君實生物-新冠小分子中國臨床領先PD~1沖刺美國上市-220311（41頁）.pdf

1、 - 1 - 敬請參閱最后一頁特別聲明 市場價格（ 人民幣） ： 76.00 元 目標價格（ 人民幣） ：81.92 元 市場數據市場數據(人民幣人民幣) 總股本(億股) 9.11 已上市流通 A股(億股) 4.28 流通港股(億股) 2.19 總市值(億元) 692.18 年內股價最高最低(元) 94.90/45.96 滬深 300 指數 4293 上證指數 3296 新冠小分子中國新冠小分子中國臨床領先臨床領先，PD-1 沖刺沖刺美國美國上市上市 公司基本情況公司基本情況(人民幣人民幣) 項目項目 2019 2020 2021E 2022E 2023E 營業收入(百萬元) 775 1,59

2、5 4,010 3,153 4,590 營業收入增長率 26375% 106% 151% -21% 45.57% 歸母凈利潤(百萬元) -747 -1,669 -739 -285 23 歸母凈利潤增長率 -3.44% -123% 56% 61% 108% 攤薄每股收益(元) n.a. n.a. n.a. -0.313 0.025 每股經營性現金流凈額 n.a. n.a. n.a. 0.04 0.25 ROE(歸屬母公司)(攤薄) n.a. n.a. n.a. -2.61% 0.21% P/E n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. P/B n.a. 8.80 7.11 5.62 5.

3、61 來源：公司年報、國金證券研究所 投資邏輯投資邏輯 國際水平的國際水平的研發實力研發實力，已獲驗證已獲驗證。公司多個項目為中國或全球首個獲批。 2018 年，特瑞普利單抗成為中國首個獲批上市的的國產 PD-1 單抗； 2019與 2020 年，BTLA單抗分別在美中獲批臨床，為全球首個進入臨床的潛在重磅新免疫檢測點抑制劑； 2021 年，埃特司韋單抗，是首個獲美國食藥監局（FDA）緊急使用授權的中國原研新冠中和抗體； 2021 年，VV116，成為烏茲別克斯坦首個批準緊急使用授權的新冠小分子口服藥；目前已完成國內 I期臨床，正處于全球多中心 II/III期臨床中，大概率年內完成并提交上市申

4、請。 全球全球快速商業化能力，已兌現并升級中快速商業化能力，已兌現并升級中。 特瑞普利單抗，進醫保后的中國年銷售額在十億元量級；在美加地區與 Coherus 合作。公司已于 2021 年獲得1.5 億美元首付款并共計將獲得最高 11.1 億美元合作總額（含另兩款臨床階段創新藥）及銷售分成。 PD-1 是百億美元量級的全球免疫重磅藥，FDA將在2022 年 4 月 31 日確定特瑞普利單抗治療鼻咽癌的上市結果；公司已于 2021年完成 FDA期中審查；產品符合“未被滿足的臨床需求” 。我們認為，如果FDA接受視頻可替代現場核查，或將造就中國創新藥出海的新里程碑事件。 可持續創新的成長性確定，可持

5、續創新的成長性確定，在研在研管線豐富管線豐富，近近 40 億定增再億定增再添助力添助力。除已獲批的 PD-1、阿達木單抗、新冠中和抗體和小分子藥物外，公司在研管線 45 項，2021 年研發支出近 21 億元。2022 年的催化劑有： 獲批：PD-1 美國鼻咽癌，中國非小細胞肺癌；PD-1 新適應癥提交上市：中美 1 線治療小細胞肺癌、肝癌術后輔助，美國食管鱗癌；數據讀出：多項 PD-1 新適應癥，PSCK9（昂戈瑞西單抗） 、BTLA-4、IL-17A、PARP及 PD-1/TGF-等臨床。 盈利預測盈利預測 根據公司業績預告，公司 2021 年總營收過 40 億元；我們估計來自特瑞普利單抗

6、銷售收入，Coherus 合作的首付款項 1.5 億美元，以及與禮來合作的新冠中和抗體的銷售分成與里程碑收入近 2 億美元。我們認為，公司未來 3 年收入將主要來自于特瑞普利單抗、VV116 和 VV993、阿達木單抗以及 2023 年即將獲批的昂戈瑞西單抗和 PARP抑制劑。我們預計，公司 2021/22/23 年銷售收入為 40.1/31.5/45.9 億元，歸母凈利潤為-7.39/-2.85/0.23 億元。 估值估值與投資建議與投資建議 我們采用 DCF 和市研率法對公司估值并審慎取平均值，認為公司未來 6-12 個月合理市值為 746 億元，對應定增前目標價 81.92 元，給予“買

