTLsGBM16I進行中NCT01109095HER2 CAR-TGBM14I正在招募NCT02442297CAR-T復發性GBM20I正在招募NCT02937844b.開發受阻的原因和趨勢綜上，CART 療法治療腦癌的開發難點，與其他種類實體瘤具備的共性原因主要包括：腫瘤的異質性體現在不同患者對CAR-T 細胞療法的響應率不同；實體瘤微環境不僅包含 Treg（調節性 T 細胞）、TAM（腫瘤相關巨噬細胞）等多種具有免疫抑制能力的細胞，還會過度表達 TGF、IL-10、IL-4 等細胞因子，而這些細胞因子具有免疫抑制作用。這些因素

43、構成的實體瘤微環境會顯著降低 CAR-T 細胞的效力。因此如何避免實體瘤微環境中的免疫抑制，且長時間維持局部 CART細胞的水平便是需要解決的難題。而腦癌使用 CAR-T 治療的特性問題在于，如何有效的透過血腦屏障進而發揮療效，或者說如何有效輸注細胞進入腦實質，如輸入腦脊液治療 GBM 等；此外，如何避免出現細胞因子風暴等嚴重副作用而又不影響 CAR-T 療法的效力，則是 CAR-T 治療所有腫瘤的普遍關注問題。因此，CAR-T 用于腦癌的治療仍需要更多的臨床探索研究。（4）腫瘤疫苗a.多肽疫苗多肽疫苗約由 8-30 個氨基酸組成。它們的結構設計中通常包括 TSA（腫瘤特異性抗原）或 TAA（

44、腫瘤相關抗原）。TSA來源于腫瘤細胞表達的突變體上，而非來自于正常細胞；TAA 則來源于腫瘤細胞和正常細胞中正常蛋白的過表達。與其他實體瘤不同的是，GBM 的突變水平相對較低，因此只有很少的 TSA 可以應用于抗腦癌多肽疫苗的結構設計中?？鼓X癌研來源：Current Immunotherapies for Gliblastoma Multiforme.Frontiers in Immunology.11:603911.表 5 CAR-T 細胞療法用于 GBM 研究的臨床試驗16鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新來源：Current Immunotherapies for Gliblas

45、toma Multiforme.Frontiers in Immunology.11:603911.備注：DC：樹突狀細胞；CMV：巨細胞病毒；HSPPC-96：熱休克蛋白肽復合物 96；GSC：膠質瘤干細胞發的多肽疫苗包括單靶點疫苗、多靶點的復合疫苗及個體化疫苗。針對 GBM 設計的單靶點疫苗主要涉及 EGFRv、survivin 和 IDH 等靶點。Rindopepimut 是一種靶向于 EGFRv 位點的多肽疫苗，其聯合 TMZ 治療 EGFRv 陽性 GBM 患者的 III 期臨床以失敗告終，與單藥 TMZ 相比聯用療法并沒有增加患者的總生存期。SurVaxM 疫苗由美國 MimiVa

46、x 公司開發，是一款全球首創的模擬肽腫瘤疫苗，可以靶向 survivin 蛋白。Survivin 是一種抗凋亡蛋白，在多種惡性腫瘤中高表達，包括 95%的腦膠質瘤、多發性骨髓瘤、腎癌等。SurVaxM 疫苗能夠同時激活 T 細胞和 B 細胞免疫，以及抗體介導的 survivin 通路抑制，從而發揮細胞和抗體介導的雙重抗腫瘤作用。通過激活免疫系統殺死 survivin 陽性腫瘤細胞，阻止腫瘤增殖并起到預防或延緩腫瘤復發的作用。2019 年 ASCO 數據顯示，在一項國際多中心 II 期臨床試驗（NCT02455557）中，SurVaxM 疫苗對新診斷 GBM 患者治療的 mPFS 以及 mOS

47、分別為 15.5 個月和 30.5 個月。而接受標準療法的新診斷 GBM 患者的 5 年生存期低于 5%，mOS為 14.6 個月，SurVaxM 延長了一倍以上的中位生存期。此項研究結果給 GBM 患者治療帶來了新希望。2019 年 11 月，復星醫藥與 MimiVax 公司簽訂 SurVaxM 疫苗的獨家許可協議。復星醫藥和 MimiVax 將共同開發 SurVaxM 在美國和中國的商業化。根據協議，MimiVax 還將獲得 1000 萬美元的預付款，這將部分用于即將在中美進行的關鍵性臨床試驗。IMA-950 含有 11 個腫瘤相關肽，是一種新型的 GBM 特異性治療疫苗。臨床 I 期結果

48、顯示，在 HLA-A2 陽性的新診斷GBM 患者中，免疫應答率達 30%。其中發生注射部位反應的患者 mOS 明顯高于未發生注射部位反應的患者：26.7 月 vs 13.2 月。采用個體差異多靶點疫苗 PPV（personalized peptide vaccine）的首個期臨床試驗以失敗告終。研究者針對每位患者的抗原表達情況，在 12 種抗原肽中選取 4 種制備疫苗，對 88 例復發性 GBM 進行治療，試驗組和安慰劑組的 PFS 和 OS 均無明顯差別。此外研究發現，SART2-93 為臨床獲益的不利因素，SART2-93 陰性的患者相對 OS 較長。針對 GBM 研究的疫苗已完成的代表性

49、臨床試驗，見表 6表 6 疫苗治療 GBM 已完成的代表性臨床研究疫苗臨床入組/名mPFS（月）mOS（月）備注RindopepimutIII745820.1首個EGFRvIII靶向療法用于新診斷GBM患者的臨床研究IMA950I45NR15.3評價生物學有效性和臨床可行性DCs vaccineII2612.723.4放療前給予疫苗治療CMV pp65 DCs vaccineI1125.341.1為CMV pp65基因修飾的DC疫苗治療GBM提供證據支持SurVaxM peptide vaccineI917.686.6SurVaxM用于復發惡性膠質瘤的首個臨床研究CDX-110II655.52

50、1.8CDX-110與TMZ及放療聯用治療GBM的多中心二期臨床HSPPC-96 vaccineI/II414.59.5HSPPC-96疫苗用于復發惡性膠質瘤治療的臨床研究GSCs derived mRNA transfected DCs vaccineI2023.125.5首個評估靶向膠質瘤干細胞的主動免疫療法的可行性、安全性的臨床研究17鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新來源：Current Immunotherapies for Gliblastoma Multiforme.Frontiers in Immunology.11:603911.b.DC 疫苗DC（樹突狀細胞）是人體

51、內重要的抗原遞呈細胞之一。DC 細胞轉運至淋巴結，通過 MHC 類和類分子提呈腫瘤抗原給 CD8+T 細胞和 CD4+T 細胞，誘導腫瘤特異性免疫反應。人體中樞神經系統中缺乏 DC 細胞，研究者將 DC 細胞進行體外改造、擴增后回輸給患者，有望增強免疫系統識別及殺傷膠質瘤的能力。膠質瘤存在多種TAA（腫瘤相關抗原）的過表達，如 HER2，IL13R2，gp100，MAGE-1，TRP-2 和 AIM-2，利用這些 TAA 致敏自體 DC 細胞制成疫苗并回輸。這就是DC 疫苗治療 GBM 的基本原理。一項臨床研究入組了 16 名新診斷 GBM 患者，給予自體 DC 疫苗注射后 6 名患者沒有腫瘤

52、復發跡象，mPFS 和 mOS 分別達 16.9 個月和 38.4 個月。此研究證實自體 DC 疫苗能有效殺傷膠質瘤細胞。在一項 DC 疫苗用于 GBM 治療的 IIa 期臨床試驗（NCT01567202）中，結果顯示 IDH1 野生型、TERT 突變和 B7H4 低表達的 GBM 患者均能從 DC 疫苗激活的特異性主動免疫中獲益，且安全性良好。而后在一項國際多中心的 III 期臨床（NCT0045968）中，DC 疫苗能夠顯著提高GBM 患者的生存期。接受 DC 疫苗治療后，30%的患者生存期超過 30 個月，24.2%的患者生存期超過 36 個月。DC 疫苗 AV-GBM-1 進行了一項二

