【研報】生物制品行業：新冠病毒疫苗研究系列2mRNA疫苗究竟是“何方神圣”？-20200407[20頁].pdf

1、 請務必閱讀正文之后的請務必閱讀正文之后的重要聲明重要聲明部分部分 證券研究報告證券研究報告/行業深度行業深度報告報告 2020年年04月月07日日 生物制品 mRNA 疫苗究竟是“何方神圣”？ 新冠病毒疫苗研究系列 2 評級：增持（維持）評級：增持（維持） 分析師分析師 江琦江琦 執業證書編號：執業證書編號：S0740517010002 電話：021-20315150 Email： 分析師分析師 趙磊趙磊 電話： 執業證書編號：執業證書編號：S0740518070007 Email： 基本狀況基本狀況 上市公司數 319 行業總市值(百萬元) 5065294.62 行業流通市值(百萬元) 3

2、832676.40 行業行業-市場走勢對比市場走勢對比 相關報告相關報告 1 專題研究報告：新冠病毒疫苗離我們 有多遠？-增持-(中泰證券_江琦_趙 磊)-20200315 重點公司基本狀況重點公司基本狀況 簡稱 股價 (元) EPS PE PEG 評級 2018 2019E 2020E 2021E 2018 2019E 2020E 2021E 復星醫藥 33.87 1.06 1.30 1.43 1.74 32.026.13 23.65 19.42 1.63 買入 智飛生物 69.66 0.91 1.51 2.14 2.80 76.746.19 32.51 24.85 1.27 買入 康泰生物

3、 126.21 0.68 0.89 1.22 2.09 186.142.1103.360.32 2.66 買入 華蘭生物 51.20 0.81 0.91 1.22 1.43 63.055.99 41.81 35.76 2.23 買入 康希諾生 物-B 135.20 -0.90 -1.05 -0.50 0.17 - - - - - 未覆蓋 備注：截止 2020.04.07 投資要點投資要點 2020 年 3 月 11 日 Moderna 公司 mRNA-1273 獲批臨床， 成為全球首個獲 批臨床試驗的新冠病毒疫苗。在上一篇報告新冠病毒疫苗離我們有多 遠？中，我們對新型冠狀病毒疫苗研發概況進行梳

4、理。此文我們主要對此文我們主要對 mRNA 疫苗疫苗進行進行梳理，梳理，帶大家了解帶大家了解 mRNA 疫苗究竟是“何方神圣”？疫苗究竟是“何方神圣”？ mRNA 疫苗是什么？疫苗是什么？顧名思義， mRNA 疫苗就是以病原體抗原蛋白對應的 mRNA 結構為基礎，通過不同的遞送方式遞送至人體細胞內，經翻譯后能 刺激細胞產生抗原蛋白、引發機體特異性免疫反應的疫苗產品。 為什么新冠病毒為什么新冠病毒 mRNA 疫苗疫苗能能第一個進入臨床第一個進入臨床？相比于第一二代疫苗， mRNA 疫苗具有研發周期短（3-5 年） 、相對安全性、免疫應答時間長、生 產周期短（40 天）等優勢。同時，mRNA 疫苗

5、的應用需要解決其穩定性較 差、容易被降解的問題。 mRNA 疫苗疫苗是如何是如何發揮作用的發揮作用的？（1）基于已獲得的病原體抗原序列制備 出對應的 mRNA，通過遞送載體包裹 mRNA； （2）將其注射至人體； （3） mRNA 在細胞內釋放并表達抗原蛋白，人體的免疫系統會識別這些特異性 抗原，刺激人體產生免疫反應。 mRNA 疫苗疫苗的的生產流程和關鍵技術點是什么生產流程和關鍵技術點是什么？ mRNA 疫苗的生產流程包 括 mRNA 的合成修飾、遞送和放大生產三個部分。其中，最核心的開發難其中，最核心的開發難 點和關鍵技術點在于合成修飾（提高點和關鍵技術點在于合成修飾（提高 mRNA 分子

