1、非小細胞肺癌 NSCLC 藥物盤點2021作者：西北、細嗅薔薇聲明本報告僅供美柏醫?。ㄒ韵潞喎Q“本公司”）客戶使用，版權歸本公司所有。未經授權的轉載，本公司不承擔任何責任。本報告資料能找到出處都盡量注明，如有遺漏請聯系我們。本報告是美柏醫健團隊采用桌面研究、專家溝通、市場調查等研究方法制作。本報告所載資料的來源被認為是可靠的，但受調研方法及收集范圍的限制，本公司不保證其準確性或完整性，也不保證所包含的信息和建議不會發生任何變更。本報告中的信息、意見等均僅供客戶參考，客戶應當對本報告中的信息和意見進行獨立評估。本公司不對使用本報告內容產生的任何直接或間接損失承擔任何責任。目錄一、全球和中國 NS

2、CLC 發病率、死亡率及進展趨勢41.肺癌的發病率和死亡率42.肺癌患者的生存率5二、NSCLC 藥物治療歷史及發展進程61.傳統化療藥的歷史及進程62.靶向藥在 NSCLC 中的臨床應用83.免疫治療154.聯合治療21三、中國 NSCLC 基因型及靶向藥物情況23四、NSCLC 藥物未來發展241.靶向藥和免疫治療份額提升242.腫瘤免疫的新靶點254鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新一、全球和中國 NSCLC 發病率、死亡率及進展趨勢1.肺癌的發病率和死亡率據 IARC（InternationalAgencyforResearchonCancer）統計，2020 年全球癌癥患者新

3、發人數 1929 萬例，其中中國457 萬例，占比 23.7%，遠超其他國家。全球癌癥患者 2020 年死亡人數 996 萬例，其中中國 300 萬例，占比近三分之一。男性的癌癥死亡率普遍高于女性。中國男性癌癥死亡率占比 60.7%，高出女性約 20%。近年，肺癌一直是全球發病率最高的癌癥，然而2020年乳腺癌的新發人數首次超過肺癌，肺癌新發220萬例，排在第二位;后面依次是結直腸癌、前列腺癌、胃癌等。但肺癌的死亡率仍然排在第一位,2020 年全球肺癌死亡病例 180 萬例，占全球癌癥死亡總數（996 萬例）的 18%。全球、中國、美國的肺癌發病人數、死亡人數如圖 1 所示。從 2020 年的

4、統計數據來看，中國新發癌癥人群中肺癌占比 17.9%，排在第一位；2020 年中國肺癌死亡人數 71 萬，占比23.8%。而且，在中國肺癌是男性第一高發癌癥，近年來發病率一直呈現穩步上升趨勢（圖 2），死亡率雖然也高居第一，但是近年來略有下降（圖 3）。圖 1全球、中國、美國 2020 年肺癌發病、死亡人數來源：IARC 預測5鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新2.肺癌患者的生存率縱觀全球上市藥物（特指 NCE，尤其 First-in-class）絕大多數最先在美國獲批上市，即美國癌癥患者是最先受惠于新藥和新的治療方式的人群。近 20 年，隨著靶向藥、免疫治療藥物的相繼上市，美國近十年

5、（2007-2017 年）的肺癌死亡率，總體下降了 28%。據美國國家癌癥中心數據顯示，肺癌患者的五年（2010 年-2016 年）生存期平均比例達 20.5%。其中肺癌早期的五年生存率最高，達 59%；肺癌中期的五年生存率僅有 31.7%；晚期轉移性肺癌生存率最低，只有 5.8%。2020 年美國癌癥新增病例和死亡病例中，肺癌均排第二名。圖 2中國癌癥近年發病率趨勢：A男性B 女性來源：CancerincidenceandmortalityinChina,2015.JournaloftheNationalCancerCenter.February10,2021;21:22圖 3中國癌癥近年死

6、亡率趨勢：A男性B女性來源：CancerincidenceandmortalityinChina,2015.JournaloftheNationalCancerCenter.February10,2021;21:226鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新中國肺癌的五年生存期趨勢如圖 5 所示，五年生存率整體呈上升趨勢，2010-2014 年的五年生存率，較 1995-1999 年增高 153%。分析原因，同樣是受益于治療手段的不斷進展，尤其是肺癌靶向藥和腫瘤免疫療法在這二十年間的相繼問世?；熕幹两褚呀浻?70 年歷史了。1949年，第一種化療藥物（氮芥）被批準用于癌癥?；熕幬锬茏饔迷?/p>

