2022年全球藥企代表性ADC藥物梳理及研發現狀趨勢研究報告（55頁）.pdf

1、2022 年深度行業分析研究報告 3 正正文目錄文目錄 1.1.“生物導彈生物導彈”開啟創新藥新時代開啟創新藥新時代.6 1.1.1.1.ADC 作用機理及發展史作用機理及發展史.6 1.2.1.2.靶抗原、抗體、載藥、連接子以及偶聯方式是構成靶抗原、抗體、載藥、連接子以及偶聯方式是構成 ADC 的五大要素的五大要素.7 1.2.1.1.2.1.靶抗原靶抗原.7 1.2.2.1.2.2.抗體抗體.8 1.2.3.1.2.3.連接子連接子.9 1.2.4.1.2.4.載藥載藥.10 1.2.5.1.2.5.載藥載藥-抗體比（抗體比（DAR）.11 1.2.6.1.2.6.偶聯方式偶聯方式.12

2、2.2.ADC 全球研發現狀全球研發現狀.14 2.1.2.1.ADC 交易、融資熱度持續上升交易、融資熱度持續上升.14 2.2.2.2.全球全球 ADC 藥物研發概況藥物研發概況.21 2.3.2.3.中國中國 ADC 藥物研發概況藥物研發概況.22 3.3.全球主要代表性全球主要代表性 ADC 藥物藥物.24 3.1.3.1.輝瑞：輝瑞：ADC 領域的先驅，推出全球首個領域的先驅，推出全球首個 ADC 藥物藥物 Mylotarg.24 3.2.3.2.羅氏：羅氏：T-DM1 鞏固其在乳腺癌領域的霸主地位鞏固其在乳腺癌領域的霸主地位.26 3.2.1.3.2.1.針對針對 HER2 陽性早

3、期乳腺癌的輔助治療陽性早期乳腺癌的輔助治療.27 3.2.2.3.2.2.針對針對 HER2 陽性局部晚期或轉移性乳腺癌二線治療陽性局部晚期或轉移性乳腺癌二線治療.28 3.3.3.3.Seagen：Adcetris 樹立了樹立了 CD30 陽性淋巴瘤治療的新標桿陽性淋巴瘤治療的新標桿.29 3.3.1.3.3.1.針對針對 CD30 陽性陽性經典霍奇金淋巴瘤（經典霍奇金淋巴瘤（cHL）的一線治療）的一線治療.30 3.3.2.3.3.2.針對針對 CD30 陽性外周陽性外周 T 細胞淋巴瘤（細胞淋巴瘤（PTCL）的一線治療）的一線治療.31 3.4.3.4.阿斯利康阿斯利康/第一三共：第一三

4、共：DS-8201 力壓群雄力壓群雄.32 3.4.1.3.4.1.針對針對 HER2 陽性乳腺癌后線治療陽性乳腺癌后線治療（三線三線，DESTINY-Breast01 試驗試驗）.32 3.4.2.3.4.2.針對針對 HER2 陽性轉移性胃或胃食管交界處腺癌后線療法陽性轉移性胃或胃食管交界處腺癌后線療法（三線三線，DESTINY-Gastric01 試驗試驗）.33 3.4.3.3.4.3.針對針對 HER2 陽性轉移性乳腺癌陽性轉移性乳腺癌 2 線療法（線療法（DESTINY-Breast03 試驗）試驗）.34 3.4.4.3.4.4.針對針對 HER2 突變的非小細胞肺癌后線療法突變

5、的非小細胞肺癌后線療法（三線三線，DESTINY-Lung01 試驗試驗）.35 3.5.3.5.吉利德：吉利德：Trodelvy 全球首個獲批上市的全球首個獲批上市的 TROP-2 的的 ADC.37 3.5.1.3.5.1.針對三陰性乳腺癌后線治療針對三陰性乳腺癌后線治療（三線三線，ASCENT 試驗試驗）.37 3.53.5.2.2.針對尿路上皮癌的后線治療針對尿路上皮癌的后線治療（二線二線，TROPHY-U-01 試驗試驗）.38 4.4.國內重要代表性國內重要代表性 ADC 藥物藥物.39 4.1.4.1.榮昌生物：榮昌生物：RC48 國內國內 ADC 藥物的先行者藥物的先行者.39

6、 4.1.1.4.1.1.針對針對 HER2 過表達胃癌的后線治療過表達胃癌的后線治療（三線三線，C008 試驗試驗）.40 4.1.2.4.1.2.針對針對 HER2 過表達尿路上皮癌后線療法過表達尿路上皮癌后線療法（三線三線）.41 4.1.3.4.1.3.針對不限針對不限 HER2 表達狀態的尿路上皮癌表達狀態的尿路上皮癌.42 4.1.4.4.1.4.針對針對 HER2 陽性乳腺癌陽性乳腺癌.43 4.1.5.4.1.5.針對針對 HER2 低表達乳腺癌低表達乳腺癌.43 4.2.4.2.浙江醫藥：浙江醫藥：ARX788 有望挑戰有望挑戰 DS-8201.44 4.2.1.4.2.1.

7、針對針對 HER2 陽性晚期或轉移性乳腺癌后線治療（陽性晚期或轉移性乳腺癌后線治療（ACE-Breast-01 試驗）試驗）.46 4.2.2.4.2.2.針對針對 HER2 陽性晚期胃癌二線療法（陽性晚期胃癌二線療法（ACE-Gastric-01 試驗）試驗）.46 4.2.3.4.2.3.針對泛癌種針對泛癌種.46 4.3.4.3.科倫藥業：科倫藥業：A166 兼顧有效性和安全性的第三代兼顧有效性和安全性的第三代 ADC.47 4.3.1.4.3.1.針對針對 HER2 陽性乳腺癌后線治療陽性乳腺癌后線治療.47 5.5.ADC 藥物當前面臨的挑戰藥物當前面臨的挑戰.47 4 5.1.5.

8、1.復雜的藥代動力學特征復雜的藥代動力學特征.47 5.2.5.2.難以避免的毒副作用難以避免的毒副作用.48 5.3.5.3.ADC 的聚集的聚集.48 5.4.5.4.腫瘤靶向和有效載荷釋放腫瘤靶向和有效載荷釋放.48 5.5.5.5.ADC 的免疫原性的免疫原性.49 5.6.5.6.耐藥性耐藥性.49 6.6.后后 DS-8201 時代時代 ADC 藥物開發該何去何從？藥物開發該何去何從？.50 6.1.6.1.靶點多元化靶點多元化.51 6.1.16.1.1.常規競爭格局良好靶點常規競爭格局良好靶點.51 6.1.2.6.1.2.突變蛋白靶點突變蛋白靶點.52 6.1.3.6.1.3

9、.雙靶點雙靶點.52 6.2.6.2.適應癥的多元化適應癥的多元化.53 6.2.1.6.2.1.避免與避免與 DS-8201“撞車撞車”.53 6.2.2.6.2.2.前線后線治療全面開花前線后線治療全面開花.54 6.2.3.6.2.3.精準匹配適應癥人群精準匹配適應癥人群.54 6.3.6.3.聯合治療前景廣闊聯合治療前景廣闊.54 6.4.6.4.泛偶聯（泛偶聯（XDC）極大豐富）極大豐富 ADC 的發展空間的發展空間.55 6.5.6.5.小結小結.56 圖表目錄圖表目錄 圖表圖表 1.ADC 化學結構及作用機理化學結構及作用機理.6 圖表圖表 2.ADC 百年發展歷程百年發展歷程.

10、7 圖表圖表 3.腫瘤細胞和腫瘤微環境中用于腫瘤細胞和腫瘤微環境中用于 ADC 開發的重要代表性靶抗原開發的重要代表性靶抗原.8 圖表圖表 4.IgG 的的 4 種亞型的區別種亞型的區別.9 圖表圖表 5.可裂解的連接子誘導可裂解的連接子誘導 ADC 旁殺者效應旁殺者效應.10 圖表圖表 6.ADC 藥物中使用的代表性小分子有效載荷藥物中使用的代表性小分子有效載荷.11 圖表圖表 7.DAR 示意圖示意圖.12 圖表圖表 8.ADC 不同偶聯方法不同偶聯方法.13 圖表圖表 9.三代三代 ADC 藥物技術演變歷程藥物技術演變歷程.14 圖表圖表 10.全球已獲批上市全球已獲批上市 14 款款

11、ADC 藥物藥物.15 圖表圖表 11.全球歷年全球歷年 ADC 專利申請數目屢攀新高專利申請數目屢攀新高.16 圖表圖表 12.全球代表性全球代表性 ADC 研發企業管線數目（截至研發企業管線數目（截至 2022 年年 4 月）月）.16 圖表圖表 13.近年全球近年全球 ADC 相關的相關的 BD 交易交易.17 圖表圖表 14.ADC 藥物歷年交易量及交易金額屢攀新高藥物歷年交易量及交易金額屢攀新高.18 圖表圖表 15.ADC 藥物交易量藥物交易量 TOP10 轉讓方與受讓方轉讓方與受讓方.18 圖表圖表 16.歷年參加交易的歷年參加交易的 ADC 藥物大多處于研發早期階段（截至藥物大

12、多處于研發早期階段（截至 2022 年年 4 月）月）.19 圖表圖表 17.中國企業是中國企業是 ADC 交易中最大的受讓方交易中最大的受讓方.19 圖表圖表 18.2018 年年-2022 年年 4 月交易的月交易的 ADC 針對的適應癥主要是腫瘤針對的適應癥主要是腫瘤.19 圖表圖表 19.2021 年度國內外年度國內外 ADC 融資事件梳理融資事件梳理.20 圖表圖表 20.全球全球 ADC 藥物靶點布局扎推嚴重，主要集中在藥物靶點布局扎推嚴重，主要集中在 HER2 靶點靶點.21 圖表圖表 21.全球不同研發階段全球不同研發階段 ADC 布局的適應癥扎堆嚴重，主要針對腫瘤布局的適應癥

13、扎堆嚴重，主要針對腫瘤.21 圖表圖表 22.目前全球在研目前全球在研 ADC 大多處于臨床前及臨床大多處于臨床前及臨床早期（截至早期（截至 2022 年年 4 月）月）.22 圖表圖表 23.中國中國 ADC 管線數目管線數目 TOP10 企業管線數目（截至企業管線數目（截至 2022 年年 4 月）月）.22 5 圖表圖表 24.中國中國 ADC 藥物靶點布局扎推嚴重，主要針對藥物靶點布局扎推嚴重，主要針對 HER2 靶點（截至靶點（截至 2022 年年 4 月）月）.23 圖表圖表 25.中國不同研發階段中國不同研發階段 ADC 布局的適應癥扎堆嚴重，主要針對腫瘤（截至布局的適應癥扎堆嚴