6、的穩定性，防降解）和遞分子的穩定性，防降解）和遞 送系統 （提高進入人體細胞的效率， 使得產生抗原刺激人體產生免疫反應） 。送系統 （提高進入人體細胞的效率， 使得產生抗原刺激人體產生免疫反應） 。 mRNA 的合成修飾部位包括 5帽子結構、多聚腺苷酸 Poly(A)、非翻譯區 等，進而增強 mRNA 疫苗的穩定性和提高半衰期。mRNA 的遞送方式有的遞送方式有 載體遞送、原位注射、物理遞送等，脂質納米顆粒（LNPs）遞送因其獨有 的遞送優勢成為目前最常用的 mRNA 疫苗的遞送手段。 mRNA 疫苗疫苗主要主要應用在哪些領域？應用在哪些領域？mRNA 疫苗目前主要應用在腫瘤疫苗目前主要應用在

7、腫瘤、傳傳 染性疾病染性疾病和罕見病領域和罕見病領域。 （1）抗腫瘤 mRNA 疫苗：Moderna 的針對實體 瘤的 mRNA-4157 與 BioNTech 的針對轉移性黑色素瘤的 BNT122 進展最 快，均已開展臨床期試驗。 （2）抗感染領域：進度最快的為 Moderna 針 對巨細胞病毒的 mRNA-1647，處于臨床期。此外，受益于臨床前研發 時間短、產業化快等優勢，mRNA 新冠病毒疫苗進度領先。 mRNA疫苗的臨床安全性如何？疫苗的臨床安全性如何？CureVac公布的mRNA腫瘤疫苗CV9202 的b 期數據以及 Moderna 公布的兩項針對流感病毒 H10N8 和 H7N9

8、 的 期數據結果表明mRNA疫苗在腫瘤和傳染病領域的治療上均具有良好的 -40.00% -35.00% -30.00% -25.00% -20.00% -15.00% -10.00% -5.00% 0.00% 5.00% 10.00% 15.00% 18-04 18-05 18-06 18-07 18-08 18-09 18-10 18-11 18-12 19-01 19-02 19-03 19-04 19-05 19-06 19-07 19-08 19-09 19-10 19-11 19-12 20-01 20-02 20-03 醫藥生物(申萬)滬深300 請務必閱讀正文之后的請務必閱讀正文

9、之后的重要聲明重要聲明部分部分 - 2 - 行業深度行業深度研究研究 耐受性和安全性。 mRNA 疫 苗 國 內 外疫 苗 國 內 外 頭 部頭 部 企 業 有 哪 些企 業 有 哪 些 ？ 國 外企 業以 美 國 Moderna Therapeutics、德國 BioNTech 及德國 CureVac 為主。國內起步相對較慢， 領先企業有斯微生物。 （1）Moderna：行業先行者，：行業先行者，已有已有 3 個候選產品進個候選產品進 入臨床入臨床期，期， 獲批首個新冠病毒獲批首個新冠病毒 mRNA 疫苗臨床疫苗臨床。 參考目前公布的臨床試 驗方案，預計有望在 2020 年 6 月完成全部受

10、試者接種，2021 年 6 月完成 整體臨床試驗。 （2）BioNTech：4 大免疫療法平臺，進度最快的產品已進大免疫療法平臺，進度最快的產品已進 入臨床期入臨床期。其新冠疫苗產品 BNT162 與輝瑞、復星醫藥復星醫藥分別簽署合作協 議，預計在 4 月下旬啟動臨床試驗。 （3）CureVac AG：老牌：老牌 mRNA 疫苗疫苗 研發企業，研發企業，3 個產品進入臨床期。個產品進入臨床期。其新冠疫苗產品預計到 6-7 月申報臨 床。 （4）斯微生物：）斯微生物：新冠病毒新冠病毒 mRNA 疫苗處在臨床前階段。疫苗處在臨床前階段。 （5）復星醫復星醫 藥：引進藥：引進 BioNTech 的的

11、 mRNA 技術平臺開發新冠病毒疫苗技術平臺開發新冠病毒疫苗，臨床前階段，臨床前階段。 投資建議投資建議：如果新冠病毒疫苗能夠成功研發并順利實現產業化，將為民眾 提供新型冠狀病毒免疫選擇，同時為國家疾病預防控制貢獻力量，建議關 注相關企業復星醫藥、復星醫藥、智飛生物、康泰生物、康希諾生物智飛生物、康泰生物、康希諾生物-B 等。長期來看， 2020 年起重磅爆款國產 13 價肺炎疫苗、2 價 HPV 疫苗逐步上市，疫苗認 知度持續提升，推動行業繼續保持較快增長，推薦智飛生物、康泰生物、智飛生物、康泰生物、 華蘭生物華蘭生物。 風險提示：風險提示：新冠肺炎臨床試驗進展不及預期的風險，同類產品競爭加

