中國醫藥創新促進會：2020年度中國抗腫瘤新藥臨床研究評述（55頁）.pdf

1、正常細胞的增殖過程受到一系列細胞周期蛋白(cyclin)和周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinases，CDK)的嚴密調控。腫瘤細胞一大特征是細胞周期調控紊亂，導致細胞生長不受控制。CDK4/6 是 Ras/MAPK、ER 和 PI3K/mTOR 等多條促生長信號通路的共同下游靶點。CDK4/6 通過催化 Rb 蛋白磷酸化，導致 Rb 蛋白結合的轉錄因子 E2F解離，從而啟動下游分子轉錄，是細胞周期從G1 期進入S 期的關鍵調控因子。CDK4/6 抑制劑通過選擇性抑制CDK4/6，恢復細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖。針對ER 陽性乳腺癌，CDK4/6 抑制劑是目前最受關

2、注的靶向治療藥物之一。2015 年首個CDK4/6 抑制劑哌柏西利(Palbociclib)獲批上市，批準用于激素受體陽性、人表皮生長因子受體-2(HER-2)陰性進展期乳腺癌的一線、二線治療。之后，瑞博西尼(ribociclib)、阿貝西尼(abemaciclib)相繼獲批上市，批準用于激素受體陽性、HER-2陰性進展期乳腺癌的一線和后線治療;2021 年曲拉西尼(Trilaciclib)也獲FDA 批準上市。目前在中國申請及進行中的 CDK4/6 抑制劑國際多中心臨床研究共 5 項，已經全部進入期，包括Abemaciclib 聯合標準內分泌輔助治療早期乳腺癌，使用Ribociclib 進行

3、輔助治療，在早期乳腺癌比較 Abemaciclib 聯用或不聯用標準內分泌治療，在局部復發或轉移性的絕經后乳腺癌患者中使用 LY2835219，以及 Palbociclib 聯合來曲唑治療亞洲絕經后晚期乳腺癌的期研究。目前中國正在進行的CDK4/6 抑制劑臨床研究近40 項，其中進入期的有4 項，包括評價 Trilaciclib 在接受卡鉑聯合依托泊苷或拓撲替康治療的廣泛期小細胞肺癌患者中的安全性、有效性和藥代動力學特征的隨機雙盲、安慰劑對照、多中心期臨床研究，SHR6390聯合內分泌治療用于激素受體陽性、HER-2 陰性乳腺癌輔助治療的期臨床研究，對比芳香化酶抑制劑聯合或不聯合 SHR639

4、0 治療乳腺癌有效性的期臨床研究，以及 SHR6390聯合氟維司群治療 HR 陽性、HER-2 陰性晚期乳腺癌的期臨床研究。在研的期臨床研究有4 項，包括TQB3616 膠囊聯合鹽酸安羅替尼膠囊或標準化療二線及以上治療晚期肺癌， TQB3616 膠囊聯合氟維司群治療乳腺癌，評價 FCN-437c 治療ER 陽性、HER-2 陰性晚期乳腺癌患者的安全性和初步有效性，以及 LEE011 聯合內分泌治療晚期乳腺癌的期臨床研究。此外，還有27 項期臨床研究，有多家中國藥企參與其中。CDK4/6 抑制劑的成功與該激酶位于細胞周期中的位置和作用密不可分，可以有效地控制G1 期到S 期的轉換;針對ER 陽性

5、乳腺癌，目前最受關注的靶向治療藥物為 CDK4/6 抑制劑。中國生物等效性研究陸續開展，已經有多項臨床研究在進行中。同時，CDK4/6 抑制劑的開發周期已經有10 多年之久，較其他亞型抑制劑的開發時限要長得多;再者，4 款抑制劑的上市，大大夯實了該靶點藥物的基礎，已初步解決了大部分的臨床需求。故在即將迎來國產新藥推廣上市的同時，如何能做出更好的差異性，將更加值得關注。單克隆抗體類藥物：走在最前面的單克隆抗體藥物是 Zolbetuximab，代表性研究為一項b 期研究(NCT01630083，FAST 2015)。該研究在 161 例患者中比較了EOX(表柔比星、奧沙利鉑、卡培他濱)Zolbet

6、uximab 治療晚期 Claudin18.2 陽性胃癌/胃食管交界腺癌的療效。結果證實，與單純化療相比較，Zolbetuximab 將平均疾病進展時間從4.8 個月延長至 7.9 個月，中位總生存期(mOS)從 8.4 個月延長到 13.2 個月，而不良反應發生率并未增加，EOX+Zolbetuximab 的化療方案是有效且可耐受的，為晚期 Claudin18.2 陽性患者帶來福音。該藥物在胃癌中多項期臨床研究正在開展。與此同時，Zolbetuximab 在局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管交界處腺癌中國受試者的期藥代動力學研究也同步進行中。另外，其他以 Claudin 18.2 為靶點的抗體藥物如重組人源化抗 Claudin18.2 單克隆抗體注射液(AB011)、LM-102 注射液、M108 單抗注射液、MIL93 注射液、NBL-015 注射液、QL1779 注射液、TST001 注射液、雙特異性抗體 AMG 910 以及Q-1802 凍干粉針的 期臨床研究在研或尚在審批中。(2)ADC 類藥物：以 CLDN18.2 為靶點 ADC 類藥物 ASKB589 注射液在局部晚期或轉移性實體瘤患者中安全性、耐受性和有效性的期臨床研究正在進行;ADC 類CMG901、 SYSA1801 注射液均有期臨床研究在研或在審批中。