【研報】醫藥生物行業抗擊新冠疫情系列報告之三：新冠疫苗研發概覽-20200506[33頁].pdf

1、新冠疫苗研發概覽 -抗擊新冠疫情系列報告之三 分析師：分析師：孫媛媛（S0190515090001） 徐佳熹（S0190513080003） 日期：日期：20202020年年5 5月月6 6日日 證券研究報告 醫藥生物醫藥生物推薦（維持）推薦（維持） 新冠疫苗研發 為疫情防控尋求可行的退出機制：為疫情防控尋求可行的退出機制：考慮到新冠病毒的傳播性， 以及海外疫情目前的發展態勢，疫苗或藥物的出現將為當前全 球的嚴防死守提供一道行之有效的退出機制，讓人們可以真正 安心工作，不必再擔心疫情卷土重來。新冠疫苗研發的意義更 多的是社會效益，而非經濟效益，充分體現了疫苗企業及科研 機構的社會責任感。 不斷

2、提升應對重大疫情的硬件與研發軟實力：不斷提升應對重大疫情的硬件與研發軟實力：我國可用于此次 新冠疫苗研發的P3生物安全實驗室多數建于2003年SARS流行期 間。從SARS到MERS再到今年新冠疫情的爆發，我們無法準確 預測疫情何時會結束，未來是否還會有新一輪的冠狀病毒疫情 爆發。但我們能做的是時刻準備著，在一次次考驗面前，攜手 并進，不斷提升短時間內藥物發現與應急疫苗研發的能力，最 大可能地降低潛在損失。 厚積薄發厚積薄發，中國疫苗行業即將進入增長新篇章中國疫苗行業即將進入增長新篇章：供給端，疫苗 創新大潮已至；需求端，公眾健康意識提升有望加速二類苗滲 透。建議關注康泰生物康泰生物、智飛生物

3、智飛生物、沃森生物沃森生物、華蘭華蘭生物生物、長長 春高新春高新，以及港股康希諾生物康希諾生物-B等具有創新能力的疫苗研發企 業。 前言 Preface 風險提示：新冠疫情持續發展，研發進展不及預期，臨床研發失敗，風險提示：新冠疫情持續發展，研發進展不及預期，臨床研發失敗， 抗體依賴的免疫增強（抗體依賴的免疫增強（ADE）效應，產能不足等）效應，產能不足等 pOqPqQtPqNqOoMoPyQqRmP8OaO8OoMrRpNoOlOpPtOfQrRuMaQnNuNuOtRpRMYoNoR 新冠疫苗研發 新冠疫苗研發思路：新冠疫苗研發思路：新冠病毒與SARS、MERS同屬冠狀病毒， 結構相似，因

4、此可借鑒此前疫苗研發經驗。對于基因工程疫苗 而言，找到有效抗原分子是關鍵。根據相關病毒學研究及冠狀 病毒疫苗研發經驗，刺突糖蛋白（S）可能為主要抗原分子，但 S蛋白的三聚體空間構象及高度糖基化為疫苗研發帶來挑戰。 新冠疫苗技術平臺：新冠疫苗技術平臺：截至2020年4月30日，WHO共列示了全球 在研的102款COVID-19候選疫苗，涉及7大技術平臺。其中傳統 疫苗平臺，技術成熟；滅活疫苗：P3實驗室與潛在ADE效應是 難點；減毒活疫苗：研發過程漫長?；蚬こ桃呙缙脚_，平臺 化技術，研發速度快；亞單位疫苗：體外模擬抗原蛋白天然構 象與佐劑選擇是難點；病毒載體疫苗：AD2/5病毒載體部分人 群天

5、然免疫； 核酸疫苗：平臺技術尚未得到驗證。 新冠疫苗臨床研發：新冠疫苗臨床研發：傳統疫苗研發需5-10年；疫情當前，新冠 疫苗預計仍需12-18個月臨床研究。目前康希諾腺病毒載體疫苗 進入II期臨床；BioNTech mRNA疫苗、牛津大學猩猩腺病毒載 體疫苗進入I/II期臨床；Moderna mRNA疫苗、Inovio DNA疫苗、 武漢所、北京所、科興生物滅活疫苗進入I期臨床。 摘要 Abstract 4 1.1 新冠病毒病原學特征與SARS、MERS結構相似，但基因特征存在差異 1）形態學特征）形態學特征 屬新型冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，常為多形性，直徑60-140nm?；?/p>

