醫藥與健康護理行業AI+制藥:AI技術蓬勃發展AI+制藥行業潛力巨大-240802(29頁).pdf

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1、 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 Table_MainInfo 行業研究/醫藥與健康護理 證券研究報告 行業深度報告行業深度報告 Table_InvestInfo AI+制藥:制藥:AI 技術蓬勃發展,技術蓬勃發展,AI+制藥行業潛力巨大制藥行業潛力巨大 Table_Summary 投資要點:投資要點:AI 技術蓬勃發展,技術蓬勃發展,AI+制藥有望成為下一個黃金賽道。制藥有望成為下一個黃金賽道。AI 技術通過機器學習和深度學習等手段,已經在藥物發現、臨床前研究和臨床試驗等全流程中發揮重要作用。從 2007 年的早期探索至今,AI 制藥技術經歷了技術積累、驗證和快速發展期,目前正處于一

2、個技術創新活躍、政策扶持明顯、市場前景廣闊的階段。AI 制藥投融資市場活躍,根據 Deep Pharma Intelligence 官網數據,截止 2023Q1累積投資額達 60.2 億美元,市場規模持續增長,預計到 2026 年全球市場規模將達到 29.94 億美元。AI+制藥受到國家政策支制藥受到國家政策支持,產業鏈上下游投資機會多元,應用端百花齊放。持,產業鏈上下游投資機會多元,應用端百花齊放。AI制藥行業得到國家層面的政策支持,如“十四五”醫藥工業發展規劃和“十四五生物經濟發展規劃等,旨在推動云計算、大數據、人工智能等技術在新藥研發中的應用。AI 技術在新藥研發領域中的應用推動行業快速

3、變革,涉及靶點發現、蛋白質結構預測、化合物篩選、ADMET 特性預測、臨床試驗結果預測、藥物重定位、晶型預測和逆向合成分析等多個關鍵環節。AI 制藥技術的應用有望縮短藥物研發周期,降低成本,提高研發成功率。AI 技術使得從藥物設計到臨床試驗的全流程更加高效,為傳統藥物研發帶來創新變革,并展現出在藥物研發領域的廣闊前景和巨大潛力。CRO 公司加速布局公司加速布局 AI+制藥應用技術。制藥應用技術。CRO 藥物研發外包公司的 AI 技術應用正逐步深化,涵蓋藥物發現的各個環節,從靶點識別、化合物篩選、結構預測到藥物設計等。維亞生物建立縱向 AI 應用技術平臺加速先導化合物發現;泓博醫藥持續推進 PR

4、-GPT 多模態大型語言模型的應用;成都先導依托 DNA 編碼化合物庫技術與 AI 技術結合,優化苗頭化合物的識別過程;藥石科技利用其分子砌塊庫結合 AI 技術,開發動態化學空間,并通過一站式計算篩選平臺,提供全面的活性化合物篩選服務。隨著 AI 技術的不斷進步和 CRO 公司專業能力的增強,我們預計未來藥物研發領域將迎來更多創新突破。風險提示。風險提示。AI+制藥技術發展不達預期風險、AI+制藥研發成本導致公司虧損風險、生物醫藥投融資下滑風險、地緣政治風險、數據隱私與安全風險、市場競爭加劇風險。行業研究醫藥與健康護理行業 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 2 目目 錄錄 1.AI 制藥

5、領域蓬勃發展,有望成為下一個黃金賽道.5 1.1 AI 技術發展迅速,引領制藥領域創新變革.5 1.2 技術革新與政策扶持促進 AI 制藥行業快速發展.5 1.3 AI 制藥市場藍海前景廣闊.7 1.4 AI 制藥產業鏈上中下游分析.8 2.AI+制藥技術方興未艾,應用端百花齊放.10 2.1 AI 技術驅動治療靶點發現,增加靶點新穎性.10 2.1.1 系統生物學方法.11 2.1.2 基于結構的靶點發現計算輔助方法.11 2.2 AlphaFold 促使蛋白質結構預測革命性進步.12 2.3 化合物虛擬篩選有效提升化合物結構新穎性.12 2.4 ADMET 預測可提前考量藥物成藥可能性.1

6、3 2.5 臨床試驗結果預測可有效節省失敗臨床的經費.14 2.6 人工智能促使藥物重定位快速上市.15 2.7 晶型預測可提供不同于經驗規則的新見解.16 2.8 逆向合成分析可有效優化和創造合成路線.17 3.CRO 公司加速布局 AI 技術應用.18 3.1 維亞生物建立縱向 AI 應用技術平臺加速先導化合物發現.18 3.2 泓博醫藥語言模型具備豐富應用場景.19 3.3 成都先導具備獨家骨架骨架躍遷算法.19 3.4 藥石科技分子砌塊結合 AI 技術突破顯著.21 4.風險提示.21 wVaVpOtOtQrQsPsR9P8Q7NmOnNpNqMfQnNwOjMmMrMbRnMnNMY

7、qRqOvPtRqN 行業研究醫藥與健康護理行業 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 3 圖目錄圖目錄 圖 1 AI 技術在制藥行業的中的應用發展歷程.5 圖 2 AI 制藥領域投融資金額.7 圖 3 2021-2026 年全球 AI 制藥市場規模趨勢預測圖.8 圖 4 2019-2024 年中國 AI 制藥市場規模趨勢預測圖.8 圖 5 AI 藥物研發產業鏈布局分布圖.8 圖 6 人工智能(AI)在藥物研發過程中的應用.10 圖 7 靶點識別的三種探索性策略.12 圖 8 人工智能驅動的靶點發現的工作流.12 圖 9 虛擬篩選的一般流程示意圖.13 圖 10 基于配體的虛擬篩選和基于受體

8、的虛擬篩選流程.13 圖 11 ADMETlab 3.0 數據及 DMPNN-Des 模型框架概覽.14 圖 12 舌下右美托咪定與安慰劑對與雙相情感障礙相關的急性激動的影響.16 圖 13 晶型預測評估轉晶風險.16 圖 14 晶型預測與實驗研究時間流程對比.16 圖 15 逆向合成流程概述.17 圖 18 語言模型參數量和訓練計算量對比.19 圖 19 大語言模型的發展歷程.19 圖 20 DEL 技術概念圖.20 圖 21 成都先導 DNA 編碼化合物庫設計的邏輯.20 圖 22 骨架躍遷移技術路徑概念圖.20 圖 23 利用 GraphGMVAE 進行骨架躍遷.20 圖 24 藥石科技

9、一站式先導化合物計算篩選平臺.21 圖 25 藥石科技化合物激酶選擇性預測平臺.21 行業研究醫藥與健康護理行業 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 4 表目錄表目錄 表 1 AI 技術分類.6 表 2 國家層面 AI 新藥研發行業政策.6 表 3“十四五”期間中國部分省份 AI 新藥研發發展目標.6 表 4 靶點選擇標準.10 表 5 已有系統生物學平臺/系統/方法.11 表 6 基于結構的靶點發現主要策略.11 表 7 inClinico 前瞻性研究第二階段臨床試驗的預測和結果(截至 2022 年 12 月).15 行業研究醫藥與健康護理行業 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 5

10、 1.AI 制藥領域蓬勃發展,有望成為下一個黃金賽道制藥領域蓬勃發展,有望成為下一個黃金賽道 1.1 AI 技術發展迅速,引領制藥領域創新變革技術發展迅速,引領制藥領域創新變革 藥物開發過程因其周期長、成本高、效率低而成為該行業長期關注的問題。藥物開發過程因其周期長、成本高、效率低而成為該行業長期關注的問題。平均而言,藥物開發需要 2 億美元的投資,需要 10-15 年才能完成開發創新藥物的整個過程,從研發到營銷。AI 制藥是以醫藥大數據為基礎,通過運用機器學習、深度學習等 AI 技術替代大量實驗,對藥物結構、功效等進行快速分析,以優化藥物研發環節的技術手段。從初期計算機輔助藥物設計,發展到如

11、今的人工智能藥物研發,AI 幾乎參與了從藥物靶點發現到臨床試驗的全流程。AI 制藥技術發展歷史:制藥技術發展歷史:1)早期探索期(2007-2012 年):人工智能技術在藥物發現中的使用,可以追溯到2007 年劍橋大學開發的 Adam 機器人成功預測酵母菌新功能的案例。而后,機器人 Eva 發現了牙膏中的成分三氯生可以靶向抑制 DHFR 酶來治療瘧疾。2)技術積累期(2013-2016 年):一大批標志性企業在此階段成立,包括 Exscientia、Atomwise、Recursion,國內的英矽智能、晶泰科技等。這一階段主要是進行前期的技術積累與早期商業模式的探索,研究 AI 如何與新藥研發

12、的各環節融合。3)技術驗證期(2017-2019 年):最早一批 AI+新藥企業基本完成前期技術積累,并陸續開始獲得臨床前候選藥物一類的驗證性成果,部分 AI+新藥企業為藥企或藥物研發 CRO 企業提供更具廣度和深度的端到端 AI 技術服務。4)快速發展期(2020 年-至今):隨著技術進步,AI+新藥企業與傳統藥企的合作逐漸深入,最早成長起來的一批 AI+新藥企業相繼取得實質性成果,逐漸形成 AI制藥的早期參與者、互聯網巨頭和傳統制藥企業三股勢力。圖圖1 AI 技術在制藥行業的中的應用發展歷程技術在制藥行業的中的應用發展歷程 資料來源:Deep Pharma Intelligence,HTI

13、 1.2 技術革新與政策扶持促進技術革新與政策扶持促進 AI 制藥行業快速發展制藥行業快速發展 行業研究醫藥與健康護理行業 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 6 AI 技術底層突破顯著,賦能醫藥行業發展。技術底層突破顯著,賦能醫藥行業發展。近年來,藥物開發領域在計算機技術方面取得了重大進展,特別是在人工智能領域,利用人工智能系統和軟件使用機器學習算法處理、解釋和學習輸入數據的人工智能藥物設計得到了廣泛采用。數據、算法和算力被認為是 AI 的三大支柱,持續推動 AI 領域的發展。機器學習是 AI 的一種類型,計算機可以自己學習,識別模式然后建立模型,并根據這些模型進行預測;深度學習則是機器

14、學 習的一種進階類型。AI 算法可以按照不同的分類標準進行類型劃分,例如按照模型訓練方式的差異可以分為監督學習、無監督學習,以及強化學習,按照模型預測任務的不同可分為分類算法(包括二分類和多分類)、回歸算法、聚類算法、降維算法、異常檢測算法等。表表 1 常用常用 AI 技術分類技術分類 類別類別 概述概述 典型算法代表典型算法代表 監 督監 督學習學習 監督學習是指在帶有標簽的數據上訓練得到數學模型,然后給定新的輸入,模型會預測相應的輸出值。典型算法包括支持向量機、決策樹、隨機森林、樸素貝葉斯、K-近鄰、梯度提升、多層感知器、人工神經網絡等。無 監無 監督 學督 學習習 無監督學習則與監督學習

15、過程相反,在沒有標簽的數據上訓練得到模型。常用的無監督學習算法包括聚類和降維。代表算法包括 K 均值、期望最大化、主成分分析、線性判別分析、高斯混合模型、奇異值分解、自編碼器等。強 化強 化學習學習 強化學習是另一種機器學習范式,不需要外部提供大量帶標簽的數據進行訓練。強化學習中有兩個可交互的對象,智能體與環境,智能體利用已有動作和經驗的反饋不斷地與環境進行交互,以實現特定目標或取得最大化的預期利益。-深 度深 度學習學習 深度學習是機器學習的一個子集,其源于對 ANN 的研究。ANN 是由一系列人工神經元互連構成的網絡系統,用來模擬人類大腦神經系統的結構與功能。至今已發展出多種類型的網絡架構

16、,包括卷積神經網絡、循環神經網絡、圖卷積神經網絡、AE 等。資料來源:王超人工智能在藥物靶點的篩選及驗證方面的應用進展,HTI 宏觀政策利好宏觀政策利好 AI 制藥,制藥,AI 制藥制藥企業欲乘東風。企業欲乘東風。AI 新藥研發是人工智能和醫藥的深入融合產物,也屬于國家重點鼓勵和發展的行業,近年來國務院、政府主管部門出臺了一系列振興及規范生物醫藥及 AI 新藥研發行業發展的產業政策,依據“十四五”醫藥工業發展規劃與“十四五”生物經濟發展規劃政策,國家將重點扶持云計算、大數據、人工智能等信息技術在新藥研發中的應用,支持和引導 AI 新藥研發行業快速發展。表表 2 國家層面國家層面 AI 新藥研發