7、入”評級。 風險風險 研發進程、進醫保銷量不達預期的風險；監管政策及限售股解禁等風險。 050010001500200025003000350045.9655.2364.573.7783.0492.31210311210611210911211211人民幣(元) 成交金額(百萬元) 成交金額 君實生物 滬深300 2022 年年 03 月月 11 日日 醫藥健康研究中心醫藥健康研究中心 君實生物 (688180.SH) 買入（首次評級） 公司深度研究公司深度研究 證券研究報告 公司深度研究 - 2 - 敬請參閱最后一頁特別聲明 內容目錄內容目錄 國產 PD-1 的首個突破者，持續創新，國際化推

8、進中.5 八年飛速成長，PD-1 于中國、新冠藥物于美國，皆為國產首家獲批 .5 突破 Breakeven，在研管線豐富，商業化后勁可期 .7 引進補充自研產品管線，攜手 Coherus 推進美國商業化進程 .9 特瑞普利單抗 NSCLC 上市申請獲受理，大適應癥格局扭轉在即 .13 PD-1 市場角逐激烈，特瑞普利單抗國產首個獲批者 .13 PD-1 市場玩家多，進入醫保，以價換量或提升市場份額 .18 “一線+圍手術期”適應癥范圍日益擴大，肺癌大適應癥即將獲批.21 自研+外部合作，探索 PD-1 與其他療法之間的高效協同 .27 首個國產新冠中和抗體美國獲批 EUA，新研發推進中 .27

9、 全球首個在健康受試者中開展臨床試驗的中和抗體，速度彰顯研發實力.27 攜手禮來開展新冠中和抗體“雞尾酒”療法，中國原研首個美國獲批.28 新冠中和抗體搶先機，美國政府訂單過百萬劑 .30 自有藥物從發現到商業化完整產業鏈，in-house 研發實力不容小覷.30 三大研發中心分工合作，兩大生產基地提供產能保障.30 以 BTLA單抗為代表的 FIC 管線夯實中，中美兩地同時推進 .31 阿達木單抗類似藥進入獲批制證階段，原研進入醫保有助于滲透率提升.32 昂戈瑞西單抗臨床數據表現優異，或成高血脂患者福音 .33 盈利預測與投資建議 .35 盈利預測 .35 投資建議及估值.37 風險提示 .

10、39 附錄 .39 圖表目錄圖表目錄 圖表 1：公司發展大事記以及預期催化劑 .5 圖表 2：2020 年君實生物人員構成與研發人員學歷構成 .6 圖表 3：君實生物近 5 年研發投入（億元） .6 圖表 4：君實生物在研管線的適應癥分布 .7 圖表 5：公司在研管線整理 .8 圖表 6：君實生物近五年營收、研發與歸母凈利潤 （億元） .9 圖表 7：部分合作研發產品概覽 .10 圖表 8：PARP抑制劑作用機理 . 11 圖表 9：阻斷新冠病毒復制階段的 4 個靶點及藥物 .12 圖表 10：VV116 臨床前試驗數據.13 圖表 11：PD-1/PD-L1 信號通路圖 .14 圖表 12：

11、PD-1/L1 抑制劑抗腫瘤作用原理圖 .14 XXkXnYfWqUpWpOsQmP7N8QbRmOrRtRmOiNnNmPeRpOnRbRpOqQwMmRnRNZmQpM公司深度研究 - 3 - 敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表 13：全球 PD-1/PD-L1 受批時間表 .15 圖表 14：MSI-H腫瘤分子機制 .16 圖表 15：K藥申報 MSI-H實體瘤相關臨床試驗 .16 圖表 16：特瑞普利單抗研發進展 .17 圖表 17：三款 PD-1 抑制劑結合位點 .18 圖表 18：熒光免疫結果顯示特瑞普利單抗誘導強勁的內吞作用.18 圖表 19：全球 PD-1/L1 市場規模（億美元）

12、及增速.19 圖表 20：中國 PD-1/L1 市場規模（億美元）及增速.19 圖表 21：2014-2020 年 PD-1/L1 全球銷售額（億美元）.19 圖表 22：2020 年全球 PD-1/L1 單抗銷售額占比 .19 圖表 23：2018-2021H1 中國 PD-1 銷售額（萬元） .20 圖表 24：2019-2021H1 市場銷售份額 .20 圖表 25：獲批 PD-1 價格對比 .21 圖表 26：特瑞普利單抗樣本醫院銷售額（百萬元） .21 圖表 27：特瑞普利單抗樣本醫院銷量 .21 圖表 28：上市的 PD-1/L1 產品獲批適應癥梳理.22 圖表 29：中國 vs

13、海外 PD-1/L1 獲批適應癥分布.22 圖表 30：特瑞普利單抗 與 K藥在黑色素瘤治療數據對比.23 圖表 31：特瑞普利單抗用藥布局 .23 圖表 32：特瑞普利單抗+化療用于一線鼻咽癌治療臨床試驗 PFS及 OS.24 圖表 33：輔助治療和新輔助治療示意圖.24 圖表 34：特瑞普利單抗癌癥布局 .25 圖表 35：Choice-01 實驗設計 .26 圖表 36：Choice-01 期中分析結果 .26 圖表 37：特瑞普利單抗輔助治療結直腸癌臨床試驗設計 .27 圖表 38：新冠中和抗體研發進程 .28 圖表 39：體外試驗證明 CB6和 CA1 有效中和病毒.28 圖表 40

