【研報】醫藥生物行業：從國內外Neulasta及其Biosimilar看F~627市場-20200711[30頁].pdf

1、2012.08.13 從國內外從國內外NeulastaNeulasta及其及其BiosimilarBiosimilar看看 F F- -627627市場市場 西南證券研究發展中心 2020年7月 分析師：杜向陽 執業證號：S1250520030002 電話：021-68416017 郵箱： 投資要點 粒細胞集落刺激因子（G-CSF）是最常用的升白藥。粒細胞集落刺激因子（G-CSF）是可造 血的細胞生長因子，患者使用見效快，是腫瘤化療升白的金標準，被ASCO、CNN等指南 共同推薦。長效G-CSF相對于短效產品具有更好的臨床獲益，因此逐漸替代短效G-CSF的市 場。 F627將分別于2021年末

2、、2020年末、2021年初在中國、美國、歐洲提交上市申請，有望 分別于2022年、2021年、2022年上市銷售，預計其在2027年左右達到成熟期。 F-627預計成熟期在海外的銷售額為8.1億美元。國外G-CSF的市場規模近60億美元，長效 產品占主導。美國是G-CSF產品銷售的主要市場。我們在報告中預測2027年美國CSF市場 規模為48億美元，其中90%為長效產品。預計F627于2027年在美國的銷售額為7.3億美元。 歐洲市場約為美國的1/9，預計F627在歐洲的銷售額為0.8億美元，合計為8.1億美元。 F-627預計成熟期在國內銷售額為11.5億元。預計2019年國內長效G-CS

3、F的市場空間約為 101億元，且隨著腫瘤患者人數的增長以及用藥滲透率的提高，這個數值仍在增長。假設年 增速為3%，則2027年國內長效G-CSF市場空間為127.9億元，目前長效G-CSF的滲透率為 36%，并且處在高速增長過程中，滲透率持續提高。預計到2027年滲透率有望提高到50%， 則屆時市場規模為64億元。根據在研進程，預計2026年內國內長效G-CSF的廠家大概在6- 7家，平均每家市占率在14%-17%。F627療效優異，因此市占率有望高于平均市占率，給 予公司18%的市占率，則F-627在2027年國內的銷售有望達到11.5億元。 1 rQqPnNnRnOoRoQtQmNpMqM

4、8OaObRnPqQmOqQfQqQsNfQrQnOaQqRnNuOoPtRwMtPpP 目目 錄錄 2 一、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）是最常用的升白藥 1.1長效G-CSF具有更好臨床獲益 1.2 Neulasta升白效果與短效G-CSF相當 二、國外市場情況： 2.1國外市場規模近60億美元，長效產品占主導 2.2 美國市場：類似物上市后迅速搶占市場份額 2.3長效G-CSF類似物在研項目少，未來競爭格局穩定 三、國內市場情況： 3.1 長效產品推動整體市場快速增長 3.2 國內市場滲透率低，未來空間可觀 3.3四家長效G-CSF處于臨床后期，未來競爭格局良好 四、公司的F627介紹

5、及市場規模預測 4.1 F627屬于第三代G-CSF，具有獨特的作用機制 4.2 F-627國內外III期臨床試驗結果良好 4.3 F627市場規模預測：成熟期國內外合計有望達到68.7億元 一、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）是最常用的升白藥 3 超過一半的腫瘤患者會在化療中出現嚴重的中性粒細胞減少癥，這使得他們極易發生嚴重的危及生命 的感染。升白細胞藥物是一類能提升體內白細胞數、有效治療白細胞減少癥的藥物，分為中藥及中成 藥、傳統升白藥、新型升白類生物制品等。 粒細胞集落刺激因子（G-CSF）是可造血的細胞生長因子，患者使用見效快，是腫瘤化療升白的金標 準，被ASCO、CNN等指南共同推薦

6、。此外，G-CSF還可用于治療骨髓造血機能障礙及骨髓增生異常 綜合征、預防白細胞減少可能潛在的感染并發癥等。 升白藥類型 代表藥物 傳統升白藥物 力可君、小檗胺、維生素B4、鯊甘醇、去甲斑螯素等 新型升白類生物制品 G-CSF、GM-CSF、PEG-rhG-CSF（非格司亭、培非格司亭、硫培非格司亭等） G-CSF發展史回顧 4 1.1長效G-CSF具有更好臨床獲益 Alena M. Pfeil, Supportive care in cance(2015)，西南證券整理 試驗用藥試驗用藥 腫瘤類型腫瘤類型 FNFN發生率發生率 重度粒細胞缺乏發生率重度粒細胞缺乏發生率 抗生素使用率抗生素使用