14、重，主要針對腫瘤（截至 2022 年年 4 月）月）.23 圖表圖表 26.目前中國在研目前中國在研 ADC 大多處于臨床前及臨床早期（截至大多處于臨床前及臨床早期（截至 2022 年年 4 月）月）.24 圖表圖表 27.Mylotarg 的化學結構的化學結構.24 圖表圖表 28.Mylotarg 的發展歷程的發展歷程.25 圖表圖表 29.Mylotarg 兩次上市給藥方案對比兩次上市給藥方案對比.25 圖表圖表 30.Mylotarg 聯合化療一線治療聯合化療一線治療 AML 患者相比于化療組將中位無事件生存期從患者相比于化療組將中位無事件生存期從 9.5 月延長到月延長到 17.3

15、月，事月，事件風險降低件風險降低 44%.26 圖表圖表 31.T-DM1 的化學結構的化學結構.27 圖表圖表 32.T-DM1 發展歷程發展歷程.27 圖表圖表 33.針對針對 HER2 陽性早期乳腺癌的輔助治療陽性早期乳腺癌的輔助治療 T-DM1 優于曲妥珠單抗優于曲妥珠單抗.28 圖表圖表 34.針對針對 HER2 陽性局部晚期或轉移性乳腺癌二線治療陽性局部晚期或轉移性乳腺癌二線治療 T-DM1 優于化療優于化療.29 圖表圖表 35.Adcetris 的化學結構的化學結構.30 圖表圖表 36.Adcetris 發展歷程發展歷程.30 圖表圖表 37.獨立評審委員會評估獨立評審委員會

16、評估 Adcetris+AVD 相比相比 ABVD 組一線治療組一線治療 cHL 降低死亡風險降低死亡風險 23%.31 圖表圖表 38.研究者評估研究者評估 Adcetris+AVD 相比相比 ABVD 組一線治療組一線治療 cHL 降低死亡風險降低死亡風險 28%.31 圖表圖表 39.Adcetris 聯合化療一線治療聯合化療一線治療 PTCL 患者將患者將 mPFS 從從 20.8 月延長到月延長到 48.2 月月.32 圖表圖表 40.Adcetris 聯合化療一線治療聯合化療一線治療 PTCL 將患者的死亡風險降低將患者的死亡風險降低 34%.32 圖表圖表 41.DS-8201

17、的化學結構的化學結構.32 圖表圖表 42.DS-8201 后線治療后線治療 HER2 陽性乳腺癌患者陽性乳腺癌患者 mDOR 達達 14.8 個月個月.33 圖表圖表 43.DS-8201 后線治療后線治療 HER2 陽性乳腺癌患者陽性乳腺癌患者 mPFS 達達 16.4 個月個月.33 圖表圖表 44.對于對于 HER2 陽性轉移性胃癌患者二線治療陽性轉移性胃癌患者二線治療 DS-8201 相比化療死亡風相比化療死亡風險降低險降低 41%.34 圖表圖表 45.對于對于 HER2 陽性轉移性胃癌患者二線治療陽性轉移性胃癌患者二線治療 DS-8201 相比化療疾病進展風險降低相比化療疾病進展

18、風險降低 53%.34 圖表圖表 46.DS-8201 組和組和 T-DM1 組組 12 個月無進展生存率分別為個月無進展生存率分別為 75.8%和和 34.1%.34 圖表圖表 47.DS-8201 組和組和 T-DM1 組組 12 個月總生存率分別為個月總生存率分別為 94.1%和和 85.9%.34 圖表圖表 48.針對針對 HER2 陽性轉移性乳腺癌陽性轉移性乳腺癌 2 線治療線治療 DS8201 優于優于 T-DM1.35 圖表圖表 49.DS-8201 相比相比 T-DM1 載藥量更多，均一性更好載藥量更多，均一性更好.35 圖表圖表 50.DS-8201 治療治療 HER2 突變

19、的突變的 NSCLC 患者患者 mPFS 為為 8.2 個月個月.36 圖表圖表 51.DS-8201 治療治療 HER2 突變的突變的 NSCLC 患者患者 mOS 為為 17.8 個月個月.36 圖表圖表 52.Trodelvy 化學結化學結構構.37 圖表圖表 53.針對三陰性乳腺癌后線治療針對三陰性乳腺癌后線治療 Trodelvy 相比于化療給患者提供了更好的臨床獲益相比于化療給患者提供了更好的臨床獲益.38 圖表圖表 54.Trodelvy 后線治療尿路上皮癌的后線治療尿路上皮癌的 mPFS 為為 5.4 個月個月.38 圖表圖表 55.Trodelvy 后線治療尿路上皮癌的后線治療

20、尿路上皮癌的 mOS 為為 10.9 個月個月.38 圖表圖表 56.Trodelvy 后線治療尿路上皮癌的后線治療尿路上皮癌的 mDOR 為為 7.2 個月個月.39 圖表圖表 57.RC48 化學結構化學結構.40 圖表圖表 58.RC48 殺死腫瘤細胞的機理殺死腫瘤細胞的機理.40 圖表圖表 59.RC48 對入組的對入組的 GC 或或 GEJ 癌癥患者的最佳整體緩解效果分布情況癌癥患者的最佳整體緩解效果分布情況.41 圖表圖表 60.入組的入組的 GC 及及 GEJ 腫瘤患者接受腫瘤患者接受 RC48 治療后相比基線的靶病變的最佳變化百分比分布治療后相比基線的靶病變的最佳變化百分比分布

21、.41 圖表圖表 61.RC48 后線治療后線治療 UC 患者的患者的 mPFS 為為 5.1 個月個月.42 圖表圖表 62.RC48 后線治療后線治療 UC 患者的患者的 mOS 為為 14.2 個月個月.42 圖表圖表 63.RC48 聯合特瑞普利單抗對不限聯合特瑞普利單抗對不限 HER2 表達狀態的表達狀態的 UC 患者具有臨床獲益患者具有臨床獲益.43 圖表圖表 64.RC48 對對 HER2 陽性乳腺癌患者具有臨床獲益陽性乳腺癌患者具有臨床獲益.43 圖表圖表 65.RC48 對于對對于對 HER2 低表達乳腺癌具有臨床獲益低表達乳腺癌具有臨床獲益.44 圖表圖表 66.RC48

22、在多種實體瘤中開展了臨床試驗在多種實體瘤中開展了臨床試驗.44 圖表圖表 67.ARX788 化學結構化學結構.45 圖表圖表 68.ARX788 DAR 為為 2 的成分占的成分占 90%以上剩余成分以上剩余成分 DAR 為為 1.45 圖表圖表 69.ARX788 對對 HER2 陽性晚期或轉移性乳腺癌患者具有快速、深入、持久的治療潛陽性晚期或轉移性乳腺癌患者具有快速、深入、持久的治療潛力力.46 圖表圖表 70.ADC 的耐藥機制的耐藥機制.50 圖表圖表 71.ZW49 比單靶點特異性抗體比單靶點特異性抗體 ADC 內化水平高細胞毒性強內化水平高細胞毒性強.53 圖表圖表 72.臨床前

23、研究顯示臨床前研究顯示 ZW49 比比 T-DM1 抗腫瘤活性更強抗腫瘤活性更強.53 圖表圖表 73.ADC 常用聯合給藥策略常用聯合給藥策略.55 6 1.1.“生物導彈”開啟創新藥新時代“生物導彈”開啟創新藥新時代 1.1.1.1.ADC 作用機理及發展史作用機理及發展史 抗體偶聯藥物（Antibody-drug conjugates，ADC）由單克隆抗體、連接子和載藥三部分構成，ADC 通過單克隆抗體特異性地結合腫瘤細胞表面高表達的靶抗原，形成 ADC-抗原復合物，然后通過網格蛋白（clathrin）介導的內吞作用進入細胞，使載藥進入腫瘤細胞發生藥力從而殺死腫瘤細胞。ADC 藥物兼具抗

24、體的高特異性和細胞毒素的高抗腫瘤活性，同時因其定向釋放的特性，安全性更加可控，是目前腫瘤治療領域的熱點研究方向之一。圖表圖表1.ADC 化學結構及作用機理化學結構及作用機理 資料來源：藥明康德，東亞前海證券研究所 自 1910 年免疫學之父 Paul Ehrilich 提出“魔法子彈”的概念，伴隨雜交瘤技術、單克隆抗體技術、重組蛋白質工程技術等的成熟，輝瑞于 2000年推出全球首款上市的 ADC 藥物 Mylotarg，后因嚴重毒副作用陷入撤市風波后整個 ADC 研發領域不溫不火，自 2019 年以來全球已獲批 9 款 ADC 藥物，整個領域迎來爆發期，至此已歷經百年。7 圖表圖表2.ADC

25、百年發展歷程百年發展歷程 資料來源：Signal Transduction and Targeted Therapy，東亞前海證券研究所 1.2.1.2.靶抗原、抗體、載藥、連接子以及偶聯方式是構成靶抗原、抗體、載藥、連接子以及偶聯方式是構成ADC 的五大要素的五大要素 開發 ADC 藥物具有較高的技術壁壘，需要綜合考慮靶抗原、抗體、載藥、連接子以及偶聯方式多個因素，具體來說：1.2.1.靶抗原 靶抗原為 ADC 識別腫瘤細胞提供了導航方向，是 ADC 藥物開發首先要考慮的因素，具體來說理想的抗原具有以下幾個特征：*特異性：靶抗原應僅在或主要在腫瘤細胞中表達，而在正常組織中不表達或表達很少，以

26、降低脫靶毒性，而且靶抗原應為腫瘤細胞表面抗原而非細胞內抗原，以便被 ADC 所識別。*非分泌性：分泌的抗原會結合血液循環中的 ADC，這樣會減少與病灶部位腫瘤結合的 ADC，從而導致對腫瘤靶向性降低并增加安全性問題。*可有效內化：ADC 藥物的抗體識別靶抗原后在受體介導下經細胞本身的內吞作用使 ADC-抗原復合物進入腫瘤細胞內部。目前獲批的 ADC 藥物的靶抗原通常是癌細胞過表達的特異性蛋白，如針對實體瘤的靶點 HER2、Trop2、Nectin4 和 EGFR，針對血液瘤的靶點 CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA 和 CD79b。隨著腫瘤學和免疫學基礎研究 8 的不斷深入，AD

27、C 靶抗原的選擇已逐漸從傳統的腫瘤細胞抗原擴展到腫瘤微環境中的靶標（例如基質和血管系統）。臨床前和臨床研究的最新證據顯示：新生血管系統、內皮下細胞外基質和腫瘤基質的成分可能是 ADC 藥物開發有價值的靶抗原。例如，基質靶向 ADC 藥物有可能通過降低基質駐留細胞產生的生長因子濃度而導致癌細胞死亡。ADC 通過靶向癌細胞存活所依賴的血管生成因子和基質因子，可能具有更廣泛的功效。而且產生這些因子的細胞的基因組比癌細胞的基因組更為穩定，這可以為降低突變引起的耐藥性提供一種有希望的手段。圖表圖表3.腫瘤細胞和腫瘤微環境中用于腫瘤細胞和腫瘤微環境中用于 ADC 開發的重要代表性靶抗原開發的重要代表性靶抗