6、特征與SARSr- CoV和MERSr-CoV有明顯區別。目前研究與蝙蝠SARS樣冠狀病毒同源性達85%以上。 2）敏感特性）敏感特性 冠狀病毒對紫外線和熱敏感，56 30分鐘、乙醚、75%乙醇、含氯消毒劑、過氧乙酸和氯仿等脂溶劑均 可有效滅活病毒，氯己定不能有效滅活病毒。 圖圖1 1、新型冠狀病毒電鏡照片、新型冠狀病毒電鏡照片 數據來源：國家病原微生物資源庫，興業證券經濟與金融研究院整理 5 1.2 新冠病毒潛在抗原分子S、M、E、N 病毒的免疫途徑病毒的免疫途徑 病毒感染人體后首先被抗原提呈細胞（Antigen Presenting Cells，APC）所識別并加工，再把處理后的有 效肽段

7、通過主要組織相容性復合物（Major Compatibility Complex，MHC）表達至膜表面。MHC1/2就決 定了下一步是體液免疫還是細胞免疫，以及是否會產生免疫記憶，胸腺依賴性還是非依賴性，通過APC 把免疫原提呈給B/T細胞，從而引發機體產生相應的免疫反應。 新冠病毒的潛在抗原分子新冠病毒的潛在抗原分子 新冠病毒有4種結構蛋白，3種在膜上，膜糖蛋白（Membrane， M）、小衣殼糖蛋白（Envelope，E）和刺突糖蛋白（Spike， S），還有1種是核衣殼核蛋白（Nucleocapsid，N）。 S蛋白：蛋白：識別并結合宿主細胞表面受體，介導病毒包膜與宿 主細胞膜融合； M

8、蛋白：蛋白：參與病毒包膜的形成與出芽； E蛋白：蛋白：與胞膜結合的蛋白； N蛋白蛋白：結合RNA，通常用于開發檢測試劑。 圖圖2、SARS冠狀病毒模式圖冠狀病毒模式圖 數據來源：Drazen JM，興業證券經濟與金融研究院整理 6 1.3 冠狀病毒疫苗研發經驗S糖蛋白作為抗原分子 SARS-Cov/MERS-Cov疫苗開發經驗疫苗開發經驗 根據WHO列示研究，目前MERS共有48款在研疫苗，其中3款進入I期臨床階段；SARS共有33款在研疫 苗，其中2款進入I期臨床階段。臨床階段的4款基因工程疫苗均選用S蛋白作為目標抗原分子。 圖圖3、新型冠狀病毒、新型冠狀病毒S蛋白結構蛋白結構 數據來源：W

9、HO，Clinical Trials，Cell，興業證券經濟與金融研究院整理 載體平臺載體平臺滅活疫苗滅活疫苗 減毒活減毒活 疫苗疫苗 亞單位亞單位 疫苗疫苗 非復制型非復制型 病毒載體病毒載體 疫苗疫苗 復制型復制型 病毒載體病毒載體 疫苗疫苗 DNA疫苗疫苗RNA疫苗疫苗未知未知 COVID- 19 322485596 MERS- Cov 2420116320 SARS- Cov 62972700 表表1、冠狀病毒疫苗研發概況、冠狀病毒疫苗研發概況 表表2、SARS/MERS疫苗臨床研發概況疫苗臨床研發概況 研發平臺研發平臺抗原分子抗原分子研發企業研發企業冠狀病毒冠狀病毒臨床進展臨床進展

10、DNAS糖蛋白InovioMERSI期 非復制型病毒載體S糖蛋白IDT BiologikaMERSI期 非復制型病毒載體S糖蛋白牛津大學MERSI期 DNAS糖蛋白NIAIDSARSI期 滅活病毒ISCV滅活病毒北京科興/CDCSARSI期 7 1.4 新冠病毒的主要抗原分子S蛋白目前突變相對有限 基因序列基因序列 Coronavirus 2 isolate WIV04的S gene，與已公布的包括中、美的 73個Coronavirus樣本的基因序列 是100%一致，基因全長3822堿 基，1273氨基酸（含終止子）； 截止到3月20日，不同的病毒亞 型最多只有兩個堿基的突變，且 多數為無義突

11、變，中國武漢發現 的病毒與海外發現的病毒中有70 多種的氨基酸序列是100%一致 的，因此整體而言，新冠病毒的 S蛋白突變還是比較少的，且相 當一部分突變與適應性有關，主 要集中在RBD結構域； 如果后續發現新突變，基于現有 的疫苗開發基礎，也可以快速開 發，例如流感疫苗。 圖圖4、新型冠狀病毒基因組（、新型冠狀病毒基因組（ QIA20044.1即即S蛋白基因）蛋白基因） 數據來源：NCBI，興業證券經濟與金融研究院整理 8 1.4 新冠病毒的主要抗原分子S蛋白空間構象及糖基化是研發挑戰之一 蛋白結構蛋白結構 S蛋白是Trimer三聚體結構，是一種跨膜蛋白，S1+S2是S蛋白胞外段的主要部分，

