疫苗行業系列報告（4）：國產HPV疫苗崛起存量市場黃金十年-220318（55頁）.pdf

1、疫苗行業系列報告（疫苗行業系列報告（4 4）國產國產HPVHPV疫苗崛起，存量市場黃金十年疫苗崛起，存量市場黃金十年行業研究行業研究 深度報告深度報告醫藥生物醫藥生物 生物制生物制品品投資評級：超配（維持評級）投資評級：超配（維持評級）證券研究報告證券研究報告 | | 2022022 2年年0 03 3月月1818日日前言前言本期報告：本期報告：疫苗行業系列報告（疫苗行業系列報告（4 4）：國產）：國產HPVHPV疫苗崛起，存量市場黃金十年疫苗崛起，存量市場黃金十年本期我們將會討論人乳頭瘤病毒疫苗HPV。HPV疫苗是全球重磅品種，上市十五年來在宮頸癌防治領域取得了立竿見影的效果。國內于2017

2、年陸續批準進口MSD4/9價和GSK2價產品，2019年末國產雙價HPV疫苗獲批，次年WHO宣布2030加速消除宮頸癌戰略，國內啟動免費接種試點工作。我們認為國內HPV疫苗存量市場空間廣闊，國產HPV疫苗崛起，攜手智飛生物/默沙東高端品種，未來將是消化存量市場黃金十年。投資建議：買入萬泰生物（投資建議：買入萬泰生物（603392603392）、智飛生物（）、智飛生物（300122300122）等。）等。往期報告：往期報告：疫苗行業系列報告（疫苗行業系列報告（1 1）新冠疫苗篇：全球疫情反復，國產疫苗正當時）新冠疫苗篇：全球疫情反復，國產疫苗正當時Delta突變株由于其高傳染性，給全球抗疫帶來了

3、不確定性。新冠疫苗采取多技術路徑飽和式研發策略，mRNA、腺病毒載體、全病毒滅活、重組蛋白等四條技術路徑累計10余款產品成功商業化。變異株增強傳播性的同時，還削弱了疫苗保護力，需要在廣泛接種高保護力疫苗的同時堅持非藥物干預手段。高收入國家已啟動加強免疫，中低收入國家首輪免疫需求仍未充分滿足，新冠疫苗供需拐點未達到。短期關注加強針和國際化；長期視角回歸產品和技術，新冠疫情使得mRNA疫苗等前沿技術加速驗證并大規模使用，除新冠外，其他傳染病、腫瘤免疫、抗體和蛋白替代治療等領域也有巨大應用潛力等待發掘。疫苗行業系列報告（疫苗行業系列報告（2 2）：拓展全新藥物形態，）：拓展全新藥物形態，mRNAmR

4、NA技術大有可為技術大有可為我們以綜述的形式，回顧了mRNA藥物行業發展歷程，并對其中關鍵技術以及專利和工藝壁壘進行了詳細討論；梳理了mRNA藥物治療領域、管線布局和研發進度，并對遠期市場空間進行了測算；對比分析了海內外mRNA企業競爭格局和發展戰略。我們認為mRNA作為一類全新的藥物形態，其應用前景光明，市場空間廣闊。短期看，新冠mRNA疫苗商業加速，有望持續貢獻現金流；中長期維度，技術是行業成長的核心驅動力，看好創新能力強、能夠多管線快速推進的平臺型企業。疫苗行業系列報告（疫苗行業系列報告（3 3）：）：20302030消除狂犬病戰略，“人用消除狂犬病戰略，“人用+ +寵物用”狂苗雙管齊下

5、寵物用”狂苗雙管齊下全球狂犬病負擔較重，2015年WHO聯合三大國際組織提出“2030消除狂犬病”戰略，海外多個國家依靠普及人用和動物用狂犬病疫苗，輔以犬只管理等手段成功消滅人間狂犬病?？袢∫呙鐝陌l明之初至今經歷多次技術升級換代，目前Vero細胞狂苗使用廣泛，WHO推薦金標準HDCV主要在發達國家使用，國內占比不斷提升?？等A生物是HDCV領軍企業，在生產工藝、臨床數據積累、學術推廣和消費者教育以及終端覆蓋等方面具有先發優勢。成立子公司康華動保，代理銷售動物用狂苗布局寵物疫苗市場，有望乘寵物經濟熱潮，開啟第二增長曲線?？堤┥锒扼w狂苗報產受理，有望貢獻業績增量。QYnUpXaZiXrZfWW