7、率 副作用副作用發生率發生率 長效G-CSF（n=77） G-CSF （n=75） 高風險乳腺癌 13% vs 20% 84% vs 83%（第一周期 4度粒細胞缺乏） 17% vs 21% G-CSF相關： ALL：57% vs 58% 嚴重：1.3% vs 2.7% 骨痛： ALL：37% vs 42% 嚴重：1% vs 8% 長效G-CSF（n=147） G-CSF （n=150） 乳腺癌 9% vs 18% 77% vs 79%（第一周期 4度粒細胞缺乏） - 骨痛： ALL：25% vs 26% G-CSF相關： 嚴重：19% vs 20% 長效G-CSF（n=463） 安慰劑（n=

8、465） 乳腺癌 1 vs 17% - 2% vs 10% 骨痛： ALL：31% vs 27% 嚴重：2% vs 1% 長效G-CSF（n=123） 安慰劑（n=118） 直腸癌 2% vs 8% 13% vs 43%（3/4度粒 細胞缺乏） FN: 2% vs 7% 骨痛： ALL：10.5% vs 0.9% 嚴重：0.8% vs 0% 長效G-CSF（n=151） NSCLC 3.3% - - - 多組試驗表明，長效G-CSF相對于G-CSF的治療效果更好，副作用更小。長效G-CSF的FN（中性粒細 胞減少伴發熱）發生率更低，重度粒細胞缺乏發生率更低，抗生素使用率更低，反應出改組病人化療

9、 后的感染率更低。骨痛是G-CSF相關的副作用，多數實驗組中長效G-CSF的副作用更低。 長效G-CSF臨床試驗數據（未完待續） 注：FN（中性粒細胞減少伴發熱），G-CSF（粒細胞集落細胞刺激因子） 5 1.1長效G-CSF具有更好臨床獲益 試驗用藥試驗用藥 腫瘤類型腫瘤類型 FNFN發生率發生率 重度粒細胞缺乏發生重度粒細胞缺乏發生 率率 抗生素使用率抗生素使用率 副作用副作用發生率發生率 長效G-CSF（n=343） 實體瘤 4% 30%（3/4度粒細胞 缺乏） CIN：10% 骨痛：12% 長效G-CSF（n=123） G-CSF（n=81） NHL 16.3% vs 13.6% -

10、- - 長效G-CSF（n=132） 80%B細胞淋巴 瘤 13.6% - - - 長效G-CSF（n=180） G-CSF（n=211） 實體瘤 （乳腺癌除外） 6.7% vs 13.3% 28.3% vs 49.3% （3/4度粒細胞缺乏） CIN: 9.4% vs 23.7% FN: 4.4% vs 11.4% G-CSF相關： ALL：6.1% vs 9.5% 肌肉骨骼疼痛： ALL：1.7% vs 6.2% 注：FN（中性粒細胞減少伴發熱），G-CSF（粒細胞集落細胞刺激因子），CIN（化療引起的中性粒細胞減少癥） 資料來源：adapted from Alena M. Pfeil,

11、Supportive care in cance(2015)，西南證券整理 長效G-CSF臨床試驗數據（接上一頁） 6 1000 500 1000 避免反復注射痛苦 降低FN風險 確?；熥惘煶?、足劑 量，化療按時進行 提高化療療效 縮短住院時間 提高患者生活質量 減少治療綜合費用，日 常生活影響小，有更多 家庭時間 患者患者 醫生醫生 確保多周期的標準化療 方案得以實施 減少FN引起感染等其他 并發癥的處理 減輕醫護工作量，實現 門診治療 減少抗生素的使用 提高病房周轉率，確保 醫療資源的合理利用 PEG-rhG-CSF 1.1長效G-CSF相對于短效產品具有明顯優勢 資料來源：西南證券整理

12、 1.2 Neulasta升白效果與短效G-CSF相當 7 G-CSF的原研廠家是安進，其首款重組人粒細胞集落刺激因子rhG-CSF（Neupogen） 于1991年獲批上市，首款長效PEG-rhG-CSF（Neulasta）也是安進的產品，為 Neupogen經PEG修飾后的產物，于2002年獲批上市，此后一直占據大部分市場。 Neulasta的上市主要基于三項臨床試驗： 研究1和2是主動對照試驗，對照組為短效升白藥Neupogen。兩項研究均達到了主要功效結果指標， 該結果表明，在化療的第1周期中，接受Neulasta治療的患者的嚴重中性粒細胞減少的平均天數不超 過接受Neupogen的平