17、行業政策新藥研發行業政策 發布時發布時間間 發布部門發布部門 政策名稱政策名稱 與與 AI 制藥相關內容制藥相關內容 2021.12 工業和信息化部、國家發展和改革委員會等 9 部門“十四五醫藥工業發展規劃 探索人工智能、云計算、大數據等技術在研發領域的應用,通過對生物學數據挖掘分析、模擬計算,提升新靶點和新藥物的發現效率。在實驗動物模型構建、藥物設計、藥理藥效研究、臨床試驗、數據分析等環節加強信息技術應用,縮短研發周期,降低研發成本。2022.05 國家發展改革委“十四五生物經濟發展規劃 利用云計算、大數據、人工智能等信息技術,對治療適應癥與新靶點驗證、臨床前與臨床試驗、產品設計優化與產業化

18、等新藥研制過程進行全程監管,實現藥物產業的精準化研制與規?;l展。提升制藥裝備的自動化、數字化和智能化水平,發展基于人工智能的藥物潔凈、超臨界萃取和色譜分離,固體制劑生產在線檢測,連續培養生物反應器、蛋白質大規模純化、冷鏈儲存運輸等信息化制藥裝備。資料來源:前瞻產業研究院微信公眾號,HTI 地方政策發展目標明確,大力扶持地方政策發展目標明確,大力扶持 AI 制藥技術發展。制藥技術發展。地方政策的明確發展目標和對AI 制藥技術的大力扶持,已經成為推動中國醫藥行業創新和轉型的重要力量,激發了企業的創新活力,縮短新藥上市周期,提高研發成功率,從而在全球醫藥市場中增強競爭力。表表 3 “十四五十四五”

19、期間中國部分省份期間中國部分省份 AI 新藥研發發展目標新藥研發發展目標 行業研究醫藥與健康護理行業 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 7 省市省市 重點重點內容內容 北京北京 利用人工智能與云計算技術、大數據和高性能計算相結合的方式,建立和發展新藥研發加速平臺,提高藥物研發的效率與成功率。天津天津 利用單細胞測序及人工智能、生物信息分析等技術,研究創新藥作用分子機制,開展與細胞凋亡和耐藥相關蛋白及關鍵致病基因的表達、基因及蛋白組學測定和藥物敏感度分級研究。上海上海 瞄準合成生物學、基因編輯、干細胞與再生醫學、細胞治療與基因治療、人工智能輔助藥物設計等重點領域布局若干市級科技重大專項和戰

20、略性新興產業重大項目。江蘇江蘇 開展靶標發現和驗證、先導化合物優化設計、藥物晶型研究、藥物成藥性評價等關鍵技術攻關,加快突破人工智能和計算機輔助藥物設計、體內外藥物篩選模型、藥物毒性早期發現、新藥臨床轉化醫學研究等關鍵技術。浙江浙江 支持發展基于人工智能、大數據、工業互聯網的數字化藥物研發平臺,支持藥物精準研發。安徽安徽 鼓勵應用人工智能、云計算、大數據等技術進行藥物靶標篩選、藥物分子設計,提升新靶點和新藥物發現效率。山東山東 綜合應用大數據、云計算、人工智能等技術進 行藥物靶標篩選、藥物分子設計、藥物篩選、藥效早期評價、提高研發效率和降低研發成本。湖北湖北 加快突破人工智能和計算機輔助藥物設

21、計、體內外藥物篩選模型、新藥臨床轉化醫學研究等關鍵技術。資料來源:前瞻產業研究院微信公眾號,HTI 1.3 AI 制藥市場藍海前景廣闊制藥市場藍海前景廣闊 AI 制藥投融資市場活躍,根據制藥投融資市場活躍,根據 Deep Pharma Intelligence 官網數據,截止官網數據,截止 2023 年一年一季度季度累積投資額達累積投資額達 60.2 百億百億美元美元。自 2015 年以來,投資于人工智能驅動的制藥公司的資本金額大幅增加。根據 Deep Pharma Intelligence 官網數據,在過去的九年里,800 家公司的年投資額增加了近 27 倍(截至 2023 年 3 月,總額

22、為 593 億美元)。2021 年,當時人工智能在藥物開發公司的年度新增投資為 96.6 億美元,由于全球經濟衰退,2022年藥物開發公司對人工智能的投資沒有像往年一樣高增(2022年為141.8億美元,而2021年為 136.8 億美元),截止 2023 年 3 月,人工智能在藥物開發公司的投資總額為 602 億美元。圖圖2 AI 制藥領域投融資金額制藥領域投融資金額 資料來源:Deep Pharma Intelligence,HTI AI 制藥市場藍海廣闊,潛在發展潛力巨大。制藥市場藍海廣闊,潛在發展潛力巨大。相較于傳統藥物研發,AI 技術能將藥物發現、臨床前研究的時間縮短近 40%,將臨

23、床新藥研發的成功率從 12%提高到約 14%。根據中商產業研究院發布的2024-2029 中國 AI 制藥市場現狀研究分析與發展前景預測報告顯示,2022 年全球 AI 制藥市場規模為 10.4 億美元,較上一年增長 31.31%。中商產業研究院分析師預測,到 2026 年全球 AI 制藥市場規模將達到 29.94 億美元。行業研究醫藥與健康護理行業 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 8 圖圖3 2021-2026 年全球年全球 AI 制藥市場規模趨勢預測圖制藥市場規模趨勢預測圖 7.9210.413.8018.2224.0529.940%20%40%60%80%100%05101520

24、2530352021202220232024E2025E2026E左軸:全球AI制藥市場規模(億美元)右軸:yoy 資料來源:中商產業研究院微信公眾號,HTI 圖圖4 2019-2024 年中國年中國 AI 制藥市場規模趨勢預測圖制藥市場規模趨勢預測圖 0.670.821.632.924.145.620%20%40%60%80%100%0.001.002.003.004.005.006.0020192020202120222023E2024E左軸:中國AI制藥市場規模(億元)右軸:yoy 資料來源:中商商業研究院微信公眾號,HTI 1.4 AI 制藥產業鏈上中下游分制藥產業鏈上中下游分析析 A

25、I 制藥產業鏈上游涉及算力、算法和數據,主要分兩大類制藥產業鏈上游涉及算力、算法和數據,主要分兩大類:提供提供 AI 技術的企業和提技術的企業和提供生物技術的企業。供生物技術的企業。提供 AI 技術的企業中,輔助制藥的人工智能硬件設備包括服務器和芯片等;軟件包括各類機器學習、深度學習以及其他人工智能算法,還有數據收集和處理平臺、開源軟件包以及云計算平臺等輔助類軟件。提供生物技術的企業包括提供 CRO服務的企業和提供先進設備的企業,提供 CRO 服務的企業為提供制藥流程中不同階段輔助服務的傳統 CRO 企業;提供先進設備的企業,則擁有制造冷凍電鏡、自動化實驗室等設備的高端技術。AI 制藥產業鏈中

26、游主要分為制藥產業鏈中游主要分為四大類:四大類:AI+biotech、AI+CRO、AI+SaaS 以及以及 IT 頭部企頭部企業在業在 AI 制藥產業中的布局。制藥產業中的布局。AI+biotech:從藥物本身性質或治療手段分類,從細分領域看,又可以分為三大類,即小分子藥物、大分子藥物、細胞和基因編輯法。AI+CRO:通過人工智能的輔助為客戶更好地交付先導化合物或 PCC,再由藥企進行后續的開發,或者合作推進藥物管線。AI+SaaS:為客戶提供 AI 輔助藥物開發平臺,通過平臺為企業賦能,幫助企業加速研發流程,節省成本與時間。IT 頭部企業:借助對外投資、打造自有相關平臺、提供算力及計算框架

27、服務等參與其中。AI 制藥產業鏈下游分為傳統藥企和制藥產業鏈下游分為傳統藥企和 CRO 企業。企業。傳統藥企主要通過自建團隊、對外投資、CRO 及技術合作等方式進入 AI 制藥賽道。CRO 們主要通過風險投資、建立內部算法團隊、采用外部 AI 技術、與 AI 制藥公司進行合作等方式切入該領域。圖圖5 AI 藥物研發產業鏈布局分布圖藥物研發產業鏈布局分布圖 資料來源:王柄根AI 制藥:行業方興未艾 應用端百花齊放,HTI 行業研究醫藥與健康護理行業 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 9 在商業模式上,我國在商業模式上,我國 AI 藥物研發企業主要分為藥物研發企業主要分為 AI SaaS、A

28、I CRO、AI biotech 三種模三種模式,即出售軟件、服務和研發藥物,分別占了商業模式總數的式,即出售軟件、服務和研發藥物,分別占了商業模式總數的 25%、23%和和 8%。并多兼容上述三種模式中的 2 種或 3 種,兼容 2 種商業模式的最多,占 31%,兼容3 種模式的占 13%。有較強藥物研發經驗的團隊多以自研管線為主,而算法背景強的團隊則傾向于進行 SaaS 和研發服務?!白匝?外部合作”已成為主流,以降低 liscence in 的風險。行業研究醫藥與健康護理行業 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 10 2.AI+制藥技術方興未艾,應用端百花齊放制藥技術方興未艾,應用端

29、百花齊放 新藥研發具有周期長、投入大、風險高等特點,人工智能介入新藥研發全流程加速新藥研發具有周期長、投入大、風險高等特點,人工智能介入新藥研發全流程加速新藥研發速度。新藥研發速度。以小分子藥物為例,研發周期平均需要約 10 年,包括發現苗頭化合物并經過層層結構優化得到先導化合物的藥物發現階段(2-4 年)、針對候選化合物的臨床前研究階段(1-3 年)和臨床階段(3-7 年),其中藥物發現階段是小分子藥物研發中最重要的基礎環節,且藥物篩選技術直接關系到先導化合物質量、研發效率、研發成本以及成藥可能性,是新藥研發持續進行的關鍵。人工智能已介入新藥開發全流程,在靶點發現、蛋白質結構預測、化合物虛擬

30、篩選、ADMET 預測有廣泛應用,并可輔助臨床試驗設計患者招聘等,對臨床期試驗結果預測可有效節省研發費用支出。圖圖6 人工智能人工智能(AI)在藥物研發過程中的應用在藥物研發過程中的應用 資料來源:顧志浩基于人工智能模型篩選與生成先導化合物的研究進展,HTI 2.1 AI 技術驅動治療靶點發現,增加靶點新穎性技術驅動治療靶點發現,增加靶點新穎性 基于靶點的藥物發現是藥物研發的主流手段,治療靶點的選擇仍具有挑戰性?;诎悬c的藥物發現是藥物研發的主流手段,治療靶點的選擇仍具有挑戰性。截止于 2021 年 9 月,FDA 批準的 1619 個藥物中,共涉及靶點 893 個,其中 667 個為人體靶點

31、,藥物靶點對整個新藥研發項目起到決定性的作用。盡管許多候選藥物在臨床前階段進行了廣泛的優化,但 2009 年至 2018 年臨床試驗的平均失敗率達到了 84.6%。用于選擇藥物靶點的標準可以大大地影響藥物開發的成功,靶點選擇標準主要包括因果關系、成藥性、毒性、新穎性等。表表 4 靶點選擇標準靶點選擇標準 項目項目 概述概述 因因果關系果關系 因果關系是選擇藥物靶點的關鍵標準。除了實驗方法外,推斷靶點與疾病之間因果關系的常見計算方法是基于網絡的分析,它涉及構建生物網絡,以捕獲不同基因,蛋白質,藥物和其他分子實體之間的關系。這些網絡可用于根據其在網絡中的中心性和連通性來確定可能與疾病有因果關系的潛

32、在靶點。成藥性成藥性 靶點的成藥性,即靶點被藥物分子調節的能力。影響成藥性的因素包括治療方式、蛋白質定位、分類和結構可用性。例如,小分子藥物通常用于具有明確結合口袋(例如激酶)的靶點,而基于蛋白質的療法更適合于難以用小分子處理的靶點。藥物靶點的結構信息有助于通過基于 AI 的預測進行藥物設計和優化,例如AlphaFold,從而擴大了蛋白質結構的覆蓋范圍。靶點毒性靶點毒性 通過評估所涉及的細胞過程、基因必要性和組織特異性來考慮靶點毒性。新穎性新穎性 基于文本的證據可用于評估給定靶點的新穎性和可信度。通過仔細研究已批準的藥物、分子靶點和治療適應癥之間的關系,Santos 等人發現,高置信度靶點(或

33、“特權”靶點家族)占已批準藥物的大多數,人工智能輔助的靶點選擇有望增加靶點新穎性。資料來源:Al-powered therapeutic target discovery,HTI 行業研究醫藥與健康護理行業 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 11 2.1.1 系統生物學方法系統生物學方法 知識圖譜結合系統生物學有效識別靶點。知識圖譜結合系統生物學有效識別靶點。系統生物學通過研究各個生物系統內部所有組分成分間相互關系,期望最終能夠建立整個系統的可理解模型,為有機體繪制完整圖譜。將知識圖譜技術與系統生物學結合構建生物醫藥知識圖譜已開始在醫學實踐和研究中發揮關鍵作用。信號通路激活分析則是一種從