6、ZdU8OaObRnPpPsQoMfQpPtQfQsQpNbRrQnNvPrNsPxNoNwO報告摘要報告摘要HPVHPV疫苗是全球重磅品種疫苗是全球重磅品種宮頸癌是全球最常見的婦科惡性腫瘤之一，2020年全球發病和死亡病例數分別達到60.4萬和34.2萬例，我國貢獻其中的約15-20%，宮頸癌負擔較重。宮頸癌發病與HPV感染高度相關，HPV疫苗研發經歷三十年，多國科學家共同努力，目前全球共有4款產品上市，其中默沙東的Gardasil系列2021年全球銷售額達到56.73億美元，首次超過輝瑞“沛兒13”成為全球最暢銷非新冠疫苗產品。全球共同推進全球共同推進20302030加速消除宮頸癌戰略加速

7、消除宮頸癌戰略HPV疫苗在海外已有超過15年使用經驗，對于宮頸癌預防效果立竿見影且經歷了時間考驗，WHO于2020年提出加速消除全球宮頸癌戰略，包括中國在內的194個國家承諾在2030年前為90%以上的9-14歲女孩接種HPV疫苗。全球HPV市場呈啞鈴型，高收入國家大多已將HPV納入國家免疫規劃，免費接種或擁有成熟醫保支付體系，適齡人群滲透率高；低/中低收入國家依靠國際組織和HPV生產企業資助，享受較低采購價，覆蓋率快速提升；國內于2017年陸續引進MSD4/9價和GSK2價產品，2019年末國產雙價HPV疫苗獲批，次年國內啟動免費接種試點工作。國內國內HPVHPV千億市場群雄逐鹿千億市場群雄

8、逐鹿國內9-45歲適齡女性約3.6億人（城市適齡女性約1.2億人），從2017年國內引進HPV產品至今，批簽發總量約6500萬支，折合約2000萬人份，整體人群滲透率約5.5%（城市適齡女性滲透率約16.5%）處于低位。以3針免疫程序、300元/支價格及50%存量滲透率計算，存量市場規模達1500億。國產HPV企業崛起，多個9價管線推進至ph3臨床，攜手智飛生物代理默沙東高端品種，分享國內存量市場。風險提示：風險提示：產品銷售不及預期；國內競爭加劇導致產品價格大幅下降；產能項目建設不達預期；研發管線進展不達預期或失??；與合作方無法續簽或協議條款內容不達預期等風險。投資建議：短期看產能釋放，中長

9、期關注產品升級和全球市場拓展投資建議：短期看產能釋放，中長期關注產品升級和全球市場拓展國內HPV疫苗產品推廣充分、消費者接種意愿高，存量市場空間廣闊；2020年多個省市陸續提出HPV疫苗免費接種方案。短期2進口+3國產格局穩定，默沙東/智飛生物代理協議采購額維持高增速、萬泰生物產能逐步釋放，有望快速搶占各自目標市場份額；中長期來看，國內4家企業5個HPV產品處于ph3臨床，有望于2025年前后陸續上市，形成2進口+5-6國產格局，2/3/4/9價產品差異化競爭，產品升級進度和國際市場拓展是核心驅動力。投資建議：建議買入萬泰生物投資建議：建議買入萬泰生物（603392603392）、智飛生物（）

10、、智飛生物（300122300122）等。）等。HPVHPV疫苗是全球重磅品種疫苗是全球重磅品種0101全球：2030加速消除宮頸癌0202國內：千億空間、群雄逐鹿0303投資邏輯0404目錄目錄宮頸癌是全球最常見的婦科惡性腫瘤之一宮頸癌是全球最常見的婦科惡性腫瘤之一圖：全球全年齡人群癌癥發病率和死亡率（單位：例圖：全球全年齡人群癌癥發病率和死亡率（單位：例/10/10萬人）萬人）資料來源：IARC，國信證券經濟研究所整理注：*表示與人乳頭狀病毒（HPV）感染相關20202020年，全球約年，全球約60.460.4萬宮頸癌病例和萬宮頸癌病例和34.234.2萬死亡病例，其發病率和死亡率在女性癌

11、癥中均位居第四名，僅次于乳腺癌、萬死亡病例，其發病率和死亡率在女性癌癥中均位居第四名，僅次于乳腺癌、結直腸癌和肺癌。結直腸癌和肺癌。全球范圍內，宮頸癌的特定年齡發病率在25歲以后開始上升，40-45歲達到高峰，全球15-44歲女性發病率達到10.6例/10萬人（僅次于乳腺癌25.4例/10萬人)。5中國是宮頸癌病例數最多的國家中國是宮頸癌病例數最多的國家我國每年約有宮頸癌新發病例我國每年約有宮頸癌新發病例1111萬例，死亡病例萬例，死亡病例5.95.9萬例，分別占全球新發和死亡病例的總數的萬例，分別占全球新發和死亡病例的總數的1515- -20%20%。宮頸癌發病率居國內女性惡性腫瘤第二位，僅