14、：CB6 有效降低恒河猴體內病毒載量 .28 圖表 41：埃特司韋單抗與巴尼韋單抗 .29 圖表 42：“雞尾酒”療法臨床數據概覽及病體載體變化.29 圖表 43：埃特司韋單抗/ 巴尼韋單抗聯合療法對變異株的中和效力 .30 圖表 44：全生命周期的藥物研發完整技術體系 .31 圖表 45：抗 BLTA單抗作用機理.31 圖表 46：JS004 臨床試驗進展 .32 圖表 47：抗 TNF- 單抗作用機理.32 圖表 48：UBP1211 與修美樂肽鏈指紋圖譜對比.32 圖表 49：老鼠單次皮下劑量藥代動力學比較.32 圖表 50：阿達木單抗研究進度.33 圖表 51：PCSK9 蛋白抑制劑降

15、血脂作用機理 .34 公司深度研究 - 4 - 敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表 52：依洛尤單抗銷售收入（億美元） .34 圖表 53：阿利西尤單抗銷售收入（億美元）.34 圖表 54：PCSK9 單抗治療高脂血癥研發進度（中國） .35 圖表 55：君實生物盈利預測 .37 圖表 56：估值概覽 .37 圖表 57：折現現金流法 .38 圖表 58：君實生物及可比公司產品研發市值比 .39 圖表 59：君實生物 A&H走勢與驅動事件分析.40 圖表 60：君實生物定增項目-募投明細 .41 公司深度研究 - 5 - 敬請參閱最后一頁特別聲明 國產國產 PD-1 的首個突破者，持續創新，國際化

16、推進中的首個突破者，持續創新，國際化推進中 八年飛速八年飛速成長，成長，PD-1 于于中國中國、新冠藥物于、新冠藥物于美國美國，皆，皆為國產首家獲批為國產首家獲批 君實生物，是國內生物創新藥頭部企業，公司具備從藥物發現到商業化的全產業鏈能力，通過源頭創新尋求 first-in-class 或者 best-in-class 的藥物。公司于 2012 年創立，2015 年新三板掛牌；2016 年完成對上海眾合醫藥的并購，共同開發單抗；2018 年香港上市，2020 年科創板上市申請通過。 自 2018 年 12 月，特瑞普利單抗，成為中國首個獲批上市的的國產PD-1 單抗以來，公司又斬獲諸多國內與

17、美國首個獲批臨床或上市。 2019 年 4 月與 2020 年 1 月，BTLA單抗分別在美中獲批臨床，為全球首個進入臨床的、繼 PD-1 之后的潛在重磅新免疫檢測點抑制。 2021 年 2 月，公司與禮來合作的埃特司韋單抗，是首個獲美國食藥監局（FDA）緊急使用授權（EUA）的中國原研的新冠中和抗體。 2021 年 12 月，VV116，成為烏茲別克斯坦首個批準緊急使用授權的新冠小分子口服藥；目前已完成國內 I期臨床，正處于全球多中心 II/III期臨床中，大概率年內完成并提交上市申請。 圖表圖表1：公司發展大事記以及預期催化劑：公司發展大事記以及預期催化劑 來源：公司公告，公司官網，國金證

18、券研究所 公司研發團隊成員，皆擁有國際藥企多年研發經驗。公司現已構建較為完善的創新藥物發現、全球范圍內的臨床研究和開發、大規模生產以及商業化的人才團隊。截至 2021 年上半年，公司擁有研發人員 846 名，近半數研發人員具有碩士以上學歷；全球總員工超過 2500 人。 、 公司深度研究 - 6 - 敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表圖表2：2020年年君實生物人員構成與研發人員學歷構成君實生物人員構成與研發人員學歷構成 來源：公司財報，國金證券研究所 公司研發投入持續，內外部開發雙管齊下。從 2016 年開始，公司的研發投入一直保持高速增長的狀態。2020 年研發投入達到 17.78 億元，同比

19、增長 87.95%；2021 年研發投入近 21 億元。研發費用主要用于內部自研的投入增加以及通過與外部公司合作開發、權益引進的方式，拓寬創新管線。 圖表圖表3：君實生物：君實生物近近5年年研發投入（億元研發投入（億元） 來源：Wind，國金證券研究所 公司在研的多條管線研發進度居世界前列。2015 年特瑞普利單抗獲得NMPA的 IND 批準，成為第一個由中國公司研發的獲得 IND 批準的抗PD-1 單抗。2018 年，特瑞普利單抗在中國獲批上市，成為國內首個獲得國家藥監局批準上市的國產抗 PD-1 單抗，用于治療既往標準治療失敗后的局部進展或轉移性黑色素瘤。2020 年，特瑞普利單抗治療復發