7、腫瘤細胞生長繁圖 4美國肺癌患者五年相對生存率近年變化趨勢來源：https:/seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html圖 5中國近 20 年肺癌患者的五年生存率變化趨勢來源：PhIRDA二、NSCLC 藥物治療歷史及發展進程1.傳統化療藥的歷史及進程7鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新表 1不同作用機制的化療藥分類及副反應備注：鉑類化合物在結構上不屬于烷化劑，但其作用方式與烷化劑相似，所以也有人把它們歸入烷化劑。由于激素類藥物的作用機制及副反應與上述藥物截然不同，因此沒有將其納入表中。來源：丁香園腫瘤時間殖的不同環節上，抑制或殺死腫瘤細胞?；?/p>

8、藥物治療是目前治療腫瘤的主要手段之一。常用的化療藥分為 6 類，主要為：烷化劑、抗代謝藥、抗生素、植物藥、激素類和雜類，不同類別的藥物及副反應，詳見表 1。大多數 NSCLC 患者確診時已處于晚期，手術與放療效果不佳，化療成為其重要的治療手段?；熕幗涍^幾十年的研發，大致上經歷了三代。第一代以氮芥、氨甲喋呤等抗代謝藥為主，晚期 NSCLC 患者能獲得 4-5 個月的生存期。2 年生存率只有 2-3%。第二代以鉑類、依托泊苷、絲裂霉素為代表，較第一代中位生存期和生存率均得到了改善。第三代化療藥的應用，使得 1 年生存率提高到 50%左右。具體情況參見表 2。8鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健

9、創 新表 2轉移性 NSCLC 患者歷代化療藥的效果對比備注：BSC（最佳支持治療），包括 MOPP（甲氯乙胺，長春新堿，丙卡巴肼和潑尼松）、CAMP（環磷酰胺，阿霉素，甲氨蝶呤和卡巴嗪）、MACC（甲氨蝶呤，阿霉素，環磷酰胺和洛莫斯?。﹣碓矗篕ristaL.Noonanetal,TheInfluenceoftheEvolutionofFirst-LineChemotherapyonSteadilyImprovingSurvivalinAdvancedNonSmall-CellLungCancerClinicalTrials,JThoracOncol.2015;10:1523-1531目前，鉑

10、類與第三代細胞毒性藥物的聯合化療仍是晚期 NSCLC 的一線化療方案。第三代細胞毒性藥物主要有：吉西他濱、多西他賽、紫杉醇/紫杉醇脂質體、長春瑞濱及培美曲塞?；熕幵跉缒[瘤細胞的同時對患者體內的正常組織細胞，也進行了無差別的攻擊?；颊叱Ｒ驗闊o法忍受化療藥的副作用而不得不終止用藥。為了避免副作用的產生，經過幾十年的科學研究，靶向藥應運而生。2.靶向藥在 NSCLC 中的臨床應用靶向藥，可以特異結合腫瘤細胞上特有靶點，精準攻擊腫瘤細胞，而避免了藥物對人體內正常細胞的攻擊，因此，它在很大程度上避免了化療藥出現的副作用，明顯改善了腫瘤患者的生活質量。1960 年，研究發現費城染色體突變會導致一種特定

11、的白血病。它后來成為有史以來第一個癌癥靶向治療藥物的靶點。而9鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新表 3全球 EGFR 抑制劑上市情況及適應癥來源：咸達數據庫/公開信息備注：國內批準年份指原研進口在國內的批準上市時間針對該突變的藥物伊馬替尼，是一種 Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制劑，2001 年獲批上市，治療費城染色體陽性慢性髓性白血病。上市三年內銷售額成功突破 10 億美元，由此揭開了靶向藥治療腫瘤的新篇章。近年，隨著 NSCLC 發病驅動分子和細胞機制方面的研究的深入，60 70的 NSCLC患者中檢測到驅動基因突變，涉及 EGFR、KRAS、ALK、BRAF 等。這些成果促成了各類

12、新型藥物靶標的發現和新治療策略的應用。a.EGFR 抑制劑的發展歷程第一代 EGFR 抑制劑，以吉非替尼為代表，對 EGFRL858R 和 exon19del 突變有效。而經過吉非替尼治療后 80%的患者會出現 T790M 突變，突變發生后對吉非替尼產生耐藥。針對 T790M 突變研發的 EGFR 抑制劑，稱之為第三代抑制劑，代表藥物為奧昔替尼。全球上市 EGFR 抑制劑的上市及療效情況參見表 3。眾所周知，第一代 EGFR 抑制劑的市場已經飽和，因此國內研發多聚焦在第三代 EGFR 上，具體信息如表 4 所示。10鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新表 4國內三代 EGFR 研發進度一

