2021年小核酸藥物行業市場發展潛力研究報告（44頁）.pdf

1、2021 年深度行業分析研究報告 正文目錄 一、作用于蛋白質上游的創新機制藥物一、作用于蛋白質上游的創新機制藥物 . 5 1.1 相比于靶向蛋白質的療法具有先天優勢. 5 1.2 小核酸藥物的發展歷經機遇與挑戰 . 7 二、小核酸行業整體具有較高景氣度二、小核酸行業整體具有較高景氣度. 10 2.1 小核酸藥物的市場潛力較大 .10 2.2 國內外小核酸研發進展差距較大. 11 2.3 行業內領軍者多為新興企業 .13 三、三、RNAi 是小核酸藥物發揮作用的重要機制之一是小核酸藥物發揮作用的重要機制之一. 14 3.1 siRNA 藥物是當下最熱門的研發方向 .14 3.2 siRNA 藥物

2、有望能夠取代現有療法，甚至實現乙肝治愈.16 3.3 miRNA 具有較大潛力也同樣面臨技術挑戰.19 3.4 miRNA 可以作為藥物或診斷工具 .21 四、四、ASO 是目現階段發展較為成熟的小核酸類型是目現階段發展較為成熟的小核酸類型. 22 4.1 ASO 可以上調或下調靶 mRNA 表達.22 4.2 ASO 藥物已經出現重磅品種 .23 五、核酸適配體是較為獨特的一類小核酸藥物五、核酸適配體是較為獨特的一類小核酸藥物. 25 5.1 核酸適配體的作用機制與其他小核酸差別較大.25 5.2 核酸適配體目前的主要開發方向是藥物載體 .25 六、小核酸開發仍然面臨有待突破的技術六、小核酸

3、開發仍然面臨有待突破的技術難點難點. 26 6.1 化學修飾能夠提高小核酸藥物的穩定性和效果.27 6.2 遞送系統能夠使小核酸藥物被完整運輸到靶位點 .29 七、小核酸藥物主要技術平臺和領軍企業七、小核酸藥物主要技術平臺和領軍企業. 36 7.1 Alnylam .36 7.2 Ionis .39 7.3 圣諾制藥 .40 7.4 瑞博生物 .43 kUgVcZkWbYaZuMzRxPvNaQcM9PtRpPnPnMfQoPnMeRpNqObRmMxOuOtQmOuOsQoO 圖表圖表目錄目錄 圖表 1 中心法則內容圖解. 5 圖表 2 錯誤翻譯的蛋白質將導致疾病 . 5 圖表 3 治療藥物

4、的演變趨勢 . 6 圖表 4 核酸藥物（Alnylam 公司）的研發成功率顯著高于醫藥行業整體研發成功率 . 7 圖表 5 小核酸藥物的發展歷經波折 . 8 圖表 6 小核酸藥物可以類比 20 年前的抗體行業情況 . 8 圖表 7 目前已上市的小核酸藥物情況 . 9 圖表 8 上市小核酸藥物的銷售情況（百萬美元） . 10 圖表 9 全球 RNAi 藥物的市場規模 . 10 圖表 10 國內小核酸藥物起步相比國外較晚 .11 圖表 11 siRNA 是小核酸領域中最熱門的發展方向.11 圖表 12 小核酸藥物開發主要集中在腫瘤和遺傳病領域 . 12 圖表 13 小核酸藥物多數處于研發早期階段

5、. 12 圖表 14 國內外小核酸藥物的適應癥布局具有差異性. 13 圖表 15 全球領先的小核酸企業并非大型跨國藥企 . 13 圖表 16 大藥企在過去幾年進行了多次小核酸管線的引進布局 . 14 圖表 17 siRNA 主要通過形成 RISC 發揮作用. 15 圖表 18 AGO2 蛋白的作用機制 . 16 圖表 19 hATTR 是由于錯誤折疊的 TTR 聚集成淀粉樣原纖維導致 . 17 圖表 20 Inclisiran 的 2 項 III期試驗 . 17 圖表 21 JNJ-3989 展現較好的乙肝病毒長效抑制效果. 18 圖表 22 AMD 是 siRNA 在臨床中的首個適應癥 .

6、19 圖表 23 miRNA 的產生和作用機制 . 20 圖表 24 miRNA 可以提高或降低目標基因表達水平 . 21 圖表 25 ASO 可以通過多種途徑調節蛋白表達水平. 23 圖表 26 Nusinersen 的作用機制主要是上調 SMN 蛋白水平 . 24 圖表 27 適配體結構情況. 25 圖表 28 適配體具有成為藥物載體的潛力 . 26 圖表 29 核酸藥物發揮作用的途徑 . 27 圖表 30 siRNA 常用的骨架修飾 . 27 圖表 31 siRNA 常用的核糖修飾 . 28 圖表 32 siRNA 常用的堿基修飾 . 29 . 圖表 34 LNP 遞送系統的主要組成結構