12、劇風新冠肺炎臨床試驗進展不及預期的風險，同類產品競爭加劇風 險，政策擾動風險。險，政策擾動風險。 qRpQmMsOqNpRoMrQsNyRpM9P9R7NoMnNoMrRkPpPmQjMmMuM7NmMxPxNmPnNuOsRoM 請務必閱讀正文之后的請務必閱讀正文之后的重要聲明重要聲明部分部分 - 3 - 行業深度行業深度研究研究 內容目錄內容目錄 什么是什么是 mRNA 疫苗？疫苗？ . - 5 - mRNA 疫苗的組成 . - 5 - mRNA 疫苗是如何發揮作用的？ . - 5 - mRNA 疫苗技術的優勢在哪里？疫苗技術的優勢在哪里？ . - 6 - 疫苗研發的技術路線有哪些？ .

13、- 6 - mRNA 疫苗的優勢和特點？ . - 7 - mRNA 疫苗的生產流程和關鍵技術點是什么？疫苗的生產流程和關鍵技術點是什么？ . - 8 - mRNA 疫苗的生產流程 . - 8 - mRNA 的合成修飾提高穩定性 . - 8 - mRNA 的遞送提高免疫效果 . - 10 - mRNA 疫苗主要應用在哪些領域？疫苗主要應用在哪些領域？ . - 11 - 抗腫瘤 mRNA 疫苗 . - 11 - 傳染病 mRNA 疫苗 . - 11 - 針對罕見病的 mRNA 疫苗 . - 12 - mRNA 疫苗的臨床安全性如何？疫苗的臨床安全性如何？ . - 12 - 部分產品已公布臨床期數據

14、，顯示良好的耐受性和安全性 . - 12 - mRNA 疫苗國內外主要企業有哪些？疫苗國內外主要企業有哪些？ . - 13 - Moderna Therapeutics：行業先行者，獲批首個新冠病毒 mRNA 疫苗臨床- 13 - BioNTech：4 大免疫療法平臺，進度最快的產品已進入臨床期 . - 15 - CureVac AG：老牌 mRNA 疫苗研發企業，3 個產品進入臨床期 . - 16 - 國內 mRNA 疫苗領先企業斯微（上海）生物科技有限公司. - 18 - 投資建議投資建議 . - 18 - 剛需行業，2020 年國產大品種進入放量期 . - 18 - 風險提示風險提示 .

15、 - 19 - 新冠肺炎疫苗臨床試驗進展不及預期的風險 . - 19 - 同類產品競爭加劇風險 . - 19 - 政策擾動風險 . - 19 - 圖表目錄圖表目錄 圖表圖表1：mRNA在在DNA與蛋白質之間充當橋梁的作用與蛋白質之間充當橋梁的作用 . - 5 - 圖表圖表2：mRNA疫苗在人體內的作用機理疫苗在人體內的作用機理 . - 6 - 圖表圖表3：常見疫苗研發技術路線：常見疫苗研發技術路線 . - 7 - 圖表圖表4：不同疫苗技術路線的特性對比：不同疫苗技術路線的特性對比 . - 8 - 圖表圖表5：mRNA疫苗研發疫苗研發生產流程示意圖生產流程示意圖 . - 8 - 圖表圖表6：mR

16、NA疫苗的分子結構設計疫苗的分子結構設計 . - 9 - 圖表圖表7：mRNA的修飾合成的步驟的修飾合成的步驟 . - 9 - 圖表圖表8：經脂質體遞送的：經脂質體遞送的mRNA疫苗在體內的釋放過程疫苗在體內的釋放過程 . - 10 - 請務必閱讀正文之后的請務必閱讀正文之后的重要聲明重要聲明部分部分 - 4 - 行業深度行業深度研究研究 圖表圖表9：主要抗腫瘤：主要抗腫瘤mRNA疫苗的研發情況一覽疫苗的研發情況一覽 . - 11 - 圖表圖表10：主要傳染?。褐饕獋魅静RNA疫苗的研發情況一覽疫苗的研發情況一覽 . - 12 - 圖表圖表11：部分已完成的：部分已完成的mRNA疫苗臨床試驗