13、覽來源：Cortellis 數據庫、研發公司官網及其他公開信息。研發階段早期的品種信息披露較少，此表品種或有遺漏，歡迎補充。備注：此表中療效數據“”多為臨床數據還未完成或未披露的品種b.ALK 抑制劑發展歷程NSCLC 患者中，ALK 陽性率大約為 3%5%，在腺癌、從未吸煙或少量吸煙的患者中陽性幾率較高，且與 ALK 陰性的NSCLC 患者相比，ALK 陽性患者年齡較輕，但預后較差。全球上市的首個 ALK 抑制劑，是由輝瑞研發的克唑替尼，用于11鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新表 5全球 ALK 抑制劑上市情況藥來源：美國 FDA、原研公司官網及其他公開信息ALK 和 ROS1 的

14、區域序列的同源性極高。因此，癌癥治療中常把 ALK 和 ROS1 關聯。國內 ALK 研發格局中，正大天晴、齊魯制藥、賽林泰醫藥均有品種均處于臨床三期。澤璟生物、復創醫藥、再鼎藥業等企業也有 ALK 抑制劑在開展臨床試驗。具體信息見表 6。治療 ALK 陽性的晚期 NSCLC。后來針對克唑替尼耐藥的 ALK 陽性患者，美國 FDA 批準了新一代 ALK 抑制劑布加替尼（Brigatinib），有效率 55%。國內于 2020 年底批準了恩沙替尼，用于此前接受過克唑替尼治療后進展的或者對克唑替尼不耐受的 ALK 陽性的局部晚期或轉移性 NSCLC。它是中國第一個用于治療 ALK 陽性晚期 NSC

15、LC 的國產 1 類新藥。有關 ALK 抑制劑的上市信息見表 5。12鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新表 6國內在研（一期、二期、三期&NDA）ALK 抑制劑來源：Cortellis 數據庫及其他公開信息整理。此表僅收錄了國內本土企業自主研發的創新藥品種，處于臨床前及更早階段的品種披露信息過少，故暫未呈現于此表。c.抗血管增生抑制劑發展歷程抗血管增生抑制劑如 Bevacizumab 和 Ramucirumab，已經作為 NSCLC 的一線治療藥使用。血管內皮生長因子（VEGF）在多種實體瘤中過表達，影響腫瘤微環境，并且和腫瘤的復發轉移相關。其中，VEGFR 信號通路在調節腫瘤的血管生

16、成中起著重要的作用?？寡苌伤幬锏目鼓[瘤作用已在多種腫瘤中被證實。VEGF/VEGFR 抑制劑在結直腸癌和胃癌等疾病中發揮重要的抗腫瘤作用，而其在 NSCLC 中的應用也取得重要進展。13鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新表 7全球抗血管增生抑制劑治療 NSCLC 的進度備注：ns-NSCLC：非鱗狀非小細胞肺癌。目前此表只呈現了 III 期及以上的d.KRAS 靶向藥發展進程KRAS 是首批被發現的癌基因中的一種，其突變存在于大約 1/4 的人類腫瘤中，是腫瘤學藥物研發領域最明確的靶標之一。但是該蛋白是一種無特征、近乎球形的結構，無明顯的結合位點，所以很難合成一種能靶向結合并抑制其

17、活性的化合物。因此 KRAS 被稱為腫瘤領域“不可成藥”的靶標。14鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新KRAS 突變的肺癌患者，對 TKI 藥物響應較差，同時針對 KRAS 突變位點的靶向藥物研發難度較大，所以對于 KRAS 突變患者治療一般從阻斷下游通路(RAS-RAF-MEK-ERK-MARP)入手（KRAS 信號通路見圖 6）。因此，MEK 抑制劑是理想的 KRAS 突變肺癌的治療藥物。NSCLC 最常見的 KRAS 突變是 KRASG12C，約占 KRAS 突變的 40%。在美國，約 13%的 NSCLC 腺癌患者存在 KRASG12C 突變，每年約有 25000 例新患者被診