12、TM是跨膜段； S1包括RBD和NTD這2個主要抗原區，RBD是病毒與人細胞表面ACE2的結合位點； S2是Trimer三聚體的莖部結構。 從疫苗角度，無論是糖信號位點還是空間構象都是需要重 視的。新冠病毒的三聚體結構保證了三個單體上面每一個 單體都有細胞受體的結合位點，365度任意角度都能在接觸 到細胞后形成侵襲，大大提高了侵襲的幾率；而糖基化分 子作為信號分子能去識別人體細胞以及與在與細胞受體結 合過程中發揮重要作用。 圖圖5、新型冠狀病毒、新型冠狀病毒S蛋白結構蛋白結構圖圖6、新型冠狀病毒、新型冠狀病毒S蛋白空間結構蛋白空間結構 數據來源：Science，興業證券經濟與金融研究院整理 9

13、 2.1 新冠疫苗技術平臺多平臺百花齊放 全球研發進展全球研發進展 截至2020年4月30日，WHO共列示了全球在研的102款COVID-19候選疫苗，涉及7大技術平臺，包括滅活 疫苗（7項）、減毒活疫苗（3項）、非復制型載體疫苗（15項）、復制型載體疫苗（12項）、亞單位疫 苗（39項）、DNA核酸疫苗（9項）及RNA核酸疫苗（14項）； 其中，康希諾/軍科院、牛津大學、BioNTech/復星醫藥/輝瑞、Moderna/NIAID、 INOVIO/艾棣維欣/康泰 生物、中生集團武漢所、中生集團北京所、科興生物的在研疫苗分別進入1期、2期臨床試驗階段。 特性優先級 滅活疫苗滅活疫苗亞單位疫苗亞

14、單位疫苗減毒活疫苗減毒活疫苗載體疫苗載體疫苗DNA疫苗疫苗RNA疫苗疫苗 選用免疫原性強 的病毒或細菌培 養經滅活劑滅活 后制成的疫苗 蛋白質水解法提 取病毒或細菌的 特殊蛋白質結構， 篩選出的具有免 疫活性的片段制 成的疫苗 通過人工定向變 異使病原微生物 毒力減弱或喪失， 但仍具復制能力 并保持良好的免 疫原性 以病毒或細菌作為 重組疫苗的載體， 將編碼目標抗原的 基因插入載體制成 的疫苗 將一種抗原基因重 組到真核表達載體 制成的疫苗 將病毒或細菌的 特異性的蛋白 mRNA直接制成疫 苗 一劑 具有產生高水平中和抗體的潛能 已被驗證的開發策略 可誘導產生細胞免疫 潛在更低的ADE風險 研

15、發速度 是否能夠快速量產 免疫持久性 疫苗穩定性（如不易突變） 單位成本 具有潛在優勢部分具有潛在優勢 表表3、不同新冠疫苗研發技術平臺的優勢對比、不同新冠疫苗研發技術平臺的優勢對比 數據來源：WHO，興業證券經濟與金融研究院整理 10 屬性屬性最低可接受性能最低可接受性能指標指標 臨床前數據 20分 來自適當的小型/大型動物模型的數 據顯示，對SARS-CoV 2感染具有顯 著的保護水平；且從任何臨床前數 據來看，沒有明顯的疾病增強風險 模型特征， 相關動物模型數量， 防護能力， 模型的適用性和確定缺乏疫苗誘導的疾病增強（包括適當的控制）相關研究， 基于可靠試驗的免疫原性數據的可用性（如使用

16、國際標準）， 發育及生殖相關研究 安全性 20分 與疫苗接種有關的輕微、短暫的不 良事件 安全性數據庫樣本量， 受試者類型（如成人、老年人、孕婦及慢性病患者）， 安全性隨訪的有效性和嚴謹性， 缺乏可能需要更多觀察的意外事件(如疾病增強或意外不良反應) 免疫原性數據 20分 證據表明所選擇的劑量可引起足夠 的免疫反應，從而提供保護 支持劑量選擇的充分證據(如詳盡的劑量爬坡數據)， 有足夠的證據支持老年人或其他弱勢群體使用劑量， 與候選疫苗保護機制相關的免疫反應水平（如中和抗體的滴度）， 免疫反應的持久性， 接種第一劑疫苗后免疫反應的速度， 支持單劑量免疫的免疫原性數據， 有效的首要免疫原性試驗（