53、期臨床，主要用于新診斷 GBM 患者的研究。AV-GBM-1 由自體 DC 攜帶著自體腫瘤抗原組成，這些抗原是從術后腫瘤組織中分離出來的。57 名患者在半年時間內注射了 8 劑 AV-GBM-1 疫苗。2021 年公開的臨床結果顯示，使用此疫苗治療后的 mPFS 達 10.4 個月，明顯高于標準療法（放療+TMZ 治療 mPFS 為 6.9 個月）。VBI-1901 是一款抗 CMV（巨細胞病毒）疫苗，于 2021 年 6 月獲得美國 FDA 授予的快速通道資格，用于治療首次復發性 GBM 患者。CMV 抗原在 90%以上的 GBM 中特異性表達，而在正常大腦細胞不表達。一項 IIa 期臨床試

54、驗中，一組 10名患者使用 VBI-1901+GM-CSF（粒細胞巨噬細胞刺激因子）佐劑治療后 1 年總生存率為 60%，半年總生存率為 80%，疾病控制率達 40%。另一組 9 名患者使用 VBI-1901+GSK 的 AS01B 佐劑系統治療后，半年總生存率為 89%。GBM 患者復發后的治療手段少，歷史對照數據表明半年總生存率約 60%，1 年的總生存率約 30%。針對 GBM 正在開展的 DC 疫苗的部分臨床試驗見表 7。表 7 DC 疫苗針對 GBM 患者開展的臨床試驗DC疫苗適應癥入組人數臨床階段狀態NCT號DC疫苗+TMZGBM輔助療法20I/II正在招募NCT02649582P

55、ersonalized Cellular VaccineGBM20I/II正在招募NCT02709616DC疫苗GBM100II正在招募NCT01567202DC疫苗GBM輔助療法50II進行中NCT02772094DC Migration新診斷GBM100II正在招募NCT02366728疫苗新診斷GBM150II正在招募NCT02465268DC疫苗腦癌60II進行中NCT01204684DC疫苗新診斷GBM136II正在招募NCT03395587AV-GBM-1新診斷GBM55II進行中NCT03400917多肽疫苗+Poly-ICLC（TLR激動劑）+BEV復發性GBM30II已停止N

56、CT0275436218鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新圖 10 Delytact 抗腦癌的作用機理來源：Oncolytic HSV-1 G207 Immunovirotherapy for Pediatric High-Grade Gliomas.N Engl J Med 2021;384:1613-1622.（5）溶瘤病毒a.溶瘤病毒發展歷程及上市產品溶瘤病毒的研發歷程已經走過 30 年。1991 年，哈佛大學醫學院通過對 HSV-1（單純皰疹病毒）進行基因工程改造，能夠使其在膠質瘤細胞中選擇性復制并且在動物模型中表現出良好的療效，至此進入通過基因改造病毒基因組開發溶瘤病毒抗腫瘤

57、的新時代。2005 年，由上海三維生物公司開發的重組人 5 型腺病毒注射液在中國批準上市，用于鼻咽癌患者的后線治療。美國 FDA 于 2015 年批準上市了首個溶瘤病毒產品，即安進基于 HSV-1 病毒開發的 T-VEC（Imlygic）用于治療晚期黑色素瘤患者。至此，眾多 MNC 紛紛加入溶瘤病毒的戰局中來。腦瘤在臨床治療上由于對放化療不敏感，再加上血腦屏障的影響，使得治療手段非常有限，因此能夠選擇性殺傷腫瘤的溶瘤病毒是一種潛在的治療手段。2021年日本批準上市了全球首款用于原發性腦瘤的溶瘤病毒療法：Delytact（teserpaturev/G47）。此次批準基于一項 II 期單臂試驗，受

58、試者為經過放療和 TMZ 治療后難治性或復發性的 GBM 患者。試驗的中期結果顯示，Delytact 達到了一年生存率的主要終點。此次批準是條件性限時批準。Delytact 是由日本第一三共和東京大學基于 HSV-1 聯合開發的一款溶瘤病毒。通過對 HSV 基因組進行基因工程修飾，增強 Delytact 在腫瘤細胞中復制的選擇性，并且在腫瘤細胞裂解的同時激活人體的抗腫瘤免疫反應，從而增強溶瘤病毒的抗腫瘤活性。此療法曾獲得日本厚生勞動省授予的先驅療法認定。Delytact 作用機理見圖 10。b.臨床研究最新進展目前針對 GBM 開展臨床研究的溶瘤病毒種類多樣，包括腺病毒（如 VB111 等）、

59、風疹病毒（如 MVCEA 等）、單純皰疹病毒（如 HSV G207 等）、重組非致病性脊髓灰質炎鼻病毒嵌合體（PVSRIPO）、逆轉錄病毒（如 TOCA 511）等。2018 年美國杜克大學的研究人員，將 PVSRIPO 病毒進行改造后用于復發性 GBM 的治療。在其開展的 I 期臨床中，共入組了 61 名患者。經過改造后的病毒能特異性入侵 CD155 表達的膠質瘤細胞，并增殖最終導致腫瘤細胞的裂解。溶瘤病毒治療組的中位生存期達 12.5 個月，與歷史療法相比并無顯著提高。但是治療組 2 年和 3 年的生存率均達到 21%，而歷史生存率只有 4%。表明經過溶瘤病毒治療后，生存率提高到原來的 5

60、 倍。美國癌癥研究協會（AACR）2021 年會上，公布了一項針對兒童腦瘤的重磅臨床結果。這項 I 期臨床共入組了 12 名 7-18歲的高級別膠質瘤患者，旨在評價溶瘤病毒 G207 的療效和安全性。G207 是一款基于 HSV-1 改造的溶瘤病毒，結果顯示其在治療兒童和青少年高級別膠質瘤的 mOS 達到 12.2 個月，與常規治療相比生存期延長了 1-2 倍。兒童腦瘤患者中有8%-10%的人群屬高級別膠質瘤。這部分兒童患者，在接受標準放化療后 3 年無事件生存率僅為 11%-22%，并且復發后的平均生存期只有 5.6 個月。此外，常規療法可能會對兒童患者的大腦發育造成不可逆損傷。受限于膠質瘤

61、體細胞突變低、腫瘤高異質性、免疫沉默以19鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新五、繼發性腦癌治療進展（1）NSCLC 腦轉移治療進展臨床上發現的大部分繼發性腦癌的原發癌是肺癌，近 30%患者存在 NSCLC（非小細胞肺癌）合并腦轉移。NSCLC 發生及血腦屏障等多種因素，兒童高級別膠質瘤的治療亟需新突破。而此項試驗表明溶瘤病毒有望用于兒童高級別膠質瘤的治療。G207 溶瘤病毒針對復發性 GBM 患者的 II 期試驗預計在今年啟動，可關注后續進展。然而針對 GBM 的溶瘤病毒的臨床研究并不是一帆風順的?；谀孓D錄病毒開發 TOCA 511 溶瘤病毒雖然在 I 期臨床中療效數據表現良好，但是