13、均天數。兩項研究的次要終點均為第2至第4周期的嚴重中性粒細胞減少的天 數，其結果與第1周期的結果相似。 Neulasta的兩項以短效G-CSF為對照組的臨床試驗 FDACNKI 研究一研究一對照組（每日注射對照組（每日注射filgrastim）實驗組（單次注射實驗組（單次注射Neulasta） 患者數量 患者特征 用藥及方法 每日皮下注射 filgrastim 5mcg/kg/day，開始于每個化療 周期的第2天 每個化療周期第二天單次皮下注 射Neulasta (6mg) 第一周期嚴重中性粒 細胞減少持續時間 1.6天1.8天 均值差異 157 轉移性或非轉移性乳腺癌患者，每21天給藥阿霉素

14、60 mg/m2和多西他賽75 mg/m2，持續四個周期 0.2 (95% CI - 0.2, 0.6) 研究二研究二對照組（每日注射對照組（每日注射filgrastim）實驗組（單次注射實驗組（單次注射Neulasta） 患者數量 患者特征 用藥及方法 每日皮下注射 filgrastim 5mcg/kg/day，開始于每個化療 周期的第2天 每個化療周期第二天單次皮下注 射Neulasta (100 mcg/kg) 第一周期嚴重中性粒 細胞減少持續時間 1.6天1.7天 均值差異 310 轉移性或非轉移性乳腺癌患者，每21天給藥阿霉素60 mg/m2和多西他賽75 mg/m2，持續四個周期

15、0.1 (95% CI - 0.2, 0.4) 8 研究3是對照組為安慰劑的臨床試驗。 該研究選用第一周期發熱性中性粒細胞減少癥（FN）發生率 作為主要終點，住院率、靜脈注射抗感染藥物使用率為次要終點。研究結果均達到了主要結果指標。 Neulasta的一項以安慰劑為對照組的臨床試驗 資料來源：FDA，CNKI，西南證券整理 研究三研究三對照組（安慰劑）對照組（安慰劑）實驗組（單次注射實驗組（單次注射Neulasta） 患者數量461467 患者特征 用藥及方法安慰劑 每個化療周期第二天單次皮下注 射Neulasta (6mg) 發熱性中性粒細胞減少癥發生率17%1% P值 住院率14%1% 靜

16、脈注射抗感染藥物使用率10%2% 轉移性或非轉移性乳腺癌患者，每21天給藥多西他賽100 mg/m2，持續四個周期 p 0.001 1.2 Neulasta升白效果與短效G-CSF相當 目目 錄錄 9 一、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）是最常用的升白藥 1.1長效G-CSF具有更好臨床獲益 1.2 Neulasta升白效果與短效G-CSF相當 二、國外市場情況： 2.1國外市場規模近60億美元，長效產品占主導 2.2 美國市場：類似物上市后迅速搶占市場份額 2.3長效G-CSF類似物在研項目少，未來競爭格局穩定 三、國內市場情況： 3.1 長效產品推動整體市場快速增長 3.2 國內市場滲透率

17、低，未來空間可觀 3.3四家長效G-CSF處于臨床后期，未來競爭格局良好 四、公司的F627介紹及市場規模預測 4.1 F627屬于第三代G-CSF，具有獨特的作用機制 4.2 F-627國內外III期臨床試驗結果良好 4.3 F627市場規模預測：成熟期國內外合計有望達到68.7億元 2.1國外市場規模近60億美元，長效產品占主導 目前市場上已經上市的G-CSF有非格司亭（Filgrastim）、培非格司亭（Pegfilgrastim）、利培非 格司（Lipegfilgrastim）以及非格司亭生物仿制藥。原研安進公司的產品占據大部分市場規模。 安進公司首款重組人粒細胞集落刺激因子rhG-C

18、SF（Neupogen）于1991年獲批上市，十年間獨占 新型生物制劑升白藥市場，其專利于2006年到期；首款長效PEG-rhG-CSF（Neulasta）也是安進 的產品，為Neupogen經PEG修飾后的產物，于2002年獲批上市，此后占據大部分市場，2015年 全球銷售額達到48億美元，其專利在2015年到期，由于其他競品的上市，銷售額逐年下滑，2019 年為32億美元。 安進的兩個G-CSF產品在2015年高峰時期銷售額合計達到57億美元，再加上大量獲批的短效G-CSF 以及歐洲獲批的TEVA的利培非格司亭（lonquex），預計國外G-CSF總體銷售額約60億美元，近幾 年的規模維持