28、原 資料來源：Signal Transduction and Targeted Therapy，東亞前海證券研究所 1.2.2.抗體 抗體承擔導航及毒素載體功能，對于 ADC 藥物的療效、藥代動力學、藥效學特征有重要影響。為了降低免疫原性，抗體來源從早期的鼠源性抗體已經過渡到現在的人源化抗體，從抗體類型來看，由于免疫球蛋白 G（IgG）天然結合位點多，對靶抗原親和力高，血液循環中半衰期較長目前廣泛應用于 ADC 的研發中。IgG 有四種亞型（IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4），各亞型的結構和功能差異如下：9 圖表圖表4.IgG 的的 4 種亞型的區別種亞型的區別 資料來源：Natur

29、e Reviews Clinical Oncology，東亞前海證券研究所 目前已上市的 ADC 藥物中，除輝瑞的 Mylotarg 和 Besponsa 采用 IgG4抗體，其余均選擇 IgG1 作為抗體。IgG1 和 IgG3 相比 IgG2 和 IgG4 對 Fc受體的親和力更高，表明其可以介導更強的激活抗體依賴的細胞毒性（ADCC）效應及補體依賴的細胞毒性（CDC）效應。IgG3 半衰期短，易被清除，IgG2 則會形成二聚體誘發聚集導致 ADC 失效，因而這兩種亞型應用較少。1.2.3.連接子 連接子是抗體與載藥之間形成共價連接的部分，是靶向藥物治療中的關鍵元件，連接子的加入不應誘導聚

30、集，并且需要確?？山邮艿?PK 特性，避免過早裂解導致載藥對正常細胞造成殺傷作用，但又要使 ADC 進入腫瘤細胞后有效釋放。因而，連接子是決定 ADC 藥物臨床療效和毒副作用的關鍵組分，連接子從性能上可分為可裂解連接子和不可裂解連接子?？闪呀庑偷倪B接子利用體循環和腫瘤細胞之間的環境差異（如：酸性環境、豐富的蛋白水解酶等）分解并釋放載藥，可進一步分為化學依賴性連接子（PH 敏感性的腙鍵連接子，使用該連接子代表性藥物如 Mylotarg、Besponsa 和二硫鍵連接子）和基于肽鍵的酶依賴性連接子（溶酶體蛋白酶如組織蛋白酶-B、磷酸酶和焦磷酸酶、-葡萄糖醛酸酶、-半乳糖苷酶、硫酸酯酶等）。由于血液

31、中存在蛋白酶抑制劑，酶依賴性連接子在體循環中通常是穩定的，當 ADC 到達病灶后，酶依賴性連接子被腫瘤細胞中過度表達的溶酶體蛋白酶降解，載藥被釋放并擴散到臨近細胞進一步增強對腫瘤的殺傷力，誘發所謂的“旁殺者效應”。因而，這類連接子被廣泛使用在已經批準上市的 14 款 ADC 藥物中，9 款使用基于肽鍵的酶依賴性連接子，代表性藥物如維布妥昔單抗，polatuzumab vedotin，戈沙妥珠單抗，T-DXd 等?？贵w抗體lgG1lgG2lgG3lgG4鍵內二硫鍵個數46134血清中的含量60%32%4%4%血清半衰期21天21天7-21天21天C1q結合是是是否Fc親和力高低高中等通過C1q+

32、-通過FcR+上市藥物代表Kadcyla,Enhertu,Trodelvy,Blenrep,Adcetris,Polivy,Padcev-Mylotargb,Besponsab 10 圖表圖表5.可裂解的連接子誘導可裂解的連接子誘導 ADC 旁殺者效應旁殺者效應 資料來源：British Journal of Cancer，東亞前海證券研究所 不可裂解連接子是通過細胞內溶酶體切割抗體和連接子的連接，其在血漿中更穩定，因而脫靶毒性更低，但這種切割方式常導致載藥上的帶電氨基酸保留從而影響其細胞通透性，阻止載藥擴散到周圍細胞，因而不會產生“旁殺者效應”。常見的不可裂解連接子如硫醚連接子、酰胺類連接子

33、等，代表性藥物如：T-DM1，Belantamab mafodotin。1.2.4.載藥 載藥是 ADC 內化到腫瘤細胞后發揮細胞毒性的化學分子，通常靜脈注通常靜脈注射給藥只有大約射給藥只有大約 2%的的 ADC 可以到達腫瘤部位，所以一般要求載藥的毒性可以到達腫瘤部位，所以一般要求載藥的毒性要足夠強要足夠強，IC50 值在 0.01-0.1nM，還要具有足夠的水溶性及血清中的穩定性，具有與抗體共價結合的功能基團，作用靶點位于細胞內等。目前，常用的 ADC 載藥主要包括強效微管蛋白抑制劑、DNA 損傷劑和免疫調節劑。11 圖表圖表6.ADC 藥物中使用的代表性小分子有效載荷藥物中使用的代表性小

34、分子有效載荷 資料來源：Signal Transduction and Targeted Therapy，東亞前海證券研究所 早期的 ADC 設計中使用傳統化療藥物，例如：甲氨蝶呤、多柔比星、長春新堿等，研究顯示這種 ADC 并不比它們的傳統模式更有效?？贵w靶向給藥劑量中只有很小一部分能夠到達腫瘤組織（2%），提示需要具有更強細胞毒性的載荷才能達到治療效果。因此，在后續的 ADC 研究中引入了毒性更強的化療藥物，例如：Auristatins（包括 MMAE、MMAF 這類微管蛋白抑制劑）、calicheamicins（DNA 損傷劑）、美登素類化合物（如 DM1，DM4）、喜樹堿衍生物（如 D

35、Xd 和 SN-38）等，這些藥物在亞納摩爾級濃度下就可顯示出細胞毒性。除此之外，越來越多的新型載藥如 Toll 樣受體（TLR）激動劑和干擾素基因刺激劑（STING）激動劑被引入 ADC 的設計中，使得 ADC 的種類越來越豐富。1.2.5.載藥-抗體比（DAR）載藥-抗體比例（drug-to-antibody ratio，DAR），是指每個單抗上搭載的載藥的平均數量，這與 ADC 的藥理學活性有關，目前獲批 ADC 的 DAR 范圍為 2-8。一般來說，體外試驗中，高 DAR 的 ADC 活性更高，但可能會更快地通過肝臟從血漿中清除。以 Brentuximab Vedotin 為例，在小鼠

36、模型中 DAR 為 8 的 ADC 血漿清除速度比 DAR 為 2 的快 5 倍，毒性雖然增加了但治療效果反而更差。臨床前研究顯示：更高的 DAR 之所以肝臟清除率更快與抗體-連接子復合物的疏水性增加有關，這可以通過引進親水性結構來避免。對于藥物連接子和 DAR 不影響血漿清除率（如：Sacituzumab govitecan）的 ADC 來說，更高的 DAR 則意味著體內更高的抗腫瘤活性。類別類別名稱名稱機制機制效價（效價（IC50或或EC50）奧瑞他汀類衍生物（Auristatins）促進微管蛋白聚合，以微管蛋白二聚體的亞基為靶點干擾微管的生長0.050.1 nM美登木素類化合物（mayt

37、ansinoids）阻斷微管蛋白二聚體的聚合，抑制成熟微管的形成0.050.1 nMTubulysins 抑制微管蛋白聚合0.11 nM刺孢霉素（calicheamicins）DNA雙鏈斷裂:與DNA在小溝處結合，引起鏈斷裂0.11 nM Duocarmycins DNA烷基化:與DNA的小槽結合，在N3位烷基化堿基腺嘌呤110 pM Exatecans 拓撲異構酶I抑制劑:與poisomerase I和DNA復合體結合，阻止DNA再連接，從而引起DNA損傷，導致細胞凋亡110 nMPyrrolobenzodiazepinesDNA交聯:在裸DNA和細胞中都能高效地產生DNA鏈間交聯0.11

38、pMTLRs激動劑天然免疫和適應性免疫的有效刺激及其對腫瘤微環境的影響1 MSTING激動劑促進I型干擾素和其他炎性細胞因子的激活100 nM微管蛋白抑制劑免疫調制劑DNA損傷劑 12 圖表圖表7.DAR 示意圖示意圖 資料來源：Pharm Res.，東亞前海證券研究所 1.2.6.偶聯方式 偶聯方式決定了 ADC 的 DAR 和均一性，通常分為隨機偶聯和定點偶聯。*隨機偶聯隨機偶聯是指不對抗體本身進行改造，直接利用其表面的賴氨酸殘基（一個抗體分子中超過 80 個）的烷基化或?；饔没蛲ㄟ^還原二硫鍵（一個抗體分子中超過 16 個）釋放半胱氨酸殘基與連接子相連，偶聯過程隨機進行，偶聯位置和載藥數

39、目不確定，產生的 ADC 是 DAR 不一的混合物。這些混合物穩定性差，易發生聚集，動力學性質不一，導致非治療性毒副作用，治療窗窄。*定點偶聯技定點偶聯技術術指的是通過對抗體本身進行改造實現在抗體特定位點連接載藥，導致 ADC 的均一性大為提高，從而降低非治療性毒副作用，拓寬治療窗口，成為 ADC 開發的重要發展方向。13 圖表圖表8.ADC 不同偶聯方法不同偶聯方法 資料來源：Signal Transduction and Targeted Therapy，東亞前海證券研究所 總的來說：ADC 藥物發展至今共經歷了三代技術變革，在抗體、載藥、連接子等方面均有突破。第一代的 ADC 藥物以 G

40、emtuzumab ozogamicin 為代表，抗體多采用鼠源或嵌合人源化抗體，連接子不穩定，載藥的毒性較低且是隨機偶聯因而有效性不高，毒副作用較大；第二代的 ADC 藥物以Brentuximab vedotin和ado-trastuzumab emtansine為代表，采用人源化抗體、毒性更高的載藥、抗體的靶向性也更好，但隨機偶聯造成的脫靶毒性仍不可忽視；第三代的 ADC 藥物以 fam-trastuzumab deruxtecan 為代表，完全人源化的抗體、高毒性載藥以及定點偶聯技術的使用使得療效更好，但高毒性載藥所帶來的可能毒副作用仍存在。結合策略結合策略結合的方法結合的方法原理圖原理