12、次于乳腺癌，并且整體呈現出年輕化趨勢，已成為嚴重威脅女性健康的公共衛生問題。圖：中國全年齡人群癌癥發病率和死亡率（單位：例圖：中國全年齡人群癌癥發病率和死亡率（單位：例/10/10萬人）萬人）資料來源：IARC，國信證券經濟研究所整理注：*表示與人乳頭狀病毒（HPV）感染相關6HPVHPV與宮頸癌等疾病高度相關與宮頸癌等疾病高度相關表：表：20152015年國內與年國內與HPVHPV相關的新發和死亡癌癥病例數量數據相關的新發和死亡癌癥病例數量數據腫瘤部位腫瘤部位新發病例數新發病例數與與HPVHPV相關相關新發病例數新發病例數占比占比死亡病例數死亡病例數與與HPVHPV相關相關死亡病例數死亡病例

13、數占比占比宮頸1057139471989.6%320202869089.6%口腔與咽喉44824566412.6%22400276412.3%口咽6964177625.5%359891725.5%陰莖4418221450.1%141570950.1%肛門4227372088.0%3069270188.0%陰道與外陰4154255761.6%151793361.5%資料來源：Cancer，doi：10.1002/cncr.32986，國信證券經濟研究所整理HPV（Human Papilloma Virus，人乳頭狀瘤病毒）是一類環狀雙鏈DNA非包膜病毒，基因組長度為-8000個堿基對，主要表達6

14、個早期調控蛋白，包括復制蛋白（E1/E2/E4）和原癌蛋白（E5/E6/E7），以及2個晚期結構蛋白，主要（major）衣殼蛋白L1和次要（minor）衣殼蛋白L2。成熟病毒顆粒直徑50-60nm，由72個L1蛋白組成20面體五聚體（360 copies），L2位于五聚體的中心（L2：L1=1:5-1:10），形成立體對稱的蛋白質衣殼。根據E6、E7和L1基因序列的同源性對HPV進行分型（genotype），以90%同源性為標準，目前已鑒定出超過200種亞型。根據致病性不同，又可以被分為高危型（hrHPV）與低危型。高危型感染與宮頸癌、肛門癌、口咽癌等高度相關，其中高危型感染與宮頸癌、肛門癌、

15、口咽癌等高度相關，其中85%85%以上感染有以上感染有16/1816/18型型HPVHPV；低危型低危型HPVHPV主要誘發非惡性病變，其中主要誘發非惡性病變，其中90%90%生殖器疣與生殖器疣與6/116/11型型HPVHPV感染有關。感染有關。7圖：圖：L1L1和和L2L2單體包裝成單體包裝成HPVHPV- -VLPVLP資料來源：lancet，doi：10.1016/S1470-2045(14)71179-9，國信證券經濟研究所整理HPVHPV與宮頸癌等疾病高度相關（續）與宮頸癌等疾病高度相關（續）圖：圖：HPVHPV感染引起宮頸癌疾病發展路徑感染引起宮頸癌疾病發展路徑資料來源：人乳頭瘤

16、病毒疫苗臨床應用中國專家共識，國信證券經濟研究所整理80%的性活躍女性存在HPV感染，這當中約90%可以依靠自身免疫系統在1-2年內自然消退，少部分變為持續感染，最終約1%的患者發展至子宮頸癌。通常情況下，只有持續多年的高危型HPV感染才會引起細胞學異常改變，這種異常改變通常是緩慢和漸進式的，從HPV感染到宮頸癌產生，大概需要5-10年的時間。宮頸癌前驅病變/宮頸上皮不典型增生，在病理上稱宮頸上皮內瘤變（CIN，Cervical Intraepithelial Neoplasia），通常又根據嚴重程度分成三級，各個級別癌前病變均有發展為浸潤癌的可能性，級別越高進展可能性越大CIN1：病變局限在

17、上皮層的下1/3，即輕度宮頸不典型增生CIN2：病變局限在上皮層的1/2-2/3，即中度宮頸不典型增生CIN3：病變幾乎累及全部上皮層，僅余1-2層表面的正常鱗狀上皮，即重度宮頸不典型增生及宮頸原位癌8-10年1-2年0-5年- 90%-10%- 9%初始HPV感染持續感染1級宮頸上皮內瘤樣病變（CIN1）2/3級宮頸上皮內瘤樣病變（CIN2/3）宮頸癌HPV感染清除三十載攻克宮頸癌疫苗三十載攻克宮頸癌疫苗圖：圖：HPVHPV疫苗研發和商業化歷程疫苗研發和商業化歷程資料來源：Cancer Letters，doi：10.1016/j.canlet.2019.11.039，國信證券經濟研究所整理H