62、其首個 III 期臨床以失敗告終。臨床結果表明：術后復發 GBM 患者使用 TOCA 511+TOCA FC 治療，未能延長患者的生存期（試驗組 vs 標準治療組的 OS：11.1 個月 vs 12.2 個月）。TOCA511 是一種編碼胞嘧啶脫氨酶基因的逆轉錄病毒載體，注入瘤體后入侵膠質瘤細胞，隨后會表達胞嘧啶脫氨酶，這種酶能將通過血腦屏障的 TOCA FC（5-氟胞嘧啶）轉變成 5-FU（5-氟尿嘧啶），從而消除血腦屏障對 5-FU 的限制。索元生物于 2020 年收購了基因治療先驅 Tocagen 公司（TOCA.US）的核心資產，包括逆轉錄病毒復制載體平臺和相關管線產品的全球權益。由此

63、獲得了 Toca 511 和 Toca FC 藥物組合（現名 DB-107）除中國（包括港澳臺）以外的全球權益。索元生物計劃通過其特有的全基因掃描技術平臺，尋找經獨立驗證的可預測藥效的生物標志物，進而重新開展以生物標志物為指導的 DB-107 國際多中心臨床研究。DB-107 目前正在處于尋找生物標志物階段。據 Cortellis 數據庫記載，此項交易金額僅有 115 萬美元。VB111針對復發性GBM患者的III期臨床GLOBE同樣以失敗告終。VB-111與貝伐珠單抗聯用組的療效不如貝伐珠單抗組。mOS 對比為：6.8 個月 vs 7.9 個月；mPFS 對比為：3.4 個月 vs 4.7

64、個月。VB111 是一種基于腺病毒改造的搭載了 FASTNF 受體 1 嵌合基因的溶瘤病毒，通過雙重機制抗腫瘤。它入侵膠質瘤細胞后會表達一種 TNF 受體和 Fas 構成的融合蛋白。這種融合蛋白能夠導致內皮細胞的凋亡，抑制血管增生，從而導致膠質瘤細胞死亡并且釋放腫瘤特異性新抗原。另外，腺病毒能夠激活機體的免疫反應，招募 T 淋巴細胞到膠質瘤附近。c.開發受阻的原因臨床上溶瘤病毒治療腦癌仍然需要攻克眾多難關，主要問題包括：如何進行顱內多次給藥；如何克服給藥后病毒復制引發局部炎癥反應導致的腦水腫；單次給藥的臨床終點如何設計；靜脈給藥如何突破血腦屏障并且靶向性地到達腫瘤部位等。d.溶瘤病毒與免疫療法

65、聯用OncoMyx Therapeutics 基于粘液瘤病毒開發的一款新型溶瘤病毒療法。其在 SITC 2020 會議上公布的臨床前數據首次證實，溶瘤病毒與免疫檢查點抑制劑聯合靜脈或瘤內給藥后，能顯著減緩多種腫瘤的生長，而且聯用時抗腫瘤效果更佳。OncoMyx 通過基因編輯使粘液瘤病毒攜帶了 3 個基因：1 個調節 T 細胞和 NK 細胞活性以及招募的細胞因子基因、1 個可重塑腫瘤微環境以及消除腫瘤細胞對 T 細胞免疫抑制的基因，以及 1 個促炎因子基因。新基因編輯后的粘液瘤病毒抗癌效果增強。這種多基因粘液瘤病毒與 PD-1 或 PD-L1 抑制劑聯合使用時，增加了 CD8/Treg 細胞和

66、M1/M2 巨噬細胞比例，增強了抗腫瘤免疫作用。此款溶瘤病毒在 GBM 動物模型 C57BL/6J 中，呈現了良好的抗腫瘤活性。與 TMZ 聯用治療時顯著提高了小鼠的生存期。綜上，溶瘤病毒治療腦瘤未來的開發方向主要是與其他療法的聯合應用。溶瘤病毒激活機體抗腫瘤免疫反應的特性意味著，如果溶瘤病毒與其他免疫療法如 PD-1/L1 等免疫檢查點抑制劑聯用，極有可能提高抗癌效力。此外，對溶瘤病毒進行轉基因改造使其攜帶更有效的免疫治療基因組合，有望增強溶瘤病毒的單藥療效。20鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新來源：非小細胞肺癌腦轉移治療進展 J.中國現代醫生,2020,58(14):182-18

67、7,192.備注：此表只挑選了 EGFR-TKI 代表藥物作療效對比，且療效數據來源于文獻披露的若干臨床結果。腦轉移后自然生存期只有 1-2 個月，傳統的手術、立體定向放療及全腦放療也只能達到 3-6 個月的生存期。這類患者的治療方式，主要包括手術、放化療、靶向治療及免疫治療等。臨床上的標準療法為放療，但是治療效果欠佳。靶向藥與放化療聯合應用、免疫療法等開始成為探索的主要方向。a.EGFR-TKI 治療肺癌腦轉移 單用 EGFR-TKI 治療肺癌腦轉移EGFR-TKI的上市，極大提高了EGFR突變陽性NSCLC患者的生存期。目前臨床應用的EGFR-TKI包括吉非替尼、?？颂婺?、厄洛替尼、阿法替

68、尼、奧希替尼等。以吉非替尼為代表的第一代 EGFR-TKI，只對 EGFR L858R 和 exon19 del 突變的肺癌患者有效。經過吉非替尼治療后約 80%的患者會出現 T790M 突變，對第一代 EGFR-TKI 產生耐藥，以奧希替尼為代表的第三代 EGFR-TKI 應運而生。多項臨床研究表明 EGFR-TKI 對 NSCLC 腦轉移患者的療效，明顯優于放化療。表 8 對比了 EGFR-TKI 藥物治療 NSCLC 腦轉移患者的療效數據。EGFR-TKI 與放療聯用研究發現，全腦放療聯合 EGFR-TKIs 治療 NSCLC 腦轉移患者，能夠延長患者無進展生存期，獲得更高臨床療效。某項

69、研究共收治了 80 名 NSCLC 腦轉移患者。這些患者均接受相同全腦放療，觀察組每天服用吉非替尼持續治療 1 個月；對照組給予含鉑類為主的二聯方案化療，持續化療 2 個周期（1 個化療周期為 3 周）。此研究表明吉非替尼與放療聯用可以產生協同的生物學效應。吉非替尼是一種脂溶性良好的 EGFR 抑制劑，可以一定程度的通過血腦屏障，能夠有效治療NSCLC 腦轉移灶。吉非替尼能夠阻斷細胞周期，抑制新生血管的生成，加快腫瘤細胞的凋亡，同時放療提高了血腦屏障的通透性，有利于吉非替尼通過血腦屏障。結果顯示，觀察組治療后總有效率為 65%，明顯高于對照組的 47.5%，差異有統計學意義；同時觀察組無進展生

70、存期、總生存時間均長于對照組。PFS 對比為 12.23 vs 9.88（月）；OS 對比為 28.54 通用名治療人群治療策略療效吉非替尼EGFR陽性NSCLC腦轉移單用mOS：15.9-21.9月；mPFS：6.6-14.5月；ORR：83%-87.8%；阿法替尼EGFR陽性NSCLC腦轉移阿法替尼vs全身化療mPFS：11.1 vs 5.4月；優于全身化療奧希替尼T790M突變NSCLC腦轉移奧希替尼vs鉑類+培美曲塞化療mPFS：8.5 vs 4.2月；優于化療組晚期EGFR陽性NSCLC奧希替尼vs吉非替尼等標準EGFR-TKI療法mPFS：18.9 vs 10.2月晚期EGFR陽性

71、NSCLC腦轉移奧希替尼vs吉非替尼等標準EGFR-TKI療法mPFS：15.2 vs 9.6月表 8 EGFR-TKI 對 NSCLC 腦轉移患者的療效對比21鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新vs 23.41（月）。b.免疫療法治療肺癌腦轉移PD-1/L1、CTLA-4 等免疫檢查點抑制劑相繼上市以來，免疫療法已經成為驅動基因突變陰性晚期 NSCLC 腦轉移的重要治療方法。O 藥（Nivolumab，PD-1 抗體）已經批準上市作為驅動基因突變陰性的晚期 NSCLC 免疫療法。在一項 O 藥與多西他賽作對照治療 NSCLC 患者的研究中，O 藥與多西他賽相比有更長的中位生存期（mO