7、 . 30 圖表 35 第二代 LNP 結構相比第一代介導效率更高 . 31 圖表 36 LNP 技術專利溯源情況 . 32 圖表 37 主要的偶聯遞送系統 . 33 圖表 38 GalNac 的主要結構 . 33 圖表 39 Alnylam 和 Dicerna 結構具有差異. 33 圖表 40 細胞外囊泡的形成與釋放過程. 35 圖表 41 細胞外囊泡的載藥方式. 35 圖表 42 不同遞送系統比較 . 36 圖表 43 Alnylam 持續更新迭代 GalNac 偶聯技術平臺 . 36 圖表 44 ESC+相比 ESC 耐受性提升顯著. 37 圖表 45 Alnylam 持續拓展靶向不同組

8、織細胞的偶聯技術平臺 . 37 圖表 46 Alnylam 持續開發新型核酸藥物技術平臺 . 38 圖表 47 Alnylam 臨床在研管線豐富. 38 圖表 48 Alnylam 布局豐富疾病領域. 39 圖表 49 Ionis 的研發平臺的核心技術包括修飾和遞送 . 39 圖表 50 Ionis 擁有豐富在研 ASO 藥物管線 . 40 圖表 51 GalAhead 平臺的結構示意圖. 41 圖表 52 GalNAc- PDoV 平臺的結構示意圖 . 42 圖表 53 圣諾制藥的在研管線較為豐富. 42 圖表 54 瑞博生物已布局小核酸藥物全生命周期開發產業鏈. 43 圖表 55 瑞博生物

9、在研管線布局. 44 一、一、 作用于蛋白質上游的創新機制藥物作用于蛋白質上游的創新機制藥物 1.1 相比于靶向蛋白質的療法具有先天優勢相比于靶向蛋白質的療法具有先天優勢 錯誤轉錄翻譯的蛋白質是導致疾病的原因之一。錯誤轉錄翻譯的蛋白質是導致疾病的原因之一。 中心法則是 Francis Crick 于 1957年提出的， 闡明了遺傳信息在細胞內生物 大分子間轉移的基本法則：DNA分子中的遺傳信息轉錄到 RNA分子中，再由 RNA翻譯生成體內各種蛋白質，蛋白質的主 要功能是作為生物體的結構成分和調節新陳代謝活動，從而維持機體正常功能。而 DNA 的突變或轉錄翻譯的錯誤將產生非 正常功能的蛋白質，從

10、而可能導致疾病。 圖表圖表1 中心法則內容圖解中心法則內容圖解 圖表圖表2 錯誤翻譯的蛋白質將導致疾病錯誤翻譯的蛋白質將導致疾病 資料來源：byjus，平安證券研究所 資料來源：Ionis官網，平安證券研究所 靶向蛋白質的藥物存在顯著局限性。靶向蛋白質的藥物存在顯著局限性。具有由于非正常功能蛋白會通過錯誤信號傳導或影響細胞代謝等方式導致疾病， 因此目 前主流的小分子和大分子藥物均是通過靶向結合致病蛋白，調節其蛋白質功能，從而實現治療疾病的目的，這類靶點蛋白包 括激酶、受體、抗原等。盡管部分小分子和抗體藥物已經在臨床中獲得較好療效，并且具有易生產、給藥方便、穩定、精準 等優勢，然而，這種靶向蛋白

11、質的治療方式存在局限性： 可成藥可成藥的的蛋白質靶點選擇較少。蛋白質靶點選擇較少。蛋白只占了基因組信息的極少部分，人類的基因組中，僅 1.5%的序列編碼了蛋白質， 其中和疾病相關的蛋白只占 10-15%， 而在這些疾病相關的致病蛋白中， 超過 80%的蛋白質不能被目前常規的小分子及 大分子藥物所靶向，屬于不可成藥蛋白，因此藥物靶點的選擇范圍較窄； 多數靶點仍然處于尚未發現的狀態。多數靶點仍然處于尚未發現的狀態。目前全球已批準的藥物僅可以與由 0.05%的基因組所編碼的約 700 種蛋白質相互 作用，仍然存在較多難以開發和覆蓋的靶點，需要多次試驗反復驗證，尚未滿足臨床需求； 需要考慮蛋白質三維結

12、構，設計較復雜。需要考慮蛋白質三維結構，設計較復雜。小分子藥物主要通過靶向蛋白質結合口袋發揮作用，然而蛋白質并非靜態結 構，在體內發揮作用時可能會發生變構，進一步加大藥物開發難度，因此早期藥物開發和篩選過程復雜； 應用范圍受到應用范圍受到結合位點限制。結合位點限制?？贵w藥物的結合位點主要在于細胞膜表面蛋白質或細胞外，其應用受到一定限制； 需要反復用藥甚至還會復發需要反復用藥甚至還會復發。這類藥物不直接調節蛋白濃度，主要調節蛋白質功能，例如抑制/促進信號傳導及催化蛋 白活性等，僅起到“治標”作用，存在需要長期高頻用藥或復發的風險。 基因層面療法相比蛋白質靶向藥物具有更大潛力?；驅用姣煼ㄏ啾鹊鞍?/p>