41、圖優勢優勢缺點缺點賴氨酸位點快捷方便異質性，DAR（0-8）;ADC結合親和力下降;治療指數差半胱氨酸位點一個相對均一性的產品抗體結構斷裂;脫靶毒性，如過早釋放有效載荷工程化的活性半胱氨酸殘基高同質性;可調的反應性和穩定性基因工程要求;通常限于DAR 2二硫鍵橋接高同質性;對抗體空間結構無影響;國家氨基酸序列和糖基化鏈內的misbridging;通常限于DAR 4非天然氨基酸高同質性;可調的反應性和穩定性;接合效率高基因工程要求;低抗體表達量;非自然氨基酸序列引起的免疫原性;聚合為非天然氨基酸的疏水酶輔助的鏈接高同質性;接合效率高DAR可更改基因工程需要安裝識別序列由外來氨基酸序列引起的免疫原

42、性Glycanremodeling andglycoconjugation高同質性;氨基酸序列無變化糖基化在免疫識別中很重要pClick技術沒有抗體工程或化學/酶處理簡單、高效、方便更多的抗體結合肽需要探索隨機偶聯定點偶聯 14 圖表圖表9.三代三代 ADC 藥物技術演變歷程藥物技術演變歷程 資料來源：Signal Transduction and Targeted Therapy，東亞前海證券研究所 2.2.ADC 全球研發現狀全球研發現狀 2.1.2.1.ADC 交易、融資熱度持續上升交易、融資熱度持續上升 ADC 藥物市場空間增長潛力巨大。藥物市場空間增長潛力巨大。全球 ADC 藥物市場

43、增長強勁，目前已獲批 14 款 ADC 藥物。根據醫藥魔方統計，2019 年全球銷售額為 28億美元，2021 年已突破 50 億美元。鑒于目前已獲批的大多數 ADC 藥物是后線療法加之一些創新性 ADC 藥物獲批不久，市場還在逐漸培育中，預計全球的 ADC 藥物市場將維持高增長率。根據樂普生物招股說明書的披露，預計全球的 ADC 藥物市場 2024 年及 2030 年將分別達 104 億美元及 207 億美元，2019 年至 2024 年的復合年增長率為 30.6%，2024 年至 2030 年的復合年增長率為 12.0%；中國 ADC 的市場直至 2020 年才出現，由于 ADC 技術的不

44、斷突破，研發管線的不斷擴容，針對的適應癥也不斷擴大，中國 ADC治療市場高速增長，預計于 2024 年及 2030 年將分別達人民幣 74 億元及人民幣 292 億元的規模，2024 年至 2030 年的復合年增長率為 25.8%。第一代第一代ADC第二代第二代ADC第三代第三代ADC抗體鼠源或嵌合人源化抗體人源化抗體完全人源化抗體或Fabs連接子不穩定穩定性提高；可裂解和不可裂解連接子;體循環穩定;精確控制藥物釋放到腫瘤部位載藥效價低，包括鈣霉素、多紅霉素和阿霉素奧司他汀類藥物和美登素衍生物高效價，如PBD和微管素，以及新的有效載荷，Tubulysin、免疫調節劑DAR 不可控的(08)48

45、 24連接方式隨機偶聯，脫靶毒性高隨機偶聯，脫靶毒性高定點偶聯，脫靶毒性低代表藥物Gemtuzumab ozogamicin and inotuzumab ozogamicinBrentuximab vedotin andadotrastuzumab emtansinePolatuzumab vedotin,enfortumab vedotin,and fam-trastuzumab deruxtecan優點靶向性一定程度上增加治療窗口靶向性提高更有效的載荷低免疫原性對低表達抗原的癌細胞有更高的療效;提高DAR，提高穩定性和PK/PD;更有效的載荷;脫靶毒性更小缺點異質性;缺乏有效性;狹窄的治

46、療指數;脫靶毒性，如載藥過早脫落;高免疫原性異質性;高DAR會被快速清楚;脫靶毒性，如藥物過早丟失;耐藥高毒性有效載荷造成可能的毒性;不同物種的分解代謝可能不同耐藥 15 圖表圖表10.全球已獲批上市全球已獲批上市 14 款款 ADC 藥物藥物 資料來源：FDA，CDE，東亞前海證券研究所 相比于傳統療法，相比于傳統療法，ADC 擁有無可比擬的優勢，激發了全球的開發熱情。擁有無可比擬的優勢，激發了全球的開發熱情。傳統的腫瘤療法如抗體藥物和化療，均有其各自的局限性?？贵w藥物的安全性和療效特征受到批次差異、背景信號干擾和副作用等問題的影響，而化療則表現出高脫靶毒性，由于不能有效區分健康細胞和腫瘤細

47、胞而導致感染、脫發和惡心等風險的增加。相比之下，ADC 綜合了抗體療法、化療和小分子抑制劑療法的主要優勢，具有獨特的靶向能力，并顯示出了更好的臨床試驗結果，為腫瘤患者提供了更好的治療選擇，表現出了很大的優勢。*特異性：特異性：ADC 的抗體部分可以直接準確地靶向癌細胞，與傳統化療相比，準確性、靶向性更好；*治療窗口及療效增強：治療窗口及療效增強：由于 ADC 可以精準地靶向腫瘤細胞，因此可以給與患者更高劑量的 ADC 藥物，而相同劑量的傳統化療藥物患者無法耐受。*協同效應：協同效應：ADC 藥物既利用了單克隆抗體的靶向特異性又利用了小分子化學載藥的細胞毒性作用。公司公司ADC藥物藥物靶點靶點抗

48、體類型抗體類型連接子連接子類型類型細胞毒素細胞毒素細胞毒素細胞毒素作用機理作用機理DAR適應癥適應癥FDA獲批獲批時間時間NMPA獲批獲批時間時間輝瑞/惠氏MylotargCD33lgG4可剪切卡奇霉素DNA裂解2-3急性髓系白血病2017/9/1/武田和SeattleGeneticsAdcetrisCD30lgG1可剪切MMAE微管蛋白抑制劑4霍奇金淋巴瘤、PTCL2011/8/192020/5/12羅氏KadcylaHER2lgG1不可剪切DM1微管蛋白抑制劑3.5HER2+乳腺癌2013/2/222020/1/21輝瑞/惠氏BesponsaCD22lgG4可剪切卡奇霉素DNA裂解5-7復

49、發或難治性B細胞系急性成淋巴細胞性白血病2017/8/172021/12/22阿斯利康LumoxitiCD22lgG1可剪切PE38抑制蛋白質合成/包細胞白血病2018/9/13/羅氏PolivyCD79blgG1可剪切MMAE微管蛋白抑制劑3.5彌散性大B細胞淋巴瘤2019/6/10/Seattle Genetics/安斯泰來PadcevNectin-4lgG1可剪切MMAE微管蛋白抑制劑4尿路上皮癌2019/12/19/第一三共/阿斯利康EuhertuHER2lgG1可剪切DxdTOPO1抑制劑8HER2+乳腺癌、Her2+胃癌2019/12/20/ImmunomedicsTrodelvy

50、TROP2lgG1可剪切SN38TOPO2抑制劑8三陰乳腺癌2020/4/22/GSKBlenrepBCMAlgG1不可剪切MMAF微管蛋白抑制劑4多發性骨髓瘤2020/8/6/Rakuten MedicalAkaluxEGFRlgG1光免疫療法技術IRDye700DX光敏劑/頭頸癌2020/9/25日本PMDA/ADCTherapeuticsZynlontaCD19lgG1可剪切PBD二聚體DNA結合劑2.3彌漫大B細胞淋巴瘤2021/4/23/榮昌生物愛地希HER2lgG1可剪切MMAE微管蛋白抑制劑3.5Her2+胃癌/2021/6/9Genmab/SeagenTivdakTFlgG1可

51、剪切MMAE微管蛋白抑制劑4宮頸癌2021/9/20/16 *大量潛在患者群體：大量潛在患者群體：ADC 藥物是人類合成的，通過開發新的靶點特異性的抗體和載藥的不同組合可以合成出多種適合不同患者的 ADC 藥物。鑒于此，全球開發 ADC 藥物的熱情非常高漲，國內外藥企相繼布局 ADC賽道，相關專利申請也屢攀新高。圖表圖表11.全球歷年全球歷年 ADC 專利申請數目屢攀新高專利申請數目屢攀新高 圖表圖表12.全球代表性全球代表性 ADC 研發企業管線數目（截至研發企業管線數目（截至2022 年年 4 月）月）資料來源：智慧芽，東亞前海證券研究所 資料來源：醫藥魔方，東亞前海證券研究所 為了進入該

52、領域，ADC 相關的 BD 交易無論是數量還是金額都直線上升。2020 年吉利德以 210 億美元的高價收購了 ADC 公司 Immunomedics，創下當年最高交易紀錄。盤點 2021 年我們可以看到第一三共成為最大的贏家，它的兩款產品 DS-8201 和 DS-1062 均達成了金額超 60 億美元的交易。榮昌生物將維迪西妥單抗的海外權益以26億美元的高價出售給Seagen證明了中國企業的研發實力。2022 年 2 月，強生和禮來分別與 ADC 公司 Mersana和 ImmunoGen 達成了金額超 10 億美元的合作，巨頭的入局讓該賽道更加火熱。17 圖表圖表13.近年全球近年全球

53、ADC 相關的相關的 BD 交易交易 資料來源：Armstrong，東亞前海證券研究所 18 圖表圖表14.ADC 藥物歷年交易量及交易金額屢攀新高藥物歷年交易量及交易金額屢攀新高 資料來源：醫藥魔方，東亞前海證券研究所 截至2022年4月17日，從ADC相關的交易我們可以看到ImmunoGen、Seagen、LegoChem Biosciences、Synaffix 轉讓的次數最多，證明了它們在ADC 領域卓越的研發實力，我國在該領域與國際先進水平尚有較大差距。圖表圖表15.ADC 藥物交易量藥物交易量 TOP10 轉讓方與受讓方轉讓方與受讓方 資料來源：醫藥魔方，東亞前海證券研究所 分析歷

54、年 ADC 產品交易時所處的研發進度我們可以發現：絕大多數產絕大多數產品處于研發早期品處于研發早期，臨床前占比 76.25%，臨床 I 期占比 10%，臨床 I/II 期占比 4.4%，臨床 II 期占比 2.5%。19 圖表圖表16.歷年參加交易的歷年參加交易的 ADC 藥物大多處于研發早期階段（截至藥物大多處于研發早期階段（截至 2022年年 4 月）月）資料來源：醫藥魔方，東亞前海證券研究所 盤點過去五年 ADC 相關的交易我們可以看到：參與參與 ADC 交易的中國交易的中國企業熱情非常之高，連續企業熱情非常之高，連續 5 年成為最大的交易受讓方年成為最大的交易受讓方，2021 年更是達

55、到了14 項之多，而參與交易的這些 ADC 產品絕大多數針對的適應癥均是腫瘤。圖表圖表17.中國企業是中國企業是 ADC 交易中最大的受讓方交易中最大的受讓方 圖表圖表18.2018 年年-2022 年年 4 月交易的月交易的 ADC 針對的適針對的適應癥主要是腫瘤應癥主要是腫瘤 資料來源：醫藥魔方，東亞前海證券研究所 資料來源：醫藥魔方，東亞前海證券研究所 從一級市場的融資來看，醫藥魔方數據顯示：2021 年國內外 ADC 藥物領域共披露了 40 多起融資事件（含 IPO），六成以上融資發生在國內，多禧生物的 C 輪融資達 10 億元人民幣拔的國內頭籌。AOC、ISAC、VDC 等 ADC藥

56、物的衍生物也逐漸進入人們的視野。中國357146美國13676英國02411日本22011瑞士0310020182019202020212022 20 圖表圖表19.2021 年度國內外年度國內外 ADC 融資事件梳理融資事件梳理 資料來源：醫藥魔方，東亞前海證券研究所 時間時間公司公司輪次輪次金額金額核心領域核心領域2021-01-12Elucida OncologyA1輪4400萬美元CDot-Drug-Conjugates2021-01-14Abdera Therapeutics種子輪630萬美元抗體偶聯高能放射同位素2021-02-05Bolt BiotherapeuticsIPO2.