17、包括使用國際標準） 疫苗穩定性 10分 保質期至少12個月，最低為-60- 70C；2-8C的穩定性至少2周。 不同溫度下的穩定性曲線，例如- 20 疫苗給藥量 10分 最大非胃腸道給藥體積1ml給藥途徑和目標人群的可接受性，如非腸外給藥或腸外給藥劑量為0.5mL 疫苗可及性 20分 產能可快速放大，以允許在試驗中 或更廣泛地使用 可用于臨床試驗的劑量， 預測月度產能 2.1 新冠疫苗技術平臺多平臺百花齊放 數據來源：WHO，興業證券經濟與金融研究院整理 表表4、新冠疫苗評價指標、新冠疫苗評價指標 11 2.2 新冠疫苗技術平臺國內外競相研發 海外研發海外研發 1、RNA疫苗：Moderna、

18、BioNtech、 CureVac、Arcturus/Duke-NUS、倫敦帝國理工學院； 2、DNA疫苗：Inovio、賽諾菲、Zydus Cadila； 3、重組載體疫苗：強生、Greffex、Tonix、Southern Research Institute、Altimmune、牛津大學、AdventSrl； 4、重組亞單位疫苗：Novavax、Generex、Vaxil Bio、ExpreS2ion Biotech、昆士蘭大學、CSL、薩斯克徹溫 大學、貝勒醫學院 5、減毒活疫苗：印度血清所/Codagenix、印度免疫公司/格里菲斯大學、DZIF德國感染研究中心 國內研發國內研發 1

19、、RNA疫苗：復星/BioNtech、斯微生物、冠昊生物、復旦大學、上海交通大學、藍鵲生物、中科院深圳 先進院； 2、DNA疫苗：艾棣維欣/康泰生物/Inovio/、上海市公共衛生臨床中心； 3、重組載體疫苗：軍科院/康希諾、武漢博沃/GeoVax、浙江CDC、香港大學、上海市公共衛生臨床中心； 4、重組亞單位疫苗：三葉草、智飛生物、復旦大學、成都所； 5、滅活疫苗：科興生物、中生集團、浙江CDC （僅列示部分新冠疫苗研發企業，詳見“WHO候選新冠疫苗清單”） 數據來源：WHO，興業證券經濟與金融研究院整理 12 2.3 新冠疫苗技術平臺滅活疫苗：P3實驗室+潛在ADE效應是難點 滅活疫苗滅活

20、疫苗 技術路線：技術路線：最傳統的技術路線。對野毒株/疫苗株進行滅活，滅活后使其失去病毒毒性但仍然保持免疫原 性。 研發難點：研發條件嚴苛。研發難點：研發條件嚴苛。常規滅活疫苗需要從野毒株中培養出疫苗株，此次時間緊迫，多數企業獲得 的都是疫情毒株（也就是野毒株），因此必須在P3實驗室條件下進行研發。 研發難點：研發難點：ADE效應。效應。通常采用的化學滅活方法是加入 滅活劑，最常用的是4%福爾馬林（免疫原性好但毒性 強），或-丙內酯（毒性弱但免疫原性差）。滅活后， 病毒的抗原可以被巨噬細胞吞噬，傳遞給T細胞。滅活疫 苗通常會擔心滅活不徹底，所以要滅活一兩周甚至更長 時間，若外膜蛋白在滅活過程中

21、變性，可能會導致病毒 抗原性下降，不如天然病毒，會影響中和抗體的滴度質 量?？贵w滴度如果不夠，接種者被感染后則不能起到迅 速的清除和保護作用。此外，抗體和其他亞型的病毒結 合后，如不能有效中和病毒，而抗體-病毒復合物通過抗 體的Fc端與T細胞表面受體結合被內吞進入T細胞中，刺 激T細胞分泌大量的細胞因子，如炎癥因子等。細胞因子 在消滅病毒的同時，也會因為炎癥反應損傷正常的組織 細胞，如肺細胞，這就是常說的ADE效應。 圖圖7、ADE效應示意圖效應示意圖 數據來源：Vigorous Cooler，興業證券經濟與金融研究院整理 13 2.3 新冠疫苗技術平臺滅活疫苗：SARS S蛋白可能誘發ADE

22、效應 ADE效應效應 在SARS病毒S蛋白恒河猴疫苗免疫及過繼免疫的攻毒實驗中，實驗組均產生了S蛋白的中和抗體；但實 驗組肺部臟器的病理損傷評分均高于對照組，說明SARS病毒S蛋白免疫可能誘發ADE效應。 圖圖8、恒河猴、恒河猴SARS攻毒實驗攻毒實驗 數據來源：Vigorous Cooler，興業證券經濟與金融研究院整理 14 2.4 新冠疫苗技術平臺減毒活疫苗：成熟技術，但研發過程漫長 減毒活疫苗減毒活疫苗 技術缺點：過程漫長。技術缺點：過程漫長。目前世界上最大的疫苗公司印度血清所正在研發新冠減毒活疫苗，開發周期比較 長。減毒活疫苗臨床前研發周期取決于病毒本身和培育減毒株的細胞。一般認為第