18、斷為攜帶 KRASG12C 突變的 NSCLC。對于接受一線治療失敗的 KRASG12C 突變患者，治療選擇非常有限，存在著非常高的未滿足醫療需求。安進研發的 Sotorasib（商品名 Lumakras），于 2021 年 5 月 28 日獲得美國 FDA 的加速批準，用于既往至少接受過一次系統治療的、攜帶 KRASG12C 突變的晚期轉移性 NSCLC 患者。它是全球上市的首款 KRAS 抑制劑。它的成功上市，代表著 KRAS 靶點不可成藥的魔咒已被打破，此領域將迎來重大突破。此次加速批準，主要基于一項臨床二期（NCT03600883）的試驗結果。臨床數據顯示，在先前接受過化療和/或 PD

19、-1/PD-L1免疫療法病情進展的124名KRASG12C突變晚期NSCLC患者中，接受Lumakras治療后，總緩解率為36%（95%CI：28-45），中位緩解持續時間為 10 個月。最常見的不良反應為腹瀉、肌肉骨骼疼痛、疲乏、惡心、肝毒性等。9%的患者發生導致 Lumakras 永久停藥的不良反應。百濟神州已經與安進達成合作，將共同推進 Sotorasib 在國內的開發。國內本土藥企中，益方生物、貝達藥業和加科思等均有 KRAS 抑制劑的管線布局，且它們的 KRAS 抑制劑國內均獲批臨床。益方生物的 D-1553，國際上已經開展臨床一期/二期的多中心試驗。加科思研發的 JAB-21000

20、，中美均已獲批臨床，正計劃在中美啟動針對 NSCLC、結直腸癌等晚期實體瘤的多中心臨床試驗。全球 KRAS 突變 NSCLC 藥物的信息見表 8。圖 6KRAS 信號通路來源：ClinicalRelevanceofKRASinHumanCancers.JournalofBiomedicineandBiotechnology.2010;6:1-1315鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新3.免疫治療過去 25 年，分子靶向治療雖然使肺癌患者的預后生存時間加長，但是基因突變引發了分子抗性，導致部分患者對靶向藥不再響應。為了解決這個問題，免疫療法應運而生。免疫治療的代表藥物，即 PD-1/L1

21、 抑制劑。a.PD-1/PD-L1 抑制劑的進展PD-1/PD-L1 免疫治療是目前除手術，放療和化療以及靶向藥物治療等常用治療方法外的最新治療方法。PD-1/PD-L1 免疫抑制劑的作用是阻斷腫瘤細胞與 T 細胞的結合，使 T 細胞能夠正常的在人體內發揮作用，人類體內的腫瘤細胞得以不斷被識別和清除。PD-1/PD-L1 作用機制如圖 7 所示。表 8全球 KRAS 突變 NSCLC 藥物的開發進度備注：除此表外國內還有一些其他企業及科研機構，其研發的 KRAS 抑制劑均處于較早期階段，臨床數據均暫未披露。若有遺漏，歡迎讀者補充。16鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新圖 7PD-1/P

22、D-L1 作用機制來源：AntiPD-1/PD-L1therapyofhumancancer:past,present,andfuture.JClinInvest.2015;125(9):33843391.國際上最早上市的 2 個 PD-1 藥物，稱為 O 藥和 K 藥。O 藥，Nivolumab（納武利尤單抗，商品名 Opdivo），由百時美施貴寶公司研發。K 藥，Pembrolizumab（帕博利珠單抗，商品名 Keytruda），由默沙東研發，比 O 藥更早登陸美國市場。兩款藥物均已被美國 FDA 批準作為 NSCLC 的一線和二線治療藥。K 藥 2019 年全球年銷售額破 100 億美

23、元，成為超級重磅藥物。具體信息見表 9 和表 10。17鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新表 9美國批準的 PD-1/L1 抑制劑，肺癌一線用藥來源：美國 FDA；CRT：同步放化療；ES-SCLC：廣泛期小細胞肺癌表 10美國批準的 PD-1/L1 抑制劑，肺癌二線/三線用藥來源：美國 FDA18鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新PD-1 抑制劑研發領域里，中國本土的創新藥企業也不甘落后。信達生物、君實、恒瑞、百濟神州四家企業研發的 PD-1均在中國獲批上市。君實的特瑞普利單抗最早在國內批準上市，信達生物的信迪利單抗緊隨其后，兩個品種均于 2018 年底獲得批準。恒瑞的卡瑞利