20、性/轉移性鼻咽癌 NDA申請獲 NMPA 受理；抗 BTLA單抗（全球首創）獲得美國 FDA的 IND 批準；應對疫情，埃特司韋單抗研發進展迅速，成為首個在美國被批準使用的中國研發創新藥物。 公司深度研究 - 7 - 敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表圖表4：君實生物在研管線的適應癥分布：君實生物在研管線的適應癥分布 來源：公司公告，公司官網，國金證券研究所 突破突破 Breakeven，在研管線豐富，商業化后勁可期，在研管線豐富，商業化后勁可期 公司產品覆蓋腫瘤免疫治療、代謝類疾病、抗感染、自身免疫和神經系統5 大熱門治療領域。目前，公司產品中有 3 個處于商業化階段（特瑞普利單抗、埃特司韋單抗

21、和 VV116） 、1 款產品處于上市申請階段。 公司深度研究 - 8 - 敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表圖表5：公司在研管線整理：公司在研管線整理 來源：公司公告，國金證券研究所 公司營收的快速增長得益于特瑞普利單抗、埃特司韋單抗的銷售收入。公司在 2021 年上半年首次突破盈虧平衡，實現歸母凈利潤 900 萬元。根據最新業績預告，公司 2021 年總營收過 40 億元；我們估計收入構成 3 部分，特瑞普利單抗銷售收入，Coherus 合作的首付款項 1.5 億美元，與禮來合作的新冠中和抗體的銷售分成與里程碑收入近 2 億美元。 治療領域治療領域藥品代號藥品代號靶點靶點適應癥適應癥臨床期臨床

22、期臨床期臨床期臨床期臨床期NDA上市上市開發來源開發來源臨床試驗地區臨床試驗地區JS001（核心產品）PD-1多種腫瘤自主研發中國JS001 SCPD-1/L1實體瘤/JS003PD-L1尿路上皮癌，黑色素瘤，非小細胞肺癌，三陰性乳腺癌，食管癌，鼻咽癌和肝細胞癌自主研發中國JS004BTLA黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤自主研發美國JS006TIGIT多種實體瘤自主研發/JS007CTLA-4肺癌、黑色素瘤自主研發/JS009CD112R/PVRIG多種實體瘤自主研發/JS011尚未披露尚未披露自主研發/JS012Claudin 18.2胃癌自主研發/JS013CD93腫瘤/JS015尚未披露尚未披露

23、/JS018IL-2腫瘤100%權益引進/JS019CD39腫瘤50%權益引進/JS101Pan-CDK乳腺癌自主研發中國JS104Pan-CDK乳腺癌合作研發/JS105PI3K-乳腺癌、腎癌、淋巴瘤合作研發/JS107Claudin 18,2 ADC消化道腫瘤/JS014IL-21腫瘤合作研發/JS108TROP2 ADC三陰性乳腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌合作開發中國JS109PARP卵巢癌一線維持BRCA突變卵巢癌三線合作開發中國（除臺灣地區）JS110XPO1多發性骨髓瘤合作開發中國JS111EGFR exon 20非小細胞肺癌合作開發中國JS112Aurora A小細胞肺癌50%權益引

24、進/JS113EGFR 4th Gen非小細胞肺癌50%權益引進/JS114Nectin4 ADC腫瘤/JS115BCMA ADC多發性骨髓瘤/JS116KRAS腫瘤/JS201PD-1/TGF-多種實體瘤自主研發中國JS203CD3+未披露腫瘤/JS206IL-2+PD-1腫瘤/JS207PD-1+未披露腫瘤/JS209CD112R+TIGIT腫瘤/JS211PD-L1+未披露腫瘤/JS501VEGF轉移性結直腸癌和晚期、轉移性或復發性非小細胞肺癌合作研發中國JS002PCSK9高脂血癥自主研發中國JS401RNAi尚未披露/JS008尚未披露尚未披露自主研發/UBP1211TNF-類風濕性

25、關節炎，強直性脊柱炎，銀屑病關節炎合作研發中國JS005IL-17A銀屑病，類風濕性關節炎自主研發中國JS103Uricase高尿酸血癥自主研發中國UBP1213scBLyS系統性紅斑狼瘡合作研發中國神經系統JS010CGRP偏頭痛自主研發/JS016S蛋白新冠病毒合作研發中國（大中華地區之外的開發權利授予禮來制藥）VV116新型口服核苷類新冠病毒合作研發VV9933CL蛋白酶新冠病毒JS026S蛋白新冠病毒合作研發/臨床前研發臨床前研發腫瘤代謝疾病自身免疫抗感染公司深度研究 - 9 - 敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表圖表6：君實生物近五年營收、研發與歸母凈利潤：君實生物近五年營收、研發與歸母