13、質靶向藥物具有更大潛力。 如果能直接從上游對蛋白質表達直接進行調控， 將有望能夠避開以上問題， 治療功能的 DNA或 RNA片段，能夠直接作用于致病靶基因或 RNA片段，旨在改變宿主遺傳信息的編輯，具有治愈疾病的 潛力，成為“治標治本”的治療選擇。此外，由于核酸藥物理論上可以調節任何基因表達，將藥物靶點直接擴大到蛋白質上 游，因此不會受限于蛋白質的成藥性問題，有望打破不可成藥性難題。 圖表圖表3 治療藥物的演變趨勢治療藥物的演變趨勢 資料來源：Frost & Sullivan，平安證券研究所 小核酸藥物是目前發展最為成熟的基因療法之一。小核酸藥物是目前發展最為成熟的基因療法之一。其中， 目前已

14、有藥品獲批上市，并且治療潛力得到驗證的核酸藥物類型主 要是小核酸藥物。廣義的小核酸藥物是指長度小于 30nt 的寡核苷酸序列，范圍涵蓋了小干擾核酸（siRNA） 、微小 RNA （miRNA） 、反義核酸（ASO）和核酸適配體（Aptamer）等。相比抗體和小分子藥物，小核酸藥物具有先天優勢： 研發周期短，藥物靶點篩選快：研發周期短，藥物靶點篩選快：小分子和抗體藥物需要識別某些蛋白質復雜的空間構象，因此需要大規模的藥物篩選。 而小核酸藥物只需要鎖定致病基因序列，并針對該基因序列進行設計及相應 RNA片段的合成，因此其早期研發速度遠 遠快于其他種類藥物； 不易產生耐藥性：不易產生耐藥性：由于抗體

15、和小分子主要通過調節細胞信號通路和代謝等方式發揮治療作用，因此可能會由于補償通 路上調或抗原表達下降等因素產生耐藥性，而小核酸藥物直接調節上游基因表達，因此相對不易產生耐藥性； 治療領域更廣：治療領域更廣：不受限于蛋白質的可成藥性，理論上可以設計用于靶向任何感興趣的基因，僅需要目標 mRNA的序列 信息，有望攻克尚無藥物的遺傳疾病和其他難治疾??； 效果持久：效果持久：通常來說，小分子藥物的體內半衰期以小時計算，抗體藥物的體內半衰期以天/周計算，而由于小核酸藥物 可以在體內被循環多次使用，因此能降低給藥頻次，在體內的半衰期可以按照月來計算，對很多疾病尤其是慢病的治 療具有巨大的臨床價值； 研發成

16、功率較高：研發成功率較高：由于小核酸藥物作用機制明確，通過與 mRNA完成 WatsonCrick堿基配對來實現其功能，無需契 合蛋白質復雜結構，因此研發成功率相對較高。參考 Alnylam 公司的研發成功率，I期到 III 期成功率達到 59.2%，相 比靶向藥和整體醫藥的研發成功率高 5 倍。 圖表圖表4 核酸藥物（核酸藥物（Alnylam公司）的研發成功率顯著高于醫藥行業整體研發成功率公司）的研發成功率顯著高于醫藥行業整體研發成功率 資料來源：Alnylam官網，平安證券研究所 因此，小核酸藥物因此，小核酸藥物的獨特優勢使其的獨特優勢使其有望為現代生物醫藥產業開辟一個全新的有望為現代生物

17、醫藥產業開辟一個全新的開發開發方向，進一步填補現有療法的治療空白，方向，進一步填補現有療法的治療空白， 并且具備治愈疾病的潛力。并且具備治愈疾病的潛力。 1.2 小核酸藥物的發展歷經機遇與挑戰小核酸藥物的發展歷經機遇與挑戰 小核酸藥物作為革新了當代藥物開發理念的創新技術，其發展過程并非一帆風順，中間歷經波折，直到近年才逐步被驗證認 可，縱觀其發展歷史，大致可分為三個階段： 前期探索：前期探索： 1978年哈佛大學 Zamecnik等人首次提出反義核酸概念， 經過 20年發展， 1998年首款 ASO藥物 Vitravene 獲批上市。 同年， Andrew Fire和 Craig Mello在

18、線蟲中首次揭示了RNAi作用機制， 并因此獲得諾貝爾獎。 2001年Elbashir 等人首次利用體外合成的 siRNA實現了哺乳動物細胞中的基因表達調控，標志著 RNAi開始從研究走向臨床應用。 震蕩發展：震蕩發展：2004年首款 siRNA藥物 Bevasiranib 進入臨床，小核酸藥物領域迎來蓬勃發展期，各大藥企紛紛進入該領 域。然而，由于小核酸的不穩定性以及遞送效率低等缺點，多款藥物在臨床研究中失敗，并宣布終止開發，隨后多家 大藥企放棄并出售小核酸開發平臺，行業發展一度陷入低谷期，小核酸的成藥性被質疑。 快速發展：快速發展：在企業和科學家的持續研發下，GalNac遞送系統和化學修飾等