18、PV疫苗主要誘導機體體液免疫反應，產生的中和性抗體在HPV進入機體時即可與病毒抗原結合，從而防止HPV感染。通過預防初次HPV感染和減少持續性HPV感染來阻斷子宮頸癌前病變的發生和發展。19741974- -19871987年（探索期）：年（探索期）：德國人Harald zur Hausen否定HSV-2（單純皰疹病毒2型）致病，在不同疣之間發現DNA雜交（說明存在多種亞型的乳頭瘤病毒），并在宮頸癌樣本中檢測到HPV-16/18亞型，證明HPV與宮頸癌高度相關19911991- -20012001年（發明期）：年（發明期）：HPV會與宿主細胞基因整合，難以分離滅活，即使是減毒HPV仍含有原癌基

19、因。1991年昆士蘭大學的周健和Ian Frazer利用純化的L1、L2衣殼蛋白首次成功組裝HPV16 VLPs（Viron-like particles，病毒樣顆粒）；美國國立癌癥研究研究所的Douglas Lowy和John Schiller構建牛乳頭瘤病毒（BPV）實驗平臺，利用非致癌HPV16的L1衣殼蛋白單獨組裝HPV VLP，并首次完成HPV16 L1 VLP疫苗臨床試驗20062006- -20192019年（商業化）：年（商業化）：Gardasil、Cervarix、Gardasil9和Cecolin等產品先后獲批上市，WHO發布加速消除宮頸癌全球戰略，全球194個國家計劃在2

20、030年實現90%的女孩在15歲前完成HPV疫苗接種919741974- -7979198319831987198719911991200120012006200620072007200820082014201420192019 GSK Cervarix（希瑞適）上市默沙東Gardasil9（佳達修9）上市 默沙東Gardasil（佳達修）上市 H. zur Hausen發現HPV與宮頸癌的相關性 發現HPV16/18基因型，HPV原癌基因致病機理揭示 首個HPV感染的流行病學研究 昆士蘭大學的Jian Zhou和Ian Frazer首次制備HPV VLPs Douglas Lowy和John

21、 Schiller首次進行HPV VLP疫苗安全性和免疫原性研究H. zur Hausen由于發現HPV導致宮頸癌獲得諾貝爾生理學和醫學獎 萬泰生物Cecolin（馨可寧）上市全球共有全球共有4 4款款HPVHPV疫苗上市疫苗上市表：全球已上市表：全球已上市HPVHPV疫苗產品對比疫苗產品對比通用名通用名2vHPV2vHPV4vHPV4vHPV9vHPV9vHPV商品名Cervarix（希瑞適）Cecolin（馨可寧）Gardasil（佳達修）Gardasil9（佳達修9）生產企業GSK萬泰生物Merck表達體系昆蟲細胞-桿狀病毒大腸桿菌釀酒酵母VLPs620g30g1140g40g1620g

22、40g40g60g1820g20g20g40g3120g3320g4520g5220g5820g佐劑AS04：MPL(50g)+AHS(500g）AHSAAHS(225g)AAHS(500g)適用年齡女性9歲男性9歲女性9歲女性9歲男性9歲女性9歲男性9歲適應癥子宮頸癌外陰癌前病變陰道頸癌前病變 子宮頸癌前病變生殖器官濕疣肛門癌陰道癌外陰癌宮頸癌保護效力70%70%70%90%FDA批準時間2009-20062014FDA批準適用人群9-25歲女性-9-26歲男性/女性9-45歲男性/女性NMPA批準時間2016201920172018NMPA批準適用人群9-45歲女性9-45歲女性20-45

23、歲女性16-26歲女性免疫程序0/1/60/2/60/2/60/2/6中標價（元/支）5803297981298資料來源：各產品說明書，FDA，NMPA，國信證券經濟研究所整理注1：MPL-單磷?；|A，AHS-氫氧化鋁鹽，AAHS-無定形羥基磷酸鋁硫酸鹽注2：馨可寧9-14歲僅接種2劑，間隔6-12個月10商業化商業化HPVHPV疫苗可對覆蓋型別提供高效保護疫苗可對覆蓋型別提供高效保護表：海外三款表：海外三款HPVHPV疫苗臨床研究數據疫苗臨床研究數據GardasilGardasil9Cervarix15/1615/16- -2626歲女性歲女性4-6個月HPV16/18感染96%na94