72、S：12.2 vs 9.4/月），3/4 級不良反應發生率 10%，遠低于多西他賽的 54%?；仡櫺匝芯恐邪l現 O 藥在治療晚期 NSCLC 腦轉移患者與無腦轉移患者的生存獲益相似。K藥（Pembrolizumab，PD-1抗體）同樣已經批準上市作為PD-L1陽性或者不限定PD-L1陽性的晚期NSCLC的一線療法。耶魯大學一項 II 期臨床試驗，入組了 34 例 NSCLC 腦轉移患者，共有 18 例患者完成隨訪，mOS 達到 7.7 個月，顱內及整體 ORR 均為 33%，可見 K 藥對于 NSCLC 腦轉移患者顱內外病灶的 ORR 是一致的。Di 等報道了 2 例 EGFR 陰性的晚期 N

73、SCLC 腦轉移患者接受 K 藥治療后獲得了部分緩解，且無明顯相關不良事件發生。以上研究均驗證了 K 藥在 NSCLC腦轉移治療上的有效性。然而 K 藥與其他治療方式聯用能否給 NSCLC 腦轉移患者帶來更大療效，仍需進一步研究。Atezolizumab 是一種人源化的 PD-L1 單克隆抗體，通過阻斷 PD-L1 與 PD-1/B7-1 的結合而重新激活機體抗腫瘤免疫反應。它已經批準上市用于晚期 NSCLC 的治療。一項 III 期臨床研究，旨在評估 Atezolizumab 對照多西他賽用于一二線治療失敗的晚期 NSCLC 患者的療效對比，共入組了 85 名 NSCLC 腦轉移患者。結果顯

74、示，Atezolizumab 治療組與多西他賽化療組相比，疾病進展風險降低了 39%，死亡風險減少 45%，且有顯著總生存獲益。目前關于免疫療法治療 NSCLC 腦轉移患者的臨床數據較少，缺乏大樣本的臨床數據支持，因此免疫療法對于 NSCLC 腦轉移患者的療效仍需要進一步探索。（2）乳腺癌腦轉移治療進展乳腺癌是女性最為常見的惡性腫瘤，10%-20%的晚期乳腺癌患者會發生腦轉移。BCBM(乳腺癌腦轉移）占所有繼發性腦癌的 15%-20%，僅次于肺癌。BCBM 的病理分型以 TNBC（三陰性乳腺癌）和 HER2 陽性為主。BCBM 的發生發展的具體機制不明。腫瘤細胞與神經元和膠質細胞的相互作用在腦

75、轉移灶的增長中起著關鍵作用。BCBM 的局部治療手段包括手術、立體定向放射外科治療（SRS）和全腦放射治療（WBRT）。局部治療對腦轉移灶的針對性更強、起效更快，但是不良反應較為嚴重。系統治療主要包括：化療、內分泌治療、免疫療法及靶向治療等。針對不同分型的乳腺癌腦轉移，采取的系統治療有所區別。a.HER2 陽性 BCBM 治療進展HER2 陽性 BCBM 的治療藥物主要為 HER2 靶向藥以及酪氨酸激酶抑制劑。HER2 靶向藥主要包括：單克隆抗體、ADC 和HER2 小分子抑制劑。上市的 HER2 靶向抗體藥物：曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1（ADC，曲妥珠單抗偶聯微管抑制劑 DM1）和

76、DS-8201（ADC，曲妥珠單抗偶聯拓撲異構酶 I 抑制劑 deruxtecan）。曲妥珠單抗在未接受過放療的 BCBM 患者的腦脊液與血漿中的濃度比為 1 420，放療或手術可使其比例增加，但效果有限。對于軟腦膜轉移患者，可通過鞘內注射曲妥珠單抗使其繞過血腦屏障從而在腦脊液中達到起效濃度，從而延長生存期。22鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新通用名靶點臨床試驗臨床結果LapatinibEGFR/HER2LANDSCAPELapatinib+卡培他濱聯用；CNS ORR：65.9%NeratinibEGFR/HER2/HER4NEfERT-TNeratinib+紫杉醇 vs 曲妥珠單

77、抗+紫杉醇；CNS復發進展率：8.3%vs 17.3%；TBCRC022Lapatinib治療后發生腦轉移，給予neratinib 聯用卡培他濱；CNS ORR：49%；PFS：5.5個月NALANeratinib+卡培他濱 vs Lapatinib+卡培他濱；CNS總累積發病率：22.8%vs 29.2%；TucatinibHER2HER2CLIMBTucatinib聯用組 vs安慰劑聯用組；PFS：7.6 vs 5.4月；1年無進展生存率：24.9%vs 0；PyrotinibEGFR/HER2/HER4NCT02973737Pyrotinib+卡培他濱 vs 安慰劑+卡培他濱；CNS進展

78、率：73.3%vs 87.5%；CNS發生進展時間：168天 vs 127 天；AbemaciclibCDK4/6NCT02308020單用Abemaciclib治療；PFS：4.4個月；顱內臨床受益率：25%；TalazoparibPARP1/2EMBRACATalazoparib vs 化療（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱或長春瑞濱）；PFS：8.6 vs 5.6月；ORR：62.6%vs 27.2%；在臨床 I 期試驗中（NCT00543504），10 例 BCBM 患者中 6 例 PFS 超過半年，其中 1 例 PFS 超過 1 年，且未發生腦轉移相關的不良反應。帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+

79、紫杉醇是目前 HER2 陽性乳腺癌的一線標準療法。研究表明，帕妥珠單抗聯用曲妥珠單抗與單用曲妥珠單抗對比，發生腦轉移的時間延長（15 vs 11.9 月），且腦轉移患者的總體生存期也顯著延長（OS：34.4 vs 26.3 月）。臨床上 T-DM1 作為 HER2 陽性晚期乳腺癌的二線標準療法使用。III 期臨床中（EMILIA 試驗），入組了 95 例接受過治療、無癥狀的 BCBM 患者。結果顯示：與拉帕替尼聯合卡培他濱相比，T-DM1 顯著延長了 BCBM 患者的總生存期（OS：26.8 vs 12.9 月）。此外，T-DM1 聯合放療、高能聚焦超聲治療、馬西替坦等都在 BCBM 中取得了

80、較好的療效。DS-8201是繼T-DM1上市后的第2款HER2靶向ADC品種。在II期臨床試驗DESTINY-Breast01中，184例既往接受過T-DM1治療的轉移性乳腺癌患者，經過 DS-8201 治療后 mPFS 達 16.4 個月，ORR 達 60.9%；其中 24 例既往接受過治療、無腦轉移相關癥狀的 BCBM 患者，mPFS 達 18.1 個月。小分子 TKI 對于 BCBM 的治療進展見表 9，主要涉及 HER2 小分子抑制劑、CDK4/6 抑制劑和 PARP1/2 抑制劑等。b.HR 陽性 BCBM 治療進展HR 陽性乳腺癌的治療手段主要為內分泌療法。但是內分泌療法對于 BC

81、BM 的作用尚不明確。雖然他莫昔芬親脂性較強，表 9 酪氨酸激酶抑制劑對 BCBM 的療效來源：乳腺癌腦轉移系統治療的研究進展 J.上海交通大學學報（醫學版）2021,41(5):671-677.23鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新容易通過血腦屏障，但是腦轉移發生時患者可能已經對內分泌療法耐藥了。并且腦轉移灶中 HR 的表達狀態有 40%與原發灶是不一致的。約50%的HR陽性乳腺癌患者經過內分泌治療后出現耐藥，這種情況下使用CDK4/6抑制劑去進一步治療。目前上市的 CDK4/6 抑制劑中，Abemaciclib 的血腦屏障滲透力較強。一項 II 期臨床結果顯示，經過多線治療后的 B