34、大規模轉錄組學和蛋白質組學數據中提取生物學相關特征的強大方法。表表 5 已有系統生物學平臺已有系統生物學平臺/系統系統/方法方法 類型類型 公司公司 平臺平臺/系統系統/方法方法 概述概述 生物醫生物醫藥知識藥知識圖譜圖譜 BERG Interrogative Biology平臺 基于 AI 的系統生物學平臺,可生成數據驅動的無偏網絡,用于識別靶點和疾病的生物標志物。BenevolentAI 判斷加強認知系統JACS 通過發現疾病、藥物、試驗數據等大量非結構化數據間的新聯系,實現藥物重定位。MindRankAI PharmKG 利用異構圖注意力神經網絡構建藥物與疾病之間聯系的多關系屬性生物醫藥

35、知識圖譜,包含了 29 種關系種類以及超過 8000 種歧義實體。Insilico Medicine 基于 Transformer 的知識圖譜功能 從期刊文獻中提取信息,將基因、疾病、化合物和生物通路聯系起來,并將其與基于大型語言模型的問答功能相結合,以快速識別疾病發展的遺傳基礎和分子機制,促進藥物靶點和生物標志物的識別。信號通信號通路激活路激活分析分析 Insilico Medicine 通路激活網絡分解分析方法 iPANDA iPANDA 以疾病患者樣本中基因表達水平與正常組樣本的平均表達水平之間的倍數變化作為輸入,并引入基因重要性因子來表征基因對通路激活的影響程度,進而進行標志信號通路識

36、別。資料來源:王超人工智能在藥物靶點的篩選及驗證方面的應用進展,HTI 2.1.2 基于結構的靶點發現基于結構的靶點發現計算輔助方法計算輔助方法 計算輔助方法成為高效篩選靶點的有效方案,人工智能驅動的靶點發現工作流協同計算輔助方法成為高效篩選靶點的有效方案,人工智能驅動的靶點發現工作流協同加深復雜疾病理解。加深復雜疾病理解。靶點識別可分為三種不同的策略:實驗、多組學和計算輔助方法;傳統的實驗方法主要包括基于親和力的生化、比較分析和化學/遺傳篩選,常用手段小分子親和探針、氨基酸的穩定同位素標記、通過 RNA 干擾或 CRISPR-Cas9 基因編輯等;多組學方法可提供靜態基因組數據和時空動態表達

37、和代謝譜以便全面的了解疾病機制視圖,綜合多組學分析常用于促進生物標志物和治療靶點的發現、治療反應和患者預后預測;基于結構的靶點發現計算輔助方法可以作為補充實驗方法的策略,例如反向對接、藥效團、結合位點相似性和基于指紋交互的方法。表表 6 基于結構的靶點發現主要策略基于結構的靶點發現主要策略 類型類型 概述概述 反向對接反向對接 大規模靶蛋白數據庫(PDTD)涵蓋了約 1100 個具有 3D 結構的蛋白質條目,其數據是從文獻和幾個在線數據庫(如 TDD、DrugBank 和 Thomson Pharma)中提取的,包括 830 個已知或潛在藥物靶點的信息,使用該數據庫發現了茶多酚和人參皂苷的潛在

38、靶蛋白?;谝恢滦詫臃椒ǖ乃幬镏囟ㄎ唬ɡ纤幮掠茫┢脚_ACID 2019 年楊光富教授團隊開發該平臺,用來評估每個蛋白質和給定小分子之間的親和力,預測準確度提高了 10%利用藥效利用藥效團模型進團模型進行反向找行反向找靶靶 藥效團匹配與潛在識別靶標平臺 PharmMapper 該平臺可通過將所查詢化合物的藥效團與內部藥效團模型數據庫進行匹配來執行預測 資料來源:王超人工智能在藥物靶點的篩選及驗證方面的應用進展,HTI 行業研究醫藥與健康護理行業 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 12 AI 靶點發現可跳出傳統認知,不遵守預先假設,降低對人員經驗的依賴度。靶點發現可跳出傳統認知,不遵守預先

39、假設,降低對人員經驗的依賴度。英矽智能于 2022 年 7 月宣布,公司與 Answer ALS 項目合作開展的肌萎縮側索硬化癥(ALS)靶點識別項目利用英矽智能自研人工智能平臺 PandaOmics 分析了來自公共數據集的中樞神經系統(CNS)樣本表達譜和由誘導性多功能干細胞分化成的運動神經元(diMN)表達譜,成功發現 28 個經過驗證的潛在靶點,其中 18 個(64%)在果蠅實驗中被驗證有效,涵蓋 8 個未經報告過的基因。機器學習的應用不僅限于預測現有藥物或化合物的生物靶點,還可以識別任何感興機器學習的應用不僅限于預測現有藥物或化合物的生物靶點,還可以識別任何感興趣的疾病的新治療靶點。趣

40、的疾病的新治療靶點。機器學習分析還可以發現支撐疾病的復雜生理途徑,并深入了解為什么某種特定疾病的患者之間存在差異。圖圖7 靶點識別的三種探索性策略靶點識別的三種探索性策略 資料來源:Al-powered therapeutic target discovery,HTI 圖圖8 人工智能驅動的靶點發現的工作流人工智能驅動的靶點發現的工作流 資料來源:Al-powered therapeutic target discovery,HTI 2.2 AlphaFold 促使蛋白質結構預測革命性進步促使蛋白質結構預測革命性進步 基于靶點的藥物設計是藥物開發的主導方法,其中蛋白質是最重要的靶類型?;诎悬c

41、的藥物設計是藥物開發的主導方法,其中蛋白質是最重要的靶類型。傳統的蛋白質三維結構測定方法多采用 X 射線晶體學、核磁共振光譜、低溫電子顯微鏡,在設備要求、蛋白質結構的復雜性和時間消耗方面存在局限性。截至 2023 年 6 月,Uniport數據庫中擁有超過 2.4 億條蛋白質序列,然而 PDB 數據庫中僅包含約 20 萬個實驗確定的蛋白質結構被存入蛋白數據庫(PDB),占總序列的不到 0.1%AlphaFold 確定了約確定了約 2 億個蛋白質的結構,范圍覆蓋地球上幾乎所有已知生物。億個蛋白質的結構,范圍覆蓋地球上幾乎所有已知生物。傳統上,科研人員一直在用 X 射線晶體學和冷凍電鏡這種耗時且成

42、本高昂的實驗技術解析蛋白質的結構,2021 年 AlphaFold 誕生后,預報的蛋白質主鏈原子坐標誤差中值降至了1.1,側鏈原子也接近 1.5,已達到了實驗 X 射線晶體學最高分辨率的程度。EMBL-EBI(歐洲分子生物學實驗室歐洲生物信息研究所)表示,在這些逾 2.14 億個結構預測中,約 35%的預測結果被認為準確度很高,即和實驗解析的結構一樣可靠。另有 45%的預測被認為置信度足夠高,在很多情況下都能使用。2020 年舉辦的第 14 屆 CASP 比賽中,升級版 AlphaFold2 對所有目標蛋白質結構預測的平均 GDT 得分達到 92.4 分,其準確性可以與使用冷凍電鏡等實驗技術解

43、析的 3D 結構相媲美。2.3 化合物虛擬篩選有效提升化合物結構新穎性化合物虛擬篩選有效提升化合物結構新穎性 虛擬篩選可有效降低實驗成本,針對性挑選苗頭虛擬篩選可有效降低實驗成本,針對性挑選苗頭/先導化合物。先導化合物。虛擬篩選是基于靶點與藥物分子之間的鎖鑰理論,借助計算機技術發展而來的新型藥物篩選方法,它能夠利用專業計算機軟件模擬配體與對應受體的結合,通過計算藥物與對應靶點之間的結合能力從化合物數據庫中挑選出苗頭化合物。應用虛擬篩選的方法發現先導,大大地增強了藥物研究的針對性,增加了生物活性測試的命中率,從而降低了實驗成本的消耗。虛擬篩選分為兩類:(虛擬篩選分為兩類:(i)基于結構的虛擬篩選

44、()基于結構的虛擬篩選(SBVS)和()和(ii)基于配體的虛擬篩選)基于配體的虛擬篩選(LBVS)。)?;诮Y構的虛擬篩選從靶蛋白的三維結構出發,研究靶蛋白結合位點的特征性質以及它與小分子化合物之間的相互作用模式,根據與結合能相關的親合性打分函數對蛋白和小分子化合物的結合能力進行評價,最終從大量的化合物分子中挑選出結合模式比較合理的、預測得分較高的化合物,用于后續的生物活性測試。行業研究醫藥與健康護理行業 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 13 基于配體的虛擬篩選一般是利用已知活性的小分子化合物,根據化合物的形狀相似性或藥效團模型在化合物數據庫中搜索能夠與它匹配的化學分子結構,最后對這

45、些挑選出來的化合物進行實驗篩選研究。圖圖9 虛擬篩選的一般流程示意圖虛擬篩選的一般流程示意圖 資料來源:PharmaBlock 藥石科技微信公眾號,HTI 圖圖10 基于配體的虛擬篩選和基于受體的虛擬篩選流程基于配體的虛擬篩選和基于受體的虛擬篩選流程 資料來源:PharmaBlock 藥石科技微信公眾號,HTI 分子對接作為基于結分子對接作為基于結構的虛擬篩選中最重要的方法,可以預測目標靶點與配體的結構的虛擬篩選中最重要的方法,可以預測目標靶點與配體的結合模式。合模式。在過去 20 年間,大量的分子對接軟件和程序被開發出來,包括 Autodock、Autodock Vina、LeDock、rD

46、ock、UCSF DOCK6、LigandFit、Glide、GOLD、MOE Dock、Surflex-dock等。對于一個分子對接軟件來講,最關鍵的兩部分是采樣算法和評分函數,他們分別決定了軟件的采樣能力和評分能力。目前比較流行的采樣算法大致可以分為三類:形狀匹配,系統搜索(窮舉搜索,分割和構象系綜)和隨機搜索算法(如蒙特卡洛算法,遺傳算法,禁忌搜索方法和群體優化方法)。而流行的評分函數主要可以分為三類:力場,經驗和基于知識的評分函數。2.4 ADMET 預測可提前考量藥物成藥可能性預測可提前考量藥物成藥可能性 ADMETlab 提供藥物代謝動力學在線預測功能。提供藥物代謝動力學在線預測功

47、能。ADMETlab 是 2018 年中南大學湘雅藥學院曹東升課題組首次發布的一款用于計算分子屬性和藥物代謝動力學(ADME)的在線工具,提供了一系列計算模型,包括溶解度、血漿蛋白結合、肝臟代謝、腎臟排泄等,可以預測藥物在人體內的吸收、分布、代謝和排泄過程,并評估其潛在的毒性和安全性,幫助藥物研究人員更好地理解分子的性質和在人體內的行為。截止截至 2024 年 4月份,ADMETlab 2.0 文章已被引用 1088 次,網站訪問量超過 170 萬次,為滿足更多科研工作者的使用,目前 ADMETlab 已升級到 3.0 版本。行業研究醫藥與健康護理行業 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明

48、14 圖圖11 ADMETlab 3.0 數據及數據及 DMPNN-Des 模型框架概覽模型框架概覽 資料來源:Durg AI 微信公眾號,HTI 2.5 臨床試驗結果預測可有效節省失敗臨床的經費臨床試驗結果預測可有效節省失敗臨床的經費 候選藥物臨床失敗幾率大,預測臨床試驗結果可有避免研發投入損失。候選藥物臨床失敗幾率大,預測臨床試驗結果可有避免研發投入損失。藥物進入臨床階段后,將有 90%的候選藥物會在 I、II、III 期臨床試驗或藥物批準過程中失敗。如果將臨床前階段失敗的候選藥物計算在內,藥物研發的失敗率將遠遠高于 90%。存在如此高失敗率有 4 種可能原因:缺乏臨床療效(40-50%)

49、、毒性不可控(30%)、成藥性差(10-15%)、缺乏市場需求和產品規劃策略不善(10%),這常常導致研發團隊面臨數萬億美元和數十年投入的巨大損失。inClinico 成功且準確預測了成功且準確預測了 11 個新藥的個新藥的 II 期臨床試驗的結果,期臨床試驗的結果,9 個月投資收益高達個月投資收益高達35%。inClinico 使用三個 AI 引擎:一個用于評分試驗設計、一個用于靶點選擇和一個用于患者符合資格標準,進而來產生一個表示任何試驗成功可能性的元分數。inClinico 平臺使用 ClinicalTrials.gov 的 55653 項獨特的 II 期臨床試驗中進行了訓練。在準前瞻性