19、技術的出現，初步解決了小核酸的遞送及穩 定性問題，行業又重新迎來研發熱潮。2016-2021 年多款重磅小核酸產品陸續上市，在罕見病和慢性病等領域取得重 大突破，進一步驗證小核酸藥物的治療潛力。各大藥企紛紛通過自研或合作引進等方式快速布局小核酸藥物領域，同 時，資本市場也進一步助力行業和相關公司發展。 圖表圖表5 小核酸藥物的發展歷經波折小核酸藥物的發展歷經波折 資料來源：Frost & Sullivan，平安證券研究所 核酸藥物處境核酸藥物處境可類比可類比 20年前的抗體行業。年前的抗體行業。從 2016年起, 小核酸藥物每年約有 2款產品獲批上市，占 FDA每年批準藥物總 數的 5%左右，

20、 與 20年前的抗體藥物行業處境相似： 在 1986年首款抗體藥物上市后， 到 1994年才有第二款單抗藥物上市， 隨后又經歷了幾年空歇，才進入平均每年獲批 2 款產品的階段，直到 2014 年才進入快速發展期。小核酸藥物和單抗類似， 均屬于技術驅動型行業，存在較高的開發壁壘，未來隨著技術難關被逐個攻破，小核酸藥物也有望進入全面發展階段。 圖表圖表6 小核酸藥物可以類比小核酸藥物可以類比 20年前的抗體行業情況年前的抗體行業情況 資料來源：吉瑪基因公司演示材料，平安證券研究所 已有超過已有超過 10款小核酸藥物獲批上市?？钚『怂崴幬铽@批上市。 截至目前， 全球已獲批上市的小核酸藥物共有14款，

21、 包括4款siRNA藥物和9款 ASO， 1 款核酸適配體，約 80%的產品是 2015年以后上市，其中最早上市的 3款藥物目前已經退市。從適應癥布局來看，已上市 小核酸藥物大部分是針對遺傳病，其中 11款藥物獲得 FDA或歐盟的孤兒藥認證，同時也是該疾病領域的首個藥物，一定程 度上滿足了尚無治療手段的罕見患者的需求。各大企業均選擇從罕見病入手的可能原因包括：1）遺傳罕見病靶標明確，設 計上更快捷安全；2）罕見病患者少，且缺乏治療藥物，臨床開發速度短平快；3）相比于需要長期用藥的慢性病，罕見病對 于安全性的要求相對較低，適合新技術。從靶向器官來看，均屬于局部給藥或肝臟遞送給藥。 圖表圖表7 目

22、前已上市的小核酸藥物情況目前已上市的小核酸藥物情況 商品商品名名 公司名公司名 上市時間上市時間 靶點靶點 適應癥適應癥 細分類別細分類別 靶向器官靶向器官 Vitravene Novartis/Ionis 1998 CMV 巨細胞病毒性視網膜炎 ASO 眼部 Macugen Pfizer/Eyetech 2004 VEGF 新生血管性年齡相關性黃斑 變性 Aptamer 眼部 Kynamro Sanofi/Ionis 2013 apo B100 （LDL 及其前體的 載脂蛋白） 純合子型家族性高膽固醇血 癥 ASO 肝臟 Exondys 51 Sarepta 2016 51 號外顯子跳躍 杜

23、氏肌營養不良癥 ASO 骨骼肌 Spinraza Biogen/Ionis 2016 SMN 脊髓性肌萎縮癥 ASO 脊髓神經 Tegsedi Ionis 2018 TTR 遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉 樣變性 ASO 肝臟 Onpattro Alnylam 2018 TTR 家族性淀粉樣多發性神經病 變 siRNA 肝臟 Waylivra Ionis 2019 APO C3 家族性乳糜微粒血癥綜合征 ASO 肝臟 Vyondys 53 Sarepta 2019 53 號外顯子跳躍 杜氏肌營養不良癥 ASO 骨骼肌 Givlaari Alnylam 2019 ALAS I 急性肝卟啉癥 siRNA

24、 肝臟 Viltepso Nippon Shinyaku 2020 53 號外顯子跳躍 杜氏肌營養不良癥 ASO 骨骼肌 Leqvio Alnylam/Novartis 2020 PCSK 9 成人高膽固醇血癥及混合血 脂異常 siRNA 肝臟 Oxlumo Alnylam 2020 HAO I 原發性高草酸尿癥 I 型 siRNA 肝臟 Amondys 45 Sarepta 2021 45 號外顯子跳躍 杜氏肌營養不良癥 ASO 骨骼肌 資料來源：公司年報，FDA，平安證券研究所 * Vitravene、Macugen、Kynamro退市 上市小核酸藥物中已出現重磅品種。上市小核酸藥物中已出