26、凈利潤 （億元）（億元） 來源：Wind，國金證券研究所 引進補充自研產品管線，攜手引進補充自研產品管線，攜手 Coherus 推進美國推進美國商業化商業化進程進程 公司積極尋求國內外優秀的生物科技公司，通過獲取權益、股權投資的方式拓展產品管線，加大在藥物聯合治療領域的布局，構建起以特瑞普利單抗為中心，多層次用藥的產品梯隊。公司的合作范圍涉及單抗、小分子藥、ADC 藥物等。 公司深度研究 - 10 - 敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表圖表7：部分合作研發產品概覽：部分合作研發產品概覽 來源：公司公告，國金證券研究所 公司深度研究 - 11 - 敬請參閱最后一頁特別聲明 與英派藥業共同設立公司，取

27、得 PARP 抑制劑 50%權益。2020 年 8月，公司與英派成立君派英實藥業有限公司，英派向合資公司轉讓IMP4297（JS109）相關所有權。IMP4297 是一種靶向聚-ADP 核糖聚合酶（PARP）的小分子抑制劑，利用出現 BRCA1/2 基因突變的腫瘤細胞具有同源重組修復缺陷的特點，特異性殺死細胞。IMP4297 正在進行具有 BRCA突變的晚期卵巢癌患者的臨床三期研究。 圖表圖表8：PARP抑制劑作用機理抑制劑作用機理 來源：Nature，國金證券研究所 公司與旺山旺水公司合作，開發口服核苷類新冠藥物 VV116 以及 3CL蛋白抑制劑口服新冠藥 VV993（此二靶點分別位于下圖

28、和，詳見國金醫藥-新冠專題報告更強變種 Omicron 及新冠的防線、治療與救命 ） 。2021 年 10 月，公司與旺山旺水公司達成合作，共同承擔口服新冠候選藥物 VV116 的臨床和商業化工作。VV116 是一個三異丁酸酯前藥的氫溴酸鹽形式，口服后可以迅速代謝為 VV116 核苷。臨床前數據顯示，VV116 出現顯著的抗新冠病毒作用，在小鼠模型中，VV116和 Molnupiravir 都顯示出了將肺部病毒滴度降低至檢測線以下的能力。12 月 30 日，VV166 在烏茲別克斯坦取得 EUA，成為繼 Molnupiravir、Paxlovid 之后全球第三款獲批的口服新冠藥物。2022 年

29、 1 月，君實宣布與旺山旺水公司共同開發 3CL 蛋白酶的口服新冠藥，臨床前研究表明可以降低病毒復制，顯著改善肺部感染，且具有較好的安全性。 公司深度研究 - 12 - 敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表圖表9：阻斷新冠病毒復制階段的阻斷新冠病毒復制階段的4個靶點及藥物個靶點及藥物 來源：MDPI， 新冠特點與療法 ，國金證券研究所編繪 公司深度研究 - 13 - 敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表圖表10：VV116臨床前試驗數據臨床前試驗數據 來源：Cell Research, 國金證券研究所 攜手 Coherus，助力特瑞普利單抗實現國際化。2021 年 2 月，公司與Coherus 簽署商業化

30、合作協議，授予 Coherus 在美國和加拿大關于特瑞普利單抗的獨家許可以及兩個可選項目（JS006 和 JS018）的優先談判權。此次交易 Coherus 將支付公司 1.5 億美元的首付款以及不超過 3.8 億美元的里程碑款項。我們認為，此次合作有助于公司開拓海外商業化網絡，為之后產品在國際市場的銷售奠定基礎。 特瑞普利單抗特瑞普利單抗 NSCLC 上市申請獲受理上市申請獲受理，大大適應癥適應癥格局扭轉在即格局扭轉在即 PD-1 市場角逐激烈，市場角逐激烈，特瑞普利單抗國產首個獲批者特瑞普利單抗國產首個獲批者 PD-1/L1 是腫瘤過度激活細胞通路發生免疫逃逸中的一個激活位點。程序性死亡受

31、體-1（PD-1）與程序性死亡配體（PD-L1）結合會抑制 T 淋巴細胞發揮免疫應答。PD-L1 會在多種腫瘤表面高表達，例如黑色素瘤、卵巢癌、尿路上皮癌、肺癌等。高表達的 PD-L1 與 T 淋巴細胞 PD-1 結合，引發免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫受體酪氨酸轉換基序（ITSM）磷酸化，進而招募磷酸化酶抑制 T 細胞抗原受體（TCR）信號通路上多個蛋白去磷酸化，抑制 T 細胞的產生，引發免疫逃逸機制。 公司深度研究 - 14 - 敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表圖表11：PD-1/PD-L1信號通路圖信號通路圖 來源：中國藥科大學學報，國金證券研究所 研究表明，單獨阻斷 PD-1