24、珠單抗、百濟神州的替雷利珠單抗分別于 2019 年 5 月底和同年 12 月底在國內獲批上市。截至目前，四家國內本土企業上市的 PD-1 獲批的適應癥均未包括 NSCLC。具體信息見表 11。臨床應用上，國內自主研發的四個 PD-1 不排除通過擴展適應癥用于 NSCLC 的治療的可能。此外，國內多家企業擁有臨床在研的 PD-1 抗體（單抗、雙抗及 ADC 等），雙抗中表現尤為突出的是上海岸邁制藥，它研發的 EMB-02（LAG3；PD-1）針對晚期實體瘤的臨床研究處于二期臨床。此外，貝達藥業、再鼎醫藥、正大天晴、君實生物、石藥集團、神州細胞、基石藥業和康方生物等多家本土企業的 PD-1 品種均

25、處于臨床研究后期階段（三期及以上）。截至目前，全球共上市了 3 個 PD-L1 抗體藥物。國內本土制藥企業中，基石藥業、康寧杰瑞、恒瑞、正大天晴等研發的PD-L1 品種均處于臨床開發后期（三期及以上）。另有邁博斯生物醫藥、君實生物、百濟神州、四川科倫制藥、天演藥業等多家研發的 PD-L1 處于臨床二期。雖然 PD1/L1 抗體藥物的銷售如火如荼，新進企業扎堆，但是在臨床上部分患者對抗體藥物的響應值較低，不同腫瘤對于抗體藥物的響應差別大是不爭的事實，抗體藥物在腫瘤應答率方面仍面臨較大挑戰（PD-1/PD-L1 抑制劑在不同實體瘤中的響應率見圖 8）。因此，針對 PD1/L1 開發小分子抑制劑就變

26、得必要且緊急。表 11國內本土企業自主研發的 PD-1 上市情況19鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新b.PD-1/PD-L1 小分子抑制劑的進展第一代 PD-1/PD-L1 小分子抑制劑是基于多肽開發的，簡單來說就是把 PD-1 中參與 PD-L1 結合的幾段多肽連起來。這個產品由印度Aurigene公司與PierreFabre實驗室共同研發，代號為AUNP-12.之后Aurigene又開發了一種環肽類化合物，在小鼠實驗中表現良好。無獨有偶，BMS 也開發了一類環肽化合物，并于 2016 年進入臨床，適應癥為膿毒癥。截至目前，并沒有看到 BMS 披露更多的研發進展。其后，PD1/L1

27、 小分子抑制劑進入非肽類抑制劑階段，主要分子類型為磺酰胺類、聯苯類、芳香乙炔/乙烯類以及其他雜環類化合物分子。這一領域的主要玩家包括 BMS、Incyte、ArisingInternational、Polaris、廣州再極醫藥、中國醫學科學院藥物所等。品種具體信息見表 12。圖 8不同實體瘤中 PD-1/PD-L1 抑制劑的 ORR（其中綠色表示 dMMR 型腫瘤）來源：文獻 https:/doi.org/10.1007/s10147-019-01498-820鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新表 12全球在研 PD-1/PD-L1 小分子抑制劑來源：Cortellis 數據庫及其他公

28、開信息整理，此表不呈現終止研發、無進展的品種。較早期開發階段的尤其是剛申報了專利的品種可能并未包含在此表中。歡迎讀者補充21鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新Aurigene公司、Incyte公司開發的品種，均已進入臨床二期，針對的適應癥均涉及NSCLC。此外，Gilead公司和中國再極醫藥、以及俄羅斯的 R-Pharm 公司，開發的品種均進入臨床一期，其中 Gilead 的適應癥涉及 NSCLC。目前這幾家公司還未披露最新的臨床研究結果。此前，再極醫藥在 2019 年公布了 MAX-10181 臨床前數據，在人源化的腫瘤模型中，與度伐利尤單抗比較顯示出了更高的 CD8+/Treg 比

29、值。4.聯合治療不同類別的藥物聯用治療肺癌，是目前研究的重點和趨勢。PD-1 與化療藥的聯用可作為潛在的 NSCLC 的一線治療藥。百濟神州、復宏漢霖、康方生物、信達等均在開展 PD-1 和化療聯用治療腫瘤的臨床研究。做聯用研究的化療藥主要涉及：鉑類、培美曲塞、紫杉醇、吉西他濱等肺癌一線化療藥。K 藥和 O 藥均為重磅藥物，與 K 藥和 O 藥的聯用是目前的研究熱點之一。它們的原研公司管線中均有臨床在研藥，在進行與 PD-1（K 藥/O 藥）聯用的臨床試驗。目的就是以此擴大本公司在腫瘤市場的占比。而國內上市了 PD-1 產品的 4家公司，如恒瑞、信達、百濟等均也在開展管線中腫瘤藥與 PD-1