23、60代可能會出現減毒 株，通常還會再傳1020代，持續觀察病毒變化，因此針對病毒本身需要進行更長時間的驗證和研發。 減毒活疫苗的培育細胞也有非常嚴格的代次限定，如果傳代次數過多，病毒有可能會引起細胞發生某些 變化。病毒方面，需要觀察是否出現返祖現象。 技術優點：單次接種可產生穩定免疫。技術優點：單次接種可產生穩定免疫。相比于滅活疫苗，減毒活疫苗僅需接種一次，模擬天然病毒感染 過程，可產生穩定且長期的保護作用，且可同時發揮體液免疫及細胞免疫作用。 表表5、不同技術平臺對比、不同技術平臺對比 數據來源：Plotkins Vaccines，興業證券經濟與金融研究院整理 15 2.5 新冠疫苗技術平臺

24、亞單位疫苗：模擬天然構象+佐劑選擇是難點 亞單位疫苗亞單位疫苗 技術路線：技術路線：基因工程疫苗之一。不同于DNA/RNA 疫苗在體內表達目標抗原；亞單位疫苗，通過基 因工程技術在體外表達與病毒蛋白相似的目標抗 原。一般選用真核細胞或昆蟲細胞進行表達。 技術難點：病毒蛋白空間構象復雜。技術難點：病毒蛋白空間構象復雜。亞單位疫苗 的抗原性不僅取決于氨基酸的一級序列，更多取 決于蛋白質形成的空間構象。新冠病毒的S蛋白在 病毒表面呈三聚體構象，且具有較為復雜的糖基 化結構，因此體外模擬的抗原分子與病毒真實抗 原結構的接近程度，在一定程度上決定了疫苗的 保護效力。 技術難點：佐劑的選擇。技術難點：佐劑

25、的選擇。蛋白疫苗跟滅活/減毒活 疫苗相比，缺點是很少能找到適于用基因技術來 表達的抗原分子。病毒表面抗原復雜，除了可激 活免疫系統的主要抗原外，可能會有其他的抗原 表位起輔助作用，因此亞單位疫苗常常需要考慮 選擇合適的佐劑。但佐劑的加入可能會引起接種 者產生不良反應。 表表6、已上市人用疫苗佐劑、已上市人用疫苗佐劑 數據來源：人用疫苗佐劑的安全性，興業證券經濟與金融研究院整理 16 2.6 新冠疫苗技術平臺病毒載體疫苗：one dose+平臺化技術 病毒載體疫苗病毒載體疫苗 技術路線：技術路線：基因工程疫苗之一。由病毒載體攜帶 目標抗原基因進入人體細胞，進行增殖，從而在 體內產生抗原分子，可產

26、生良好的體液免疫和細 胞免疫應答。不同于核酸疫苗，病毒載體疫苗不 需要特殊的遞送體系。目前使用較多的病毒載體 是腺病毒。人體腺病毒有52種，其中腺病毒2、5 等亞型對人體無害，在人體內可以大量增殖并釋 放，但病毒基因不會整合進入人基因組。且腺病 毒自身基因組較長，約25kb45kb，可以攜帶較 大的基因片段（ 8000bp以內，如完整的S蛋白基 因）。 技術缺點：技術缺點：AD2/5免疫人群無效。免疫人群無效。腺病毒2、5在 人群種有20%的感染率，感染者會產生天然抗體， 從而中和接種的載體病毒，而導致疫苗無法發揮 相應的免疫保護作用。目前，強生在研發AD26， 人體內幾乎沒有天然抗體存在；牛

27、津大學在研發 猩猩腺病毒ChAd63；國內疫苗企業也會對AD5 進行改造，以避免或減少被天然抗體所中和。 圖圖9、腺病毒載體疫苗的構建、腺病毒載體疫苗的構建 數據來源：漢恒生物，興業證券經濟與金融研究院整理 17 2.7 新冠疫苗技術平臺DNA疫苗：快速開發，提防免疫反應不足 DNA疫苗疫苗 技術路線：技術路線：將目標抗原分子編碼DNA整合入質 粒，再把質粒轉染到人體細胞內，在體內產生相 應抗原，從而激活人體免疫系統。DNA疫苗可誘 導穩定的體液免疫和細胞免疫，體外工藝簡單， 可大規模生產，且便于儲存。 技術缺點：免疫反應較弱。技術缺點：免疫反應較弱。過往DNA疫苗研究 表明，其在體內引起的免