57、645億美元抗體偶聯免疫刺激物(ISAC)2021-02-08普方生物Pre-A輪數千萬美元ADC2021-03-01宜聯生物A輪3.5億元人民幣ADC2021-03-04Elastrin Therapeutics種子輪/抗體偶聯納米顆粒2021-03-10Cybrexa TherapeuticsB輪2500萬美元肽偶聯藥物(PDC)2021-03-16AcepodiaB輪4700萬美元抗體細胞偶聯物(ACC)；細胞療法2021-03-19新碼生物A輪4億元人民幣ADC2021-03-22Aura Biosciences/8000萬美元病毒樣藥物偶聯物(VDC)2021-03-29Fortis

58、 TherapeuticsA輪4000萬美元ADC2021-03-30Pyxis OncologyB輪1.52億美元ADC；單抗2021-04-16百力司康B輪超4億元人民幣ADC2021-04-20樂普生物C輪/ADC2021-04-27Mablink Bioscience種子輪400萬歐元ADC2021-04-29AdcendoA輪6200萬美元ADC2021-04-29Adcentrx TherapeuticsA輪5000萬美元ADC2021-05-08多禧生物C輪10億元人民幣ADC2021-05-10Gennao BioA輪4000萬美元抗體寡核苷酸偶聯物(AOC)2021-05-1

59、9啟德醫藥C輪數億元人民幣ADC2021-05-20映恩生物B輪9000萬美元ADC2021-06-17AmbrxIPO1.26億美元ADC2021-06-23Orum TherapeuticsB輪8400萬美元抗體降解劑偶聯物(AnDC)2021-07-08康諾亞生物IPO35.71億港元單抗；雙抗；ADC2021-07-12普方生物A輪5500萬美元ADC2021-07-29Rakuten MedicalD輪1.66億美元ADC2021-08-02西嶺源藥業A+輪9000萬元人民幣小分子；ADC2021-08-09Navrogen種子輪300萬美元小分子；單抗；ADC2021-08-23A

60、arvik Therapeutics種子輪/ADC2021-10-13詩健生物A輪1.2億元人民幣ADC2021-10-20康源久遠A輪數千萬元人民幣雙抗；ADC2021-10-29Aura BiosciencesIPO8690萬美元病毒樣藥物偶聯物(VDC)2021-11-15橙帆醫藥天使輪5000萬美元雙抗；多抗；ADC2021-12-02AcepodiaC輪1.09億美元抗體細胞偶聯物(ACC)；細胞療法2021-12-07Emergence TherapeuticsA輪8700歐元ADC2021-12-09博奧信生物Pre-B+輪2億元人民幣單抗；雙抗；ADC2021-12-14Pho

61、splatin TherapeuticsA輪3700萬美元pyrophosphate-platinum conjugate2021-12-15Mythic TherapeuticsB輪1.03億美元ADC2021-12-16Immix BiopharmaIPO2100萬美元小分子；ADC2021-12-27安道藥業B輪5000萬美元小分子；蛋白降解劑；ADC；抗體2021-12-30尚健生物B+輪超2億元人民幣單抗；雙抗；融合蛋白；ADC2021-12-31科霸生物B輪超3000萬美元ADC；多抗 21 2.2.2.2.全球全球 ADC 藥物研發概況藥物研發概況 根據醫藥魔方的數據：全球 AD

62、C 藥物在研管線靶點雖呈現出多樣化發展的趨勢，但目前主要還是集中在 HER2（38.4%）、EGFR（11.9%）、TROP-2（9.9%）、Claudin 18.2（9.9%）少數幾個熱門靶點，其他靶點開發的空間還很大。圖表圖表20.全球全球 ADC 藥物靶點布局扎推嚴重，主要集中在藥物靶點布局扎推嚴重，主要集中在 HER2 靶點靶點 資料來源：醫藥魔方，東亞前海證券研究所 從布局的適應癥來看，集中度非常高。95.17%的管線布局的適應癥均是腫瘤，其次是自身免疫性疾?。?.75%）、細菌感染（0.66%）、濕性年齡相關性黃斑變性（0.66%）等。圖表圖表21.全球不同研發階段全球不同研發階段

63、 ADC 布局的適應癥扎堆嚴重，主要針對腫瘤布局的適應癥扎堆嚴重，主要針對腫瘤 資料來源：醫藥魔方，東亞前海證券研究所 從研發進度來看，目前絕大多數的研發項目均處于早期階段。其中臨床前占比 46.78%，臨床 I 期占比 29.93%，臨床 I/II 期占比 7%，臨床 II 期占比 7.54%。22 圖表圖表22.目前全球在研目前全球在研 ADC 大多處于臨床前及臨床早期（截至大多處于臨床前及臨床早期（截至 2022 年年4 月）月）資料來源：醫藥魔方，東亞前海證券研究所 2.3.2.3.中國中國 ADC 藥物研發概況藥物研發概況 截至 2022 年 4 月，根據醫藥魔方數據庫的披露：多禧生

64、物（19 個）、普方生物（11 個）、榮昌生物（11 個）、恒瑞醫藥（8 個）是國內布局 ADC管線最多的四家企業。圖表圖表23.中國中國 ADC 管線數目管線數目 TOP10 企業管線數目（截至企業管線數目（截至 2022 年年 4 月）月）資料來源：醫藥魔方，東亞前海證券研究所 與全球的研發趨勢類似，國內 ADC 在研藥物靶點也是集中在 HER2（38.4%）、EGFR（11.9%）、TROP-2（9.9%）、Claudin 18.2（9.9%）、c-Met（5.96%）、PSMA（5.3%）、CD19（5.3%）這些熱門靶點。23 圖表圖表24.中國中國 ADC 藥物靶點布局扎推嚴重，主

65、要針對藥物靶點布局扎推嚴重，主要針對 HER2 靶點（截靶點（截至至 2022 年年 4 月）月）資料來源：醫藥魔方，東亞前海證券研究所 從布局的適應癥來看，集中度同樣也是非常高。95.2%的管線布局的適應癥是腫瘤，其次是自身免疫性疾?。?.75%）、細菌感染（0.66%）、濕性年齡相關性黃斑變性（0.66%）等。而在布局的主要腫瘤類型中，又以乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、胃癌、結直腸癌等實體瘤為主。圖表圖表25.中國不同研發階段中國不同研發階段 ADC 布局的適應癥扎堆嚴重，主要針對腫瘤布局的適應癥扎堆嚴重，主要針對腫瘤（截至（截至 2022 年年 4 月）月）資料來源：醫藥魔方，東亞前海證

66、券研究所 從研發進度來看，同樣絕大多數的研發項目均處于早期開發階段。其中無申報占比 61.82%，臨床前占比 18.87%，臨床 I 期占比 8.24%，臨床 I/II期占比 1.08%，臨床 II 期占比 1.95%。24 圖表圖表26.目前中國在研目前中國在研 ADC 大多處于臨床前及臨床早期（截至大多處于臨床前及臨床早期（截至 2022 年年4 月）月）資料來源：醫藥魔方，東亞前海證券研究所 3.3.全球主要代表性全球主要代表性 ADC 藥物藥物 3.1.3.1.輝瑞：輝瑞：ADC 領域的先驅，推出全球首個領域的先驅，推出全球首個 ADC 藥物藥物Mylotarg Mylotarg（Ge

67、mtuzumab ozogamicin，吉妥珠單抗）原研公司為輝瑞，由靶向 CD33 的單抗與抗腫瘤抗生素卡奇霉素偶聯而成，該藥是全球第一個上市的 ADC 藥物，也是獲得 FDA 加速批準的所有新藥中第一個退市的藥物，同時又是第一個退市后再次上市的 ADC 藥物。目前已獲 FDA 批準的適應癥包括：（1）初診 CD33 陽性的成人和大于 1 個月的兒童急性骨髓性白血?。ˋML）；（2）復發或難治性的 CD33 陽性成人和大于 2 歲的兒童急性骨髓性白血?。ˋML）。圖表圖表27.Mylotarg 的化學結構的化學結構 資料來源：MDPI，東亞前海證券研究所 25 圖表圖表28.Mylotarg

68、 的發展歷程的發展歷程 資料來源：FDA，CDE，東亞前海證券研究所 FDA 于 2000 年批準 Mylotarg 上市用于“60 歲以上且不適合細胞毒化療的首次復發型 CD33 陽性 AML 患者的治療”，但上市后的驗證性期研究（SWOG S0106）發現該藥有嚴重的致死性肝損傷，聯合用藥組的死亡率高于單獨使用化療組（5.7%vs1.4%），而且未表現出明顯的生存獲益。輝瑞于 2010 年 6 月主動將 Mylotarg 撤市，對“給藥方案”進行了優化：一方面，通過降低單次給藥劑量（由 9mg/降低至 3mg/）從而降低毒副作用，此外還在給藥方案中引入“誘導周期”和“鞏固周期”以確保療效。

69、圖表圖表29.Mylotarg 兩次上市給藥方案對比兩次上市給藥方案對比 資料來源：FDA，東亞前海證券研究所 得益于給藥方案的調整，Mylotarg 的臨床療效得到了提高：（1）對于 AML 一線治療患者，Mylotarg 聯合化療組（柔紅霉素和阿上市時間上市時間治療方案治療方案治療周期治療周期給藥劑量給藥劑量給藥間隔給藥間隔/周期周期2000年（首次上市）單藥治療NA9mg/m2每隔14天給藥一次1個誘導周期3mg/m22個鞏固周期3mg/m21個誘導周期 6或3mg/m28個鞏固周期2mg/m2聯合治療（阿糖胞苷、柔紅霉素）單藥治療2017年（重新上市）26 糖胞苷）與只接受化療組（柔紅