30、的聯用，主要涉及 LAG3 抗體、c-MET 抑制劑等。PD-1 和 RTK 靶向藥的聯用，是目前臨床研究的熱點之一。比如百濟神州的管線產品中，涉及多個靶向小分子化藥，均在與 PD-1（替雷利珠單抗)）聯用治療腫瘤方面的臨床研究。默沙東在開展 PD-1 與侖伐替尼聯用的臨床研究，潛在目標人群是無敏感基因突變的 NSCLC（初診或術后復發未治療）的患者。初步臨床結果顯示，NSCLC 患者的 24 周 ORR 為33%，總體 ORR 為 33%，CR 為 5%，PR 為 29%，中位 DOR 為 10.9 個月，中位 PFS 為 5.9 個月。在免疫檢查點抑制劑中的聯用熱點，主要是 LAG3、TI

31、M3 等分別與 PD-1 的臨床研究。百濟神州開發的 BGB-A425，本身是一種 TIM3 抗體藥，目前正在做與 PD-1 聯用治療 PD-1 無應答的晚期惡性實體瘤的臨床研究。22鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新圖 9部分 NSCLC 臨床試驗來源：https:/clinicaltrials.gov/、公司官網及其他公開信息整理23鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新圖 10中國肺癌各類占比來源：LungcancerAlliance圖 11中美 NSCLC 驅動基因突變對比來源：中國數據來自文獻 Oncotarget.2016Jul5;7(27):41691-41702；美

32、國來自新聞報道中國肺癌患者中，NSCLC 占比 80%，SCLC 占比 20%。而在 NSCLC 患者中，腺癌占比 30，鱗狀細胞癌占 30，大細胞癌占 9，大細胞神經內分泌腫瘤占 2，其他占 29。從基因的角度看，中國 NSCLC 患者中，EGFR 突變占 50.3%，明顯高于西方。美國的研究數據表明，白種人患肺腺癌時KRAS 基因突變最常見，占 32.2%，EGFR 突變僅占 11.3%。中美肺癌患者中各基因突變對比如下圖。所以，對中國人群而言，EGFR 是一個非常重要的肺癌標志物。除此之外，ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、MET 和RET 的突變也時有發生，針對上述基因突

33、變，均有靶向藥物上市，具體如表 13 所示。三、中國 NSCLC 基因型及靶向藥物情況24鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新表 13NSCLC 突變靶點及一線用藥匯總來源：NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyNSCLCVersion3,Feb16,2021；中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南（2020 年）四、NSCLC 藥物未來發展1.靶向藥和免疫治療份額提升從我國目前抗腫瘤藥銷售情況來看，化療藥物仍然是腫瘤藥物銷售主力軍，但是市場已開始呈現萎縮趨勢，未來靶向藥物及免疫治療藥物占比將有所提升，見下圖。以肺癌為例，2010-20

34、15 年間我國肺癌小分子靶向藥市場規模從 11.68 億元25鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新圖 12腫瘤藥物市場變化（2018-2019）圖 13全球 NSCLC 市場中各大類藥物的市場占比來源：DecisionResources增加到 32.32 億元，增幅高達 176.7%。未來 NSCLC 藥物全球市場中，免疫治療藥物的市場空間將會進一步上升（41%上升到 60%），相應的化療藥的占比會進一步縮水，具體占比變化見圖 13。PD-1、PD-L1 等免疫檢查點抑制劑，目前已成為各種腫瘤的一線用藥。包括處于臨床研究的 LAG3 等免疫檢查點抑制劑，它與 PD-1 的聯用的臨床療效顯

35、示出了超高的協同作用，尤其針對 PD-1、PD-L1治療無應答或不耐受的患者人群，均可以提高他們的療效。2.腫瘤免疫的新靶點a.LAG-326鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新LAG-3(Lymphocyte-activation-gene-3)是一種由LAG-3基因編碼，主要表達在活化的T細胞、NK細胞表面的分子蛋白，于 1990 年被發現。LAG-3 的主要配體是 MHCII（主要組織相容性復合體 II），它以 CTLA-4 和 PD-1 相似的方式負性調節T細胞的增殖與活化，也有研究表明它在抑制調節性T細胞功能中發揮作用，維持CD8+T細胞處于耐受性狀態的作用等。臨床前研究顯示，