28、疫反應往往較弱，并未 達到理想中的效果。 技術缺點：倫理問題。技術缺點：倫理問題。接種的DNA是否會整合 到人類基因組。 圖圖10、DNA疫苗的免疫效用疫苗的免疫效用 數據來源：Plotkins Vaccines，興業證券經濟與金融研究院整理 18 2.8 新冠疫苗技術平臺RNA疫苗：快速開發，遞送系統是難點 RNA疫苗疫苗 技術路線：技術路線：不管是腫瘤還是病毒，只需要找到靶點，并找到靶基因（抗原位點編碼基因），通過基因合 成技術在體外合成mRNA，純化后裝載至遞送系統中送入體內，即可在體內替代實現靶蛋白的生產。平 臺化技術，研發速度快。 mRNA可以直接翻譯成蛋白，不需要做過多修飾，之前可

29、能會在5端加帽，但 難度不大；RNA制備也沒有太大的壁壘，目前有非常成熟的RNA合成技術；關鍵在于靶點/靶基因的選 擇（目前主流靶點為S蛋白）。但是大量的抗原生產工作在體內完成，可控因素非常少。 技術難點：輸送系統。技術難點：輸送系統。常規路線是用納米脂質體包裹mRNA，使其免受體內酶降解。mRNA易降解，包 括在空氣中，因此需要制成凍干疫苗，儲存過程中也需要放置在-8度冰箱，對于冷鏈運輸而言是極大的 挑戰。 技術缺點：未被驗證。技術缺點：未被驗證。不管是DNA疫苗還是RNA疫苗，目前全球均未有已獲批上市產品，大型3期、4期 臨床數據有限，因此基于該類技術平臺所研發的疫苗的有效性及安全性均為得

30、到充分驗證。 19 3.1 新冠疫苗臨床研發進度：傳統疫苗研發需5-10年 疫苗一般臨床研發流程疫苗一般臨床研發流程 種子庫的制備。種子庫的制備。獲取菌種（細菌疫苗）/毒種（病毒疫苗）/新毒株（基因工程疫苗）；構建研發庫 （RCP）-主種子庫（MCP）-生產種子庫（WCP）。 疫苗的基礎開發。疫苗的基礎開發。對病毒進行培養，在細胞培養過程中，對疫苗進行純化，如有需要還應加入佐劑等， 制備疫苗樣品。 中試開發。中試開發。放大3-5倍生產（甚至到10倍）。在這個階段對工藝參數進行摸索研究，同時對整個流程進行 充分驗證，保證批次的穩定性，連續性，可進一步放大至生產。 臨床前階段。臨床前階段。應用中試

31、樣品，在動物身上進行“三性”檢驗：安全性（可通過CRO）、穩定性（至少6 個月）、有效性（需要合適的動物模型）。 申報臨床批件。 臨床臨床1/2期。期?？梢允褂弥性嚇悠?，GMP-like，車間不做GMP要求，按照GMP管理即可，不需要認證。1期 主要考察安全性，疫苗接種后除了會在體內產生免疫反應，可能還會產生注射部位紅腫，短暫發熱、嘔 吐、淤血之類的局部反應，接種7天內進行觀察，其他反應需要30天后整體評價，觀察有無嚴重副反應， 特別嚴重的副反應需要單獨評價，一般小的副反應都是在可接受范圍內，入組幾十人即可。2期主要評 價疫苗的接種劑量，一般會分為高、中、低三個劑量組進行摸索。往往可以把1/2

32、期進行合并，最快6個 月可以完成。 臨床臨床3期。期。在生產車間生產，臨床用藥需要中檢院檢定。3期主要考察有效性，一般入組2000人以上，最 多可以達數萬人。體液免疫為主的疫苗，可以抗體轉陽率、抗體滴度等作為臨床評價指標；兼有體液免 疫及細胞免疫的疫苗，則通常需要考察發病率。 20 3.2 新冠疫苗臨床研發進度：埃博拉疫苗海外上市歷經5年 疫苗GamEvac聯合疫苗Ad5-EBOVVSV-EBOV 疫苗類型減毒活疫苗失活非復制型載體疫苗復制型減毒活疫苗 研發企業Gamaleya Research軍科院/康希諾NewLink Genetics/默沙東 獲批時間2016年，俄羅斯2017年10月，