50、驗證中,inClinico 在預測臨床試驗 II 期至 III 期的轉化成功率方面的 ROC AUC 達到了 0.88(機器學習模型性能指標);在前瞻性驗證中,它對真實世界臨床試驗結果預測的準確率達到了 79%。行業研究醫藥與健康護理行業 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 15 表表 7 inClinico 前瞻性研究第二階段臨床試驗的預測和結果(截至前瞻性研究第二階段臨床試驗的預測和結果(截至 2022 年年 12 月)月)公司公司 適應證適應證 藥物藥物 靶點靶點 inClinico評分評分 讀出日期讀出日期 預測預測結果結果 實際實際結果(結果(2022年年 12 月)月)NVS

51、慢性自發性蕁麻疹 Remibrutinib BTK 0.77 2022 年 9 月11 日 成功 成功 NVS 陣發性夜間血紅蛋白尿 LNP023 Factor B 0.79 2021 年 6 月11 日 成功 成功 APTX 纖維肌痛 NYX-2925 GRIN1 0.09 2022 年 8 月12 日 失敗 失敗 APTX 帕金森病或路易體癡呆引起的輕度認知障礙或輕度癡呆 NYX-458 NMDA receptors 0.35 2023 年 2 月27 日 失敗 失敗 BBIO 軟骨發育不全 Infigratinib FGFR1,FGFR2,FGFR3,FGFR4 0.59 2023 年

52、3 月6 日 成功 成功 BIVI 肝硬化和難治性腹水 Terlipressin AVPR1A,AVPR1B,AVPR2 0.5 2023 年 3 月13 日 成功 成功 CORT 抗精神病誘導的體重增加 Miricorilant NR3C1,NR3C2 0.42 2022年12月8 日 失敗 失敗 CORT 抗精神病誘導的體重增加 Miricorilant NR3C1,NR3C2 0.42 2022年12月8 日 失敗 失敗 GOSS 肺動脈高壓 Seralutinib CSF1R,KIT,PDGFRA,PDGFRB 0.42 2022年12月6 日 失敗 失敗 TRVI 特發性肺纖維化咳嗽

53、 Nalbuphine OPRK1,OPRM1 0.37 2022 年 9 月19 日 失敗 失敗 AZN 蛋白尿性慢性腎臟疾病 Atuliflapon FLAP 0.03 2022年11月10 日 失敗 失敗 CINC 未控制的高血壓 Baxdrostat CYP11B2 0.49 2022年11月28 日 成功 失敗 HRMY 普拉德-威利綜合征 Pitolisant HRH3 0.27 2022年11月1 日 失敗 成功 BNOX 社交焦慮障礙 BNC210 CHRNA7 0.56 2022年12月18 日 成功 失敗 資料來源:Prediction of Clinical Trials

54、 Outcomes Based on Target Choice and Clinical Trial Design with Multi-Modal Artificial Intelligence,HTI 注:inClinico 元評分的“成功”截止點為 0.48 2.6 人工智能促使藥物重定位快速上市人工智能促使藥物重定位快速上市 AI 技術促使老藥新用,安全性確認有效節省新藥開發時間技術促使老藥新用,安全性確認有效節省新藥開發時間。2022 年 4 月,美國 FDA已批準右美托咪定舌下膜劑上市,用于急性治療與精神分裂癥或 I/II 型雙相情感障礙相關的激越。BioXcel 構建了一個帶標

55、簽的知識圖譜,它在視覺上將神經精神癥狀、腦回路、藥物靶點和現有藥物聯系起來。通過建立這些聯系,現有藥物會出現新的潛在用途。BioXcel 的 AI 技術平臺根據指定適應癥,設定搜索條件,從海量科學論文中搜索發現右美托咪定具有可以治療激越的所有特征,并基于此啟動右美托咪定舌下膜劑的開發。BioXcel 基于人工智能的方法推出的第一個商業產品 IGALMI(右美托咪?。┥嘞卤∧呐R床研究到 FDA 的批準花費時間僅不到 4 年,這是由于由于右美托咪定已經獲批上市,具有已知的安全性特征,可以節省臨床開發時間。行業研究醫藥與健康護理行業 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 16 圖圖12 舌下右

56、美托咪定與安慰劑對與雙相情感障礙相關的急性激動的影響舌下右美托咪定與安慰劑對與雙相情感障礙相關的急性激動的影響 資料來源:Effect of Sublingual Dexmedetomidine vs Placebo on Acute Agitation Associated With Bipolar Disorder,HTI AI 研發平臺促使巴瑞替尼重定位治療新冠,降低重癥患者病死率。研發平臺促使巴瑞替尼重定位治療新冠,降低重癥患者病死率。2020 年 2 月 3日,英國公司 BenevolentAI 就在柳葉刀雜志發表論文稱,通過其研發的 AI 平臺檢索海量科學文獻,發現巴瑞替尼或可用于

57、治療新冠。2.7 晶型預測可提供不同于經驗規則的新見解晶型預測可提供不同于經驗規則的新見解 晶型預測可有效評估轉晶風險,節省實驗研究時間。晶型預測可有效評估轉晶風險,節省實驗研究時間。晶泰科技在面對客戶預測評估三種晶型轉晶風險的需求時僅用四周完成前期計算工作,對解得的晶胞參數及預測得到的晶體結構進行衍射精修,獲得實驗晶型 Form C 的單晶結構;隨后使用 PSCP 方法,比較實驗存在的晶型和理論的潛在穩定晶型的相對穩定性,給出隨溫度變化的穩定性變化曲線,估計相變溫度。晶型預測計算周期僅為 68 周,而晶型實驗共花費 17 周才得出與計算結果對應的相同結果,證明晶型預測是藥物結晶研究中迅速、準

58、確的轉晶風險評估工具。圖圖13 晶型預測評估轉晶風險晶型預測評估轉晶風險 資料來源:晶研談微信公眾號,HTI 圖圖14 晶型預測與實驗研究時間流程對比晶型預測與實驗研究時間流程對比 資料來源:晶研談微信公眾號,HTI 晶型預測助力仿制藥新晶型開發,預測未能從實驗中開發的晶型結構。晶型預測助力仿制藥新晶型開發,預測未能從實驗中開發的晶型結構。通過理論計算了解晶型穩定性全景,判斷是否存在其他穩定晶型或可開發亞穩晶型,評估各個實驗晶型和潛在虛擬穩定晶型的相對穩定性,可為實驗制備可開發的穩定/亞穩晶型提供思路。行業研究醫藥與健康護理行業 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 17 2.8 逆向合成分

59、析可有效優化和創造合成路線逆向合成分析可有效優化和創造合成路線 逆向合成是分析合成路線的重要手段。逆向合成是分析合成路線的重要手段。人工智能驅動的逆合成預測涵蓋了單步逆合成預測和多步逆合成預測的兩個主要組成部分,以及分子表示和候選反應評估的兩個算法設計元素,這四個元素共同為人工智能驅動的逆轉合成預測方法建立了一個設計空間。圖圖15 逆向合成流程概述逆向合成流程概述 資料來源:Artificial Intelligence for Retrosynthesis Prediction,HTI 行業研究醫藥與健康護理行業 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 18 3.CRO 公司加速布局公司加速

60、布局 AI 技術應用技術應用 3.1 維亞生物建立縱向維亞生物建立縱向 AI 應用技術平臺加速先導化合物發現應用技術平臺加速先導化合物發現 維亞生物成立于維亞生物成立于 2008 年,向全球創新藥研發企業提供從早期基于結構的藥物研發年,向全球創新藥研發企業提供從早期基于結構的藥物研發到商業化藥物生產的一站式綜合服務。到商業化藥物生產的一站式綜合服務。公司搭建了 X 射線蛋白晶體技術、冷凍電鏡技術(Cryo-EM)、親和力質譜篩選技術(ASMS)、表面等離子共振技術(SPR)、氫氘交換質譜技術(HDX-MS)、計算機輔助藥物設計等多個先進技術平臺。圖圖16 維亞生物建立一站式藥物研發及生產綜合服

61、務平臺維亞生物建立一站式藥物研發及生產綜合服務平臺 資料來源:維亞生物業績發布會推廣材料,HTI 維亞生物專注于發現、投資高潛力生物醫藥初創公司,以獨創的技術服務換取股權維亞生物專注于發現、投資高潛力生物醫藥初創公司,以獨創的技術服務換取股權(EFS)的商業模式,解決未滿足的臨床需求。)的商業模式,解決未滿足的臨床需求。維亞生物創新中心(VBI)作為維亞生物投資孵化和以服務換股權(EFS)業務的核心部門,專注于為全球創新生物醫藥企業提供孵化和成長的開放式合作平臺。維亞生物從應用端切入方法開發打造縱向一體化平臺,維亞生物從應用端切入方法開發打造縱向一體化平臺,AI 技術結合濕實驗助力新藥技術結合

62、濕實驗助力新藥研發。研發。公司上海超算中心搭載英偉達 A100 芯片,為自有的 AIDD 和 CADD 算法提供充足的算力支持,同時具備開發多種藥物形態的能力,具有小分子、靶向 RNA 小分子、多肽、抗體等多種藥物類型的開發經驗。根據公司年報披露,截止 2023 年 12 月 31 日,已累計完成 CADD/AIDD 項目數近 36 個,其中長期項目數占比為 33%;采購 CADD/AIDD 的客戶數累計近 31 家。圖圖17 維亞生物維亞生物 AI 技術與實驗結合為藥物研發注入新科技技術與實驗結合為藥物研發注入新科技 資料來源:維亞生物 2023 年業績發布會推廣材料,HTI 行業研究醫藥與

63、健康護理行業 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 19 維亞生物提供計算化學與計算生物學服務。維亞生物提供計算化學與計算生物學服務。計算化學技術主要為化學小分子藥物設計提供計算指導和幫助。從靶標分析、高通量篩選分析、苗頭化合物發現、先導化合物發現、先導化合物優化到成藥性預測,計算化學均可提供模擬分析。計算生物學技術主要為生物大分子藥物設計,如多肽、蛋白藥物、核酸藥物和抗體,提供計算指導和幫助。針對抗體藥物,計算工具可以服務于抗體人源化、親和力成熟、性質預測等,大大降低傳統實驗室中抗體設計的成本并縮短研發時間。3.2 泓博醫藥語言模型具備豐富應用場景泓博醫藥語言模型具備豐富應用場景 泓博醫藥

64、作為小分子藥物泓博醫藥作為小分子藥物 CRO/CDMO 一站式綜合服務商,一站式綜合服務商,AI 技術儲備豐富,技術儲備豐富,PR-GPT多模態大型語言多模態大型語言 AI 模型部署進展順利。模型部署進展順利。泓博醫藥是一家小分子創新藥研發以及商業化生產一站式綜合服務商,致力于藥物發現、制藥工藝的研發開發一級原料、中間體的商業化生產。公司藥物發現平臺可多參數優化先導化合物,實現所需目標分子要求(先導化合物合成、發現和結構優化。公司于 2019 年設立了 CADD/AIDD 技術平臺(計算機及人工智能輔助的藥物設計),平臺成立以來,利用開源代碼在本地部署并建立了自己的 AI 模型,開發了虛擬高通

65、量篩選(VHTS)、無晶體結構靶點的同源模建、藥物靶點預測、藥物 ADME和毒性預測、基于結構的藥物設計(SBDD)、基于片段的藥物設計(FBDD)以及定量構效關系(QSAR)等實際應用場景。根據公司年報披露數據,截止到 2023 年底,公司 CADD/AIDD技術平臺已累計為 62 個新藥項目提供了技術支持,其中 3 個已進入臨床 I 期,2 個在臨床申報階段,采購公司 CADD/AIDD 服務的客戶數已達到 31 家。PR-GPT 模態大型語言項目本地部署進展順利,自然語言交互模型優勢明顯。模態大型語言項目本地部署進展順利,自然語言交互模型優勢明顯。PR-GPT能夠整合和概括大量的文本數據

66、,包括科學文獻、專利和新聞報道等,快速總結和提煉大量相關信息,并可以跟現有的 AIDD 模型進行交叉驗證,進一步提高藥物設計的精準度,產生良好的協同效應。PR-GPT 項目進展順利,算法優化、生物醫藥語言訓練工作正有序推進,知識問答、藥物分子生成、藥代動力學及毒理性質預測等功能已上線測試并具備了初步功能,計劃于今年四季度投入商業運營。該模型將為藥物研發提供智能化支持,縮短研發周期,降低研發成本,提高研發成功率,從而推動生物醫藥行業的創新與發展,進而打造專注于科學尤其是生物醫藥語言的處理工具,跟現有的藥物設計 AI 模型產生良好的協同性,進一步提高新藥研發效率。隨著人工智能不斷更新迭代和機器學習