36、抑制 LAG-3 能夠讓 T 細胞重新恢復細胞毒性作用，從而限制腫瘤的生長，成為許多制藥公司腫瘤免疫療法的靶點。Immutep 是開發用于治療腫瘤和自身免疫疾病的 LAG-3 免疫療法的先驅企業。它的管線產品聚焦 LAG-3，疾病領域涉及腫瘤和自身免疫系統等。國際上包括默沙東、百時美施貴寶在內的多家行業巨頭公司也在 LAG-3 抗體研發上投入巨大財力。國內的恒瑞、信達、岸邁生物等企業均有自主研發的品種涉獵了 LAG-3 抗體領域，再鼎和億騰景昂等企業也有通過licensein 方式選擇和國外生物公司進行合作開發，具體信息見表 14。27鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新LAG-3 聯用

37、 PD-1 治療 NSCLC 是目前的熱點之一。BMS 和 MSD 在 LAG3 領域依然處于領先。國內 LAG3 研發進度較快的公司主要有恒瑞、信達藥業等。目前都處于 I 期，還沒有更多的臨床結果呈現。恒瑞和信達藥業都有自主研發的 PD-1，未來 LAG3 聯用 PD-1 的臨床研究可能會成為這兩家公司的研發重點之一。但 LAG3 的研發一波三折，近期葛蘭素史克公司的研發的 IMP731 終止了開發，因其在潰瘍性結腸炎的 2 期概念驗證臨床研究失敗。未來不排除葛蘭素史克會將此品種的開發重點轉到腫瘤上來。LAG3 在抗腫瘤研發上，全球范圍內也遲遲沒有上市藥物。目前最快的處于臨床三期。表 14L

38、AG3 臨床研究情況來源：Cortellis 數據庫、公開信息整理備注：BMS：百時美施貴寶；GSK：葛蘭素史克；MSD：默沙東。臨床早期階段品種，暫無臨床數據，用“”表示。28鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新圖 14LAG3 作用機制來源：Wangetal.,Fibrinogen-likeProtein1IsaMajorImmuneInhibitoryLigandofLAG-3,Cell(2019),https:/doi.org/10.1016/j.cell.2018.11.010一直以來 LAG3 抗體的研發方向針對的是一種癌細胞上的表面蛋白 MHC-II 分子。因此研發的抗體并

39、不能阻斷 LAG3 和FGL1 的結合，即不能完全封閉 LAG3 通路，這個可能是造成臨床數據不佳的重要原因之一。而最近陳列平團隊證實MHC-II 在 LAG-3 免疫抑制中發揮的主要作用，實際上是由一種稱為 FGL1 的蛋白來完成的。近期 BMS 發布了 LAG-3 抗體 Relatlimab 聯合 O 藥的臨床數據，在治療轉移性或不可切除的黑色素瘤初治患者的 2/3 期臨床試驗中，達到了主要臨床終點 PFS，預計不久的將來便會獲批上市。LAG3 在抗腫瘤上研發即將迎來重大突破。b.TIM3TIM-3，因其在抑制免疫細胞抗腫瘤反應方面發揮關鍵作用，被視為“PD-1”神仙伴侶，或將為無法獲益于

40、 PD-1 抗體的癌癥患者帶來新的希望。TIM-3 是一類 T 細胞表面抑制性分子，能夠引起癌癥與慢性病毒感染過程中 T 細胞衰竭，對腫瘤細胞殺傷過程中起到重要作用，為是腫瘤免疫治療的有效靶點。據先前研究表明，抗 TIM-3 單抗還有望與 PD-1/PD-L1 等抗體起到協同作用，用于治療 PD-1/PD-L1 耐藥的患者。作用機制如下圖。29鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新圖 15TIM3 作用機制來源：MechanismsofResistancetoImmuneCheckpointBlockade:WhyDoesCheckpointInhibitorImmunotherapyNo

41、tWorkforAllPatients？2019ASCOEDUCATIONALBOOK.147-164截至目前，全球尚無 TIM3 抗體藥物獲批上市。全球在研新藥目前共有 10 款且大都處于早期臨床，目前進展最快的是諾華的 MBG453，用于慢性髓單核細胞白血病、骨髓增生異常綜合征的適應癥已進入 3 期臨床。除此之外，進入臨床試驗階段的還有 GSK 旗下的 TSR-022、禮來旗下的 LY3321367 以及由羅氏研發的 TIM-3/PD-1 雙特異性抗體 RO7121661。30鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新表 15TIM3 臨床研究情況來源：Cortellis 數據庫。未收錄研