33、中國2019年11月，歐盟；2019年12月，美國 III期臨床V920-010：2015/4/1-2016/1/20，幾內亞，開 放隨機分組環狀疫苗接種試驗以評估有效性 及安全性；入組11841人；首要終點為疫苗有 效性（vaccine efficacy, EV），接種一劑疫苗 后保護受試者在第10到第31天內未被經實驗 室確證的埃博拉病毒感染 V920-012：2015/8/17-2016/5/2，美國/加拿大/ 西班牙，雙盲RCT以評估三個連續批次及高 劑量組的安全性及免疫原性；入組1197人； 首要終點為1）三批次具有等效的免疫原性 （接種后28天GP-ELISA檢測；2）三批次及 高

34、劑量組接種后42天內的SAE II/III期臨床V920-011（STRIVE）：2015/4/9-2016/11/8，塞拉利昂，開放隨機試驗以評估安全性及免疫 原性；入組8651人；首要終點為接種后6個月內的SAE II期臨床注冊試驗：塞拉利昂，雙盲 RCT以評估高劑量組及低劑量 組的安全性及免疫原性；入組 500人；安全性終點為接種后7 天內及28天內的SAE；免疫原 性 終 點 為 特 異 性 抗 體 反 應 （GMT） V920-009（PREVAIL）*：2015/2/2-2016/5/12，利比亞，單中心雙盲RCT以評估安全性及免 疫原性；入組1000人；首要終點為接種后12個月內

35、的SAE I/II期臨床入組84人，以評價安全性及免疫原性 其他研究上市后IV臨床研究：入組60人動物保護性攻毒研究：食蟹猴， 以評估高劑量組及低劑量組的 有效性，入組8只；首要終點為 存活率 2014年埃博拉疫情于西非大規模爆發，俄羅斯的GamEvac聯合疫苗（減毒活疫苗）通過I/II期臨床研究結果 率先獲批也是在兩年后的2016年；隨后，中國軍事科學院與康希諾也首次聯合出擊，研發的Ad5-EBOV （失活非復制性載體疫苗）于2017年10月在國內獲批，供應急使用及國家儲備；而默沙東的VSV-EBOV （復制型減毒活疫苗）則于2019年11月及12月分別獲歐盟EMA及美國FDA批準上市。 表

36、表7、已獲批埃博拉疫苗的關鍵臨床概況、已獲批埃博拉疫苗的關鍵臨床概況 數據來源：康希諾招股說明書，FDA，興業證券經濟與金融研究院整理 21 3.3 新冠疫苗臨床研發進度：疫情當前，新冠疫苗仍需12-18個月臨床研究 新冠疫苗臨床研發流程猜測新冠疫苗臨床研發流程猜測 新冠疫苗綠色通道。新冠疫苗綠色通道。新冠疫苗綠色通道相比于以往應有較大突破。對于國內急需疫苗的綠色通道僅限于 審批不用排隊，審批時間縮短，臨床例數相應減少。但目前來看，新冠疫苗上臨床比以往更快，行政審 批幾乎無縫對接。但臨床階段還是要完成常規的免疫學及安全性檢驗，大規模的三期也是必須的。如腺 病毒疫苗一劑，不加佐劑，臨床1期，大約

37、觀察30天，最關鍵的是前7天。如果滾動臨床，7天觀察之后， 可以直接開展2期?；蛘咧苯娱_展1/2期，接種高、中、低三個劑量組，在2期臨床過程中，觀察1期結果。 臨床3期最少要觀察6個月的抗體情況，要考察抗體產生，同時還要考察抗體維持情況。新冠疫苗直接2 期獲批的概率很小，除非是放大的2期，否則安全性是沒有辦法保證的。 臨床終點選擇。臨床終點選擇。從WHO發布的各項新冠疫苗指南來看，發病率等有效性指標仍是2/3期臨床的首要終點 指標。若以發病率作為主要終點，按照目前國內疫情的控制程度，3期臨床可能在國內無法入組足夠的 受試者，需考慮全球多中心或海外臨床。因此在研發的過程中，無論是材料的準備還是數

38、據的總結都要 考慮到海外法規的需要。如果不能開展海外臨床試驗，國內可能會以中和抗體水平作為臨床替代終點。 新冠疫苗上市時間。新冠疫苗上市時間。根據目前臨床研究進展，若開啟滾動臨床研究，1/2期臨床預計6個月，3期臨床預計 612個月，取決于臨床終點的選擇，則新冠疫苗預計需要1218個月進行臨床試驗方可上市。 高危人群提前接種。高危人群提前接種。疾控中心專家表示，若疫情反復，預計9月左右能在緊急情況下對高危人群（如醫 護人員）應用臨床階段的疫苗；最快預計明年初能研發出可用于健康人群的疫苗，主要取決于研發進度。 22 3.4 新冠疫苗臨床概述：康希諾單劑給藥研究安全性、免疫原性、給藥劑量 CanS