17、結果疫苗臨床試驗結果. - 13 - 圖表圖表12：Moderna Therapeutics在研產品管線一覽在研產品管線一覽 . - 14 - 圖表圖表13：Moderna開發的全球首個新冠病毒疫苗開發的全球首個新冠病毒疫苗mRNA-1273臨床試驗方案臨床試驗方案- 15 - 圖表圖表14：BioNTech的的mRNA疫苗研發管線疫苗研發管線 . - 16 - 圖表圖表15：CureVac研發管線一覽研發管線一覽 . - 17 - 圖表圖表16：斯微生物研發管線：斯微生物研發管線 . - 18 - 圖表圖表17：A股疫苗相關業務公司一覽股疫苗相關業務公司一覽 . - 19 - 請務必閱讀正文

18、之后的請務必閱讀正文之后的重要聲明重要聲明部分部分 - 5 - 行業深度行業深度研究研究 什么是什么是 mRNA 疫苗？疫苗？ mRNA 疫苗疫苗的的組成組成 mRNA 又稱為信使 RNA， 在遺傳過程中充當 DNA 與蛋白質之間的橋梁。 顧名思義，顧名思義，mRNA 疫苗疫苗就就是以是以病原體病原體抗原蛋白對應的抗原蛋白對應的 mRNA 結構為基結構為基 礎，礎，通過通過不同的不同的遞送方式遞送方式遞送至人體遞送至人體細胞細胞內，內，經經翻譯翻譯后能刺激細胞產生后能刺激細胞產生 抗原蛋白抗原蛋白、引發引發機體特異性免疫反應機體特異性免疫反應的的疫苗疫苗產品。產品。 圖表圖表1：mRNA在在D

19、NA與蛋白質之間充當橋梁的作用與蛋白質之間充當橋梁的作用 來源：CureVac AG 官網，中泰證券研究所 mRNA 疫苗的發現始于 20 世紀 90 年代，美國科學家 Jon Wolff 團隊將 體外合成的 mRNA 經肌肉注射至小鼠骨骼肌內， 發現在骨骼肌細胞內有 特定表達的蛋白生成，產生免疫反應。之后，mRNA 相關診療方式開始 研究應用。起初，mRNA 因其高免疫原性、低穩定性和生產制備的局限 性受到限制。近年來隨著近年來隨著 mRNA 合成、化學修飾和遞送技術的發展，合成、化學修飾和遞送技術的發展， mRNA 的的穩定性和翻譯效率大幅提高，免疫原性逐步可控穩定性和翻譯效率大幅提高，免

20、疫原性逐步可控，在腫瘤免疫在腫瘤免疫 治療領域治療領域和突發傳染病領域和突發傳染病領域顯示顯示出出巨大的商業價值。巨大的商業價值。 mRNA 疫苗疫苗是如何發揮是如何發揮作用作用的的？ mRNA 疫苗是通過以下步驟發揮免疫作用： （1）基于已獲得的病原體抗原序列制備出對應的 mRNA，通過各種脂 質體遞送載體包裹 mRNA； （2）將其注射至人體； （3）mRNA 在細胞內釋放表達抗原蛋白，人體的免疫系統會識別這些 特異性抗原，刺激人體產生免疫反應。 請務必閱讀正文之后的請務必閱讀正文之后的重要聲明重要聲明部分部分 - 6 - 行業深度行業深度研究研究 圖表圖表2：mRNA疫苗在人體內的作用機

21、理疫苗在人體內的作用機理 來源：Molecular Therapy Vol. 27 No 4 April 2019，中泰證券研究所 mRNA 疫苗疫苗技術技術的優勢在哪里？的優勢在哪里？ 疫苗研發的技術路線有哪些？疫苗研發的技術路線有哪些？ 傳統的滅活和減毒疫苗：傳統的滅活和減毒疫苗：優點是免疫力持久、產量相對較高，但研發速 度慢、篩選難度高，針對新型傳染病抗原體存在未知的不良反應以及高 風險。 重組蛋白疫苗（基因工程亞單位疫苗的一種） ：重組蛋白疫苗（基因工程亞單位疫苗的一種） ：是將可以表達病毒表面 抗原的基因序列通過基因工程方式轉入原核生物等表達系統中，在其表 達抗原蛋白后進行提取純化進