67、的持續深入,CADD/AIDD 技術已成為公司新藥研發的重要工具,未來在公司新藥研發過程中必將扮演越來越重要的角色。圖圖18 語言模型參數量和訓練計算量對比語言模型參數量和訓練計算量對比 資料來源:舒文韜大型語言模型:原理、實現與發展,HTI 圖圖19 大語言模型的發展歷程大語言模型的發展歷程 資料來源:徐月梅大語言模型與多語言智能的研究進展與啟示,HTI 3.3 成都先導具備獨家骨架骨架躍遷算法成都先導具備獨家骨架骨架躍遷算法 成都先導藥物開發股份有限公司是一家從事新藥研發的快速發展的生物技術公司,成都先導藥物開發股份有限公司是一家從事新藥研發的快速發展的生物技術公司,打造了國際領先的打造了

68、國際領先的 DNA 編碼化合物庫技術平臺。編碼化合物庫技術平臺。公司擁有多個新藥發現平臺,包括但不限于 DNA 編碼化合物庫平臺、基于片段/結構的藥物發現平臺(FBDD/SBDD)、計算機輔助藥物設計平臺(CADD)以及小核酸藥物平臺。行業研究醫藥與健康護理行業 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 20 DNA 編碼化合物庫技術產生海量數據,天然親和編碼化合物庫技術產生海量數據,天然親和 AI 技術。技術。DNA 編碼化合物庫技術(DEL)已成為相當強大的小分子藥物發現引擎,與傳統高通量篩選以及其他苗頭化合物識別方法相比,它提供了更大的化合物合集,減少靶標和測試準備的工作量,縮短苗頭化合物

69、識別周期。截止 2023 年底,公司已積累的 DEL 庫小分子數量已超過 1.2 萬億,通過系統化的庫分子設計,增加合成分子骨架的種類超過 6000 種,基本涵蓋了所有當前已獲批上市的小分子藥物的核心骨架,以及臨床在研小分子項目的大多數優勢骨架。公司依據自身在庫設計方面的專長以及不斷積累的化合物結構信息資源,在最新的算法和領先的云計算資源加持下,可以快速、高效和經濟實惠地識別苗頭化合物。圖圖20 DEL 技術概念圖技術概念圖 資料來源:成都先導官網,HTI 圖圖21 成都先導成都先導 DNA 編碼化合物庫設計的邏輯編碼化合物庫設計的邏輯 資料來源:成都先導官網,HTI 骨架躍遷快速產生結構新穎

70、的化合物,成都先導攜手騰訊云深開發骨架躍遷分子生骨架躍遷快速產生結構新穎的化合物,成都先導攜手騰訊云深開發骨架躍遷分子生成算法。成算法。骨架躍遷以已知的活性化合物為起點,通過改變分子的核心結構,獲得新穎的化學結構。骨架躍遷的主要目的:(1)在已有的化合物分子結構上,產生新穎的化合物系列,增加藥物研發成功率;(2)替換復雜天然產物的局部結構,產生更具選擇性、更優活性的新穎分子;(3)通過改變分子的骨架,改善分子的藥物代謝動力學性質。成都先導與騰訊 AI Lab(云深)平臺合作設計的骨架躍遷分子生成算法(GraphGMVAE),可以快速基于已有的參考化合物迅速產生一系列結構新穎的化合物集合,配合后

71、續自建的虛擬篩選、3D-CNN 對接重打分和 ADMET 預測平臺,可以實現快速的分子評估、排序并得到候選化合物。GraphGMVAE 算法以 JAK1 抑制劑 Upadacitinib 為例,一共生成了 3 萬個分子,其中的 97.9%的分子具有不同于已知 JAK 抑制劑的新型骨架,最后選擇了其中 7個分子進行合成和實驗驗證,其中兩個分子的活性甚至優于參考分子。圖圖22 骨架躍遷移技術路徑概念圖骨架躍遷移技術路徑概念圖 資料來源:騰訊 AI 實驗室微信公眾號,HTI 圖圖23 利用利用 GraphGMVAE 進行骨架躍遷進行骨架躍遷 資 料 來 源:A Novel Scalarized Sc

72、affold Hopping Algorithm with Graph-BasedVariational Autoencoder for Discovery of JAK1 Inhibitors,HTI 行業研究醫藥與健康護理行業 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 21 3.4 藥石科技分子砌塊結合藥石科技分子砌塊結合 AI 技術突破顯著技術突破顯著 藥石科技充分發揮新穎獨藥石科技充分發揮新穎獨特分子砌塊庫的技術優勢,結合業界領先的人工智能先進特分子砌塊庫的技術優勢,結合業界領先的人工智能先進技術。技術。南京藥石科技股份有限公司是全球醫藥研發和制造領域一站式創新產品和服務供應商。公司以其

73、新穎、獨特的分子砌塊及相關化合物庫篩選技術助力藥物發現。公司從結構多樣性、新穎性、成藥性三個關鍵要素著手,持續優化提高基于公司獨有藥物分子砌塊搭建的三大核心小分子化合物庫:結構多樣化碎片分子庫、DNA 編碼化合物庫、超大容量特色虛擬化合物庫,進一步提高庫容化合物對創新及高難度靶點的適用性。在虛擬化合物庫的基礎上,公司重點開發了獨有的創新化學空間構建 AI 算法平臺,搭建了基于超大成藥化學空間的人工智能藥物發現技術平臺。公司突破傳統超大容量虛擬化合物庫的基本概念,利用人工智能機器學習算法,開發了獨有的基于分子砌塊和有效化學反應的動態化學空間,從根本上突破了限制超大化合物庫構建的算力、存儲和管理瓶

74、頸,已經建成的化學空間可生成分子數量增加到百萬億級以上,結合內部開發的人工智能成藥性篩選優化算法,進一步保證在此化學空間內生成的分子同時具有優越成藥性。獨家新穎口袋獨家新穎口袋-配體算法結合配體算法結合 AlphaFold2 模型,快速有效篩選全新結構分子。模型,快速有效篩選全新結構分子。區別于傳統意義上以枚舉算法為基礎的絕大部分商業庫,公司所開發的新穎正合成算法切實保證了庫容分子的可合成性,結合內部開發的結合口袋-配體算法和最新發布的全新開源蛋白質結構預測 AlphaFold2 算法模型,公司人工智能藥物研發團隊開發了針對獨特動態化學空間的人工智能全局優化分子生成算法平臺,初步具備了針對絕大

75、部分創新靶點的人工智能快速篩選并且能夠持續產生全新結構分子的能力,并且大大降低了對人工智能對算力的需求?;诠拘路f和獨特的中等分子量化合物庫,公司建設了特色共價化合物庫以及適用快速平行合成的化合物庫生成算法流程,為進一步開發新穎特色化合物庫奠定技術基礎。藥石科藥石科技具備一站式活性化合物計算篩選平臺,為客戶提供全方位解決方案。技具備一站式活性化合物計算篩選平臺,為客戶提供全方位解決方案。藥石科技提供一整套完善的活性化合物計算篩選解決方案,從小分子數據庫的準備、受體結構的準備、化合物激酶選擇性預測平臺、蛋白-小分子復合物分子動力學模擬等多種人工智能模型和計算化學手段的迭代篩選,再到 ADMET

76、 性質評估、化合物多樣性分析,到最后人工挑選潛在的活性化合物,進行下一步生物活性測試,每一步都采用了主流的機器學習和計算化學方法,并結合內部超大(10121015量級)獨有且易合成的化合物空間優勢,大大地提高了早期藥物篩選的命中率,及發現新穎活性分子的可能性,同時降低早期藥物發現的成本。圖圖24 藥石科技一站式先導化合物計算篩選平臺藥石科技一站式先導化合物計算篩選平臺 資料來源:PharmaBlock 藥石科技微信公眾號,HTI 圖圖25 藥石科技化合物激酶選擇性預測平臺藥石科技化合物激酶選擇性預測平臺 資料來源:PharmaBlock 藥石科技微信公眾號,HTI 4.風險提示風險提示 技術落

77、地有限,高質量數據不足,市場接受度問題,商業模式不明確,數據共享難題,法規和倫理問題。行業研究醫藥與健康護理行業 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 22 APPENDIX 1 Summary Investment Highlights:AI technology is booming,and AI+pharmaceuticals is expected to become the next golden subdivided sector.AI technology,through machine learning and deep learning,plays a crucial ro

78、le in drug discovery,preclinical research,and clinical trials.Since early exploration in 2007,AI pharmaceutical technology has undergone accumulation,validation,and rapid development.It is now in a phase of active innovation,significant policy support,and broad market prospects.The AI pharmaceutical

79、 investment market is active,with cumulative investments reaching 6.02 billion USD by Q1 2023,and the market size is expected to grow to 2.99 billion USD by 2026.AI+pharmaceuticals is supported by national policies,offering diverse investment opportunities across the industry chain.Policies like the

80、 14th Five-Year Plan for Pharmaceutical Industry Development and the 14th Five-Year Plan for Bioeconomy Development aim to promote the application of cloud computing,big data,and AI in new drug development.AI technology accelerates industry transformation in key areas such as target discovery,protei

81、n structure prediction,compound screening,ADMET prediction,clinical trial outcome prediction,drug repositioning,crystal form prediction,and reverse synthesis analysis.AI pharmaceutical technology is expected to shorten drug development cycles,reduce costs,and increase success rates,bringing innovati

82、ve changes to traditional drug development and showing vast potential.CRO companies are accelerating the deployment of AI+pharmaceutical application technology.CRO drug development outsourcing companies are deepening their AI technology applications,covering all aspects of drug discovery,from target

83、 identification,compound screening,structure prediction to drug design.Viva Biotech Holdings has established a vertical AI application technology platform to accelerate lead compound discovery;Pharmaresources(Shanghai)Co.,Ltd.continues to advance the application of the PR-GPT multimodal large langua

84、ge model;HitGen Inc.leverages DNA-encoded compound library technology combined with AI to optimize the identification process of lead compounds;Pharmablock Sciences(Nanjing),Inc.uses its molecular building block library combined with AI to develop dynamic chemical space and provides comprehensive ac

85、tive compound screening services through a one-stop computational screening platform.With continuous AI advancements and enhanced CRO company expertise,more innovative breakthroughs in drug development are expected.Risk Warning:Risks of AI+pharmaceutical technology development not meeting expectatio

86、ns,AI+pharmaceutical R&D costs leading to company losses,decline in biopharmaceutical investment,geopolitical risks,data privacy and security risks,and intensified market competition.1 Table_disclaimer 附錄附錄APPENDIX 重要信息披露重要信息披露 本研究報告由海通國際分銷,海通國際是由海通國際研究有限公司(HTIRL),Haitong Securities India Private Li

87、mited(HSIPL),Haitong International Japan K.K.(HTIJKK)和海通國際證券有限公司(HTISCL)的證券研究團隊所組成的全球品牌,海通國際證券集團(HTISG)各成員分別在其許可的司法管轄區內從事證券活動。IMPORTANT DISCLOSURES This research report is distributed by Haitong International,a global brand name for the equity research teams of Haitong International Research Limited

88、(“HTIRL”),Haitong Securities India Private Limited(“HSIPL”),Haitong International Japan K.K.(“HTIJKK”),Haitong International Securities Company Limited(“HTISCL”),and any other members within the Haitong International Securities Group of Companies(“HTISG”),each authorized to engage in securities acti

89、vities in its respective jurisdiction.HTIRL分析師認證分析師認證Analyst Certification:我,余文心,在此保證(i)本研究報告中的意見準確反映了我們對本研究中提及的任何或所有目標公司或上市公司的個人觀點,并且(ii)我的報酬中沒有任何部分與本研究報告中表達的具體建議或觀點直接或間接相關;及就此報告中所討論目標公司的證券,我們(包括我們的家屬)在其中均不持有任何財務利益。我和我的家屬(我已經告知他們)將不會在本研究報告發布后的3個工作日內交易此研究報告所討論目標公司的證券。I,Wenxin Yu,certify that(i)the v

90、iews expressed in this research report accurately reflect my personal views about any or all of the subject companies or issuers referred to in this research and(ii)no part of my compensation was,is or will be directly or indirectly related to the specific recommendations or views expressed in this

91、research report;and that I(including members of my household)have no financial interest in the security or securities of the subject companies discussed.I and my household,whom I have already notified of this,will not deal in or trade any securities in respect of the issuer that I review within 3 bu