24、%6個月HPV31/33/45/52/58感染18%96%na6個月HPV31感染46%96%77%6個月HPV33感染NS99%45%6個月HPV45感染NS97%74%6個月HPV51感染nana17%6個月HPV52感染NS97%na6個月HPV58感染NS95%naHPV16/18引起的CIN 2+98%na98%HPV31引起的CIN 2+70%100%88%HPV33引起的CIN 2+NS100%68%HPV39引起的CIN 2+NSna75%HPV45引起的CIN 2+NSNS82%HPV51引起的CIN 2+NSna54%HPV52引起的CIN 2+NS100%naHPV58引

25、起的CIN 2+NSNSna任何HPV亞型引起的CIN 2+22%63%62%任何HPV亞型引起的CIN 3+43%na93%任何HPV亞型引起的AISnana100%2525歲以上女性歲以上女性6個月HPV16/18感染85%na91%6個月HPV31感染nana66%6個月HPV45感染nana71%資料來源：Gynecologic Oncology，doi：10.1016/j.ygyno.2017.04.004，各臨床研究，產品說明書，國信證券經濟研究所整理注：NS，not significant；na，not applicable/availableHPV VLPs 誘發強烈的體液免疫

26、反應，抗體滴度通常是自然感染的10-100倍，目前已商業化的4款HPV疫苗對16/18型相關的持續感染和癌前病變等均有極高的保護效力，以及5-10年的保護時長。2價HPV疫苗Cervarix由于AS04佐劑加持，對于16/18型以外的型別也有一定的交叉保護能力，對任何HPV亞型引起的CIN 2+保護效力達到62%，接近Gardasil9（63%），遠高于Gardasil（22%）。HPV疫苗抗體滴度呈年齡特異性，即年齡較小時發生的免疫反應可產生更高的抗體滴度；同時，各個社會的初次性行為的平均年齡差異很大，為確保疫苗接種者得到保護，9-14歲青少年都應作為主要的免疫人群。11表：馨可寧對表：馨可

27、寧對1818- -4545歲女性人群不同疾病終點的保護效力歲女性人群不同疾病終點的保護效力研究終點研究終點CecolinCecolin（實驗組）實驗組）戊肝疫苗戊肝疫苗（對照組）（對照組）保護效力保護效力N N病例數病例數N N病例數病例數HPV16/18感染相關的高度癌前病變（CIN2/3或AIS）32770326110100%HPV16/18感染相關的癌前病變（CIN1/2/3或AIS）32770326114100%HPV16/18持續性感染（6個月以上）3211132124297.7%HPV16/18持續性感染（12個月以上）3171131652195.3%資料來源：產品說明書，國信證券

28、經濟研究所整理注：CIN：cervical intraepithelial neoplasia，宮頸上皮內瘤變；AIS：adenocarcinoma in situ，宮頸原位腺癌問題一：問題一：HPVHPV疫苗有效性是否還有提升空間？疫苗有效性是否還有提升空間？更高價：通過覆蓋更多亞型以提高疫苗保護效力更高價：通過覆蓋更多亞型以提高疫苗保護效力Gardasil9包括7個高危亞型，可以覆蓋90%宮頸癌病例（16/18覆蓋70%，31/33/45/52/58覆蓋20%）和80%宮頸高度病變，目前臨床階段的更高價次產品對保護效力提升有限，同時可能提升工藝難度和生產成本。佐劑系統：通過新型佐劑增強免疫

29、應答水平佐劑系統：通過新型佐劑增強免疫應答水平Cervarix使用AS04佐劑（MLPA，TLR4激動劑），對于HPV31/33/45/51型相關的CIN2+保護率達到88/68/82/54%；Gardasil僅對HPV31具有交叉保護，CIN2+保護率為70%。目前，國內瑞科生物布局臨床前管線REC604a/b（4價/9價）采用新型佐劑系統。優化抗原設計：基于衣殼蛋白優化抗原設計：基于衣殼蛋白L2L2進行抗原設計進行抗原設計HPV衣殼蛋白L2序列相對L1更加保守，單價疫苗可誘導廣譜的交叉保護，但其免疫原性和誘導中和抗體水平低于L1（10 x），目前全球僅有2A Pharma（2AP01，ph

30、1）、PapiVax（TA-CIN，ph1）等幾家企業位于臨床早期階段。表：表：20002000- -20122012年國內宮頸癌高危型年國內宮頸癌高危型HPVHPV分布分布metameta研究研究ICCICC（文章數文章數=13=13）SCCSCC（文章數文章數=11=11）ADCADC（文章數文章數=6=6）檢測例數檢測例數陽性例數陽性例數粗率（粗率（% %）檢測例數檢測例數陽性例數陽性例數粗率（粗率（% %）檢測例數檢測例數陽性例數陽性例數粗率（粗率（% %）HPV整體5081451388.8%1522143194.0%15012784.7%HPV16HPV164513451333293

31、32973.8%73.8%228622861744174476.3%76.3%24424412912952.9%52.9%HPV18HPV184513451359359313.1%13.1%2286228622822810.0%10.0%24424411611647.5%47.5%HPV31HPV31383638361301303.4%3.4%1663166355553.3%3.3%1911911 10.5%0.5%HPV33HPV33322132211311314.1%4.1%94294243434.6%4.6%1811811 10.6%0.6%HPV353221150.5%1048101.