32、或者 PD-L1 可以增加腫瘤部位的 T 細胞以及 干擾素的數量，通過恢復 T 細胞的免疫能力來抑制腫瘤的生長。由于針對PD-1/PD-L1 通路而開發的生物抑制劑適用于多種癌癥的治療，成為了創新藥企研發的熱門靶點。 圖表圖表12：PD-1/L1抑制劑抗腫瘤作用原理圖抑制劑抗腫瘤作用原理圖 來源：Terese Winslow LLC，國金證券研究所 2014 年，來自默沙東的 Keytruda（通用名：帕傅利珠單抗；簡稱：K藥）被 FDA批準用于治療晚期黑色素瘤，拉開了美國針對 PD-1 靶點進行腫瘤B7CD28MHCTCR/CD3PD-L1PD-1T 細胞細胞生存IL-2釋放抗原呈遞細胞或腫

33、瘤細胞激活抑制公司深度研究 - 15 - 敬請參閱最后一頁特別聲明 免疫治療的序幕。截至 2021 年 7 月，FDA 已批準 7 款 PD-1/PD-L1 產品；NMPA已獲批 10 款產品，其中國產 PD-1 占據 6 席。 圖表圖表13：全球：全球PD-1/PD-L1受批時間表受批時間表 來源：Cancer Research Institute, 公司公告，國金證券研究所 K藥積極探索在其他實體瘤領域的治療潛力。2015 年，一項使用 K藥治療41 名晚期腫瘤的研究把患者分成具有錯配修復缺陷（mismatch repair deficient, dMMR）的腸癌患者，具有錯配修復缺陷的其

34、他腫瘤患者以及錯配修復正常（mismatch repair proficient, pMMR）的腸癌患者。結果顯示，具有 dMMR 的腸癌組和 dMMR 其他腫瘤組要比 pMMR 腸癌組具有更好的ORR（客觀緩解率）和 DCR（疾病控制率） 。2017 年，FDA批準 K藥用于治療微衛星高度不穩定性/dMMR 的實體瘤，是歷史上第一次以分子事件給藥而非根據腫瘤類型進行給藥，具有十分重大的里程碑意義。 微衛星不穩定性（MSI）指的是由于 DNA甲基化或者基因突變導致MMR 功能出現異常，會導致微衛星重復序列的核酸數量異常的現象。研究表明，檢測 MMR 的狀態可以預測 PD-1/L1 抑制劑的治療

35、效果。對于 MSI-H/dMME 的患者應用 PD-1 免疫療法顯示出更好的治療效果。 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 20212014.9 可瑞達(Keytruda) 默沙東2014.12 歐狄沃(Opdivo) 百時美施貴寶2016.5 特善奇(Tecentriq)羅氏2017.3 Bavencio輝瑞、默克2017.5 英飛凡(Imfinzi)阿斯利康2018.9 Libtayo賽諾菲、再生元2018.6 歐狄沃(Opdivo) 百時美施貴寶2018.7 可瑞達(Keytruda) 默沙東2018.12 拓益君實2018.12 達伯舒信達2019.5

36、 艾瑞卡恒瑞2019.12 百澤安百濟神州2019.12 英飛凡(Imfinzi)阿斯利康2020.2 特善奇(Tecentriq)羅氏PD-1PD-L1美國FDA受批中國NMPA獲批2021.4 Jemperli葛蘭素史克康方生物/中生制藥2021.8 安尼可2021.8 GLS-010譽衡藥業公司深度研究 - 16 - 敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表圖表14：MSI-H腫瘤分子機制腫瘤分子機制 來源：Cancer Immunol Immunother, 國金證券研究所 K藥被批準成為首個按照生物標志物進行區分的抗腫瘤藥物，主要基于 5 項臨床試驗。149 名來自 15 種不同癌種但均屬于

37、MSI-H/dMMR的患者的臨床試驗表明，患者總體的 ORR（客觀緩解率）為 39.6%，CR（完全緩解率）為 7%，78%的患者緩解持續時間超過 6 個月。 圖表圖表15：K藥申報藥申報MSI-H實體瘤實體瘤相關相關臨床試驗臨床試驗 來源：FDA Approval Summary: Pembrolizumab for MSI-H solid tumors，國金證券研究所 對標國內，公司產品拓益（通用名：特瑞普利單抗）是中國首個研發并上市的抗 PD-1 單抗，于 2018 年 12 月獲批，進度領先于其他國產 PD-1 研究，具有一定的先發優勢。公司擁有不少于 20 項關于特瑞普利單抗的臨床試

38、驗，其中關于黑色素瘤二線治療、鼻咽癌一線、三線治療、尿路上皮癌二線治療已經獲得 NMPA批準，非小細胞肺癌的一線治療上市申請已經獲NMPA受理。 臨床試驗實驗設計N檢測MSI-H/dMMR方法方案先前治療KN-016研究員發起前瞻，單臂結直腸癌組和非結直腸癌組28 結直腸癌+30 非結直腸癌PCR或ICH10mg/kg每兩周結直腸癌：=2個既往方案非結直腸癌：=1個既往方案KN-164默沙東發起前瞻，單臂結直腸癌患者61PCR或ICH200mg每三周既往接受氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康+-抗VEGF/EGFR=1個既往方案KN-012默沙東發起回顧性研究多隊列被確定為MSI-H/dMMRPD-L