92、siness days after the research report is published.我,孟科含,在此保證(i)本研究報告中的意見準確反映了我們對本研究中提及的任何或所有目標公司或上市公司的個人觀點,并且(ii)我的報酬中沒有任何部分與本研究報告中表達的具體建議或觀點直接或間接相關;及就此報告中所討論目標公司的證券,我們(包括我們的家屬)在其中均不持有任何財務利益。我和我的家屬(我已經告知他們)將不會在本研究報告發布后的3個工作日內交易此研究報告所討論目標公司的證券。I,Kehan Meng,certify that(i)the views expressed in this

93、research report accurately reflect my personal views about any or all of the subject companies or issuers referred to in this research and(ii)no part of my compensation was,is or will be directly or indirectly related to the specific recommendations or views expressed in this research report;and tha

94、t I(including members of my household)have no financial interest in the security or securities of the subject companies discussed.I and my household,whom I have already notified of this,will not deal in or trade any securities in respect of the issuer that I review within 3 business days after the r

95、esearch report is published.我,袁藝琳,在此保證(i)本研究報告中的意見準確反映了我們對本研究中提及的任何或所有目標公司或上市公司的個人觀點,并且(ii)我的報酬中沒有任何部分與本研究報告中表達的具體建議或觀點直接或間接相關;及就此報告中所討論目標公司的證券,我們(包括我們的家屬)在其中均不持有任何財務利益。我和我的家屬(我已經告知他們)將不會在本研究報告發布后的3個工作日內交易此研究報告所討論目標公司的證券。I,Yilin Yuan,certify that(i)the views expressed in this research report accurat

96、ely reflect my personal views about any or all of the subject companies or issuers referred to in this research and(ii)no part of my compensation was,is or will be directly or indirectly related to the specific recommendations or views expressed in this research report;and that I(including members o

97、f my household)have no financial interest in the security or securities of the subject companies discussed.I and my household,whom I have already notified of this,will not deal in or trade any securities in respect of the issuer that I review within 3 business days after the research report is publi

98、shed.利益沖突披露利益沖突披露Conflict of Interest Disclosures 海通國際及其某些關聯公司可從事投資銀行業務和/或對本研究中的特定股票或公司進行做市或持有自營頭寸。就本研究報告而言,以下是有關該等關系的披露事項(以下披露不能保證及時無遺漏,如需了解及時全面信息,請發郵件至ERD-D)HTI and some of its affiliates may engage in investment banking and/or serve as a market maker or hold proprietary trading positions of certa

99、in stocks or companies in this research report.As far as this research report is concerned,the following are the disclosure matters related to such relationship(As the following disclosure does not ensure timeliness and completeness,please send an email to ERD-D if timely and comprehensive informati

100、on is needed).1873.HK目前或過去12個月內是海通的投資銀行業務客戶。1873.HK is/was an investment bank clients of Haitong currently or within the past 12 months.海通預計將(或者有意向)在未來三個月內從1873.HK獲得投資銀行服務報酬。Haitong expects to receive,or intends to seek,compensation for investment banking services in the next three months from 1873.

101、HK.評級定義評級定義(從(從2020年年7月月1日開始執行)日開始執行):海通國際(以下簡稱“HTI”)采用相對評級系統來為投資者推薦我們覆蓋的公司:優于大市、中性或弱于大市。投資者應仔細閱讀HTI的評級定義。并且HTI發布分析師觀點的完整信息,投資者應仔細閱讀全文而非僅看評級。在任何情況下,分析師的評級和研究都不能作為投資建議。投資者的買賣股票的決策應基于各自情況(比如投資者的現有持倉)以及其他因素。分析師股票評級分析師股票評級 優于大市優于大市,未來12-18個月內預期相對基準指數漲幅在10%以上,基準定義如下 中性中性,未來12-18個月內預期相對基準指數變化不大,基準定義如下。根據F

102、INRA/NYSE的評級分布規則,我們會將中性評級劃入持有這一類別。弱于大市弱于大市,未來12-18個月內預期相對基準指數跌幅在10%以上,基準定義如下 評級分布評級分布Rating Distribution 2 各地股票基準指數:日本 TOPIX,韓國 KOSPI,臺灣 TAIEX,印度 Nifty100,美國 SP500;其他所有中國概念股 MSCI China.Ratings Definitions(from 1 Jul 2020):Haitong International uses a relative rating system using Outperform,Neutral,o

103、r Underperform for recommending the stocks we cover to investors.Investors should carefully read the definitions of all ratings used in Haitong International Research.In addition,since Haitong International Research contains more complete information concerning the analysts views,investors should ca

104、refully read Haitong International Research,in its entirety,and not infer the contents from the rating alone.In any case,ratings(or research)should not be used or relied upon as investment advice.An investors decision to buy or sell a stock should depend on individual circumstances(such as the inves

105、tors existing holdings)and other considerations.Analyst Stock Ratings Outperform:The stocks total return over the next 12-18 months is expected to exceed the return of its relevant broad market benchmark,as indicated below.Neutral:The stocks total return over the next 12-18 months is expected to be

106、in line with the return of its relevant broad market benchmark,as indicated below.For purposes only of FINRA/NYSE ratings distribution rules,our Neutral rating falls into a hold rating category.Underperform:The stocks total return over the next 12-18 months is expected to be below the return of its

107、relevant broad market benchmark,as indicated below.Benchmarks for each stocks listed region are as follows:Japan TOPIX,Korea KOSPI,Taiwan TAIEX,India Nifty100,US SP500;for all other China-concept stocks MSCI China.截至截至2024年年6月月30日海通國際股票研究評級分布日海通國際股票研究評級分布 優于大市優于大市 中性中性 弱于大市弱于大市 (持有)海通國際股票研究覆蓋率 91.4%

108、8.1%0.6%投資銀行客戶*3.1%4.8%0.0%*在每個評級類別里投資銀行客戶所占的百分比。上述分布中的買入,中性和賣出分別對應我們當前優于大市,中性和落后大市評級。只有根據FINRA/NYSE的評級分布規則,我們才將中性評級劃入持有這一類別。請注意在上表中不包含非評級的股票。此前的評級系統定義(直至此前的評級系統定義(直至2020年年6月月30日):日):買入,未來12-18個月內預期相對基準指數漲幅在10%以上,基準定義如下 中性,未來12-18個月內預期相對基準指數變化不大,基準定義如下。根據FINRA/NYSE的評級分布規則,我們會將中性評級劃入持有這一類別。賣出,未來12-18

109、個月內預期相對基準指數跌幅在10%以上,基準定義如下 各地股票基準指數:日本 TOPIX,韓國 KOSPI,臺灣 TAIEX,印度 Nifty100;其他所有中國概念股 MSCI China.Haitong International Equity Research Ratings Distribution,as of June 30,2024 Outperform Neutral Underperform (hold)HTI Equity Research Coverage 91.4%8.1%0.6%IB clients*3.1%4.8%0.0%*Percentage of investme

110、nt banking clients in each rating category.BUY,Neutral,and SELL in the above distribution correspond to our current ratings of Outperform,Neutral,and Underperform.For purposes only of FINRA/NYSE ratings distribution rules,our Neutral rating falls into a hold rating category.Please note that stocks w

111、ith an NR designation are not included in the table above.Previous rating system definitions(until 30 Jun 2020):BUY:The stocks total return over the next 12-18 months is expected to exceed the return of its relevant broad market benchmark,as indicated below.NEUTRAL:The stocks total return over the n

112、ext 12-18 months is expected to be in line with the return of its relevant broad market benchmark,as indicated below.For purposes only of FINRA/NYSE ratings distribution rules,our Neutral rating falls into a hold rating category.SELL:The stocks total return over the next 12-18 months is expected to

113、be below the return of its relevant broad market benchmark,as indicated below.3 Benchmarks for each stocks listed region are as follows:Japan TOPIX,Korea KOSPI,Taiwan TAIEX,India Nifty100;for all other China-concept stocks MSCI China.海通國際非評級研究:海通國際非評級研究:海通國際發布計量、篩選或短篇報告,并在報告中根據估值和其他指標對股票進行排名,或者基于可能的

114、估值倍數提出建議價格。這種排名或建議價格并非為 Haitong International Non-Rated Research:Haitong International publishes quantitative,screening or short reports which may rank stocks according to valuation and other metrics or may suggest prices based on possible valuation multiples.Such rankings or suggested prices do not

115、 purport to be stock ratings or target prices or fundamental values and are for information only.海通國際海通國際A股覆蓋股覆蓋:海通國際可能會就滬港通及深港通的中國A股進行覆蓋及評級。海通證券(600837.CH),海通國際于上海的母公司,也會于中國發布中國A股的研究報告。但是,海通國際使用與海通證券不同的評級系統,所以海通國際與海通證券的中國A股評級可能有所不同。Haitong International Coverage of A-Shares:Haitong International ma

116、y cover and rate A-Shares that are subject to the Hong Kong Stock Connect scheme with Shanghai and Shenzhen.Haitong Securities(HS;600837 CH),the ultimate parent company of HTISG based in Shanghai,covers and publishes research on these same A-Shares for distribution in mainland China.However,the rati

117、ng system employed by HS differs from that used by HTI and as a result there may be a difference in the HTI and HS ratings for the same A-share stocks.海通國際海通國際優質優質100 A股股(Q100)指數指數:海通國際Q100指數是一個包括100支由海通證券覆蓋的優質中國A股的計量產品。這些股票是通過基于質量的篩選過程,并結合對海通證券 A股團隊自下而上的研究。海通國際每季對Q100指數成分作出復審。Haitong International

118、Quality 100 A-share(Q100)Index:HTIs Q100 Index is a quant product that consists of 100 of the highest-quality A-shares under coverage at HS in Shanghai.These stocks are carefully selected through a quality-based screening process in combination with a review of the HS A-share teams bottom-up researc

119、h.The Q100 constituent companies are reviewed quarterly.盟浪義利(盟浪義利(FIN-ESG)數據通免責聲明條款:)數據通免責聲明條款:在使用盟浪義利(FIN-ESG)數據之前,請務必仔細閱讀本條款并同意本聲明:第一條 義利(FIN-ESG)數據系由盟浪可持續數字科技有限責任公司(以下簡稱“本公司”)基于合法取得的公開信息評估而成,本公司對信息的準確性及完整性不作任何保證。對公司的評估結果僅供參考,并不構成對任何個人或機構投資建議,也不能作為任何個人或機構購買、出售或持有相關金融產品的依據。本公司不對任何個人或機構投資者因使用本數據表述的評

120、估結果造成的任何直接或間接損失負責。第二條 盟浪并不因收到此評估數據而將收件人視為客戶,收件人使用此數據時應根據自身實際情況作出自我獨立判斷。本數據所載內容反映的是盟浪在最初發布本數據日期當日的判斷,盟浪有權在不發出通知的情況下更新、修訂與發出其他與本數據所載內容不一致或有不同結論的數據。除非另行說明,本數據(如財務業績數據等)僅代表過往表現,過往的業績表現不作為日后回報的預測。第三條 本數據版權歸本公司所有,本公司依法保留各項權利。未經本公司事先書面許可授權,任何個人或機構不得將本數據中的評估結果用于任何營利性目的,不得對本數據進行修改、復制、編譯、匯編、再次編輯、改編、刪減、縮寫、節選、發

121、行、出租、展覽、表演、放映、廣播、信息網絡傳播、攝制、增加圖標及說明等,否則因此給盟浪或其他第三方造成損失的,由用戶承擔相應的賠償責任,盟浪不承擔責任。第四條 如本免責聲明未約定,而盟浪網站平臺載明的其他協議內容(如盟浪網站用戶注冊協議盟浪網用戶服務(含認證)協議盟浪網隱私政策等)有約定的,則按其他協議的約定執行;若本免責聲明與其他協議約定存在沖突或不一致的,則以本免責聲明約定為準。SusallWave FIN-ESG Data Service Disclaimer:Please read these terms and conditions below carefully and confi

122、rm your agreement and acceptance with these terms before using SusallWave FIN-ESG Data Service.1.FIN-ESG Data is produced by SusallWave Digital Technology Co.,Ltd.(In short,SusallWave)s assessment based on legal publicly accessible information.SusallWave shall not be responsible for any accuracy and

123、 completeness of the information.The assessment result is for reference only.It is not for any investment advice for any individual or institution and not for basis of purchasing,selling or holding any relative financial products.We will not be liable for any direct or indirect loss of any individua

124、l or institution as a result of using SusallWave FIN-ESG Data.2.SusallWave do not consider recipients as customers for receiving these data.When using the data,recipients shall make your own independent judgment according to your practical individual status.The contents of the data reflect the judgm

125、ent of us only on the release day.We have right to update and amend the data and release other data that contains inconsistent contents or different conclusions without notification.Unless expressly stated,the data(e.g.,financial performance data)represents past performance only and the past perform