22、而用于接種。 優點在于生產工藝非常成熟， 遞送系統遞送系統 脂質體載體脂質體載體 巨噬細胞巨噬細胞 血清核酸內切酶血清核酸內切酶 胞外屏障胞外屏障 胞內屏障胞內屏障 胞吞作用胞吞作用 細胞內細胞內 核糖體核糖體 表達抗原蛋白表達抗原蛋白 1、通過各種脂質體遞送載、通過各種脂質體遞送載 體包裹體包裹mRNA，可以保護，可以保護 mRNA且且模仿模仿病毒病毒滲入細滲入細 胞的機制胞的機制 2、注射進入人體、注射進入人體 3、包裹、包裹mRNA的脂質體胞的脂質體胞 吞進入細胞吞進入細胞 4、mRNA在細胞內釋放，在細胞內釋放， 利用人體的細胞器翻譯表達利用人體的細胞器翻譯表達 抗原蛋白，刺激人體產生

23、免抗原蛋白，刺激人體產生免 疫反應疫反應 請務必閱讀正文之后的請務必閱讀正文之后的重要聲明重要聲明部分部分 - 7 - 行業深度行業深度研究研究 安全性和穩定性都很好；缺點是免疫原性相對較弱、需要添加佐劑，且 生產工藝較為復雜。重組蛋白疫苗是目前最為常用的疫苗開發技術，多 個疫苗大品種是采用這個技術路線進行開發。 病毒載體疫苗（基因工程活載體疫苗） ：病毒載體疫苗（基因工程活載體疫苗） ：利用非致病性微生物搭載編碼 抗原蛋白的基因序列，直接遞送至人體內，利用人體細胞生產病毒抗原 并引起機體的特異性免疫反應。病毒載體疫苗具有相關的突發傳染病疫 苗的成功經驗，目前的代表性品種是埃博拉病毒疫苗。 核

24、酸疫苗核酸疫苗（包括包括 DNA 疫苗、疫苗、mRNA 疫苗疫苗） ：） ：將編碼抗原蛋白的基因序列 與相關載體組合，直接遞送至人體內，利用人體細胞生產病毒抗原蛋白 并引起機體的特異性免疫反應。DNA 疫苗和 mRNA 疫苗在遞送方式相 對簡單，且不會因為載體而引發機體免疫反應。但目前尚無用于人體的 疫苗產品獲批上市，因此對于該類疫苗的認知尚不夠充分。 圖表圖表3：常見常見疫苗研發技術疫苗研發技術路線路線 來源：CNKI、智飛生物招股說明書，中泰證券研究所 mRNA 疫苗的疫苗的優勢和優勢和特點特點？ 相比于第一二代疫苗，mRNA 疫苗具有研發周期短（3-5 年） 、相對安全 性、免疫應答時間

25、長、生產周期短（40 天）等優勢。 mRNA 疫苗的開 發及臨床研究進展等文獻認為，mRNA 疫苗保持了 DNA 疫苗能夠表 達胞內抗原的優點，同時克服了其免疫原性低、可能產生抗載體的非特 異性免疫的缺點，且沒有整合到宿主 DNA 的風險。但同時，mRNA 疫 苗的應用需要解決其穩定性較差、容易被降解的問題。 分類分類類別類別代表品種代表品種原理原理優點優點缺點缺點 滅活疫苗 百日咳、乙腦 、脊灰滅活苗 等 滅活病原體 病毒不具有感染性，安全；保 存方便，工藝簡單 免疫效果一般低于減毒活疫 苗，需要多次接種，需要添加 佐劑 減毒疫苗 脊灰減毒苗、 水痘疫苗等 人工致弱或自然篩選弱毒株培 養后制