32、0%19100.0%HPV393841320.8%104890.9%19121.0%HPV45HPV453841384175752.0%2.0%94294222222.3%2.3%1911912 21.0%1.0%HPV514456140.3%166380.5%18100.0%HPV52HPV52445644562382385.3%5.3%218021801251255.7%5.7%19119118189.4%9.4%HPV563841120.3%167120.1%23400.0%HPV58HPV58451345133123126.9%6.9%228622861291295.6%5.6%244

33、24410104.1%4.1%HPV5944561192.7%2286622.7%24420.8%HPV683841230.6%167160.4%24431.2%HPV73445620.0%228620.1%24400.0%HPV82445630.1%228610.0%24400.0%資料來源：中華腫瘤防治雜志，國信證券經濟研究所整理注：藍色加粗為9價HPV覆蓋高危亞型；ICC：浸潤性宮頸癌，SCC：宮頸鱗癌，ADC：宮頸腺癌12問題二：表達體系發展路在何方？問題二：表達體系發展路在何方？ GSK使用桿狀病毒（Baculovirus，BV）轉染昆蟲細胞生產L1 VLP，重組BV具有一定免疫原性

34、，會誘導先天免疫反應（innate immune），因此需要充分去除重組BV和細胞DNA等雜質，導致生產系統相對復雜，產能難以大規模擴展。為解決表達系統瓶頸，2019年6月，GSK與萬泰生物簽署關于新一代宮頸癌疫苗的開發和商業化的合作協議，利用萬泰生物大腸桿菌原核表達疫苗抗原技術，結合GSK新型佐劑系統研發新一代HPV疫苗。 Merck使用穩定的L1重組釀酒酵母生產體系，釀酒酵母以葡萄糖/半乳糖作為碳源，安全不會產生內毒素，但難以進行高密度培養，工藝相對簡單、發酵周期短，蛋白質表達具有一定的翻譯后加工和糖基化修飾，但與動物細胞內糖基化有一定差別（超糖基化），產物蛋白占總蛋白比例以及分泌效率均不

35、高。為了進一步優化酵母表達體系，后發企業也有使用畢赤酵母（上海澤潤、上海所）、漢遜酵母（瑞科生物、上海博唯、印度血清所）等。 萬泰滄海和康樂衛士使用大腸桿菌表達系統，大腸桿菌的遺傳背景和生理特性研究徹底，繁殖能力強，且其蛋白表達水平一般較真核系統高，且下游工藝簡單、易于控制，相對于酵母，桿狀病毒/昆蟲細胞等真核表達系統而言，更加高效。表：不同表：不同VLPVLP生產平臺特點對比生產平臺特點對比大腸桿菌大腸桿菌（E.coliE.coli）酵母酵母（YeastYeast）桿狀病毒桿狀病毒/ /昆蟲細胞昆蟲細胞（Baculovirus/insect cellBaculovirus/insect ce

36、ll）生產成本VLP生產水平VLP復雜性優點 表達水平高 成本低 培養條件簡單 可拓展性強 轉化操作簡單 表達水平高 成本低 培養條件簡單 翻譯后修飾 無內毒素 生產速度快 有效組裝成VLPs顆粒 廣泛的翻譯后修飾 糖基化與哺乳動物細胞相似 無內毒素缺點 蛋白折疊性較差 易形成包涵體 與真核系統密碼子體系不同 翻譯后修飾少 內毒素 非分泌型表達，需要細胞破碎 糖基化不同于哺乳動物細胞 產量低于細菌表達系統 培養基昂貴 需要大量病毒 親肽的分泌通路低效 病毒侵染會導致細胞裂解和潛在的表達蛋白降解 需要額外去除桿狀病毒工藝資料來源：New Biotechnology，doi：10.1016/j.n