19、穩定，也在60億美元左右，其主要市場在美國。 Neupogen與Neulasta歷年銷售額（億美元） 10.49 7.65 5.49 3.65 2.64 47.15 46.48 45.34 44.75 32.21 0 10 20 30 40 50 20152016201720182019 Neulasta 67% 33% 87% 13% 美國 其他地區 Neulasta Neupogen 2019年Neupogen與Neulasta分地區銷售占比 10 11 2.2美國市場：類似物上市后迅速搶占市場份額 由于CSF可觀的市場規模，其成為多家企業爭相研發的品種。結合億帆醫藥公告中IMS的數據以及

20、安 進公司的年報，預計2019年美國G-CSF市場規模(長效+短效)為41億美元，其中長效占比為86%。 已上市長效產品除安進公司原研產品Neulasta外，還有4個類似物。其中Fulphila和Udenyca在上 市一年左右，2019年合計銷售7億美元，搶占了美國G-CSF市場16%的份額。 公司產品有望成為第六或第七個在美國上市的產品，同時也是國內第一個在美國上市的G-CSF。隨 著腫瘤患者人數增加，以及類似物上市推動滲透率提高，預計美國CSF市場呈穩步增長趨勢，假設 每年增速為2%，則2027年美國CSF市場規模為48億美元。多個長效產品的上市將推動長效G-CSF 的占比持續提高，預計2

21、027年其中90%為長效產品。 Neulasta 69% Fulphila& Udenyca 17% Neupogen 4% 其他短效 產品 10% 2019年美國CSF市場格局 資料來源：FDA，IMS，億帆醫藥公告，西南證券整理 美國已上市的G-CSF產品 上市時間 商品名 長效/短效 公司中英文 申報類型 2002 Neulasta 長效 安進AMGEN TYPE 1 (新分子實體) 2018 Udenyca 長效 COHERUS TYPE 5 (新配方或新生產者) 2018 Fulphila 長效 邁蘭Mylan TYPE 5 (新配方或新生產者) 2019 Ziextenzo 長效

22、山德士SANDOZ TYPE 5 (新配方或新生產者) 2020 Nyvepria 長效 輝瑞 Pfizer TYPE 2 (新活性成分) 1991 Neupogen 短效 安進AMGEN TYPE 1 (新分子實體) 2012 Granix 短效 SICOR BIOTECH TYPE 1 (新分子實體) 2015 Zarxio 短效 山德士SANDOZ TYPE 1 (新分子實體) 2018 Nivestym 短效 HOSPIRA INC TYPE 2 (新活性成分) 12 上市時間 商品名 長效/短效 公司中英文 劑量/規格 用量 單支價格 （美元） 每個化療周期花費 （21天） 按照體重

23、70kg計算 2002 Neulasta 長效 安進AMGEN 6MG/0.6ML 針劑 一針/化療周期 6154 6154 2018 Udenyca 長效 COHERUS 6MG/0.6ML 針劑 一針/化療周期 4126 4126 2018 Fulphila 長效 邁蘭Mylan 6MG/0.6ML 針劑 一針/化療周期 4126 4126 2019 Ziextenzo 長效 山德士 SANDOZ 6MG/0.6ML 針劑 一針/化療周期 3880 3880 2020 Nyvepria 長效 輝瑞 Pfizer - - - - 1991 Neupogen 短效 安進AMGEN 0.5ml

24、of 300mcg 5針以上 331 1654（5針價格） 2012 Granix 短效 SICOR BIOTECH 0.5ml of 300mcg 5針以上 248 1240（5針價格） 2015 Zarxio 短效 山德士 SANDOZ 0.5ml of 300mcg 5針以上 237 1184（5針價格） 2018 Nivestym 短效 HOSPIRA INC 0.5ml of 300mcg 5針以上 218 1088（5針價格） 2.2美國市場上G-CSF產品價格對比 FDA 長效G-CSF中，Neulasta的價格最高。新上市的產品價格逐漸降低，越晚上市的產品，其價格越低。 短效產