39、1陽性6PCR 10mg/kg每兩周=1個既往方案KN-028默沙東發起回顧性研究多隊列被確定為MSI-H/dMMRPD-L2陽性5PCR 11mg/kg每兩周=1個既往方案KN-158默沙東發起前瞻性，MSI-H/dMMR非結直腸癌或回顧性，MSI-H罕見腫瘤19PCR或ICH200mg每三周=1個既往方案公司深度研究 - 17 - 敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表圖表16：特：特瑞瑞普利單抗研發進展普利單抗研發進展 來源：公司公告，國金證券研究所 特瑞普利單抗是一款 IgG4/Kappa 亞型的國產原研免疫檢查點抑制劑，具有全新的 CDR 序列，與 K藥主要結合 PD-1 抗原 C端的 D

40、環、O 藥主要結合 N端環不同，特瑞普利單抗主要結合 PD-1 抗原的 FG 環。此外，特瑞普利單抗具有獨特的誘導 PD-1 內吞的作用，使得特瑞普利單抗不僅能阻斷 PD-1 和配體結合，并能降低 PD-1 膜表面表達。 藥品代號藥品代號靶點靶點適應癥適應癥臨床期臨床期臨床期臨床期臨床期臨床期NDA上市上市臨床試驗地臨床試驗地區區細分階段細分階段黑素瘤 (二線，單藥)中國2018年12月17日獲NMPA批準鼻咽癌（三線，單藥）中國2021年2月獲NMPA批準1L&3L FDA提交BLA尿路上皮癌（二線，單藥）中國2021年4月獲NMPA批準鼻咽癌 (一線,+化療)亞太多中心2021年11月29

41、日獲NMPA批準食管鱗癌 (一線，+化療)中國NDA受理EGFR陰性非小細胞肺癌（一線，+化療）中國2021年12月10日上市申請獲得受理EGFR突變TKI失敗晚期非小細胞肺癌（+化療）中國招募中非小細胞肺癌（新輔助治療）中國招募中廣泛期小細胞肺癌（一線，+化療）中國招募中食管鱗癌（新輔助治療）中國招募中黑素瘤 (一線，單藥)中國招募中三陰乳腺癌 (+白蛋白紫杉醇)中國招募中肝細胞癌（一線，+侖伐替尼）國際多中心招募中肝細胞癌（一線，+貝伐單抗）中國招募中肝細胞癌（單藥，輔助治療）中國進行中，目前不招募胃癌（三線，單藥）中國招募中胃癌（輔助治療）國際多中心招募中腎細胞癌（單藥，+阿昔替尼）中國

42、招募中尿路上皮癌（一線，PD-L1+）國際多中心招募中粘膜黑色素瘤（+阿昔替尼）美國招募中肉瘤美國招募中PD-1臨床前研發臨床前研發JS001（核心產品）公司深度研究 - 18 - 敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表圖表17：三款三款PD-1抑制劑結合位點抑制劑結合位點 來源：mABs, 國金證券研究所 圖表圖表18：熒光免疫結果顯示特瑞普利單抗誘導強勁的內吞作用熒光免疫結果顯示特瑞普利單抗誘導強勁的內吞作用 來源：公司招股說明書，國金證券研究所 PD-1 市場玩家多，市場玩家多，進入醫保，以價換量或提升市場份額進入醫保，以價換量或提升市場份額 中國 PD -1/PD-L1 市場增速超全球，目前處

43、于發展的黃金階段。根據公司招股書，2020 年全球 PD-1/PD-L1 單抗市場規模為 306 億美元，2020-2025 年間 CAGR 達 17%；2020 年中國 PD-1/PD-L1 單抗市場規模為 20億元，預計 2025 年這一數字可達 75 億美元，2020-2025 年間 CAGR 達30.5%。盡管中國的 PD-1 研究晚于全球，但目前登記在冊的關于 PD-1 的臨床試驗記錄多達 60 條，有 12 款處于批準上市+上市申請階段。我們認為，如此多的臨床試驗印證了 PD-1 在腫瘤應用領域的廣闊前景，隨著越來越多的國產 PD-1 獲批，中國的 PD-1 競爭格局愈發激烈。 公

44、司深度研究 - 19 - 敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表圖表19：全球：全球PD-1/L1市場規模（億美元）及增速市場規模（億美元）及增速 圖表圖表20：中國中國PD-1/L1市場規模（億美元）及增速市場規模（億美元）及增速 來源：弗若斯特沙利文，國金證券研究所 來源：弗若斯特沙利文，國金證券研究所 縱觀全球 PD-1/L1 類產品的銷售情況，2014 年是默沙東和 BMS 兩家獨大的局面，而如今獲批的廠家越來越多。隨著獲批適應癥數量、生產公司數量的增加，全球 PD-1/PD-L1 抗體產品銷量飛速增長，2014 年至 2020 年，全球銷售收入從 0.61 億美元增長至 275.73 億美元