26、備 誘導包括體液免疫和細胞免 疫，具有較強和持續長期的的 免疫力；接種方式多樣 仍保留有一定的毒力，可能出 現病毒毒力回復；通常采用真 空凍干工藝，對保存和運輸的 要求較高 亞單位疫苗 A群腦膜炎多 糖疫苗、流感 亞單位疫苗 提取或合成細菌、病毒外殼的 特殊結構，即抗原決定簇制成 的疫苗 可以去除病毒顆粒中一些引起 不良反應的成分，安全性和穩 定性好 體積較小，免疫原性差，有些 甚至是半抗原，需要與蛋白載 體偶聯后使用 基因工程亞單 位疫苗 乙肝疫苗、 HPV疫苗 將編碼目標抗原的基因和載體 質粒重組后轉入受體中使之表 達，提取表達的蛋白制成疫 苗，包括病毒樣顆粒疫苗 （VLP） 安全性好，穩

27、定性高生產工藝復雜 基因工程活載 體疫苗 埃博拉病毒疫 苗 使用非致病性微生物，通過基 因工程插入特點病原體抗原決 定簇基因，如腺病毒載體疫苗 、痘病毒載體疫苗等 相對安全，可同時攜帶幾種病 原體基因進而同時免疫 接種者對病毒載體產生免疫反 應 核酸疫苗暫無上市品種 將病原體抗原的基因與相關載 體直接重組，注射入人體，如 DNA疫苗、mRNA疫苗 制備簡單快速，免疫力持久安全性尚有爭議 傳統疫苗 新型疫苗 請務必閱讀正文之后的請務必閱讀正文之后的重要聲明重要聲明部分部分 - 8 - 行業深度行業深度研究研究 圖表圖表4：不同疫苗技術路線的不同疫苗技術路線的特性對比特性對比 來源：China B

28、iotechnology 2019，39( 11)，中泰證券研究所 mRNA 疫苗疫苗的生產的生產流程流程和和關鍵技術點是什么？關鍵技術點是什么？ mRNA 疫苗的生產流程疫苗的生產流程 mRNA 疫苗的疫苗的生產生產流程包括流程包括 mRNA 的合成修飾、遞送和放大生產三個的合成修飾、遞送和放大生產三個 部分。部分。 其中， 最核心的開發難點和關鍵技術點在于合成修飾 （提高 mRNA 分子的穩定性，防降解）和遞送系統（提高進入人體細胞的效率，使得 產生抗原刺激人體產生免疫反應） 。 圖表圖表5：mRNA疫苗研發生產流程示意圖疫苗研發生產流程示意圖 來源：Molecular Therapy V

29、ol. 27 No 4 April 2019，中泰證券研究所 mRNA 的的合成合成修飾修飾提高穩定性提高穩定性 （1）利用基因工程制備出用于轉錄的質粒利用基因工程制備出用于轉錄的質粒 DNA，以編碼特定，以編碼特定 mRNA 序列序列，關系到，關系到 mRNA 的穩定性的穩定性。一般質粒 DNA 的分子結構包括 5帽子 疫苗種類疫苗種類免疫原性免疫原性安全性安全性 抗體特異性抗體特異性成分成分制備工藝制備工藝研發周期研發周期生產周期生產周期免疫應答特征免疫應答特征適應范圍適應范圍 減毒/滅活疫苗強低低不明確簡單8年以上56個月 細胞免疫、體 液免疫 預防性疫苗 亞單位疫苗弱高高明確 復雜，需

30、要 佐劑 8年以上56個月 體液免疫或細 胞免疫，與佐 劑有關 預防性疫苗、 治療性疫苗 核酸疫苗DNA弱有爭議低明確簡單35年40天 mRNA疫苗高高高明確簡單35年40天 體液免疫、細 胞免疫 胞內菌感染預 防及治療性疫 苗、腫瘤治療 性疫苗 目標病原體目標病原體基因組測序基因組測序傳輸序列，共享傳輸序列，共享 疫苗設計疫苗設計 試驗級試驗級mRNA疫苗的生產和純化疫苗的生產和純化GMP車間生產車間生產mRNA疫苗疫苗預防接種預防接種 配方和測試配方和測試mRNA生產和純化生產和純化 請務必閱讀正文之后的請務必閱讀正文之后的重要聲明重要聲明部分部分 - 9 - 行業深度行業深度研究研究 結