126、ance cannot be viewed as the prediction of future return.3.The copyright of this data belongs to SusallWave,and we reserve all rights in accordance with the law.Without the prior written permission of our company,none of individual or institution can use these data for any profitable purpose.Besides

127、,none of individual or institution can take actions such as amendment,replication,translation,compilation,re-editing,adaption,deletion,abbreviation,excerpts,issuance,rent,exhibition,performance,projection,broadcast,information network transmission,shooting,adding icons and instructions.If any loss o

128、f SusallWave or any third-party is caused by those actions,users shall bear the corresponding compensation liability.SusallWave shall not be responsible for any loss.4.If any term is not contained in this disclaimer but written in other agreements on our website(e.g.User Registration Protocol of Sus

129、allWave Website,User Service(including authentication)Agreement of SusallWave Website,Privacy Policy of Susallwave Website),it should be executed according to other agreements.If there is any difference between this disclaim and other agreements,this disclaimer shall be applied.重要免責聲明:重要免責聲明:非印度證券的研

130、究報告非印度證券的研究報告:本報告由海通國際證券集團有限公司(“HTISGL”)的全資附屬公司海通國際研究有限公司(“HTIRL”)發行,該公司是根據香港證券及期貨條例(第571章)持有第4類受規管活動(就證券提供意見)的持牌法團。該研究報告在HTISGL的全資附屬公司Haitong International(Japan)K.K.(“HTIJKK”)的協助下發行,HTIJKK是由日本關東財務局監管為投資顧問。印度證券的研究報告:印度證券的研究報告:本報告由從事證券交易、投資銀行及證券分析及受Securities and Exchange Board of India(“SEBI”)監管的Ha

131、itong Securities India Private Limited(“HTSIPL”)所發 4 行,包括制作及發布涵蓋BSE Limited(“BSE”)和National Stock Exchange of India Limited(“NSE”)上市公司(統稱為印度交易所)的研究報告。HTSIPL于2016年12月22日被收購并成為海通國際證券集團有限公司(“HTISG”)的一部分。所有研究報告均以海通國際為名作為全球品牌,經許可由海通國際證券股份有限公司及/或海通國際證券集團的其他成員在其司法管轄區發布。本文件所載信息和觀點已被編譯或源自可靠來源,但HTIRL、HTISCL或任

132、何其他屬于海通國際證券集團有限公司(“HTISG”)的成員對其準確性、完整性和正確性不做任何明示或暗示的/不應被解釋為對證券買賣的明示或暗示地出價或征價。在某些司法管轄區,本文件中提及的證券可能無法進行買賣。如果投資產品以投資者本國貨幣以外的幣種進行計價,則匯率變化可能會對投資產生不利影響。過去的表現并不一定代表將來的結果。某些特定交易,包括設計金融衍生工具的,有產生重大風險的可能性,因此并不適合所有的投資者。您還應認識到本文件中的建議并非為您量身定制。分析師并未考慮到您自身的財務情況,如您的財務狀況和風險偏好。因此您必須自行分析并在適用的情況下咨詢自己的法律、稅收、會計、金融和其他方面的專業

133、顧問,以期在投資之前評估該項建議是否適合于您。若由于使用本文件所載的材料而產生任何直接或間接的損失,HTISG及其董事、雇員或代理人對此均不承擔任何責任。除對本文內容承擔責任的分析師除外,HTISG及我們的關聯公司、高級管理人員、董事和雇員,均可不時作為主事人就本文件所述的任何證券或衍生品持有長倉或短倉以及進行買賣。HTISG的銷售員、交易員和其他專業人士均可向HTISG的相關客戶和公司提供與本文件所述意見相反的口頭或書面市場評論意見或交易策略。HTISG可做出與本文件所述建議或意見不一致的投資決策。但HTIRL沒有義務來確保本文件的收件人了解到該等交易決定、思路或建議。請訪問海通國際網站 ,

134、查閱更多有關海通國際為預防和避免利益沖突設立的組織和行政安排的內容信息。非美國分析師披露信息:非美國分析師披露信息:本項研究首頁上列明的海通國際分析師并未在FINRA進行注冊或者取得相應的資格,并且不受美國FINRA有關與本項研究目標公司進行溝通、公開露面和自營證券交易的第2241條規則之限制。IMPORTANT DISCLAIMER For research reports on non-Indian securities:The research report is issued by Haitong International Research Limited(“HTIRL”),a wh

135、olly owned subsidiary of Haitong International Securities Group Limited(“HTISGL”)and a licensed corporation to carry on Type 4 regulated activity(advising on securities)for the purpose of the Securities and Futures Ordinance(Cap.571)of Hong Kong,with the assistance of Haitong International(Japan)K.K

136、.(“HTIJKK”),a wholly owned subsidiary of HTISGL and which is regulated as an Investment Adviser by the Kanto Finance Bureau of Japan.For research reports on Indian securities:The research report is issued by Haitong Securities India Private Limited(“HSIPL”),an Indian company and a Securities and Exc

137、hange Board of India(“SEBI”)registered Stock Broker,Merchant Banker and Research Analyst that,inter alia,produces and distributes research reports covering listed entities on the BSE Limited(“BSE”)and the National Stock Exchange of India Limited(“NSE”)(collectively referred to as“Indian Exchanges”).

138、HSIPL was acquired and became part of the Haitong International Securities Group of Companies(“HTISG”)on 22 December 2016.All the research reports are globally branded under the name Haitong International and approved for distribution by Haitong International Securities Company Limited(“HTISCL”)and/

139、or any other members within HTISG in their respective jurisdictions.The information and opinions contained in this research report have been compiled or arrived at from sources believed to be reliable and in good faith but no representation or warranty,express or implied,is made by HTIRL,HTISCL,HSIP

140、L,HTIJKK or any other members within HTISG from which this research report may be received,as to their accuracy,completeness or correctness.All opinions expressed herein are as of the date of this research report and are subject to change without notice.This research report is for information purpos

141、e only.Descriptions of any companies or their securities mentioned herein are not intended to be complete and this research report is not,and should not be construed expressly or impliedly as,an offer to buy or sell securities.The securities referred to in this research report may not be eligible fo

142、r purchase or sale in some jurisdictions.If an investment product is denominated in a currency other than an investors home currency,a change in exchange rates may adversely affect the investment.Past performance is not necessarily indicative of future results.Certain transactions,including those in

143、volving derivatives,give rise to substantial risk and are not suitable for all investors.You should also bear in mind that recommendations in this research report are not tailor-made for you.The analyst has not taken into account your unique financial circumstances,such as your financial situation a

144、nd risk appetite.You must,therefore,analyze and should,where applicable,consult your own legal,tax,accounting,financial and other professional advisers to evaluate whether the recommendations suits you before investment.Neither HTISG nor any of its directors,employees or agents accepts any liability

145、 whatsoever for any direct or consequential loss arising from any use of the materials contained in this research report.HTISG and our affiliates,officers,directors,and employees,excluding the analysts responsible for the content of this document,will from time to time have long or short positions i

146、n,act as principal in,and buy or sell,the securities or derivatives,if any,referred to in this research report.Sales,traders,and other professionals of HTISG may provide oral or written market commentary or trading strategies to the relevant clients and the companies within HTISG that reflect opinio

147、ns that are contrary to the opinions expressed in this research report.HTISG may make investment decisions that are inconsistent with the recommendations or views expressed in this research report.HTI is under no obligation to ensure that such other trading decisions,ideas or recommendations are bro

148、ught to the attention of any recipient of this research report.Please refer to HTIs website for further information on HTIs organizational and administrative arrangements set up for the prevention and avoidance of conflicts of interest with respect to Research.Non U.S.Analyst Disclosure:The HTI anal

149、yst(s)listed on the cover of this Research is(are)not registered or qualified as a research analyst with FINRA and are not subject to U.S.FINRA Rule 2241 restrictions on communications with companies that are the subject of the Research;public appearances;and trading securities by a research analyst

150、.分發和地區通知:分發和地區通知:除非下文另有規定,否則任何希望討論本報告或者就本項研究中討論的任何證券進行任何交易的收件人均應聯系其所在國家或地區的海通國際銷售人員。香港投資者的通知事項:香港投資者的通知事項:海通國際證券股份有限公司(“HTISCL”)負責分發該研究報告,HTISCL是在香港有權實施第1類受規管活動(從事證券交易)的持牌公司。該研究報告并不構成證券及期貨條例(香港法例第571章)(以下簡稱“SFO”)所界定的要約邀請,證券要約或公眾要約。本研究報告僅提供給SFO所界定的“專業投資者”。本研究報告未經過證券及期貨事務監察委員會的審查。您不應僅根據本研究報告中所載的信息做出投資

151、決定。本研究報告的收件人就研究報告中產生或與之相關的任何事宜請聯系HTISCL銷售人員。美國投資者的通知事項:美國投資者的通知事項:本研究報告由HTIRL,HSIPL或HTIJKK編寫。HTIRL,HSIPL,HTIJKK以及任何非HTISG美國聯營公司,均未在美國注冊,因此不受美國關于研究報告編制和研 5 究分析人員獨立性規定的約束。本研究報告提供給依照1934年“美國證券交易法”第15a-6條規定的豁免注冊的美國主要機構投資者(“Major U.S.Institutional Investor”)和機構投資者(”U.S.Institutional Investors”)。在向美國機構投資者

152、分發研究報告時,Haitong International Securities(USA)Inc.(“HTI USA”)將對報告的內容負責。任何收到本研究報告的美國投資者,希望根據本研究報告提供的信息進行任何證券或相關金融工具買賣的交易,只能通過HTI USA。HTI USA位于340 Madison Avenue,12th Floor,New York,NY 10173,電話(212)351-6050。HTI USA是在美國于U.S.Securities and Exchange Commission(“SEC”)注冊的經紀商,也是Financial Industry Regulatory

153、Authority,Inc.(“FINRA”)的成員。HTIUSA不負責編寫本研究報告,也不負責其中包含的分析。在任何情況下,收到本研究報告的任何美國投資者,不得直接與分析師直接聯系,也不得通過HSIPL,HTIRL或HTIJKK直接進行買賣證券或相關金融工具的交易。本研究報告中出現的HSIPL,HTIRL或HTIJKK分析師沒有注冊或具備FINRA的研究分析師資格,因此可能不受FINRA第2241條規定的與目標公司的交流,公開露面和分析師賬戶持有的交易證券等限制。投資本研究報告中討論的任何非美國證券或相關金融工具(包括ADR)可能存在一定風險。非美國發行的證券可能沒有注冊,或不受美國法規的約

154、束。有關非美國證券或相關金融工具的信息可能有限制。外國公司可能不受審計和匯報的標準以及與美國境內生效相符的監管要求。本研究報告中以美元以外的其他貨幣計價的任何證券或相關金融工具的投資或收益的價值受匯率波動的影響,可能對該等證券或相關金融工具的價值或收入產生正面或負面影響。美國收件人的所有問詢請聯系:Haitong International Securities(USA)Inc.340 Madison Avenue,12th Floor New York,NY 10173 聯系人電話:(212)351 6050 DISTRIBUTION AND REGIONAL NOTICES Except

155、as otherwise indicated below,any Recipient wishing to discuss this research report or effect any transaction in any security discussed in HTIs research should contact the Haitong International salesperson in their own country or region.Notice to Hong Kong investors:The research report is distributed

156、 by Haitong International Securities Company Limited(“HTISCL”),which is a licensed corporation to carry on Type 1 regulated activity(dealing in securities)in Hong Kong.This research report does not constitute a solicitation or an offer of securities or an invitation to the public within the meaning

157、of the SFO.This research report is only to be circulated to Professional Investors as defined in the SFO.This research report has not been reviewed by the Securities and Futures Commission.You should not make investment decisions solely on the basis of the information contained in this research repo

158、rt.Recipients of this research report are to contact HTISCL salespersons in respect of any matters arising from,or in connection with,the research report.Notice to U.S.investors:As described above,this research report was prepared by HTIRL,HSIPL or HTIJKK.Neither HTIRL,HSIPL,HTIJKK,nor any of the no

159、n U.S.HTISG affiliates is registered in the United States and,therefore,is not subject to U.S.rules regarding the preparation of research reports and the independence of research analysts.This research report is provided for distribution to“major U.S.institutional investors”and“U.S.institutional inv

160、estors”in reliance on the exemption from registration provided by Rule 15a-6 of the U.S.Securities Exchange Act of 1934,as amended.When distributing research reports to“U.S.institutional investors,”HTI USA will accept the responsibilities for the content of the reports.Any U.S.recipient of this rese

161、arch report wishing to effect any transaction to buy or sell securities or related financial instruments based on the information provided in this research report should do so only through Haitong International Securities(USA)Inc.(“HTI USA”),located at 340 Madison Avenue,12th Floor,New York,NY 10173