70、霉素和阿糖胞苷）的頭對頭 III 期臨床試驗（ALFA-0701）數據顯示：Mylotarg 組患者的中位無事件生存期（mEFS）從 9.5 個月延長到了 17.3 個月，事件風險降低了 44%。圖表圖表30.Mylotarg 聯合化療一線治療聯合化療一線治療 AML 患者相比于化療組將中位無患者相比于化療組將中位無事件生存期從事件生存期從 9.5 月延長到月延長到 17.3 月，事件風險降低月，事件風險降低 44%資料來源：Haematologica，東亞前海證券研究所 （2）對于經歷過一次復發的 AML 患者，MyloFrance-1 試驗的數據顯示：Mylotarg 單藥治療可以實現 2

71、6%的患者完全緩解率（CR），所有患者的中位緩解時間（mRFS）達 11.6 個月。Mylotarg 的波折遭遇凸顯了“給藥方案”的重要性，目前在的波折遭遇凸顯了“給藥方案”的重要性，目前在 ADC 的的設計中一個趨勢就是載藥的設計毒性越來越強，但高毒性是把雙刃劍，需設計中一個趨勢就是載藥的設計毒性越來越強，但高毒性是把雙刃劍，需要吸取要吸取 Mylotarg 的教訓。的教訓?？傊?，Mylotarg 在經歷撤市風波后重振雄風，一鼓作氣更是將 AML 適應癥由原來的后線用藥推到了一線用藥，給后來者積累了寶貴的經驗。3.2.3.2.羅氏：羅氏：T-DM1 鞏固其在乳腺癌領域的霸主地位鞏固其在乳腺癌

72、領域的霸主地位 Kadcyla（T-DM1，恩美曲妥珠單抗）是羅氏研發的一款 HER2 ADC 藥物，由靶向 HER2 的曲妥珠單抗與抑制微管聚集的化療藥物美坦新（DM1）通過不可裂解的硫醚連接子 MCC 連接而成，DAR=3.5，不存在“旁殺者效應”。27 圖表圖表31.T-DM1 的化學結構的化學結構 資料來源：adcreview，東亞前海證券研究所 T-DM1 是全球第一個獲批用于實體瘤（乳腺癌）的是全球第一個獲批用于實體瘤（乳腺癌）的 ADC，已獲 FDA批準上市的適應癥包括“HER2 陽性早期乳腺癌的輔助治療”，以及“HER2陽性轉移性乳腺癌的二線治療”，但它在胃癌和 NSCLC 上

73、并未達到像乳腺癌中的預期效果，T-DM1 于 2020 年 1 月成為中國大陸第一個獲批上市的ADC 藥物。圖表圖表32.T-DM1 發展歷程發展歷程 資料來源：FDA，CDE，東亞前海證券研究所 3.2.1.針對 HER2 陽性早期乳腺癌的輔助治療 對于經紫杉烷和曲妥珠單抗治療后仍有殘留浸潤性腫瘤細胞的 HER2陽性乳腺癌患者，T-DM1 與曲妥珠單抗頭對頭的試驗（KATHERINE）結 28 果顯示：T-DM1 組的 3 年無浸潤性腫瘤復發生存率（iDFS）顯著高于單獨使用曲妥珠單抗治療的對照組（88.3%vs 77%，HR 0.5,95%CI 0.390.64；P0.001），將 HER

74、2 陽性早期乳腺癌患者復風險降低了 50%。圖表圖表33.針對針對 HER2 陽性早期乳腺癌的輔助治療陽性早期乳腺癌的輔助治療 T-DM1 優于曲妥珠單優于曲妥珠單抗抗 資料來源：T-DM1 官網，東亞前海證券研究所 3.2.2.針對 HER2 陽性局部晚期或轉移性乳腺癌二線治療 經曲妥珠單抗或紫杉烷類單藥或兩者聯合治療后仍有進展的局部晚期或轉移性 HER2 陽性乳腺癌患者，T-DM1 單藥與化療組合“拉帕替尼+卡培他濱”的頭對頭 III 期臨床試驗（EMILIA）結果顯示：兩者的中位總生存期（mOS）30.9 個月 VS 25.1 個月；中位無進展生存期（mPFS）9.6 個月VS 6.4

75、個月；客觀緩解率（ORR）43.6%VS 30.8%；中位持續緩解時間（mDOR）12.6 個月 VS 6.5 個月，可以說 T-DM1 完勝化療組合療法?；谠撛囼濬DA批準了T-DM1 二線治療HER2陽性轉移性乳腺癌，此后T-DM1成為該適應癥的標準療法，目前是全球最為暢銷的 ADC 藥物，2021 年度全球銷售額達 21.78 億美元。T-DM1 連同曲妥珠單抗和帕妥珠單抗完成了HER2 陽性乳腺癌從“術前的新輔助治療”、“術后的輔助治療”到“晚期轉移性的一線及二線治療”全療程覆蓋，奠定了羅氏在乳腺癌領域的霸主地位。29 圖表圖表34.針對針對 HER2 陽性局部晚期或轉移性乳腺癌二線

76、治療陽性局部晚期或轉移性乳腺癌二線治療 T-DM1 優于化療優于化療 資料來源：T-DM1 官網，東亞前海證券研究所 T-DM1目前在中國已經獲批HER2 陽性早期乳腺癌的輔助治療，HER2 陽性的轉移性乳腺癌的二線治療。3.3.3.3.Seagen：Adcetris 樹立了樹立了 CD30 陽性淋巴瘤治療的陽性淋巴瘤治療的新標桿新標桿 Adcetris（Brentuximab vedotin，維布妥昔單抗）由靶向 CD30 的人鼠嵌合單抗 Brentuximab、可裂解的瓜氨酸-纈氨酸二肽連接子和微管抑制劑MMAE 偶聯而成，DAR 為 4，分子量為 153kDa。30 圖表圖表35.Adc

77、etris 的化學結構的化學結構 資料來源：adcreview，東亞前海證券研究所 作為血液瘤領域商業化最為成功作為血液瘤領域商業化最為成功的的 ADC 藥物（藥物（2021 年全球銷售額年全球銷售額13.06 億美元，在全球億美元，在全球 ADC 藥物領域排名第二）。藥物領域排名第二）。目前，Adcetris 在全球已獲批六項適應癥，主要集中在系統性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）、外周T 細胞淋巴瘤（PTCL）、經典霍奇金淋巴瘤（cHL）三個癌種，圍繞這三個癌種不斷深耕，成功從后線推移到一線，樹立了 CD30 淋巴瘤一線治療的標桿。圖表圖表36.Adcetris 發展歷程發展歷程 資料來源

78、：FDA，CDE，東亞前海證券研究所 3.3.1.針對 CD30 陽性經典霍奇金淋巴瘤（cHL）的一線治療 在 Adcetris 之前，CD30 陽性經典霍奇金淋巴瘤的標準一線治療是化療組合 ABVD（阿霉素+博來霉素+長春堿+達卡巴嗪）。Adcetris 之前聯合 AVD（阿霉素+長春堿+達卡巴嗪）與化療組合 ABVD 一線治療晚期經典霍奇金淋巴瘤（cHL）的頭對頭隨機、開放、多中心 3 期研究 ECHELON-1 結果顯示：中位隨訪 24.6 個月，主要終點分析顯示，Adcetris+AVD 組和 ABVD 組 31 患者獨立評審委員會評估的 2 年修訂版 PFS 率分別為 82.1%和

79、77.2%，前者降低死亡或疾病進展風險23%，研究者評估的2年修訂版PFS率分別為81.0%和 74.4%，前者降低死亡或疾病進展風險 28%。次要終點分析顯示，Adcetris+AVD 組 VS ABVD 組，完全緩解率（CR）分別為 73%vs 70%，3%（95%CI：2.3-8.4）客觀緩解率（ORR）分別為 86%vs 83%，3.2%（95%CI：2.2-8.6）。安全性分析顯示，Adcetris+AVD 組的安全性與單藥已知的安全性總體上一致?；谠撛囼濬DA批準了Adcetris一線治療經典霍奇金淋巴瘤，終結了該領域 40 多年沒有新的治療方案的歷史。圖表圖表37.獨立評審委員

80、會評估獨立評審委員會評估 Adcetris+AVD 相比相比ABVD 組一線治療組一線治療 cHL 降低死亡風險降低死亡風險 23%圖表圖表38.研究者評估研究者評估Adcetris+AVD相比相比ABVD組一組一線治療線治療 cHL 降低死亡風險降低死亡風險 28%資料來源：NEJM，東亞前海證券研究所 資料來源：NEJM，東亞前海證券研究所 3.3.2.針對 CD30 陽性外周 T 細胞淋巴瘤（PTCL）的一線治療 在外周 T 細胞淋巴瘤（PeripheralT-cell lymphomas，PTCL）一線治療方面，Adcetris 聯合化療方案 CHP（環磷酰胺+阿霉素+強的松）與公認的

81、治療 PTCL 的一線標準治療方案 CHOP（環磷酰胺+阿霉素+長春新堿+強的松）的頭對頭隨機、雙盲、國際多中心、III 期研究試驗結果顯示：中位隨訪 36.2 個月，與標準一線化療 CHOP 相比，Adcetris+CHP 治療組可使患者的中位無進展生存期（mPFS）由 20.8 個月延長到 48.2 個月，疾病進展風險降低 29%，3 年無進展生存期（mPFS）由 44.4%提高到 57.1，死亡風險降低 34%，Adcetris 聯合化療方案 CHP 樹立了 PTCL 治療的新標桿。32 圖表圖表39.Adcetris 聯合化療一線治療聯合化療一線治療 PTCL 患者將患者將mPFS 從

82、從 20.8 月延長到月延長到 48.2 月月 圖表圖表40.Adcetris聯合化療一線治療聯合化療一線治療PTCL將患者的將患者的死亡風險降低死亡風險降低 34%資料來源：NEJM，東亞前海證券研究所 資料來源：NEJM，東亞前海證券研究所 目前Adcetris在中國已經獲批的適應癥包括CD30陽性淋巴瘤成人患者：復發或難治性系統性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）；復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；既往接受過系統性治療的原發性皮膚間變性大細胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈樣真菌?。∕F）。3.4.3.4.阿斯利康阿斯利康/第一三共：第一三共：DS-8201 力壓群雄力壓群雄 Euher

83、tu（T-DXd；DS-8201）由人源化 HER2 單克隆抗體曲妥珠單抗通過可裂解的多肽連接子偶聯拓撲異構酶 I 抑制劑喜樹堿衍生物（DXd）構建而成，DAR 為 8。曲妥珠單抗與腫瘤細胞表面的靶點 HER2 結合被其介導的內吞作用進入腫瘤細胞，進入融媒體后多肽連接子被裂解，釋放出載藥DXd 抑制拓撲異構酶 I 的活性，進而引發 DNA 損傷和細胞凋亡。圖表圖表41.DS-8201 的化學結構的化學結構 資料來源：第一三共官網，東亞前海證券研究所 3.4.1.針 對HER2陽 性 乳 腺 癌 后 線 治 療（三 線，DESTINY-Breast01 試驗）開放標簽、單臂、多中心的 II 期臨