25、品價格低于長效產品。短效G-CSF單針價格低，其需要每日注射，一般注射5針以上，總體價 格比長效G-CSF便宜。 美國市場上G-CSF產品價格對比 13 2.3長效G-CSF類似物在研項目少，未來競爭格局穩定 目前處于臨床研究階段的G-CSF類似物較少，進度最快的處在III期臨床階段產品，為 Spectrum Pharmaceuticals公司的SPI-2012，其在2015年12月完成III期臨床試驗。 此外還有兩個候選物完成了I期臨床試驗，但尚無后續消息。 預計未來G-CSF市場再增加1-2個競品，整體競爭格局趨于穩定。 資料來源：ClinicalTrials，藥智網，西南證券整理 疾病

26、藥品代號 招募狀態 試驗分期 申辦者 登記時間 中性粒細胞減少癥 SPI-2012 完成 III期 Spectrum Pharmaceuticals, Inc 2015-12-31 健康受試者 TPI-120 完成 I期 Adello Biologics, LLC 2017-06-29 等效性驗證 CHS-1701 完成 I期 Coherus Biosciences, Inc. 2015-03-11 國外在研G-CSF類似物 目目 錄錄 14 一、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）是最常用的升白藥 1.1長效G-CSF具有更好臨床獲益 1.2 Neulasta升白效果與短效G-CSF相當 二、國

27、外市場情況： 2.1國外市場規模近60億美元，長效產品占主導 2.2 美國市場：類似物上市后迅速搶占市場份額 2.3長效G-CSF類似物在研項目少，未來競爭格局穩定 三、國內市場情況： 3.1 長效產品推動整體市場快速增長 3.2 國內市場滲透率低，未來空間可觀 3.3四家長效G-CSF處于臨床后期，未來競爭格局良好 四、公司的F627介紹及市場規模預測 4.1 F627屬于第三代G-CSF，具有獨特的作用機制 4.2 F-627國內外III期臨床試驗結果良好 4.3 F627市場規模預測：成熟期國內外合計有望達到68.7億元 15 3.1長效產品推動整體市場快速增長 0 500 1000 1

28、500 2000 2500 3000 201220132014201520162017201820192020 重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子 硫培非格司亭 重組人粒細胞集落刺激因子 聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子 國內G-CSF市場在2015年之前僅有重組人粒細胞集落刺激因子，整體市場規模平穩。2016年之后 ，隨著齊魯和石藥的長效產品上市，推動了CSF市場的高速增長，2019年恒瑞的長效產品硫培非格 司亭上市，正處于放量增長階段。2019年PDB樣本醫院市場規模達到25億元，其中長效占比為68% 。據億帆醫藥公告，IMS預計2019年國內G-CSF市場規模約為36億元。未來長效G-CSF

29、將繼續維持 快速增長，占比持續提高。 國內短效G-CSF市場競爭激烈，重組人粒細胞集落刺激因子有15個廠家生產，重組人粒細胞巨噬細 胞刺激因子有6個廠家生產。長效G-CSF的競爭格局較好，聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子有 石藥和齊魯2家生產，恒瑞的硫培非格司亭為獨家產品。 年份年份 廠家數量廠家數量 廠家名稱廠家名稱 聚乙二醇化重組 人粒細胞集落刺 激因子 2 石藥集團、齊魯制藥 硫培非格司亭 1 恒瑞醫藥 重組人粒細胞集 落刺激因子 16 Chugai(中外)、麒麟啤酒、上海三維、雙鷺 藥業、四環生物、華北制藥、協和發酵麒 麟(中國)、廈門特寶、哈藥集團、山東泉港、 九源基因、江蘇吳中、

30、未名新鵬、石藥集 團、科興生物、長春金賽、齊魯制藥 重組人粒細胞巨 噬細胞刺激因子 5 華北制藥、廈門特寶、哈藥集團、海南通 用、長春金賽 樣本醫院G-CSF分類銷售額 樣本醫院G-CSF分類生產廠家 資料來源：PDB，西南證券整理 16 3.2國內市場滲透率低，未來空間可觀 恒瑞的硫培非格司亭于2018年上市，2019年談判降價進入醫保，2020年1月最新招標價為3080元 ，在三個長效G-CSF產品中費用最低，費用降低有望帶來患者用藥滲透率的提高。 上市時間 商品名 長效/短效 公司 規格 最新中標價（元） 每化療周期花費（元） 2015 新瑞白 長效 齊魯制藥 1ml:3mg 1705