31、構（Cap） ，5非翻譯區（UTR） ，信號肽區（SP） ，編碼病原體抗原蛋 白的開放閱讀框(ORF)、里面包括抗原目的基因 DNA（GOI）的配對序 列，3非翻譯區（UTR）和多聚腺苷酸 Poly(A)尾巴結構。其中 5帽子結 構和多聚腺苷酸 Poly(A)尾巴結構用以增強 mRNA 疫苗的穩定性，使其 可以在在 5-25中暴露數周至 36 個月仍能保持其全部生物活性。通過 修飾 5非翻譯區和 3非翻譯區結構可以增強 mRNA 疫苗的半衰期， 延長 疫苗的作用時間。 圖表圖表6：mRNA疫苗的分子結構設計疫苗的分子結構設計 來源：Vaccines 2019, 7, 122，中泰證券研究所 （

32、2）以 DNA 為模板轉錄 RNA，獲得初始的 mRNA 分子。 （3）將帽子結構（Cap）添加至 mRNA 的 5端完成 mRNA 的合成，提 高 mRNA 的穩定性； （4）將合成的 mRNA 放入色譜柱中進行純化，除去雜質。 圖表圖表7：mRNA的修飾合成的步驟的修飾合成的步驟 來源：Vaccines 2019, 7, 122，中泰證券研究所 5非翻譯區非翻譯區 帽子結構帽子結構 3非翻譯區非翻譯區 多聚腺苷酸尾巴結構多聚腺苷酸尾巴結構 開放閱讀框開放閱讀框 信號肽信號肽 增強增強mRNA的穩定性的穩定性增強增強mRNA的穩定性的穩定性延長延長mRNA的半衰期的半衰期 延長延長mRNA的

33、半衰期的半衰期 針對病原體抗原的針對病原體抗原的 DNA配對序列配對序列 克隆克隆轉錄轉錄 加加Cap結構以結構以 穩定穩定mRNA純化純化 請務必閱讀正文之后的請務必閱讀正文之后的重要聲明重要聲明部分部分 - 10 - 行業深度行業深度研究研究 mRNA 的遞送的遞送提高免疫效果提高免疫效果 （1） 利用載體遞送： 早期 mRNA 疫苗主要利用病毒作為載體進行遞送， 但由于病毒本身也會刺激人體產生免疫反應，可能會限制其運載能力。 近年來非病毒載體如脂質體納米顆粒（LNPs） 、樹狀大分子、無機納米 粒子、陽離子細胞穿膜肽等應用廣泛。其中，脂質體納米顆粒（LNPs） 具有獨特的優勢：1）為球形

34、囊泡，可將 mRNA 包裹在內，防止核酸酶 的水解。2）結構類似于細胞膜的脂質雙分子層，易與細胞融合，轉染效 率高。3）載樣量大，可遞送各種大小片段的 mRNA。4）不具有生物特 性，不產生免疫反應。因此，因此，脂質體脂質體遞送是目前遞送是目前最常用最常用的的 mRNA 疫苗疫苗 遞送手段。遞送手段。 圖表圖表8：經脂質體遞送的：經脂質體遞送的mRNA疫苗在體內的釋放過程疫苗在體內的釋放過程 來源：Ther. Deliv. (2016) 7(5)，中泰證券研究所 （2）原位注射：是直接將裸露的 mRNA 注射在皮下、淋巴結、瘤內等 部位。 脂質納米顆粒脂質納米顆粒 裸露的裸露的mRNA 外源性

35、抗原外源性抗原 胞外胞外 胞內胞內 表達表達抗原抗原 外源性外源性 mRNA 請務必閱讀正文之后的請務必閱讀正文之后的重要聲明重要聲明部分部分 - 11 - 行業深度行業深度研究研究 （3）物理遞送：除了以上兩種方法，還有使用物理方法使得 mRNA 穿 透細胞膜，比如電基因槍、電穿孔法等。 mRNA 疫苗疫苗主要主要應用在哪些領域？應用在哪些領域？ 抗腫瘤抗腫瘤 mRNA 疫苗疫苗 抗腫瘤抗腫瘤 mRNA疫苗根據作用機理一般分為兩類， 基于樹突狀細胞疫苗根據作用機理一般分為兩類， 基于樹突狀細胞 （DC） 給藥的給藥的 mRNA 疫苗和直接注射的疫苗和直接注射的 mRNA 疫苗疫苗。 （1）D