82、CBM患者給予 Abemaciclib 治療，CNS 的 ORR 為 6%，mPFS 為 4.4 個月，臨床獲益率 25%。c.TNBC 腦轉移治療進展TNBC 侵襲性強，預后極差。主要采用化療、抗血管生成藥物，PARP 抑制劑和免疫療法等?；熕幏矫?，研究表明順鉑聯合依托泊苷、環磷酰胺、長春瑞濱和吉西他濱對 BCBM 患者有效。一項 II 期臨床證實，伊立替康聯合 TMZ 治療腦轉移或軟腦膜轉移進展的患者有效?？寡苌伤幬锓矫?，阿帕替尼和貝伐珠單抗等在多種亞型 BCBM 中都呈現出較好的療效。在某項 II 期試驗中貝伐珠單抗聯合卡鉑或者聯合依托泊苷和順鉑，CNS 的 ORR 分別達 63%

83、和 77%。PARP 抑制劑中 Talazoparib 在某項臨床研究中與化療對比在 BCBM 患者中的無進展生存期顯著延長（8.6 個月 vs 5.6 個月），ORR 提高（62.6%vs 27.2%）。免疫療法中，在某項 TNBC 的 III 期臨床中入組的 902 例 TNBC 患者中，61 例是腦轉移患者，采用 Atezolizumab/安慰劑+白蛋白紫杉醇治療。結果顯示，與安慰劑組相比，Atezolizumab 組的 PD-L1 陽性患者的總生存期延長（OS：25 個月vs 18 個月），但 PD-L1 陰性的患者幾乎沒有生存獲益（19.7 個月 vs 19.6 個月）。膠質母細胞瘤

84、（GBM）是最致命的腦腫瘤類型，占所有原發性腦腫瘤的 15和所有神經膠質瘤的 54，年發病率為 10萬之 5。標準治療主要為手術切除和放化療。標準療法的中位生存期是 14.6 個月，平均 5 年生存率小于 5。腦癌缺乏精準靶向治療藥，存在著極大未滿足臨床需求。國內本土藥企針對 GBM 作的管線布局，主要涉及分子靶向療法、免疫檢查點抑制劑、細胞免疫療法等方向。表 10 匯總了國內藥企針對 GBM 所作的品種布局。六、國內本土腦癌開發品種概括24鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新藥物靶點公司適應癥臨床階段卡瑞利珠單抗PD-1恒瑞醫藥霍奇金淋巴瘤-上市；GBM（II）上市PaxalisibP

85、I3K抑制劑；mTOR抑制劑；AKT抑制劑基因泰克（原研）；Kazia Therapeutic；先聲藥業GBMII/IIIDB102（Enzastaurin）PI3K/AKT/PKC抑制劑Lilly（原研）；索元生物GBM；彌漫性大B細胞淋巴瘤IIIOnatasertibmTOR1/2Celgene Corp；德琪醫藥多發性骨髓瘤；NSCLC；GBM等IIASC-40FAS抑制劑3-V Biosciences（原研）;歌禮生物GBM；非酒精性脂肪肝IIIBozitinib伯瑞替尼c-Met/HGFR抑制劑Crown Bioscience（原研）；北京浦潤奧生物膠質瘤；NSCLCIIBoxiti

86、nib Hydrochloride鹽酸博昔替尼c-Met/HGFR抑制劑東陽光藥業肺癌；膠質瘤；乳腺癌等I無進展RX108Na+/K+ATPase抑制劑潤新生物GBMIIMefuparib Hydrochloride鹽酸美呋哌瑞PARP1辰欣藥業；中科院上海藥物研究所去勢抵抗性前列腺腫瘤；膠質瘤等IIGimatecan吉馬替康TOP1抑制劑李氏大藥廠（香港）有限公司；兆科藥業腹膜癌;卵巢上皮癌；膠質瘤等IIACT001STAT3抑制劑；NF-B抑制劑天津尚德藥緣科技腦轉移腫瘤I/IIAT-101Bcl-2亞盛醫藥GBM；慢性淋巴細胞白血病等II無進展ZN-A-1041HER2抑制劑贊榮醫藥HE

87、R2+晚期乳腺癌腦轉移IABM-1310BRAF抑制劑壁辰醫藥晚期實體瘤IZSP-1602SMO拮抗劑廣東眾生藥業股份有限公司胰腺癌；膠質瘤；轉移性上皮癌等ICipromedegib環咪德吉SMO拮抗劑恒瑞醫藥實體瘤IEpitinib Succinate琥珀酸依吡替尼EGFR拮抗劑和記黃埔醫藥GBM；NSCLCIZotiraciclibCDK9；JAK2；FLT3杏國新藥股份有限公司（原研）；兆科（廣州）腫瘤藥物有限公司；膠質瘤I表 10 國內本土腦癌研發品種臨床進展25鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新KX2-361微管蛋白聚合抑制劑;SRC抑制劑香雪新藥；Kinex（原研）膠質瘤I

88、Temozolomide Hexyl Ester替莫唑胺酯烷化劑天士力醫藥集團股份有限公司黑色素瘤；GBM無進展（IND）Buthionine Sulphoximine丁磺氨酸GCLC抑制劑美國國立癌癥研究所；遼寧藍天制藥有限公司非小細胞肺癌；膠質瘤;卵巢癌等無進展（NDA）SDT-101馬來酸鹽N/A蘇州錦生藥業有限公司實體瘤；GBM；乳腺癌ISYHA-1813N/A上海潤石醫藥科技有限公司肺癌；甲狀腺癌；膠質瘤等I來源：Pharmacodia 數據庫及公開信息；此表僅呈現針對腦癌開發的國內本土在研品種，或有遺漏歡迎讀者學習交流。備注：TOP1：DNA 拓撲異構酶 I；GCLC：Gamma-

89、glutamylcysteine synthetase inhibitors，-谷氨酰半胱氨酸合成酶抑制劑；（1）PI3K/AKT/mTOR 抑制劑PI3K（磷脂酰肌醇 3-激酶）在人體中參與多種細胞功能的調節，包括細胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉運等。PI3K 位于眾多重要信號通路的關鍵信號位，通過活化下游 AKT、mTOR 等位點形成的 PI3K-AKT-mTOR 通路，可促進腫瘤細胞運動及轉移。PI3K 通路幾乎介導了 50%惡性腫瘤的發生。PI3K 靶點抑制劑一直是全球各大制藥公司的開發熱點。PI3K 分為 I 型、型和型，只有 I 型與腫瘤關系最為密切，II 型、III 型主要控制膜運

90、輸、間接調節信號轉導等功能。I 型 PI3K 包括 4 個催化亞基：PI3K、PI3K、PI3K、PI3K。PI3K、PI3K 在多種細胞中表達，PI3K、PI3K 僅在免疫系統中表達。I 型 PI3K 的 4 個催化亞基的結構相似且下游通路大體一致，如果單純抑制單一亞型可能會因為腫瘤細胞內的代償機制而產生耐藥。因此早期各大藥企主要圍繞 pan-PI3K 抑制劑進行開發。但是經過臨床研究發現 pan-PI3K 抑制劑會引發嚴重的毒副作用。究其原因是，該靶點相關通路不僅控制著很多腫瘤的標志性特性以及腫瘤微環境的維護，而且在正常組織中也發揮著重要作用。大部分推進至臨床后期的 pan-PI3K 抑制