25、現重磅品種。2020 年全球小核酸藥物銷售額在 35 億美元左右，其中銷售最高的是 Ionis 和 Biogen 合作開發的 Spinraza，作為全球首款獲批用于治療脊髓性肌萎縮癥的藥物，其在 2020年實現銷售收入 20.52億美元。脊髓 性肌萎縮癥是一種罕見致命性遺傳病， 患者主要表現為全身肌肉萎縮無力， 身體逐漸喪失各種運動功能， 甚至是呼吸和吞咽。 脊髓性肌萎縮癥在新生兒中的患病率為 1:6000-1:10000，中國大約有患兒 35萬人，Spinraza的上市為患者提供了更多治 療選擇。小核酸藥物雖然售價昂貴，但由于目前上市的產品主要集中在罕見病領域，針對的患者群體數量較為有限，因

26、此小 核酸藥物的銷售額還未出現爆發式增長，未來伴隨研發的持續推進，有望出現更多重磅品種。 圖表圖表8 上市小核酸藥物的銷售情況（百萬美元）上市小核酸藥物的銷售情況（百萬美元） 資料來源：各公司官網，平安證券研究所 二、二、 小核酸行業整體具有較高景氣度小核酸行業整體具有較高景氣度 2.1 小核酸藥物的市場潛力較大小核酸藥物的市場潛力較大 全球小核酸全球小核酸行業駛行業駛入發展快車道。入發展快車道?？紤]到小核酸藥物的設計和開發不會受限于蛋白質的可成藥性及靶點的發現，未來隨著遞 送系統和修飾技術的持續進步，小核酸藥物有望涵蓋更廣的適應癥及取代部分現有療法，潛在市場規模十分廣闊。根據灼識 咨詢數據，

27、預計到 2025年全球小核酸藥物銷售額將突破 100億美元，其中 RNAi療法憑借其較為顯著的效果有望能夠實現 快速增長，到 2025 年預計將達到 45 億美元，復合增速達到 66%。 圖表圖表9 全球全球 RNAi藥物的市場規模藥物的市場規模 資料來源：灼識咨詢，平安證券研究所 我國小核酸藥物市場仍然處于發展初期。我國小核酸藥物市場仍然處于發展初期。與全球相比，我國小核酸藥物的開發起步較晚，第一家小核酸藥物研發企業的成立 1724 300 600 2097 380 1122 166 2052 420 729 306 55 0 500 1000 1500 2000 2500 Spinraza

28、Exondys 51Waylivra+TegsediOnpattroGivlaari 201820192020 期階段，僅一款產品獲批上市，為 Ionis 的 Spinraza。但由于國內患者群體基數較大、需求較多，因此未來伴隨小核酸藥物 開發的持續推進，以及國內企業的技術逐步成熟，我國小核酸藥物市場有望迎來快速發展。 圖表圖表10 國內小核酸藥物起步相比國外較晚國內小核酸藥物起步相比國外較晚 資料來源：瑞博生物公司演示材料，平安證券研究所 2.2 國內外小核酸研發進展差距較大國內外小核酸研發進展差距較大 ASO和和 siRNA目前是小核酸藥物領域的熱點賽道。目前是小核酸藥物領域的熱點賽道。根

29、據藥渡數據庫的不完全統計，目前全球上市和在研的小核酸藥物共有 293 款，其中 ASO 作為最早發展的藥物類型，目前上市藥物數量最多。siRNA 雖然起步相比 ASO 較晚，但憑借其更高的 效率和長效性吸引了更多的企業，目前共有 185 款在研產品，占全部研發管線比例達到 65%，已成為主流 RNAi 藥物，但 多數仍處于臨床前階段。而 miRNA和 Aptamer 的開發技術仍然有待進一步發展，目前在研藥物數量較少。 圖表圖表11 siRNA 是小核酸領域中最熱門的發展方向是小核酸領域中最熱門的發展方向 資料來源：藥渡，平安證券研究所 遺傳病和腫瘤是在研小核酸藥物的主要適應癥。遺傳病和腫瘤是

30、在研小核酸藥物的主要適應癥。小核酸藥物的適應癥涵蓋范圍較廣，包括腫瘤、罕見病、代謝疾病、自免疫 疾病以及感染等， 從管線數量來看， 目前遺傳病和腫瘤是最為熱門的開發領域。 其中， 遺傳病多數仍然沒有成熟的治療方案， 133 36 31 21 14 1 25 33 5 5 1 1 4 9 1 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 上市申報上市III期II期I期臨床前 ASO 藥物多數集中在遺傳病領域，這可能是由于 siRNA 僅能敲低基因表達因此在遺傳病中作用受限所致。 圖表圖表12 小核酸藥物開發主要集中在腫瘤和遺傳病領域小核酸藥物開發主要集中在腫瘤和遺傳

31、病領域 資料來源：藥渡，平安證券研究所 我國小核酸我國小核酸藥物行業發展藥物行業發展和國外和國外相比相比差距較大。差距較大。由于我國小核酸藥物開發起步較晚，因此目前獲批進入臨床試驗的項目數量 與全球相比差距較大，僅 16 款產品處于臨床階段，其中多數來自于國外企業，而由中國團隊自主開發、進入期的產品數 目較少。此外，從產品類型和靶點來看，目前我國小核酸藥物開發仍然處于跟隨和模仿階段，多數企業選擇的是國外已上市 藥物的 me-too類產品。未來伴隨我國小核酸藥物開發企業的研發能力提升，有望逐步進入差異化創新和突破型創新階段。 圖表圖表13 小核酸藥物多數處于研發早期階段小核酸藥物多數處于研發早期