31、3410 2016 津優力 長效 石藥集團 1ml:3mg 1980 3960 2018 艾多 長效 恒瑞醫藥 0.6ml:6mg 3080 3080 國內長效G-CSF用藥金額 我國每年新增癌癥患者人數約為450萬人，化療是多數癌癥的首選治療方式和無其他藥物可用情況 下的末線治療方式，因此大部分癌癥患者會用到一次或一次以上的化療。根據CNKI發布的文章非 小細胞肺癌、宮頸癌、三期直腸癌分別有57%、14%、72%的患者用到化療。2019年NCCN指南 指出首次化療患者發生中性粒細胞減少率高25%-40%。 假設50%的人采用化療，其中30%的人需要用到升白藥，則每年升白藥對應患者人數為 45

32、0*50%*30%=67.5萬人。平均每人化療5次，則需使用5次長效升白藥，每次用藥金額為3000元 左右。計算出國內長效化療藥的市場空間為67.5*5*0.3=101億元。相比于現在的36億元，現在滲 透率僅為36%，仍有翻倍空間。 癌種 調查患者人數 化療人數 化療占比 來源 非小細胞肺癌 2240 1271 57% 2240例非小細胞肺癌患者臨床分析，CNKI 宮頸癌 31599 4503 14% 中國大陸部分醫院宮頸癌術前新輔助化療情況 大數據調查和分析，CNKI 直腸癌 127 92 72% 期直腸癌的綜合治療，CNKI 部分癌癥化療占比 17 對照組 實驗組 樣本數量 164 17

33、1 165 患者特征 乳腺癌和非小細胞肺癌患者 用藥及方法 rhG-CSF，于化療給藥48小 時開始每日一次連續注射 5g/kg PEG-rhG-CSF，于化療給藥48小 時單次皮下注射6mg PEG-rhG-CSF，于化療給 藥48小時單次皮下注射 100g/kg 第一周期嚴重中性粒細 胞減少持續時間 1.381.40天 1.361.63天 1.371.85天 第一周期嚴重中性粒細 胞減少發生率 60.37% 65.50% 63.03% p值 p=0.6232 發熱性中性粒細胞減少 的發生率 4.88% 5.85% 6.06% p值 p=0.8835 疼痛發生率 0 0 0.61% 骨骼肌肉

34、疼痛發生率 1.83% 1.17% 2.42% 3.2新瑞白：升白效果與短效G-CSF相近 新瑞白為齊魯制藥的PEG修飾的G-CSF，是國內第一個獲批的長效G-CSF。 適應癥：適用于非髓性惡性腫瘤患者在接受易引起臨床上顯著的發熱性中性粒細胞減少的骨髓抑制 性抗癌藥物治療時，降低以發熱性中性粒細胞減少癥為表現的感染的發生率。 新瑞白的三期臨床試驗顯示其升白效果與短效G-CSF相近。 新瑞白的三期臨床試驗結果 18 3.2艾多：升白效果優于惠爾血 硫培非格司亭為一種水溶性聚合物修飾的G-CSF偶聯物，同傳統的偶聯物和方法相比，硫培非格司 亭采用創新聚乙二醇（PEG）修飾蛋白技術。 適應癥為：非骨

35、髓性癌癥患者在接受容易引起發熱性中性粒細胞減少癥發生的骨髓抑制性抗癌藥物 治療時，降低以發熱性中性粒細胞減少癥為表現的感染發生率。 從硫培非格司亭獲批時遞交的臨床資料來看，在乳腺癌患者中其升白效果優于惠爾血（重組人粒細 胞刺激因子注射液，安進）。在非小細胞肺癌患者中的升白效果遠優于安慰劑組。 乳腺癌患者III期臨床試驗第1周期療效指標比較 療效指標 本品 (100g/kg） 本品 (6mg） 惠爾血 (5g/kg/d） N=111 N=110 N=110 主要 3度及以上ANC減少的平均持續時間（天） 1.111.26 1.331.88 2.132.10 次要 4度ANC減少的平均持續時間（天

36、） 0.610.96 0.540.88 1.021.24 3度及以上ANC減少的發生率 50.45% 50.91% 66.36% 4度ANC減少的發生率 33.33% 30.00% 46.36% FN的發生率 4.50% 0.00% 1.82% 肺癌患者III期臨床試驗第1周期療效指標 療效指標 本品 (100g/kg） 本品 (6mg） 安慰劑對照 N=44 N=44 N=38 主要 3度及以上ANC減少發生率 9.09% 13.64% 52.63% 次要 FN發生率 0.00% 0.00% 7.89% 3度及以上ANC減少平均持續時間（天） 0.180.69 0.552.44 2.033.