91、劑均以失敗告終。只有拜耳的 Copanlisib 于 2017 年獲得美國 FDA 的上市批準，用于治療復發性濾泡性淋巴瘤。以及阿諾醫藥的 BKM120 處于臨床三期（頭頸癌）。此后，眾多藥企轉而開發特異性 PI3K 抑制劑以降低副作用。截止目前，全球共批準上市了 5 款 PI3K 抑制劑。分別為：Idelalisib（吉利德，PI3K）、Copanlisib（拜耳，PI3K/）、Duvelisib（Secura Bio，PI3K/）、Alpelisib（諾華，PI3K）和 Umbralisib（TG Theraps，PI3K）。上市 PI3K 抑制劑獲批的適應癥，只涉及淋巴瘤和乳腺癌，尚未涉

92、及腦癌等其他腫瘤。Paxalisib 是一款 PI3K/AKT/mTOR 通路小分子抑制劑，因其出色的血腦屏障穿透能力，在一項 II 期試驗中，針對術后切除、經過TMZ等初始放化療的GBM患者，給予Paxalisib作輔助治療，表現出更好的療效。mOS達17.7個月，mPFS達8.5個月。已知 TMZ 標準治療僅能達到 12.7 個月的 mOS 和 5.3 個月的 mPFS。因此，Paxalisib 有望獲批上市作為復發難治性 GBM患者的一線療法。先聲藥業于2021年3月與Kazia Therapeutic簽訂獨家許可協議，獲得Paxalisib在大中華地區（中國大陸、香港、澳門和臺灣）所有

93、適應證開發及商業化權益。Kazia 保留其他所有地區開發和商業化權利，并將按計劃繼續推動包括在中國開展的 GBM AGILE 關鍵研究。Kazia 將獲得 1100 萬美元首付款，針對 GBM 適應癥 Kazia 將獲得 2.81 億美元的里程碑付款；針對 GBM 以外的適應癥，Kazia 還將進一步獲得里程碑付款。此外，先聲藥業將再向 Kazia 支付其商業銷售額的 13%作為特許權使用費。此項交易金額破 19 億元人民幣。至此，先聲藥業開始介入腦癌管線布局。索元生物正在美國、中國、加拿大同步進行 DB102 的 III 期臨床（ENGAGE）。在新診斷 GBM 并且 DGM1 陽性的患者中

94、，26鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新評估 DB102 聯用 TMZ 同步放化療加輔助化療方案對照安慰劑的 OS 優效性。計劃國內入組 100 人，國際入組 318 人。FDA 曾于 2020 年授予 DB102 治療 GBM 的快速審評通道。DB102 是一款全球首創的 PI3K/AKT/PKC 小分子抑制劑，能夠直接誘導腫瘤細胞死亡且阻礙腫瘤細胞增殖，以及間接抑制腫瘤誘導的血管生成。索元生物于 2014 年從禮來獲得此品種的全球開發、生產和銷售的全部權利（包含所有的知識產權）。禮來曾開展了60多項DB102針對多種腫瘤的臨床研究，共計 3000 多名患者接受其治療，獲得大量的安全

95、性及療效數據。但是在關鍵性的 III 期 PRELUDE 臨床中并未達到預期療效。索元生物對 PRELUDE 臨床樣本進行大規模的基因組學分析后，發現可預測藥效的生物標志物 DGM1，DGM1 陽性患者在服用 DB102 后其生存期有顯著改善。隨后索元生物開展 DB102 用于一線治療 DLBCL 的國際多中心的臨床 III 期試驗（ENGINE）。2021年4月索元生物將DB102的部分海外權益授權給Aytu BioPharma，獲得1億美元的里程碑及銷售提成。DB102 如獲成功，將用于一線治療 GBM。國內有多家藥企均開發了 PI3K 抑制劑，包括索元生物、信達生物、正大天晴、和記黃埔等

96、，但是目前開發的腫瘤適應癥大多集中在淋巴瘤和乳腺癌等。預測國內將由先聲藥業或索元生物開啟 PI3K 抑制劑在腦癌領域的破冰。國內 PI3K 領域競爭格局見表 11。（2）MET 抑制劑MET（間質上皮轉化因子）編碼的蛋白 c-MET，是可以與 HGF（肝細胞生長因子）結合的一種受體酪氨酸激酶。c-MET通路正常表達時促進組織的分化與修復，調節異常時導致腫瘤細胞的增殖與轉移。MET 通路異常包括 MET 14 號外顯子跳躍突變、MET 擴增、重排和 MET 蛋白過表達。MET 通路異常激活在腦癌、肺癌、肝癌等多種實體瘤中發生。表 11 國內 PI3K 競爭格局藥物公司靶點臨床階段適應癥Paxal

97、isib先聲藥業/KaziaPI3K/mTORII/IIIGBMDB102（Enzastaurin）索元生物/禮來（原研）PI3K/AKT/PKC-IIIGBM；DLBCLBuparlisib阿諾醫藥pan-PI3KIII頭頸癌；GBM-終止Parsaclisib信達生物/Incyte（原研）PI3KIII原發性血小板增多癥;骨髓纖維化;真性紅細胞增多癥Tenalisib同潤生物/Rhizen Pharmaceuticals（原研）PI3K/IICLL；NHLSHC014748M圣和藥業PI3KIIFL；MBCLBEBT-908必貝特醫藥PI3K/HDACIIDLBCL；CLLTQ-B3525

98、正大天晴PI3K/IIFL；MCLHMPL-689和記黃埔醫藥PI3KIIMBCL；FLBGB-10188百濟神州PI3KI實體瘤；B細胞惡性腫瘤CYH33上海海和藥物；中科院上海藥研所PI3KI晚期實體瘤；乳腺癌HEC68498 Sodium東陽光藥業PI3K/mTORI晚期實體瘤BPI-21668貝達藥業PI3KI晚期實體瘤HS-10352翰森制藥PI3KI晚期乳腺癌AL58922愛德程PI3K/mTOR臨床前腫瘤來源：公開信息整理，或有遺漏歡迎補充交流。備注：DLBCL：彌漫性大B細胞淋巴瘤；CLL：慢性淋巴細胞白血??；NHL：非霍奇金淋巴瘤；FL：濾泡性淋巴瘤；MBCL：邊緣區 B 細

99、胞淋巴瘤；MCL：套細胞淋巴瘤27鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新全球迄今為止共批準上市了 2 款 MET 抑制劑：諾華的卡馬替尼（Capmatinib）和默克的特泊替尼（Tepotinib）?？R替尼于 2020 年 5 月獲得美國 FDA 批準上市，一線及后線治療 MET 14 外顯子跳躍突變的轉移性 NSCLC 患者。特泊替尼于同年 3 年在日本獲批上市治療 MET 14 外顯子跳躍突變的不可切除的晚期復發性或轉移性 NSCLC 患者?？R替尼曾經開展的一項聯合 BKM120（PI3K 抑制劑，III 期）治療復發性 GBM 的 I/II 期臨床研究（NCT01870726），

100、最終因聯用療效不佳而中斷?？R替尼正在進行一項 Ib 期臨床研究（NCT02386826），旨在評價其聯用貝伐珠單抗治療 GBM 的療效和安全性，預計 2022 年完成臨床。另一款上市的 MET 抑制劑特泊替尼，目前尚未開展 GBM 或其他腦癌的臨床研究。此外，輝瑞開發的多靶點（MET/ALK/Ros1）小分子上市藥物克唑替尼，針對 GBM 開展的臨床研究處于 I 期。武田制藥上市的卡博替尼同為一款多靶點（MET/VEGFR1/VEGFR 2/VEGFR3/ROS1/RET/AXL/NTRK/KIT）激酶抑制劑，其針對腦癌、腦轉移的臨床研究處于 II 期。我們可關注已上市的 MET 抑制劑未來