45、。與此同時，也應該看到最先獲批的 K 藥與 BMS 的 O 藥（納武利尤單抗）仍然占據了絕大部分的市場份額，2020 年 K 藥銷售額占比 52%，O 藥銷售額占比 25%。國產PD-1 產品的銷售額占比在全球僅為個位數。 圖表圖表21：2014-2020年年PD-1/L1全球銷售額（億美元）全球銷售額（億美元） 圖表圖表22：2020年全球年全球PD-1/L1單抗銷售額占比單抗銷售額占比 來源：Insight，公司年報，國金證券研究所 來源：Insight，公司年報，國金證券研究所 自 2018 年 K 藥和 O 藥進入中國市場，加之國產 PD-1 獲批，中國的 PD-1/L1 單抗的銷售規

46、模增速迅猛，且參與廠商越來越多。僅考慮 PD-1 的銷售收入，2020 年中國 6 家獲批的 PD-1 藥品銷售額達 107.87 億元，同比增長 350%。2021 年 8 月，康方生物的派安利普單抗以及譽衡生物的賽帕利單抗取得上市批準。至此，我國形成了“2 款進口+6 款國產”的 PD-1 銷售格局。 公司深度研究 - 20 - 敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表圖表23：2018-2021H1中國中國PD-1銷售額銷售額（萬元）（萬元） 來源：國金證券研究所 國產 PD-1 單抗納入醫保，價格優勢明顯，壓縮進口 PD-1 單抗在中國的市場份額。2020 年，4 款批準上市的國產 PD-1 單

47、抗均納入醫保目錄，于2021 年 3 月開始生效，大幅減輕了患者的用藥負擔。對比 2019 年和 2021上半年中國 PD-1 單抗銷售份額，可以看出 K藥和 O 藥的銷售份額有較為明顯的下降趨勢，2019 年進口 PD-1 單抗銷售份額占比 53%，2021 年該占比下降至 31%。此外，信達、恒瑞的 PD-1 單抗獲批適應癥中包括大癌種非小細胞肺癌，在銷售份額增長上體現較為明顯。相較而言，由于公司目前獲批適應癥為小適應癥黑色素瘤，在市場份額的比較上，有所下降。 圖表圖表24：2019-2021H1市場銷售份額市場銷售份額 來源：樣本醫院銷售數據，國金證券研究所 0%10%20%30%40%

48、50%60%70%80%90%100%201920202021H1納武利尤單抗帕博利珠單抗特瑞普利單抗信迪利單抗卡瑞利珠單抗替雷利珠單抗公司深度研究 - 21 - 敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表圖表25：獲批：獲批PD-1價格對比價格對比 來源：公司招股說明書，PDB，Cancer 361， 國金證券研究所 進入醫保，以價換量。2021 年醫保談判，特瑞普利單抗用于鼻咽癌、尿路上皮癌的治療談判成功，特瑞普利單抗納入醫保的適應癥數量增加至 3 種。從銷量來看，2021 年上半年特瑞普利單抗的銷量已經接近 2020 年全年銷量的兩倍。我們認為，醫保降價、醫保覆蓋適應癥增多對于產品銷量的提升具有積極

49、的促進作用，尤其是在黑色素瘤治療上，目前國產 PD-1 產品中尚未有此適應癥的獲批。 圖表圖表26：特瑞普利單抗樣本醫院銷售額（百萬元）：特瑞普利單抗樣本醫院銷售額（百萬元） 圖表圖表27：特瑞普利單抗樣本特瑞普利單抗樣本醫院醫院銷量銷量 來源：樣本醫院數據，國金證券研究所 來源：樣本醫院數據，國金證券研究所 “一線一線+圍手術期圍手術期”適應癥范圍日益擴大適應癥范圍日益擴大，肺癌大適應癥即將獲批，肺癌大適應癥即將獲批 對比進口與國產 PD-1/PD-L1 的獲批適應癥范圍，可以看出國產 PD-1 產品獲批適應癥數量總體少于進口 PD-1/PD-L1 產品。海外 PD-1/L1 產品獲批適應癥

50、種類較多，涉及到 22 種癌癥類型，國產 PD-1 產品僅涉及 8 種癌癥類型。國產 PD-1 單抗多選擇從小適應癥入手，例如霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、黑色素瘤；再往大適應癥延伸，例如信達、恒瑞、百濟神州已經獲批非小細胞肺癌適應癥。 公司深度研究 - 22 - 敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表圖表28：上市的：上市的PD-1/L1產品獲批適應癥梳理產品獲批適應癥梳理 來源：Cancer Research Institute, Insight，國金證券研究所 圖表圖表29：中國：中國vs海外海外 PD-1/L1 獲批適應癥分布獲批適應癥分布 來源：Caner Research Institute, I