37、03 硫培非格司亭上市資料中的臨床試驗結果 19 3.3四家長效G-CSF處于臨床后期，未來競爭格局良好 國內一共有4家企業的G-CSF處于臨床后期階段，其中進度最快的是山東新時代的項目 ，2018年12月已完成臨床三期。廈門特寶的項目在2020年6月剛完成臨床三期試驗。 此外，浙江中奇和天津溥瀛的項目已經完成二期臨床。 預計未來國內將有2-3個產品上市，屆時市場上一共有6-7個長效G-CSF產品，競爭格 局良好。 資料來源：中國臨床試驗登記網，西南證券整理 申辦單位 藥品名稱/干預措施 試驗分期 試驗狀態 登記日期 山東新時代 聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子注射液 III期 已完成 20

38、18/12/21 廈門特寶生物 Y型PEG化重組人粒細胞刺激因子注射液 III期 進行中尚未招募 2020/6/4 浙江中奇生物 重組人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子膠囊 II期 進行中尚未招募 2015/3/13 天津溥瀛生物 注射用重組人血清白蛋白/粒細胞刺激因子融合蛋白 II期 進行中招募中 2017/7/24 國內處于臨床試驗階段的G-CSF項目 目目 錄錄 20 一、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）是最常用的升白藥 1.1長效G-CSF具有更好臨床獲益 1.2 Neulasta升白效果與短效G-CSF相當 二、國外市場情況： 2.1國外市場規模近60億美元，長效產品占主導 2.2 美國

39、市場：類似物上市后迅速搶占市場份額 2.3長效G-CSF類似物在研項目少，未來競爭格局穩定 三、國內市場情況： 3.1 長效產品推動整體市場快速增長 3.2 國內市場滲透率低，未來空間可觀 3.3四家長效G-CSF處于臨床后期，未來競爭格局良好 四、公司的F627介紹及市場規模預測 4.1 F627屬于第三代G-CSF，具有獨特的作用機制 4.2 F-627國內外III期臨床試驗結果良好 4.3 F627市場規模預測：成熟期國內外合計有望達到68.7億元 4.1 F627屬于第三代G-CSF，具有獨特的作用機制 21 第一代重組人G-CSF （短效型） 安進的rhG-CSF是由大腸桿菌表達的重

40、組蛋白，含有 175個氨基酸，分子量為19 kD，其氨基端為甲硫氨酸 （Filgrastim）。無糖基化修飾的Filgrastim在人體的半 衰期為3.5小時。通常在化療后24小時后注射，每天一次。 第二代重組人G-CSF （長效型） Pegfilgrastim是在 Filgrastim 的蛋白分子的N-端進行 了 聚 乙 二 醇 化 修 飾 （ 20 kD-PEG ） 。 半 衰 期 從 Filgrastim 的3.5小時增加到 1580 小時，方便了病人 的臨床使用。但聚乙二醇化修飾后的G-CSF和G-CSF受 體的親合力降低。 第三代重組人G-CSF（長效和強效型） 第一代和第二代重組人

41、G-CSF都是G-CSF單分子，由于 G-CSF受體的激活必須通過G-CSF配體的雙分子聚合過 程，F-627應用Fc融合蛋白技術研發，從空間結構上更 容易形成G-CSF配體-受體二聚體復合物。 F-627作用機理 F-627結構示意圖 4.2 F-627國內外III期臨床試驗結果良好 22 F-627在國內外進行過三次III期臨床試驗，均達到主要終點。 在中國的III期臨床試驗，于2020年1月結束，結果顯示其療效與對照藥品（原研進 口藥品重組人粒細胞集落刺激因子）相當。同時，F-627的整體安全性良好，較對 照藥品，不良事件發生率及嚴重程度等方面均無明顯差異，與F-627相關的不良事 件多

42、為輕中度，表明F-627具有良好的安全性和耐受性。 在美國的國際多中心III期臨床試驗于2020年6月結束，試驗結果顯示F-627治療組患 者的重度（4級）嗜中性粒細胞減少癥持續時間與原研對照藥品（Neulasta）相 當，表明F-627的05試驗成功達到預設主要療效終點，另在化療第一個周期的重度 （4級）嗜中性粒細胞減少癥發生率、全化療療程的發熱性中性粒細胞減少癥（FN） 的發生率、靜脈抗生素使用率及天數、因FN和感染住院率及天數等方面與對照組 （Neulasta）相近，同時受試者耐受情況良好，表明F-627在05試驗中次要療效 終點及安全性也達到預期。 結束日期結束日期 臨床試驗臨床試驗