84、床研究 DESTINY-Breast01 研究顯 33 示：184 例 HER2 陽性乳腺癌患者已經使用了兩種或兩種以上治療方案（中位治療線數為 6），接受 DS-8201 5.4mg/kg 的治療后，中位隨訪 11.1 個月，客觀緩解率（ORR）達 60.9%（n=111）；其中 4.3%（n=8）的患者達到完全緩解率（CR）；56%（n=103）的患者達到局部緩解（PR），中位持續緩解時間（mDOR）為 14.8 個月，中位無進展生存期（mPFS）為 16.4 個月。這些患者先前均接受過 T-DM1 治療，中位治療線數為 6，幾乎窮盡 HER2 陽性乳腺癌治療手段但仍取得了亮眼的臨床數據，

85、顯示了其巨大的臨床價值。安全性方面間質性肺病/肺炎（ILD）的發生概率是 9%，其中 2.6%是致命性的，ILD 和胚胎毒性被 FDA 列入黑框警告?；谠搶嶒?2019 年 12 月 FDA批準了 DS-8201 用于治療既往已經接受 2 種及以上 HER2 靶向療法的成人不可手術切除或轉移性 HER2 陽性乳腺癌患者。圖表圖表42.DS-8201 后線治療后線治療 HER2 陽性乳腺癌患者陽性乳腺癌患者mDOR 達達 14.8 個月個月 圖表圖表43.DS-8201 后線治療后線治療 HER2 陽性乳腺癌患者陽性乳腺癌患者mPFS 達達 16.4 個月個月 資料來源：NEJM，東亞前海證券

86、研究所 資料來源：NEJM，東亞前海證券研究所 3.4.2.針對HER2陽性轉移性胃或胃食管交界處腺癌后線療法（三線，DESTINY-Gastric01 試驗）開放標簽、多中心、隨機 DESTINY-Gastric01 研究顯示：對于既往至少接受過二線治療（包括曲妥珠單抗）的 HER2 陽性胃或胃食管交界處腺癌，DS-8201 組相比于對照化療組，客觀緩解率（ORR）（51.3%vs 14.3%），疾病控制率（DCR）85.7%vs 62.5%；中位總生存期（mOS）12.5 vs 8.9個月，死亡風險降低 41%，12 個月 OS 率：52.2%vs 29.7%；中位無進展生存期（mPFS）

87、5.6 vs 3.5 個月，疾病進展風險降低 53%。16 例患者（12.8%）發生 T-DXd 相關的間質性肺?。↖LD；13 例 1/2 級，2 例 3 級，1 例 4 級，無 5 級），而化療組未發生。34 圖表圖表44.對于對于 HER2 陽性轉移性胃癌患者陽性轉移性胃癌患者后后線治療線治療DS-8201 相比化療死亡風險降低相比化療死亡風險降低 41%圖表圖表45.對于對于 HER2 陽性轉移性胃癌患者陽性轉移性胃癌患者后線后線治療治療DS-8201 相比化療疾病進展風險降低相比化療疾病進展風險降低 53%資料來源：NEJM，東亞前海證券研究所 資料來源：NEJM，東亞前海證券研究所

88、 3.4.3.針對HER2陽性轉移性乳腺癌2線療法（DESTINY-Breast03試驗）隨機、開放標簽、DS-8201 和 T-DM1 的頭對頭 III 期臨床試驗DESTINY-Breast03 研究旨在評估二者在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉烷治療的 HER2 陽性轉移性乳腺癌患者中的療效和安全性。研究結果顯示，在524 例隨機分組的患者中，DS-8201 組和 T-DM1 組 12 個月無進展生存率分別為 75.8%和 34.1%。12 個月時，DS-8201 組和 T-DM1 組總生存率分別為94.1%和 85.9%。DS-8201 組確認的客觀緩解率（ORR）為 79.7%，而 T-D

89、M1為 34.2%。圖表圖表46.DS-8201 組和組和 T-DM1 組組 12 個月無進展生個月無進展生存率分別為存率分別為 75.8%和和 34.1%圖表圖表47.DS-8201組和組和T-DM1組組12個月總生存率分個月總生存率分別為別為 94.1%和和 85.9%資料來源：NEJM，東亞前海證券研究所 資料來源：NEJM，東亞前海證券研究所 DS-8201 確認的客觀緩解率（ORR）為 79.7%，T-DM1 為 34.2%。對DS-8201 有反應的患者中，16.1%達到完全緩解（CR），63.6%達到局部緩解（PR），16.9%疾病穩定（SD），1.1%出現疾病進展（PD）。調查

90、組和對照組的疾病控制率（DCR）分別為 96.6%和 76.8%。35 圖表圖表48.針對針對 HER2 陽性轉移性乳腺癌陽性轉移性乳腺癌 2 線治療線治療 DS8201 優于優于 T-DM1 資料來源：2021 ESMO，東亞前海證券研究所 基于該試驗 2022 年 5 月 FDA 批準 DS-8201 用于治療先前接受過抗HER2 治療方案的不可切除或轉移性 HER2 陽性乳腺癌成年患者?？梢哉fDS-8201 完全瓦解了 T-DM1 作為乳腺癌二線治療標準療法的地位，2022 版的NCCN指南針對HER2陽性、復發性不可切除（局部或區域）或 IV期（M1）疾病的全身治療二線方案的推薦 DS

91、-8201 的級別已經高于 T-DM1。2022 年全國乳腺癌大會暨中國臨床腫瘤學會乳腺癌（CSCO BC）年會新增 DS-8201作為曲妥珠單抗治療乳腺癌失敗患者的治療的 II 級推薦，最高的 1A 證據等級?；厮菀幌挛覀兛梢钥吹?，回溯一下我們可以看到，DS-8201 相比于相比于 T-DM1 的的 DAR 更高，載藥更高，載藥不僅毒性更強，而且均一性也更好，這成為它勝出的重要原因。不僅毒性更強，而且均一性也更好，這成為它勝出的重要原因。圖表圖表49.DS-8201 相比相比 T-DM1 載藥量更多，均一性更好載藥量更多，均一性更好 資料來源：第一三共官網，東亞前海證券研究所 3.4.4.針

92、對 HER2 突變的非小細胞肺癌后線療法（三線，DESTINY-Lung01 試驗）開放標簽、多中心的 II 期臨床試驗（DESTINY-Lung01）研究顯示：對 36 于標準治療無效（既往接受治療的中位數為 2）的轉移性 HER2 突變的NSCLC 患者，截至 2021 年 5 月，中位隨訪時間為 13.1 個月，接受 Enhertu治療的 91 位患者，獨立審查委員會確認的客觀緩解率（ORR）達到 55%（95%CI,44-65），疾病控制率（DCR）為 92%（95%CI,85-97），中位緩解持續時間（mDOR）為 9.3 個月（95%CI,5.7-14.7），中位無進展生存期（mP

93、FS）為 8.2 個月（95%CI,6.0-11.9），中位總生存期（mOS）為 17.8個月（95%CI,13.8-22.1）。DS-8201 對晚期 HER2 突變的 NSCLC 患者顯示出持久的抗腫瘤活性，安全性與先前研究的基本一致。49%的患者發生 3 級或更高級別的藥物相關不良事件，最常見的事件是中性粒細胞減少癥（19%）。26%的患者發生藥物相關間質性肺病，并導致 2 名患者死亡。圖表圖表50.DS-8201 治療治療 HER2 突變的突變的 NSCLC 患者患者mPFS 為為 8.2 個月個月 圖表圖表51.DS-8201 治療治療 HER2 突變的突變的 NSCLC 患者患者m

94、OS 為為 17.8 個月個月 資料來源：NEJM，東亞前海證券研究所 資料來源：NEJM，東亞前海證券研究所 DS-8201 目前已獲得 FDA 突破性療法認定，用于治療攜帶 HER2 突變且在鉑類藥物治療期間或治療后發生疾病進展的轉移性 NSCLC 患者。此外，DS-8201 一方面在探索與抗一方面在探索與抗 PD-1 抗體等免疫療法聯用，另一方抗體等免疫療法聯用，另一方面還在不斷擴大適應癥。面還在不斷擴大適應癥。目前在結直腸癌、三陰性乳腺癌、膀胱癌等癌種中進行臨床試驗，強悍的臨床療效加上不斷擴展的適應癥使得 DS-8201 一時間風頭無倆，這就是為什么 Nature Reviews Dr

95、ug Discovery 預測該藥將在2026 年全球銷售額達到 62 億美元，占全球最早上市的 10 款 ADC 藥物近 4成份額的底氣所在。在中國市場，2020年12月DS-8201獲得CDE授予的突破性療法資格，單藥用于既往接受過一種或一種以上治療方案的 HER2 陽性局部晚期或轉移性胃或食管胃結合部（GEJ）腺癌成人患者的治療。今年3月21日，DS-8201在國內的上市申請獲得 NMPA 受理。37 3.5.3.5.吉利德：吉利德：Trodelvy 全球首個獲批上市的全球首個獲批上市的 TROP-2 的的ADC Trodelvy（Sacituzumab govitecan，戈沙妥珠單抗

96、）的原研公司是被吉利德以 210 億美元收購的 Immunomedics，該藥由靶向 TROP-2 抗原的人源化 IgG1 抗體通過可裂解的連接子與載藥拓撲異構酶 I 抑制劑 SN38 偶聯而成，目前是全球唯一一款上市的靶向 TROP-2 的 ADC 藥物。圖表圖表52.Trodelvy 化學結構化學結構 資料來源：Pharmaceuticals，東亞前海證券研究所 3.5.1.針對三陰性乳腺癌后線治療（三線，ASCENT 試驗）全球性、開放標簽、隨機 III 期臨床試驗 ASCENT 比較了 Trodelvy 與化療單藥（艾日布林、長春瑞濱、卡培他濱或吉西他濱）治療復發或難治性轉移性三陰性乳

97、腺癌患者的療效和安全性。Trodelvy 組的中位無進展生存期（mPFS）相比于化療組 4.8 月 VS 1.7 月，疾病進展風險降低了 57%，中位總生存期（mOS）則是 11.8 月 VS 6.9 月，死亡進展風險降低了 49%，客觀緩解率（ORR）31%VS 4%。38 圖表圖表53.針對三陰性乳腺癌后線治療針對三陰性乳腺癌后線治療 Trodelvy 相比于化療給患者提供了更好的臨床獲益相比于化療給患者提供了更好的臨床獲益 資料來源：NEJM，東亞前海證券研究所 基于 ASCENT 試驗的結果 Trodelvy 于 2020 年 4 月被 FDA 批準用于治療既往已接受至少 2 種療法的