32、階段 資料來源：藥渡，平安證券研究所 我國小核酸藥物的適應癥布局和國外具有差異性。我國小核酸藥物的適應癥布局和國外具有差異性。從適應癥布局情況來看，國外在研產品數量最多的適應癥為遺傳病、腫瘤 和自免，而我國在研小核酸藥物主要集中在國內的大疾病賽道，包括感染、腫瘤和代謝疾病等。 58 33 26 35 22 15 18 49 15 8 6 1 3 1 1 1 1 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 AptamermiRNAASOsiRNA 13 3 8 4 11 173 36 58 11 1 14 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

33、國外國內 圖表圖表14 國內外小核酸藥物的適應癥布局具有差異性國內外小核酸藥物的適應癥布局具有差異性 資料來源：藥渡，平安證券研究所 2.3 行業內領軍者多為新興企業行業內領軍者多為新興企業 全球領先的少數小核酸廠家均為中小型全球領先的少數小核酸廠家均為中小型 Biotech公司公司。 由于 ASO和 siRNA的開發技術區別較大， 因此小核酸藥物開發企業 主要分為兩類：1）專注于 ASO藥物技術的企業，例如 Ionis和 Sarepta。其中 Ionis是最早進入小核酸領域的企業，目前研 發管線數量也最多， 而 Sarepta主攻杜氏肌營養不良癥， 已經形成了豐富的產品梯隊； 2） 專注于

34、siRNA的企業， 例如 Alnylam 和 Arrowhead等。其中 Alnylam于自 2018年迎來密集收獲期，成為首家實現商業化的 siRNA領軍企業，目前已有 4款上 市藥物。而根據藥渡數據庫，目前瑞博生物和圣諾制藥是國內擁有小核酸藥物管線最多的企業。 圖表圖表15 全球領先的小核酸企業并非大型跨國藥企全球領先的小核酸企業并非大型跨國藥企 資料來源：藥渡，BCG，平安證券研究所 *Dicerna于2021年11月19日宣布將被Novo Nordisk收購 大藥企目前主要通過收購或引進等方式布局小核酸領域。大藥企目前主要通過收購或引進等方式布局小核酸領域?；仡櫺『怂崴幬锇l展歷史， 由

35、于行業一度陷入過低谷期，彼時多家 大藥企紛紛出售或終止小核酸管線，因此小核酸藥物技術進步主要是由這些中小型 Biotech公司推動，從而形成了目前的企 11 3 6 3 5 80 83 33 51 30 16 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 國內國外 29 18 1616 15 11 9 8 77 0 5 10 15 20 25 30 35 Biotech公司達成引進和合作開發協議，例如 Roche、AZ、J&J和諾華等，行業整體景氣度較高。此外，近日諾和諾德宣布 將以 33 億美元的收購 Dicerna 公司，未來小核酸行業也將逐步迎來大藥企的并購期。 圖表圖表16

36、 大藥企在過去幾年進行了多次小核酸管線的引進布局大藥企在過去幾年進行了多次小核酸管線的引進布局 資料來源：BCG，公司官網，平安證券研究所 因此，目前小核酸藥物行業整體具有較高景氣度、良好競爭格局、較大潛在市場規模的特性因此，目前小核酸藥物行業整體具有較高景氣度、良好競爭格局、較大潛在市場規模的特性，行業具有較多機會，行業具有較多機會：1）理論 上可以靶向任何基因，伴隨技術持續進步，具有涵蓋所有疾病領域的潛力；2）相比現有的小分子和抗體藥物具有長效、高 效和設計簡單等優勢，有望能夠取代現有療法，實現治標治本；3）具有較高技術和專利壁壘，因此行業競爭格局較好，玩 家相對較少，且具有先發優勢。 三

37、、三、 RNAi是小核酸藥物發揮作用的重要機制之一是小核酸藥物發揮作用的重要機制之一 RNAi 相比相比 ASO 作用效率更高。作用效率更高。從目前小核酸藥物管線來看，基本上可以分為 ASO 和 siRNA 兩大藥物類型，這兩類藥物 的作用機制具有較大差別，其中 siRNA藥物主要通過 RNAi機制對靶基因進行調控。RNAi（RNA interfering，RNA干擾） 是一種細胞內源性調控機制，可以導致序列特異性基因沉默。與 ASO 相比，RNAi 的優點在于可以反復多次引導靶 mRNA 切割，具有更高的效率。目前已知具有 RNAi作用的 RNA主要分為三類：siRNA（small inte