162、,USA;telephone(212)351 6050.HTI USA is a broker-dealer registered in the U.S.with the U.S.Securities and Exchange Commission(the“SEC”)and a member of the Financial Industry Regulatory Authority,Inc.(“FINRA”).HTI USA is not responsible for the preparation of this research report nor for the analysis

163、contained therein.Under no circumstances should any U.S.recipient of this research report contact the analyst directly or effect any transaction to buy or sell securities or related financial instruments directly through HSIPL,HTIRL or HTIJKK.The HSIPL,HTIRL or HTIJKK analyst(s)whose name appears in

164、 this research report is not registered or qualified as a research analyst with FINRA and,therefore,may not be subject to FINRA Rule 2241 restrictions on communications with a subject company,public appearances and trading securities held by a research analyst account.Investing in any non-U.S.securi

165、ties or related financial instruments(including ADRs)discussed in this research report may present certain risks.The securities of non-U.S.issuers may not be registered with,or be subject to U.S.regulations.Information on such non-U.S.securities or related financial instruments may be limited.Foreig

166、n companies may not be subject to audit and reporting standards and regulatory requirements comparable to those in effect within the U.S.The value of any investment or income from any securities or related financial instruments discussed in this research report denominated in a currency other than U

167、.S.dollars is subject to exchange rate fluctuations that may have a positive or adverse effect on the value of or income from such securities or related financial instruments.All inquiries by U.S.recipients should be directed to:Haitong International Securities(USA)Inc.340 Madison Avenue,12th Floor

168、New York,NY 10173 Attn:Sales Desk at(212)351 6050 中華人民共和國的通知事項:中華人民共和國的通知事項:在中華人民共和國(下稱“中國”,就本報告目的而言,不包括香港特別行政區、澳門特別行政區和臺灣)只有根據適用的中國法律法規而收到該材料的人員方可使用該材料。并且根據相關法律法規,該材料中的信息并不構成“在中國從事生產、經營活動”。本文件在中國并不構成相關證券的公共發售或認購。無論根據法律規定或其他任何規定,在取得中國政府所有的批準或許可之前,任何法人或自然人均不得直接或間接地購買本材料中的任何證券或任何實益權益。接收本文件的人員須遵守上述限制性規

169、定。加拿大投資者的通知事項:加拿大投資者的通知事項:在任何情況下該等材料均不得被解釋為在任何加拿大的司法管轄區內出售證券的要約或認購證券的要約邀請。本材料中所述證券在加拿大的任何要約或出售行為均只能在豁免向有關加拿大證券監管機構提交招股說明書的前提下由Haitong International Securities(USA)Inc.(“HTI USA”)予以實施,該公司是一家根據National Instrument 31-103 Registration Requirements,Exemptions and Ongoing Registrant Obligations(“NI 31-103

170、”)的規定得到國際交易商豁免(“International Dealer Exemption”)的交易商,位于艾伯塔省、不列顛哥倫比亞省、安大略省和魁北克省。在加拿大,該等材料在任何情況下均不得被解釋為任何證券的招股說明書、發行備忘錄、廣告或公開發行。加拿大的任何證券委員會或類似的監管機構均未審查或以任何方式批準該等材料、其中所載的信息或所述證券的優點,任何與此相反的聲明即屬違法。在收到該等材料時,每個加拿大的收件人均將被視為屬于National Instrument 45-106 Prospectus Exemptions第1.1節或者Securities Act(Ontario)第73.3

171、(1)節所規定的認可投資者(“Accredited Investor”),或者在適用情況下National Instrument 31-103第1.1節所規定的許可投資者(“Permitted Investor”)。新加坡投資者的通知事項:新加坡投資者的通知事項:本研究報告由Haitong International Securities(Singapore)Pte Ltd(“HTISSPL”)于新加坡提供。HTISSPL是符合財務顧問法2001(“FAA”)定義的豁免財務 6 顧問,可(a)提供關于證券,集體投資計劃的部分,交易所衍生品合約和場外衍生品合約的建議(b)發行或公布有關證券、交易

172、所衍生品合約和場外衍生品合約的研究分析或研究報告。本研究報告僅提供給符合證券及期貨法2001第4A條項下規定的機構投資者。對于因本研究報告而產生的或與之相關的任何問題,本研究報告的收件人應通過以下信息與HTISSPL聯系:Haitong International Securities(Singapore)Pte.Ltd 10 Collyer Quay,#19-01-#19-05 Ocean Financial Centre,Singapore 049315 電話:(65)6713 0473 日本投資者的通知事項:日本投資者的通知事項:本研究報告由海通國際證券有限公司所發布,旨在分發給從事投資

173、管理的金融服務提供商或注冊金融機構(根據日本金融機構和交易法(“FIEL”)第61(1)條,第17-11(1)條的執行及相關條款)。英國及歐盟投資者的通知事項:英國及歐盟投資者的通知事項:本報告由從事投資顧問的Haitong International Securities Company Limited所發布,本報告只面向有投資相關經驗的專業客戶發布。任何投資或與本報告相關的投資行為只面對此類專業客戶。沒有投資經驗或相關投資經驗的客戶不得依賴本報告。Haitong International Securities Company Limited的分支機構的凈長期或短期金融權益可能超過本研究報

174、告中提及的實體已發行股本總額的0.5。特別提醒有些英文報告有可能此前已經通過中文或其它語言完成發布。澳大利亞投資者的通知事項:澳大利亞投資者的通知事項:Haitong International Securities(Singapore)Pte Ltd,Haitong International Securities Company Limited和Haitong International Securities(UK)Limited分別根據澳大利亞證券和投資委員會(以下簡稱“ASIC”)公司(廢除及過度性)文書第2016/396號規章在澳大利亞分發本項研究,該等規章免除了根據2001年公司法

175、在澳大利亞為批發客戶提供金融服務時海通國際需持有澳大利亞金融服務許可的要求。ASIC的規章副本可在以下網站獲?。簑ww.legislation.gov.au。海通國際提供的金融服務受外國法律法規規定的管制,該等法律與在澳大利亞所適用的法律存在差異。印度投資者的通知事項:印度投資者的通知事項:本報告由從事證券交易、投資銀行及證券分析及受Securities and Exchange Board of India(“SEBI”)監管的Haitong Securities India Private Limited(“HTSIPL”)所發布,包括制作及發布涵蓋BSE Limited(“BSE”)和N

176、ational Stock Exchange of India Limited(“NSE”)(統稱為印度交易所)研究報告。研究機構名稱:Haitong Securities India Private Limited SEBI 研究分析師注冊號:INH000002590 地址:1203A,Floor 12A,Tower 2A,One World Center 841 Senapati Bapat Marg,Elphinstone Road,Mumbai 400 013,India CIN U74140MH2011FTC224070 電話:+91 22 43156800 傳真:+91 22 24

177、216327 合規和申訴辦公室聯系人:Prasanna Chandwaskar;電話:+91 22 43156803;電子郵箱:“請注意,SEBI 授予的注冊和 NISM 的認證并不保證中介的表現或為投資者提供任何回報保證”。本項研究僅供收件人使用,未經海通國際的書面同意不得予以復制和再次分發。版權所有:海通國際證券集團有限公司2019年。保留所有權利。Peoples Republic of China(PRC):In the PRC,the research report is directed for the sole use of those who receive the resear

178、ch report in accordance with the applicable PRC laws and regulations.Further,the information on the research report does not constitute production and business activities in the PRC under relevant PRC laws.This research report does not constitute a public offer of the security,whether by sale or sub

179、scription,in the PRC.Further,no legal or natural persons of the PRC may directly or indirectly purchase any of the security or any beneficial interest therein without obtaining all prior PRC government approvals or licenses that are required,whether statutorily or otherwise.Persons who come into pos

180、session of this research are required to observe these restrictions.Notice to Canadian Investors:Under no circumstances is this research report to be construed as an offer to sell securities or as a solicitation of an offer to buy securities in any jurisdiction of Canada.Any offer or sale of the sec

181、urities described herein in Canada will be made only under an exemption from the requirements to file a prospectus with the relevant Canadian securities regulators and only by Haitong International Securities(USA)Inc.,a dealer relying on the“international dealer exemption”under National Instrument 3

182、1-103 Registration Requirements,Exemptions and Ongoing Registrant Obligations(“NI 31-103”)in Alberta,British Columbia,Ontario and Quebec.This research report is not,and under no circumstances should be construed as,a prospectus,an offering memorandum,an advertisement or a public offering of any secu

183、rities in Canada.No securities commission or similar regulatory authority in Canada has reviewed or in any way passed upon this research report,the information contained herein or the merits of the securities described herein and any representation to the contrary is an offence.Upon receipt of this

184、research report,each Canadian recipient will be deemed to have represented that the investor is an“accredited investor”as such term is defined in section 1.1 of National Instrument 45-106 Prospectus Exemptions or,in Ontario,in section 73.3(1)of the Securities Act(Ontario),as applicable,and a“permitt

185、ed client”as such term is defined in section 1.1 of NI 31-103,respectively.Notice to Singapore investors:This research report is provided in Singapore by or through Haitong International Securities(Singapore)Pte Ltd(“HTISSPL”).HTISSPL is an Exempt Financial Adviser under the Financial Advisers Act 2

186、001(“FAA”)to(a)advise on securities,units in a collective investment scheme,exchange-traded derivatives contracts and over-the-counter derivatives contracts and(b)issue or promulgate research analyses or research reports on securities,exchange-traded derivatives contracts and over-the-counter deriva

187、tives contracts.This research report is only provided to institutional investors,within the meaning of Section 4A of the Securities and Futures Act 2001.Recipients of this research report are to contact HTISSPL via the details below in respect of any matters arising from,or in connection with,the re

188、search report:Haitong International Securities(Singapore)Pte.Ltd.10 Collyer Quay,#19-01-#19-05 Ocean Financial Centre,Singapore 049315 Telephone:(65)6713 0473 7 Notice to Japanese investors:This research report is distributed by Haitong International Securities Company Limited and intended to be dis

189、tributed to Financial Services Providers or Registered Financial Institutions engaged in investment management(as defined in the Japan Financial Instruments and Exchange Act(FIEL)Art.61(1),Order for Enforcement of FIEL Art.17-11(1),and related articles).Notice to UK and European Union investors:This

190、 research report is distributed by Haitong International Securities Company Limited.This research is directed at persons having professional experience in matters relating to investments.Any investment or investment activity to which this research relates is available only to such persons or will be

191、 engaged in only with such persons.Persons who do not have professional experience in matters relating to investments should not rely on this research.Haitong International Securities Company Limiteds affiliates may have a net long or short financial interest in excess of 0.5%of the total issued sha

192、re capital of the entities mentioned in this research report.Please be aware that any report in English may have been published previously in Chinese or another language.Notice to Australian investors:The research report is distributed in Australia by Haitong International Securities(Singapore)Pte L

193、td,Haitong International Securities Company Limited,and Haitong International Securities(UK)Limited in reliance on ASIC Corporations(Repeal and Transitional)Instrument 2016/396,which exempts those HTISG entities from the requirement to hold an Australian financial services license under the Corporat

194、ions Act 2001 in respect of the financial services it provides to wholesale clients in Australia.A copy of the ASIC Class Orders may be obtained at the following website,www.legislation.gov.au.Financial services provided by Haitong International Securities(Singapore)Pte Ltd,Haitong International Sec

195、urities Company Limited,and Haitong International Securities(UK)Limited are regulated under foreign laws and regulatory requirements,which are different from the laws applying in Australia.Notice to Indian investors:The research report is distributed by Haitong Securities India Private Limited(“HSIP

196、L”),an Indian company and a Securities and Exchange Board of India(“SEBI”)registered Stock Broker,Merchant Banker and Research Analyst that,inter alia,produces and distributes research reports covering listed entities on the BSE Limited(“BSE”)and the National Stock Exchange of India Limited(“NSE”)(c

197、ollectively referred to as“Indian Exchanges”).Name of the entity:Haitong Securities India Private Limited SEBI Research Analyst Registration Number:INH000002590 Address:1203A,Floor 12A,Tower 2A,One World Center 841 Senapati Bapat Marg,Elphinstone Road,Mumbai 400 013,India CIN U74140MH2011FTC224070 P

198、h:+91 22 43156800 Fax:+91 22 24216327 Details of the Compliance Officer and Grievance Officer:Prasanna Chandwaskar:Ph:+91 22 43156803;Email id:“Please note that Registration granted by SEBI and Certification from NISM in no way guarantee performance of the intermediary or provide any assurance of returns to investors”.This research report is intended for the recipients only and may not be reproduced or redistributed without the written consent of an authorized signatory of HTISG.Copyright:Haitong International Securities Group Limited 2019.All rights reserved.

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