39、ino重組腺病毒載體疫苗重組腺病毒載體疫苗I期臨床研究（期臨床研究（108例）例） Ad5-nCoV。 SARS-CoV-2 S蛋白編碼DNA重組5型腺病毒載體疫苗。 隨訪時間。隨訪時間。2020.3.16-2020.12.30（Primary Completion Date）-2022.12.20，首次接種后觀察6個月。 表表8、CanSino新冠重組腺病毒載體疫苗新冠重組腺病毒載體疫苗I期臨床試驗設計期臨床試驗設計 數據來源：Clinical Trials，興業證券經濟與金融研究院整理 Arm Intervention/treatment Experimental: Low-dose Gr

40、oup Subjects received one dose of 5E10 vp Ad5-nCoV at 18 to 60 years old Biological: Recombinant Novel Coronavirus Vaccine (Adenovirus Type 5 Vector) Intramuscular other name:Ad5-nCoV Primary Outcome Measures : Safety indexes of adverse reactions Time Frame: 0-7 days post-vaccination Secondary Outco

41、me Measures : Safety indexes of adverse events Time Frame: 0-28 days post-vaccination Safety indexes of SAE Time Frame: 0-28 days, within 6 mouths post-vaccination Safety indexes of lab measures Time Frame: pre-vaccination, day 7 post-vaccination Immunogencity indexes of GMT(ELISA) Time Frame: day14

42、,28，month 3,6 post-vaccination Immunogencity indexes of GMT(pseudoviral neutralization test method) Time Frame: day14,28，month 6 post-vaccination Immunogencity indexes of seropositivity rates(ELISA) Time Frame: day14,28，month 3,6 post-vaccination Immunogencity indexes of seropositivity rates(pseudov

43、iral neutralization test method) Time Frame: day14,28，month 6 post-vaccination Immunogencity indexes of GMI(ELISA) Time Frame: day14,28，month 3,6 post-vaccination Immunogencity indexes of GMI(pseudoviral neutralization test method) Time Frame: day14,28，month 6 post-vaccination Immunogencity indexes

44、of GMC(Ad5 vector) Time Frame: day、14,28，month3,6 post-vaccination Immunogencity indexes of GMI(Ad5 vector) Time Frame: day、14,28，month3,6 post-vaccination Immunogencity indexes of cellular immune Time Frame: day 14, 28,month 6 post-vaccination Other Outcome Measures: Consistency analysis(ELISA and

45、pseudoviral neutralization test method) Time Frame: day,14,28, month 6 post-vaccination Dose-response relationship（Humoral immunity） Time Frame: day14,28，month 3,6 post-vaccination Persistence analysis of anti-S protein antibodies Time Frame: day14,28，month 3,6 post-vaccination Time-dose-response re

46、lationship（Humoral immunity） Time Frame: day14,28，month 3,6 post-vaccination Dose-response relationship（ cellular immunity） Time Frame: day 14, 28,month 6 post-vaccination Persistence analysis of cellular immuse Time Frame: day 14, 28,month 6 post-vaccination Time-dose-response relationship（cellular

47、 immunity） Time Frame: day 14, 28,month 6 post-vaccination Experimental: Middle-dose Group Subjects received one dose of 1E11 vp Ad5-nCoV at 18 to 60 years old Experimental: High-dose Group Subjects received one dose of 1.5E11 vp Ad5-nCoV at 18 to 60 years old 23 新冠疫苗臨床概述：康希諾單劑給藥研究安全性、免疫原性、給藥劑量 CanS

48、ino重組腺病毒載體疫苗重組腺病毒載體疫苗II期臨床研究（期臨床研究（500例）例） Ad5-nCoV。 SARS-CoV-2 S蛋白編碼DNA重組5型腺病毒載體疫苗。 隨訪時間。隨訪時間。2020.4.12-2021.1.31，首次接種后，第14天、第28天、第6個月隨訪。 表表9、CanSino新冠重組腺病毒載體疫苗新冠重組腺病毒載體疫苗II期臨床試驗設計期臨床試驗設計 數據來源：Chinese Clinical Trial Registry，興業證券經濟與金融研究院整理 Arm Intervention/treatment Middle dose (1E11vp), sample siz

49、e: 250 Biological: Recombinant Novel Coronavirus Vaccine (Adenovirus Type 5 Vector) Intramuscular other name:Ad5-nCoV Primary Outcome Measures : Adverse reactions 0-14 days post vaccination Measure time point of outcome：0-14 day post vaccination Anti-S antibody IgG titer on day 28 post vaccination Measure time point of outcome：On day 28 post vaccination Anti-SARS-CoV-2 neutralizing antibody titer on day 28 post vaccination Measure time point of outcome：on day 28 post vaccinati