38、rfering RNA，小干擾 RNA） ， micro RNA（miRNA） ，PIWI-interacting RNA（pi RNA） 。其中，siRNA藥物由于療效較好且技術取得突破，現已成為最受 關注的一類技術。 3.1 siRNA 藥物是當下最熱門的研發方向藥物是當下最熱門的研發方向 siRNA 可以在體內多次介導靶可以在體內多次介導靶 mRNA 沉默作用。沉默作用。siRNA 是與靶基因互補的長度為 21-25 nt 的小片段雙鏈 RNA，于 1999 年由英國科學家 Hamilton 在植物中首先發現，到 2001 年，Elbashir 等科學家已成功合成 siRNA，并發現將其

39、轉入 HELA 細胞后能夠引發特異性沉默。經過研究發現，siRNA 是一種降解 mRNA 的后轉錄基因沉默（PTGS） ，通過特異性誘導靶 mRNA 降解從而導致細胞基因靶向性沉默的現象，作用機制主要分為幾個階段： 隨后，Dicer 將在 RNA 結合蛋白 TRBP 的幫助下將雙鏈 siRNA 加載到 Argonaute（AGO2）蛋白，形成復合體 （RNA-induced silencing complex，RISC） 。然后，siRNA將解開雙鏈，其反義鏈與靶 mRNA結合后，AGO2將特異 性降解靶 mRNA，從而抑制其翻譯。 最后，被切除的靶 mRNA被釋放，RISC被回收，使用相同的

40、加載引導鏈再進行幾輪切片。此外，siRNA可以在 RNA 聚合酶的作用下再次形成 dsRNA，從而重新參與以上過程。 圖表圖表17 siRNA 主要通過形成主要通過形成 RISC發揮作用發揮作用 資料來源：Yale J Biol Med，平安證券研究所 RISC中發揮沉默靶基因作用的主要部分是中發揮沉默靶基因作用的主要部分是 Argonaute蛋白 （蛋白 （AGO2） 。 為了實現 siRNA介導的沉默， AGO2需要連接 siRNA 反義鏈，切掉隨從鏈，隨后在保持與反義鏈結合的情況下，經歷多個靶 mRNA 識別、切割和釋放循環。AGO2 具有三個功 能域，PAZ、MID 和 PIWI，其中

41、 PIWI結構域具有 RNaseH 樣的折疊情況，是賦予其切割活性的功能域。PAZ結構域具有 RNA 結合作用，能夠識別單鏈 RNA的 3端，起到了鉚定向導鏈的 3端的作用，5端則插入 MID 和 PIWI結構域之間，從而 便于 PIWI結構與實現切割功能。 圖表圖表18 AGO2 蛋白的作用機制蛋白的作用機制 資料來源：Yale J Biol Med，平安證券研究所 siRNA 具有獨特的成藥優勢。具有獨特的成藥優勢。 基于 RNAi的沉默技術可用于為多種疾病設計治療方式， 主要是由一個或幾個基因引起的疾病， 例如遺傳缺陷、病毒性疾病、自身免疫性疾病和癌癥。鑒于其獨特的作用機制優勢，siRN

42、A具有較大發展潛力，是目前最為 熱門的小核酸開發領域之一： 高特異性。高特異性。siRNA與其靶標的結合具有高度選擇性，通過使用大約 mRNA全長來識別靶序列并介導其切割?？梢詤^分 僅相差一個核苷酸的序列，這種高度結合特異性使 siRNA 成為適合用于疾病治療的工具； 靶點選擇不受限制靶點選擇不受限制。siRNA 可以沉默基因組中幾乎任何基因的表達，具有廣泛的治療潛力，有望能夠靶向現有治療方 式中“無法成藥”的靶點； 治療效率高。治療效率高。由于單個 siRNA引導鏈可以在多輪 mRNA切割中循環使用，因此在正確的觸發條件下，可以實現較高治 療效率。 3.2 siRNA 藥物有望能夠取代現有療

43、法，甚至實現乙肝治愈藥物有望能夠取代現有療法，甚至實現乙肝治愈 應用方面， 使用玻璃體內注射治療年齡相關性黃斑變性 (AMD) 和糖尿病性黃斑水腫 (DME) 的視力喪失是 siRNA的首批臨 床應用之一，因為這些藥物可以直接遞送至眼組織以靶向良好。從現有的臨床數據來看，siRNA藥物已經初步展現其治療潛 力：1）相比現有療法具有長效性優勢，患者依從性更好；2）具有治愈部分疾病的潛力，達到治標治本。但由于技術仍然處 于發展階段，因此也存在較多失敗案例，部分開發難點有待進一步突破。 Onpattro 填補空白適應癥填補空白適應癥 由 Alnylam開發的 Onpattro 于 2018年上市，

44、是首個獲得美國 FDA和歐盟批準的 siRNA藥物，用于治療遺傳性轉甲狀腺素 蛋白介導淀粉樣變性(hATTR)。hATTR 是由于 TTR 基因突變引起，正常情況下，TTR蛋白主要在肝臟中產生，是維生素 A 的載體。而 TTR 基因突變會導致其蛋白發生錯誤折疊，并且聚集成淀粉樣原纖維，積聚在多個器官中，從而導致器官和組 4.7 肝移植、非甾體抗炎藥（Difusinal）和小分子藥（Tafamidis） 。然而，這些藥物只作用于穩定 TTR 蛋白，對于 hATTR 僅有 延長生存時間的效果，因此，科學家試圖直接抑制 TTR 的基因表達。 圖表圖表19 hATTR 是由于錯誤折疊的是由于錯誤折疊的