37、bt.2017.07.010，國信證券經濟研究所整理13問題三：臨床終點之辯，持續感染問題三：臨床終點之辯，持續感染vsvs癌前病變？癌前病變？癌前病變癌前病變HPV從感染發展至宮頸癌的進程長達10-20年，同時出于倫理學的考慮，HPV預防性疫苗在臨床研究中也不可能以宮頸癌作為臨床評價的有效性終點。因此，目前已上市的HPV疫苗上市前臨床研究均使用高級別宮頸上皮內瘤變/CIN作為主要臨床終點。萬泰生物2價HPV產品Cecolin在HPV-PRO-003研究隨訪至第42月（中位數時間42.5月）完成期中分析，主要臨床終點HPV16/18相關CIN2/3、AIS或宮頸癌保護效力為100%。持續感染持

38、續感染2014年，WHO/IARC發布預防HPV疫苗試驗的主要終點專家小組報告，建議將宮頸或肛門內大于等于6個月的HPV持續感染，作為臨床試驗的替代終點指標來評估疫苗有效性。2016年，WHO立場文件中再次提出關于HPV疫苗的實驗技術規范，建議將有效性評價標準更改為持續感染。歐盟和日本等國家/地區也已接受HPV持續感染作為評價終點的研究結果。人類感染HPV病毒是常態，不同國家和地區感染率在20-40%，人體自身免疫系統能夠清除50%的CIN1和20-30%的CIN2病變，標準提前可能導致最終有效率的估計準確度下降。同時，國內目前HPV管線ph3臨床設計均同時選取CIN2+和PI12為主要臨床終

39、點，未來可以根據監管機構要求進行靈活調整。表：默沙東表：默沙東GardasilGardasil國內外臨床研究和隨訪時間梳理國內外臨床研究和隨訪時間梳理研究研究分期分期研究設計和隨訪時間研究設計和隨訪時間女性受試者女性受試者N N年齡組年齡組P005ph2a隨機雙盲、安慰劑對照、多中心研究，平均隨訪4.0年239116-26歲P007ph2b隨機雙盲、安慰劑對照、多中心、劑量研究，平均隨訪3.0年55116-26歲P013ph3隨機雙盲、安慰劑對照、多中心研究，平均隨訪3.0年544216-26歲P015ph3隨機雙盲、安慰劑對照、多中心研究，平均隨訪3.0年1215716-26歲P041ph3

40、隨機雙盲、安慰劑對照研究，隨訪至第78個月（6.5年）300620-45歲資料來源：clinicaltrials，chinadrugtrials，國信證券經濟研究所整理注：P041研究地點為中國，其他為全球多中心14HPV疫苗是全球重磅品種0101全球：全球：20302030加速消除宮頸癌加速消除宮頸癌0202國內：千億空間、群雄逐鹿0303投資邏輯0404目錄目錄WHOWHO推薦宮頸癌三級預防，推薦宮頸癌三級預防，20302030年目標“年目標“9090- -7070- -9090”2020年11月17日，WHO發布加速消除宮頸癌的全球戰略，包括中國在內的194個成員國承諾將會在2030年前

41、實現：90%90%的女孩在15歲前完成HPV疫苗接種（我國女性高危型HPV感染呈現15-24歲和40-44歲雙峰分布，9-14歲女孩是HPV疫苗接種的首要推薦人群）70%70%的婦女在35歲和45歲之前接受高效檢測方法篩查（我國從2009年開始將農村婦女宮頸癌檢查項目列入國家重大公共衛生服務項目）90%90%確診宮頸疾病的女性得到標準治療和正確的疾病管理16圖：圖：WHOWHO建議通過疫苗接種、篩查和治療等三級預防路徑推動全球實現消除宮頸癌的目標建議通過疫苗接種、篩查和治療等三級預防路徑推動全球實現消除宮頸癌的目標資料來源：NEJM，doi：10.1056/NEJMp058171，國信證券經濟

42、研究所整理 一級預防：一級預防：90%的女性在15歲前完成HPV疫苗接種 二級預防：二級預防：70%的女性在35歲前接受高水平宮頸癌篩查，并在45歲復測 三級預防：三級預防：90%被確診患有宮頸癌的女性得到治療全球全球HPVHPV覆蓋分布呈啞鈴型覆蓋分布呈啞鈴型圖圖：GaviGavi資助國家引進資助國家引進HPVHPV疫苗情況疫苗情況資料來源：UNICEF，國信證券經濟研究所整理高收入國家高收入國家（HICs，high income countries）：納入NIP并獲得政府推薦，免費接種/醫保支付迅速提升適齡人群滲透率，小年齡組增量市場驅動。低低/ /中低收入國家中低收入國家（LLMICs，