36、C 疫苗：通過體 外轉錄后的 mRNA 轉染至 DC 后，在細胞質中翻譯形成抗原，和 DC 細胞作用激活 DC 細胞。將已激活的 DC 細胞注入人體，激發體內免疫 系統應答，達到殺死腫瘤細胞的目的。 （2）直接注射的 mRNA 疫苗：以 粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）作為佐劑，將編碼相關抗原 的 mRNA 皮下注射入患者體內， 從而刺激機體產生抗原抗體， 抑制癌細 胞的增長。 目前臨床上抗腫瘤 mRNA 疫苗主要有 Moderna Therapeutics、 BioNTech SE 及 CureVac AG 三家企業在研，其中 Moderna 的針對實 體瘤的 mRNA-4157

37、 與 BioNTech 的針對轉移性黑色素瘤的 BNT122 進 展最快，均已開展臨床期試驗。 圖表圖表9：主要抗腫瘤：主要抗腫瘤mRNA疫苗疫苗的研發的研發情況情況一覽一覽 來源：Clinical Trials，公司主頁，中泰證券研究所 傳染病傳染病 mRNA 疫苗疫苗 針對傳染性病原體開發預防性疫苗是控制和阻止流行病大規模爆發的關 鍵。傳統的疫苗通常建立在整個病毒株的基礎之上，包括減毒疫苗、滅 活疫苗，也有基于病毒蛋白亞單位的重組蛋白疫苗。雖然這些傳統疫苗 在許多疾病的預防上起到了重要作用，但是面對急性暴發的傳染病，例 如此次的新型冠狀病毒，傳統疫苗的研發和生產周期太長，難以滿足控 制疫情

38、的需要，因此我們需要更加有效、更加通用的疫苗開發平臺，而 公司名稱公司名稱候選藥物候選藥物項目內容項目內容適應癥適應癥臨床前臨床前臨床期臨床期 臨床期臨床期 臨床期臨床期上市上市 mRNA-4157個體化腫瘤疫苗實體瘤 mRNA-5671KRAS疫苗結直腸癌， 非小細胞肺癌， 胰腺癌 mRNA-2416OX40L疫苗實體瘤或淋巴瘤，晚期卵巢癌 mRNA-2752OX40L、IL-23、IL-36疫苗實體瘤或淋巴瘤 MEDI1191IL-12實體瘤 BNT111晚期黑色素瘤 BNT112前列腺癌 BNT113HPV16陽性的頭頸癌 BNT114三陰性乳腺癌 BNT115卵巢癌 BNT116NSC

39、LC RO7198457 (BNT122) iNeST（病人特異性抗原）和免疫檢查點抑制劑聯用治療轉移性黑素瘤 SAR441000 (BNT131) IL-12sc，IL-15sushi， GM-CSF， IFN疫苗 實體瘤 CV8102自佐劑mRNA疫苗 黑色素瘤，腺樣囊性癌，皮膚/頭頸部鱗狀細 胞癌 CV0903瘤內混合物雞尾酒療法實體瘤 禮來合作新抗原（未披露）- CV9202 (BI1361849) TLR7/8/RIG-1疫苗非小細胞肺癌 BioNTech Moderna CureVAC FixVAC（多種癌癥抗原聯合） 請務必閱讀正文之后的請務必閱讀正文之后的重要聲明重要聲明部分部

40、分 - 12 - 行業深度行業深度研究研究 mRNA 疫苗就是破局的一個潛在方案。 mRNA 疫苗能夠靶定病毒的保守 區域， 直接在細胞中表達產生特定抗原， 激活機體的免疫應答產生抗體， 從而達到預防傳染性疾病的目的。 目前開發的傳染病 mRNA 疫苗主要針對流感、呼吸道合胞病毒 RSV、 HIV 等，其中進度最快的為 Moderna 針對巨細胞病毒的 mRNA-1647， 處于臨床期。此外，針對 2019 年新冠病毒也開發了相關疫苗。 圖表圖表10：主要：主要傳染病傳染病mRNA疫苗的研發情況一覽疫苗的研發情況一覽 來源：公司主頁，中泰證券研究所 針對針對罕見病的罕見病的 mRNA 疫苗疫苗 除腫瘤和傳染性病外，mRNA 疫苗同樣應用于罕見病治療領域，如 Moderna 公司用于治療甲基丙二酸血癥 （MMA） 的 mRNA-3704 和治療 丙酸血癥（propionic acidemia，PA）的 mRNA-39