45、 TTR聚集成淀粉樣原纖維導致聚集成淀粉樣原纖維導致 資料來源：公司官網，平安證券研究所 Onpattro 是一種脂質納米顆粒制劑，將 siRNA 包裹在脂質納米顆粒（LNP）中，并通過靜脈注射直接遞送至肝臟細胞，從 而沉默 hATTR mRNA的表達，減少產生 TTR 蛋白，逐漸減少周圍神經中淀粉樣沉積物（hTTR）的積累，最終達到治療疾 病的目的。數據顯示，Onpattro 顯著改善了患者的生活質量和臨床結果，56%的患者在治療 18個月后表現出改善，而安慰 劑治療后僅有 4% 的患者表現出改善，同時具備較好安全性，為患者帶來了更多治療選擇。 Leqvio 具有長效降脂效果，有望取代現有療

46、法并解決耐藥問題具有長效降脂效果，有望取代現有療法并解決耐藥問題 Leqvio 是一款由 Alnylam公司開發的用于高脂血癥的創新 siRNA療法， 通過將靶向 PCSK9的雙鏈 siRNA與 GalNAc偶聯， 使其特異性進入肝臟組織，從源頭上關閉 PCSK9的表達，從而降低 LDL-C的水平，實現降脂的治療目的，并有助于改善動 脈粥樣硬化患者的預后心血管疾?。ˋSCVD） 。根據 2項關鍵 III期臨床研究 ORION-10（研究高脂血癥）和 ORION-11（研 究 ASCVD）的匯總數據顯示，在隨訪超過 17個月后，超過 2300名患者的 LDL-C 水平較基線降低了 52%，其中包

47、括了他 汀不耐受患者，且安全性良好，有望能夠解決耐藥問題。 圖表圖表20 Inclisiran 的的 2項項 III期試驗期試驗 資料來源：公司官網，平安證券研究所 周或每月注射一次） ，并且僅需皮下注射方式給藥。每年注射兩次即可有效地降低血液循環中 LDL-C的水平，達到降低血脂 的效果，操作起來更加簡單，因此 Leqvio 相比現有療法在患者依從性方面有著獨一無二的治療優勢，有望能夠進一步取代 現有療法。 VIR-2218 和和 JNJ-3989 有望實現乙肝功能性治愈有望實現乙肝功能性治愈 VIR-2218 是一款由 Vir Biotechnology 開發的 siRNA 藥物，其采用了

48、 Alnylam 的 ESC+和 GalNAc 的遞送技術。VIR-2218 通過靶向 HBV X 基因的一段保守序列，可以沉默所有 10種 HBV基因型的所有 HBV轉錄本，包括 cccDNA和整合 DNA， 有望實現乙肝功能性治愈。在 2021 年歐洲肝臟大會上，公司宣布了 VIR-2218 的臨床數據，結果顯示，患者在間隔 4 周注 射 2次藥物后可以在 24周內持續性的降低患者體內的 HbsAg的水平。該產品與 PEG-IFN-或 VIR-3434（一款 HBV中和 抗體）的聯用方案已進入 II期臨床。 此外，由 J&J和 Arrowhead 共同開發的 siRNA-GalNac 療法

49、 JNJ-3989 也展現類似治療潛力。結果顯示，患者在間隔 4 周 注射 3次藥物后，39%的患者在最后一劑給藥后的 48周內展現出持久 HbsAg水平下降，并具備較好耐藥性。 相比現在已有 的乙肝藥物只能抑制病毒復制， 而不能清除病毒， siRNA藥物能夠從源頭沉默所有 HBV基因產物， 有望革新乙肝治療方案。 圖表圖表21 JNJ-3989 展現較好的乙肝病毒長效抑制效果展現較好的乙肝病毒長效抑制效果 資料來源：公司官網，平安證券研究所 Bevasiranib和和 Sirna-027止步于技術難點止步于技術難點 Bevasiranib 是全球首個進入臨床試驗的 siRNA藥物，由 Opk

50、o Health開發，是一種 21聚體 siRNA，用于治療 AMD。AMD 的主要發病機制是 VEGF介導的脈絡膜新血管形成（CNV） ，因此目前 AMD的主要治療方式是抑制 VEGF的血管生成，包 括靶向 VEGF或其受體，以及抑制 VEGF下游功能。Bevasiranib 則是通過下調 VEGF-A 的 mRNA，直接抑制 VEGF的表 達。而 Allergan 開發的 siRNA 藥物 AGN-745（Sirna-027）則是針對 VEGF 受體。兩款藥物均是玻璃體內注射。 圖表圖表22 AMD 是是 siRNA 在臨床中的首個適應癥在臨床中的首個適應癥 資料來源：Clinical o