43、low and lower middle income countries）：2007-2010年PATH（Program for Appropriate Technology in Health）在印度等四個國家開展HPV疫苗試點推廣；2009年，Merck發起GAP（Gardasil Access Program），在20多個LLMICs試點推廣HPV疫苗；2011年，Gavi（The Global Alliance for Vaccines and Immunisation，全球疫苗免疫聯盟）開始資助HPV疫苗，目前共有71個LLMICs接受了Gavi的資助。17美國：年齡組和性別組不斷

44、拓展，付費模式影響接種意愿美國：年齡組和性別組不斷拓展，付費模式影響接種意愿圖：美國圖：美國1313- -1717歲青少年歲青少年HPVHPV疫苗接種率數據疫苗接種率數據2006.06：ACIP推薦11-12歲女性接種3針4價HPV，13-26歲既往未接種人群進行補種，4價HPV年齡組最低可至9歲2009.10：FDA批準4價HPV用于9-26歲男性預防6/11型感染引起的生殖器疣，并獲得ACIP推薦2014.12：FDA批準9價HPV上市，用于9-26歲女性和9-15歲男性2015.12：FDA拓展9價HPV男性16-26歲年齡組2016.10：ACIP推薦9-14歲青少年采用2針法2018

45、.08：FDA批準9價HPV擴展27-45歲年齡組180%10%20%30%40%50%60%70%80%90%2006200720082009201020112012201320142015201620172018201920202021女性（女性（1 1針）針）女性（女性（2 2針）針）女性（女性（UTDUTD）男性（男性（1 1針）針）男性（男性（2 2針）針）男性（男性（UTDUTD）表：美國表：美國1313- -1717歲青少年不同支付方式下歲青少年不同支付方式下HPVHPV接種接種率數據率數據Private Private Insurance Insurance OnlyOnly(

46、n=12004) (n=12004) AnyAny- -MedicaidMedicaid(n=5937) (n=5937) Other Other InsuranceInsurance(n=1539) (n=1539) UninsuredUninsured(n=683) (n=683) 女性（1針）75.8% 80.0% 75.7%70.9%女性（UTD）61.7%62.9%56.0%51.7%男性（1針）70.8%78.8%68.6%61.2%男性（UTD）55.7%59.4%54.1%34.9%資料來源：CDC，國信證券經濟研究所整理注：UTD：1）已接種2/3針；2）在15歲生日前接種第

47、1針；3）接種2針且間隔大于5個月默沙東默沙東HPVHPV疫苗銷售經歷多個階段疫苗銷售經歷多個階段圖：圖：20062006- -20202020年默沙東年默沙東HPVHPV疫苗全球銷售數據（單位：百萬美元）疫苗全球銷售數據（單位：百萬美元）資料來源：公司年報，國信證券經濟研究所整理 20062006- -20102010年：本土存量市場消化。年：本土存量市場消化。2006.04美國FDA批準Gardasil上市，次年在全美納入商業保險并通過CDC采購后迅速放量達峰，隨著增量市場（13-17歲女性）飽和、存量市場（18-26歲）消化難以進一步開拓，美國銷售數據大幅下降 20112011- -20

48、142014年：拓展男性組，新興市場擴容。年：拓展男性組，新興市場擴容。2010年ACIP推薦4價HPV用于9-26歲男性，2011年陸續進入拉美、亞太等新興市場，日本銷售增長，海外市場（歐洲/美國以外）銷售擴容 20152015- -20202020年：九價升級，美國本土平穩，國際市場提速。年：九價升級，美國本土平穩，國際市場提速。2014.12美國FDA批準Gardasil9上市，次年在美國升級迭代4價HPV；2016.10ACIP建議9-14歲青少年采取2針法，次年美國銷售額下滑；2018年FDA批準9價HPV擴展27-45歲年齡組，美國銷售額恢復增長；2017/18年國內分別引進4價/

49、9價HPV，國際市場銷售提速19235 1,481 1,403 1,118 988 1,209 1,631 1,831 1,738 152017801565187318311755388393743127919052184050010001500200025003000350040004500200620072008200920102011201220132014201520162017201820192020全球全球美國美國國際市場國際市場Gardasil/Gardasil9 Gardasil/Gardasil9 美國各年齡美國各年齡/ /性別組滲透率估算性別組滲透率估算表：表：200620

50、06- -20202020年默沙東年默沙東4 4價價/9/9價價HPVHPV疫苗美國各年齡疫苗美國各年齡/ /性別組滲透率估算性別組滲透率估算Gardasil/Gardasil 9Gardasil/Gardasil 9200620062007200720082008200920092010201020112011201220122013201320142014201520152016201620172017201820182019201920202020全球2351481140311189881209163118311738190821732308315237363939SPMSD7.5476