101、在腦癌領域是否能取得突破。國內藥企對 MET 抑制劑的開發，涉及小分子、單抗、雙抗及 ADC 等。包括：沃利替尼（和黃醫藥，上市），伯瑞替尼（浦潤奧生物）、谷美替尼（海和生物）、HS-10241（豪森藥業），博昔替尼（東陽光），SHR-A1403（恒瑞，ADC）、HLX55（復宏漢霖，單抗）以及 MCLA-129（貝達藥業引進，EGFR/c-MET 雙抗）等。目前只有沃利替尼獲批上市治療NSCLC。和黃醫藥針對沃利替尼的開發適應癥，主要為 NSCLC 和胃癌及胃食管癌，目前尚未涉及腦癌。其他臨床在研的MET 小分子抑制劑中，只有伯瑞替尼和博昔替尼針對腦癌開展了臨床試驗。而這幾款 MET 靶向的

102、抗體藥物目前均處于臨床 I 期，也并未開展針對腦癌的相關臨床研究。MET 小分子抑制劑伯瑞替尼，最初由 Crown Bioscience 研發，后來浦潤奧生物與 CBT pharmaceuticals（從 Crown Bioscience 剝離）達成了合作開發協議，由浦潤奧負責國內開發，CBT 負責除中國以外地區的開發。它于 2021 年 2 月被 CDE 納入突破性治療品種，用于 c-MET 外顯子 14 突變的 NSCLC 的治療。伯瑞替尼開展了一項 II/III 期臨床試驗（CTR20181664），旨在評價其用于 ZM 融合基因陽性繼發性 GBM 的療效和安全性。此試驗計劃招募 84

103、名受試者，對照組是替莫唑胺/順鉑/依托泊苷，以 OS 為主要試驗終點，以 PFS、ORR 為次要終點，目前正在進行中。ZM 融合基因是繼發性 GBM 惡性進展的關鍵驅動因子。伯瑞替尼通過抑制其下游的 c-Met 從而發揮抗腫瘤作用。此外，伯瑞替尼針對NSCLC 的臨床研究處于臨床 II 期。東陽光藥業開發的博昔替尼，同為一款 MET 小分子抑制劑。目前處于臨床 I 期，開發的適應癥包括膠質瘤在內的多種實體瘤。然而，東陽光已經很久未披露此品種的臨床進展及開發計劃，因此它的最新進展目前未可知。（3）PD-1/L1 抗體恒瑞醫藥研發上市的卡瑞利珠單抗（PD-1），于 2019 年獲得 NMPA 的批

104、準上市，用于至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤患者的治療?？ㄈ鹄閱慰贯槍?NSCLC、乳腺癌等的開發處于臨床 III 期，針對 GBM 的開發處于臨床 II 期。一項 II 期臨床（NCT04952571），旨在評價卡瑞利珠單抗聯用貝伐珠單抗治療復發性 GBM 患者的療效和安全性。計劃招募 94 名受試者，主要臨床終點為半年無進展生存率，次要臨床終點為 OS、PFS、ORR 等。此項臨床預計2024 年底完成。另一項 II 期臨床（NCT04888611），旨在評價卡瑞利珠單抗單用或與 DC 疫苗聯用作為復發性 GBM 的新輔助治療。此臨床研究計劃招募 40 人，預計 20

105、24 年初完成試驗。恒瑞還開展了一項 II 期研究（NCT04583020），旨在評價卡瑞利珠單抗對于新診斷 GBM 患者的療效。計劃招募 42 人，預計 2023 年底完成試驗。國際上 PD-1/L1 曾經開展的針對 GBM 的 III 期臨床試驗，均以失敗告終。國內自主研發上市的 PD-1 藥企中除了恒瑞以外，其他幾家如百濟神州、君實生物、信達生物和康方生物等，目前均未對自家的 PD-1 品種開展針對腦癌的臨床研究，大多集中在 NSCLC、乳腺癌等市場空間更大的瘤種上。恒瑞的策略則是采用 PD-1 與貝伐珠單抗、DC 疫苗等其他免疫療法相組合，可關注其針對 GBM 開展的多項 II 期臨床

106、結果。28鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新（4）細胞免疫治療科濟生物的管線中有一款靶向 EGFRvIII 的 CAR-T 產品（KJ-C2112），主要針對 GBM 作開發，目前還未開展臨床研究。馬力喏也有一款靶向 EGFRvIII 的 CAR-T 產品，主要針對 GBM 作開發，但是目前臨床開展情況未知。一項 I 期臨床（NCT03347097），旨在評價一種 PD1-TIL 細胞療法對于復發性 GBM 的療效和安全性，目前尚未啟動招募。此項研究由上海細胞治療研究院和華山醫院的研究者發起?；蚋脑?TIL 療法、TIL 療法聯合其他免疫治療等，將會是膠質瘤免疫治療的一個新方向。B7

107、-H3 CAR-T 療法已經進入臨床階段，目前有 2 項針對 GBM 的臨床研究，一項是針對復發難治性 GBM 患者的臨床試驗（NCT04077866），另一項是針對兒童膠質瘤（NCT04185038）的試驗。這兩項臨床預計分別于 2024 年和 2026 年完成試驗，后續可跟進臨床最新進展。茂行科技是一家聚焦于腦部腫瘤通用型 CAR-T 研發的公司，2021 年 8 月剛完成天使+輪融資。在一項由 PI 發起的臨床試驗中，經茂行科技研發的通用型 CAR-T 治療的 3 例復發性 GBM 患者，ORR（客觀有效率）達 100%。據披露目前該公司布局了多個針對腦部腫瘤的靶點管線，但均處于臨床前早

108、期開發階段。腫瘤電場治療儀愛普盾 在 2020 年 5 月獲得中國 NMPA 的上市批準，與 TMZ 聯用治療新診斷 GBM 患者，以及單一用于復發性 GBM 的治療。它的原理是通過低強度、中頻的交流電場，作用于微管蛋白從而干擾腫瘤細胞有絲分裂，促使腫瘤細胞的凋亡并抑制腫瘤增殖。一項國際多中心臨床試驗顯示，相比于單用 TMZ 治療，電場療法聯用 TMZ 治療新診斷GBM，mOS 由 16 個月延長至 20.9 個月，五年生存率由 5%提升至 13%。而后中國開展的電場治療 GBM 的臨床試驗中，共入組 29 名新發 GBM 患者，15 名復發 GBM 患者。結果顯示，新發 GBM 患者 mPF

109、S 為 6.4 個月，mOS 尚未達到；復發GBM患者mPFS達到4.5個月，mOS達8.6個月；在安全性方面，最常見的不良反應是輕度至中度皮膚刺激，均為I-II級。再鼎醫藥于 2018 年從 Novocure 公司獲得了愛普盾 的大中華區的獨家商業化與開發合作授權。據披露，再鼎為此次獨家授權合作支付了 1500 萬美元，加上后續研發支持等費用，最終將達到 7800 萬美元，分成約為凈銷售額的 10%至15%。據再鼎 2020 年報披露，愛普盾 的銷售收入達 1640 萬美元，是再鼎醫藥目前營收的主要來源之一?！緟⒖嘉墨I】1.腦膠質瘤診療規范（2018 年版）2.汪紅艷，劉煜.受體介導靶向惡性

110、腦膠質瘤遞送系統的研究進展 J.藥物資訊,2018,7(2):27-32.3.腦癌的流行病學分析 J.世界科學,2018(12):2+65.4.S.Zhang,K.Sun,R.Zheng et al.,Cancer incidence and mortality in China,2015,Journal of the National Cancer Center,https:/doi.org/10.1016/j.jncc.2020.12.0015.Khazaei,Z.,Goodarzi,E.,Borhaninejad,V.et al.The association between incid

111、ence and mortality of brain cancer and human development index(HDI):an ecological study.BMC Public Health 20,1696(2020).https:/doi.org/10.1186/s12889-020-09838-46.Sampson,J.H.,Gunn,M.D.,Fecci,P.E.et al.Brain immunology and immunotherapy in brain tumours.Nat Rev Cancer 20,1225(2020).7.Wang et al.Prot