42、發終止、無進展、及早期階段的品種。備注：MDS：骨髓增生異常綜合征；AML：急性骨髓性白血病。31鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新TIM3 的研發處于較早期，目前處于臨床后期的品種，即諾華的 MBG-453，它還沒有開展針對 NSCLC 的臨床研究，目前開展的臨床研究集中在血液腫瘤中。但是未來和 PD-1 聯用是眾多對 PD-1 不耐受或者無效的腫瘤患者的新希望。免疫療法中，PD-1、PD-L1、CTLA4 等已經作為了 NSCLC 的一線用藥。LAG3 和 PD-1 的聯用在 NSCLC 患者身上體現出了高協同作用。這塊會成為一個新的研發趨勢，未來 2-3 年會有重磅藥物上市。而隨

43、著越來越多的藥物的上市，整個NSCLC 市場中的免疫療法的占比會進一步增高。相應的，傳統化療藥的占比會進一步縮水。腫瘤藥物的市場，未來是靶向藥和免疫治療的天下?！緟⒖嘉墨I】1、CancerincidenceandmortalityinChina,2015.JournaloftheNationalCancerCenter.February10,2021;21:222、KristaL.Noonanetal,TheInfluenceoftheEvolutionofFirst-LineChemotherapyonSteadilyImprovingSurvivalinAdvancedNonSmall-C

44、ellLungCancerClinicalTrials,JThoracOncol.2015;10:1523-15313、ClinicalRelevanceofKRASinHumanCancers.JournalofBiomedicineandBiotechnology.2010;6:1-134、LiepingChen.AntiPD-1/PD-L1therapyofhumancancer:past,present,andfuture.JClinInvest.2015;125(9):33843391.5、JapanSocietyofClinicalOncologyprovisionalclinic

45、alopinionforthediagnosisanduseofimmunotherapyinpatientswithdeficientDNAmismatchrepairtumors,cooperatedbyJapaneseSocietyofMedicalOncology,FirstEdition.https:/doi.org/10.1007/s10147-019-01498-86、DifanZhengetal.METexon14skippingdefinesauniquemolecularclassofnon-smallcelllungcancer.Oncotarget.2016Jul5;7

46、(27):41691-417027、NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyNSCLCVersion3,Feb16,20218、中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南（2020 年）9、Wangetal.,Fibrinogen-likeProtein1IsaMajorImmuneInhibitoryLigandofLAG-3,Cell(2019),https:/doi.org/10.1016/j.cell.2018.11.01010、CharleneMetal.MechanismsofResistancetoImmuneCheckpointBl

47、ockade:WhyDoesCheckpointInhibitorImmunotherapyNotWorkforAllPatients？2019ASCOEDUCATIONALBOOK.147-16411、田季平等，免疫檢查點 PD-1/PD-L1 小分子抑制劑的研究進展，中國藥科大學學報2019,50（1）：1-10服務客戶核心業務美柏資本是一家專注于中國醫療健康領域的跨境精品投行，是美柏醫健旗下重要的業務組成部分。業務涵蓋跨境BD咨詢(Cross-border BD Consulting)、許可交易顧問(In/Out Licensing Advisor)、投融資顧問(Financing Ad

48、visor)、并購顧問(M&A Advisor)四大業務?？缇矪D咨詢License-In/Out交易顧問，獨創“CDD服務模型”(Consulting咨詢服務、Deal Sourcing全球項目對接、Deal Making交易促成)。許可交易顧問專業的醫藥博士團隊，深度挖掘優質資產，我們對中國及全球醫藥市場有深刻的理解，卓越的談判能力，最終為客戶提供最大價值。投融資顧問專業的項目評估能力，豐富的投資者關系，為客戶提供股權配售、投資盡調、估值模型搭建及測算等業務。并購(M&A)顧問包含海外人才及項目在中國設立合資公司(joint venture)，以及公司的出售、剝離或合并等。關于美柏資本助力中國藥企 對接全球項目聯系我們張曉嘉劉文正掃碼關注美柏醫健、了解全球醫健資訊掃碼關注美柏資本、獲取行研報告電子版美柏醫健全球辦公室舊金山、休斯頓、赫爾辛基、倫敦、波哥大、利馬、北京、上海、深圳、南京、蘇州、西安網址：https:/