43、試驗組試驗組 對照組對照組 主要終點主要終點 結論結論 2018年1月 美國III期 F-627 安慰劑 化療第一個周期的重度（4級）嗜中性粒細胞減少癥持續時間 達到終點 2020年1月 中國III期 F-627 原研進口G-CSF 化療第一個周期的重度（5級）嗜中性粒細胞減少癥持續時間 達到終點 2020年6月 美國III期 F-627 Neulasta 化療第一個周期的重度（6級）嗜中性粒細胞減少癥持續時間 達到終點 4.2 F-627國內外III期臨床試驗結果良好 23 F-627與短效G-CSF相比，副作用明顯降低 在中國的III期臨床試驗，于2020年1月結束，結果顯示其療效與對照藥

44、品（原研進口 藥品重組人粒細胞集落刺激因子）相當。同時，F-627的整體安全性良好，較對照藥 品，不良事件發生率較對照組低，與F-627相關的不良事件多為輕中度，表明F-627 具有良好的安全性和耐受性。 指標 對照組（n=119） 實驗組（n=120） 短效GCSF F-627 第1療程中4級中性粒細胞減少持續時間（天）* 0.2 0.3 感染和侵擾發生率 21.80% 18.30% 骨痛發生率 33.60% 25% 發熱性中性粒細胞減少癥發生率 1.70% 0.80% 注：*兩組數據無統計學差異 F-627在國內與短效G-CSF對照的三期臨床試驗結果 資料來源：公司路演資料，西南證券整理

45、4.2 F-627國內外III期臨床試驗結果良好 24 F-627在某些指標優于Neulasta 感染率更低：F-627組相比于Neulasta組的整體感染率降低18%。F-627組入組197名病例，感染率 為7.11%；Neulasta組入組196名病例，感染率為8.67%。 重度中性粒細胞減少癥持續時間（DSN）更短：在第2-4療程中，F-627組相比于Neulasta組的 DSN低66%。F-627組的DSN為0.1天，Neulasta組的DSN為0.3天。 對健康狀況較差的患者更有效：ECOG評分為1分的患者，F-627組相比于Neulasta組的整體感染率 低82%。ECOG評分為0

46、分的患者，實驗組跟對照組的感染率一樣。 主要亞組的感染率大約降低60%：DSN的比較，在體重75kg（0.2vs0.5）、體重偏輕（0vs5.7）、 正常（0.3vs0.2）、超重組（0.2vs0.4），F-627組相比于Neulasta組的DSN降低幅度分別為60%、 100%、33%、50%。感染發生率的比較，在體重75kg（4名感染vs10名感染）、體重偏輕 （0vs0）、正常（3vs7）、超重組（3vs5），F-627組相比于Neulasta組的感染發生率降低幅度分 別為61%、0、58%、42%。 對照組 實驗組 Neulasta F-627 感染率更低 感染發生率 8.67% 7.

47、11% DSN更短 患者在化療不同療程下的DSN(天數) 0.3 0.1 亞組DSN 體重75kg 0.5 0.2 體重偏輕 6.7 0 正常 0.3 0.2 超重組 0.4 0.2 亞組感染人數 體重75kg 10 4 體重偏輕 0 0 正常 7 3 超重組 5 3 F-627在國際多中心與Neulasta對照的部分三期臨床試驗結果 4.2 F-627市場規模預測：成熟期國內外合計有望達到68.7億元 25 上市時間預測 F627將分別于2021年末、2020年末、2021年初在中國、美國、歐洲提交上市申請，有望分別于 2022年、2021年、2022年上市銷售，預計其在2027年左右達到成

48、熟期。 銷售額預測 經過前面我們預測國內長效G-CSF的市場空間在101億元，且隨著腫瘤患者人數的增長以及用藥滲 透率的提高，這個數值仍在增長，假設年增速為3%，則2027年國內長效G-CSF市場空間為127.9 億元，目前長效G-CSF的滲透率為36%，并且處在高速增長過程中，滲透率持續提高。預計到 2027年滲透率有望提高到50%，則屆時市場規模為64億元。根據在研進程，預計2026年內國內長 效G-CSF的廠家大概在6-7家，平均每家市占率在14%-17%。F627療效優異，因此市占率有望高 于平均市占率，給予公司18%的市占率，則F-627在2027年國內為11.5億元的銷售額是合理推測。 根據我們前面預測，2027年美國CSF市場規模為48億美元