112、eogenomic and metabolomic characterization of human glioblastoma.Cancer Cell.2021,39(4):509-528.https:/doi.org/10.1016/j.ccell.2021.01.0068.Management of Glioblastoma:State of the Art and Future Directions.CA CANCER J CLIN 2020;70:2993129.李壯,楊軍,蘇文.膠質母細胞瘤的治療現狀 J.臨床醫學進展,2020,10(12):2875-2882.其他10.Perr

113、y,J.R.,Laperriere,N.,OCallaghan,C.J.,et al.(2017)Short-Course Radiation plus Temozolomide in Elderly Patients with Glioblastoma.The New England Journal of Medicine,376,1027-1037.11.Reardon DA,Brandes AA,Omuro A,et al.Effect of Nivolumab vs Bevacizumab in Patients With Recurrent Glioblastoma:The Chec

114、kMate 143 Phase 3 Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol(2020).doi:10.1001/jamaoncol.2020.102412.王鑌,趙剛.腦膠質瘤免疫治療的進展與展望 J.中國微侵襲神經外科雜志,2018,23(11):523-526.DOI:10.11850/j.issn.1009-122X.2018.11.014.13.Current Immunotherapies for Gliblastoma Multiforme.Frontiers in Immunology.11:603911.doi:10.3389/fimmu.20

115、20.60391114.Schalper KA,RodriguezRuiz ME,DiezValle R,et al.Neoadjuvant nivolumab modifies the tumor immune microenvironment in resectable glioblastomaJ.Nat Med,2019,25(3):470476.DOI:10.1038/s4159101803395.15.Cloughesy TF,Mochizuki AY,Orpilla JR,et al.Neoadjuvant antiPD1 immunotherapy promotes a surv

116、ival benefit with intratumoral and systemic immune responses in recurrent glioblastomaJ.Nat Med,2019,25(3):477486.DOI:10.1038/s4159101803377.16.Barresi V,Simbolo M,Mafficini A,et al.Ultra-mutation in IDH wild-type glioblastomas of patients younger than 55 years is associated with defective mismatch

117、repair,microsatellite instability,and giant cell enrichmentJ.Cancer(Basel),2019,11(9):1279.DOI:10.3390/cancers11091279.17.Arming an Oncolytic Herpes Simplex Virus Type 1 with a Single-chain Fragment Variable Antibody against PD-1 for Experimental Glioblastoma Therapy.Clin Cancer Res;25(1):290-29918.

118、Heimberger,A.B.,Hlatky,R.,Suki,D.,et al.(2005)Prognostic Effect of Epidermal Growth Factor Receptor and EGFRvIII in Glioblastoma Multiforme Patients.Clinical Cancer Research,11,1462-1466.https:/doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-04-173719.Schuster J,Lai RK,Recht LD,Reardon DA,Paleologos NA,Groves MD,et a

119、l.A phase II,multicenter trial of rindopepimut(CDX-110)in newly diagnosed glioblastoma:the ACT III study.Neuro Oncol(2015)17:85461.doi:10.1093/neuonc/nou34820.中國醫師協會腦膠質瘤專業委員會,上海市抗癌協會神經腫瘤分會.中國中樞神經系統膠質瘤免疫和靶向治療專家共識（第二版）J.中華醫學雜志,2020,100(43):3388-3396.DOI:10.3760/112137-20200714-02117.21.Narita Y,Arakaw

120、a Y,Yamasaki F,et al.A randomized,doubleblind,phase trial of personalized peptide vaccination for recurrent glioblastomaJ.Neuro Oncol,2019,21(3):348359.DOI:10.1093/neuonc/noy200.22.Liau,L.M.,Ashkan,K.,Tran,D.D.et al.First results on survival from a large Phase 3 clinical trial of an autologous dendr

121、itic cell vaccine in newly diagnosed glioblastoma.J Transl Med 16,142(2018).23.Batich K A,Mitchell D A,Healy P,et al.Once,Twice,Three Times a Finding:Reproducibility of Dendritic Cell Vaccine Trials Targeting Cytomegalovirus in GlioblastomaJ.Clinical Cancer Research,2020,26(20):clincanres.1082.2020.

122、24.Kotaro Sugawara,et al.Efficacy of a Third-Generation Oncolytic Herpes Virus G47 in Advanced Stage Models of Human Gastric Cancer.Molecular Therapy Oncolytics,2020,17:205-215.25.Desjardins A,Gromeier M,Herndon JE 2nd,et al.Recurrent glioblastoma treated with recombinant poliovirusJ.N Engl J Med,20

123、18,379(2):150161.DOI:10.1056/NEJMoa1716435.26.Gregory K.Friedman,M.D.,James M.Johnston,et al.Oncolytic HSV-1 G207 Immunovirotherapy for Pediatric High-Grade Gliomas.N Engl J Med 2021;384:1613-1622.DOI:10.1056/NEJMoa202494727.Cloughesy TF,Petrecca K,Walbert T,et al.Effect of Vocimagene Amiretrorepvec

124、 in Combination With Flucytosine vs Standard of Care on Survival Following Tumor Resection in Patients With Recurrent High-Grade Glioma:A Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol.2020;6(12):19391946.28.Rahman MM,McFadden G.Oncolytic Virotherapy with Myxoma Virus.Journal of Clinical Medicine.2020;9(1):17

125、1.https:/doi.org/10.3390/jcm901017129.全腦放療聯合 EGFR-TKIs 與聯合化療在非小細胞肺癌腦轉移治療中的療效評價.30.楊沛,蔡永廣.非小細胞肺癌腦轉移治療進展 J.中國現代醫生,2020,58(14):182-187,192.31.張佳玲,張鳳春,徐迎春.乳腺癌腦轉移系統治療的研究進展 J.上海交通大學學報（醫學版）,2021,41(5):671-677.DOI:10.3969/j.issn.1674-8115.2021.05.019.服務客戶咨詢業務美柏資本是一家專注于中國醫療健康領域的跨境咨詢投行，是美柏醫健旗下重要的業務組成部分。美柏資本業務

126、涵蓋咨詢業務（戰略及管線咨詢、BD咨詢、其他國際化咨詢）和投行業務（許可交易顧問、投融資顧問、并購交易顧問）。關于美柏資本助力中國藥企 對接全球項目聯系我們張曉嘉投行業務劉文正戰略及管線咨詢BD咨詢提供戰略及產品管線規劃、技術平臺或項目機會可行性評估；產品價值評估、行業研究及分析，產品定價和市場準入準備，新產品上市策劃等服務。引進咨詢：包括資產搜索、盡職調查、估值咨詢、交易咨詢。出讓咨詢：包括合作伙伴搜索、盡職調查、估值咨詢、交易咨詢。包括海外研發中心/工廠設立考察咨詢、國際化品牌PR/IR咨詢、海外辦公室設立咨詢、國際人才引進咨詢等服務。其他國際化咨詢許可交易顧問投融資顧問專業的醫藥博士團隊，深度挖掘優質資產，我們對中國及全球醫藥市場有深刻的理解，卓越的談判能力，最終為客戶提供最大價值。專業的項目評估能力，豐富的投資者關系，為客戶提供股權配售、投資盡調、估值模型搭建及測算等業務。包含海外人才及項目在中國設立合資公司(joint venture)，以及公司的出售、剝離或合并等。并購交易顧問掃碼關注美柏醫健、了解全球醫健資訊掃碼關注美柏資本、獲取行研報告電子版美柏醫健全球辦公室舊金山、休斯頓、赫爾辛基、倫敦、波哥大、利馬、北京、上海、深圳、南京、蘇州、西安網址：https:/