98、轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）成人患者，它也是首款獲得 FDA 批準治療轉移性三陰性乳腺患者的靶向 TROP-2 的抗體偶聯藥物，給 TNBC 患者提供了新的治療選擇。3.5.2.針對尿路上皮癌的后線治療（二線，TROPHY-U-01 試驗）多隊列、開放標簽、II 期注冊研究 IMMU-132-06 結果顯示：Trodelvy針對接受過含鉑化療聯合PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，中位隨訪 9.1 個月時，客觀緩解率（ORR）為 27%（95%CI,19.5 to 36.6），中位持續緩解時間（mDOR）為 7.2 個月（95%CI，4.7-8.6個月），中位無

99、進展生存期（mPFS）為 5.4 個月（95%CI，3.5-7.2 個月），中位總生存期（mOS）為 10.9 個月（95%CI，9.0-13.8 個月）。圖表圖表54.Trodelvy 后線治療尿路上皮癌的后線治療尿路上皮癌的 mPFS 為為5.4 個月個月 圖表圖表55.Trodelvy 后線治療尿路上皮癌的后線治療尿路上皮癌的 mOS 為為10.9 個月個月 資料來源：J Clin Oncol，東亞前海證券研究所 資料來源：J Clin Oncol，東亞前海證券研究所 VariableSacituzumab Govitecan(N=267)Chemotherapy(N=262)Media

100、n progression-free survival(95%CI)mo4.8(4.15.8)1.7(1.52.5)Hazard ratio for disease progression or death(95%CI)0.43(0.350.54)Median overall survival(95%CI)mo11.8(10.513.8)6.9(5.97.7)Hazard ratio for death(95%CI)0.51(0.410.62)Objective response no.of patients(%)83(31)11(4)Complete response10(4)2(1)Par

101、tial response73(27)9(3)Clinical benefit no.of patients(%)108(40)21(8)Stable disease no.of patients(%)96(36)71(27)Stable disease for 6 mo25(9)10(4)Progressive disease no.of patients(%)65(24)100(38)Response could not be evaluated no.of patients(%)23(9)80(31)Median time to response(95%CI)mo1.5(0.710.6)

102、1.5(1.34.2)Median duration of response(95%CI)mo6.3(5.59.0)3.6(2.8NE)Hazard ratio(95%CI)Full Population 39 圖表圖表56.Trodelvy 后線治療尿路上皮癌的后線治療尿路上皮癌的 mDOR 為為7.2 個月個月 資料來源：J Clin Oncol，東亞前海證券研究所 基于 TROPHY-U-01 試驗，2021 年 4 月，Trodelvy 又被 FDA 加速批準用于治療含鉑化療聯合PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑的局部晚期或轉移性尿路上皮癌成人患者。2022年3月7日吉利德公布了Trod

103、elvy治療先前已接受過內分泌治療、CDK4/6 抑制劑、2 至 4 線化療方案的 HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者的臨床3 期 TROPiCS-02 研究（NCT03901339）結果：該研究達到了主要終點，與化療組相比，Trodelvy 治療組無進展生存期（PFS）有統計學意義的顯著改善。主要終點結果與臨床 1/2 期 IMMU-132-01 研究中觀察到的結果一致，安全性結果也與之前的研究一致，詳細的臨床數據將在后續的學術會議上公布。Trodelvy 所靶向的 TROP-2 抗原在多種腫瘤細胞（如乳腺癌、宮頸癌、結直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌等）中均大量表達，理論上該藥對

104、這些實體腫瘤均有治療潛力。目前 Trodelvy 或單藥或與抗 PD-1單抗等藥物聯用針對轉移性非小細胞肺癌等實體瘤開展了多項臨床試驗探索，未來具有較大想象空間。4.4.國內重要代表性國內重要代表性 ADC 藥物藥物 4.1.4.1.榮昌生物：榮昌生物：RC48 國內國內 ADC 藥物的先行者藥物的先行者 維迪西妥單抗（RC48）是一種新型的靶向 HER2 的抗體偶聯藥物（ADC），由重組的人源化 HER2 IgG1 單克隆抗體 Disitamab 通過可裂解的連接子 MC-Val-Cit-PAB 與微管抑制劑單甲基澳瑞他汀 E（MMAE）偶聯而成，DAR=4。40 圖表圖表57.RC48 化

105、學結構化學結構 資料來源：榮昌生物科創板招股說明書，東亞前海證券研究所 RC48 的抗體部分結合至腫瘤細胞表面 HER2 的胞外結構域后，ADC復合物經細胞內吞并轉運到溶酶體，連接子經酶切后釋放出微管抑制劑 MMAE，破壞細胞內微管網絡，導致有絲分裂細胞周期停止和細胞凋亡。此外，體外研究顯示 RC48 可抑制 HER2 受體信號，并具有抗體依賴細胞介導的細胞毒性（ADCC）作用。圖表圖表58.RC48 殺死腫瘤細胞的機理殺死腫瘤細胞的機理 資料來源：榮昌生物科創板招股說明書，東亞前海證券研究所 4.1.1.針對 HER2 過表達胃癌的后線治療（三線，C008 試驗）開放性、多中心、單臂 II

106、期的臨床試驗 C008 研究招募的 127 名至少接受過 2 個系統化療的 HER2 過表達（定義為 HER2 免疫組織化學檢查結果為 2+或 3+）局部晚期或轉移性胃癌（GC）（包括胃食管結合部腺癌（GEJ）患者，每兩周接受一次 2.5mg/kg 的 RC48 治療，直至發生疾病進展、不可耐受毒性、死亡或患者撤回知情同意書。公司分別于 2019 年 12 月 17 日和 41 2020 年 6 月 22 日開展了階段性臨床數據分析，并于 2021 年 1 月 25 日完成了末例受試者入組后 12 個月的生存隨訪分析。截至 2020 年 6 月 22 日的階段性臨床數據分析，獨立審查委員會評估

107、確認 127 名患者的客觀緩解率（ORR）為 24.4%（95%CI：17.2%、32.8%），中位無進展生存期（mPFS）為 4.1 個月（95%CI：3.5、4.8），中位總生存期（mOS）為 7.6 個月（95%CI：6.6、9.0）。安全性方面，在 127 名患者中，最常報告的 TRAE 為白細胞計數降低（53.5%），脫發（52.8%），中性粒細胞計數降低（49.6%）及乏力（45.7%）。圖表圖表59.RC48對入組的對入組的GC或或GEJ癌癥患者的最佳癌癥患者的最佳整體緩解效果分布情況整體緩解效果分布情況 圖表圖表60.入組的入組的 GC 及及 GEJ 腫瘤患者接受腫瘤患者接受

108、RC48 治治療后相比基線的靶病變的最佳變化百分比分布療后相比基線的靶病變的最佳變化百分比分布 資料來源：榮昌生物科創板招股說明書，東亞前海證券研究所 資料來源：榮昌生物科創板招股說明書，東亞前海證券研究所 基于該臨床試驗，RC48 于 2021 年 6 月獲國家藥監局附條件批準上市，用于接受過至少兩種系統化療的 HER2 過表達（IHC2+或 IHC3+）局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者的治療。此外，2018年7月FDA授予了RC48用于治療胃癌的孤兒藥資格認定，可在美國享有上市批準后 RC48 對胃癌的七年市場獨占期。公司 2020 年 9月向 FDA 提交了 RC48 用

109、于治療胃癌的 II 期臨床試驗的 IND，并于 2020年 11 月獲得 FDA 的快速通道資格認定，公司將擇機啟動該實驗。此外，公司未來將擇機向歐洲 EMA 提交 RC48 治療胃癌的臨床試驗申請。4.1.2.針對 HER2 過表達尿路上皮癌后線療法（三線）RC48 單藥治療 HER2 過表達的尿路上皮癌 UC 的注冊性 II 期臨床試 42 驗募集了 64 名 HER2 過表達（IHC 2+或 3+）局部晚期轉移或不可切除的尿路上皮癌患者的中位年齡為 62.5 歲，89.1%存在內臟轉移，85.9%曾接受過至少兩種化療（包括鉑類、吉西他濱、紫杉類），29.7%曾接受過免疫檢查點抑制劑治療。

110、這些患者每兩周接受一次 2mg/kg 劑量的 RC48 單藥治療（靜脈滴注），直至發生疾病進展、不可耐受毒性、主動退出、死亡或申辦方終止研究。結果顯示：總客觀緩解率（cORR）為 50.0%（32/64），疾病控制率（DCR）為 76.6%（49/64）。中位無進展生存期（mPFS）為 5.1 個月，中位總生存期（mOS）為 14.2 個月。圖表圖表61.RC48 后線治療后線治療 UC 患者的患者的 mPFS 為為 5.1 個個月月 圖表圖表62.RC48 后線治療后線治療 UC 患者的患者的 mOS 為為 14.2 個個月月 資料來源：榮昌生物科創板招股說明書，東亞前海證券研究所 資料來源

111、：榮昌生物科創板招股說明書，東亞前海證券研究所 基于該臨床試驗RC48于2022年1月獲得國家藥監局附條件批準上市，用于接受過至少兩種系統化療的 HER2 過表達（IHC 2+或 IHC 3+）局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者的治療。與此同時，RC48 也于 2020 年 4 月獲 FDA 批準在美國開展治療治療尿路上皮癌的 II 期臨床試驗，并在 2020 年 7 月和 2020 年 9 月獲得美國 FDA授予治療尿路上皮癌的快速通道資格與突破性療法認定。4.1.3.針對不限 HER2 表達狀態的尿路上皮癌 公司開展的 RC48 聯合特瑞普利單抗治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌的 Ib/II 期

112、研究者發起的研究入組了 19 名不限制 HER2 表達狀態、無法耐受或拒絕一線含鉑化療的局部晚期轉移性或不可切除的尿路上皮癌患者。截至 2021 年 4 月初步結果顯示，在 19 例入組患者中，共 17 例患者完成了至少 1 次療效評價，其中 16 例患者達到緩解，總客觀緩解率（cORR）為 94.1%（16/17），包括 3 例完全緩解（CR，其中 2 例為確證的 CR）、13 例局部緩解（PR，其中 9 例為確證的 PR）。絕大多數患者（88.2%）在第一次療效評價時（81 周）出現緩解。對于不同的既往化療線數、HER2 表達狀態，客觀緩解率（ORR）較為一致，其中一線治療患者（既往未接受

113、化療）的客觀緩解率（ORR）達到 100%（10/10），HER2 表達患者的客觀緩解率（ORR）達到 100%（15/15）。43 圖表圖表63.RC48 聯合特瑞普利單抗對不限聯合特瑞普利單抗對不限 HER2 表達狀態的表達狀態的 UC 患者具患者具有臨床獲益有臨床獲益 資料來源：榮昌生物科創板招股說明書，東亞前海證券研究所 4.1.4.針對 HER2 陽性乳腺癌 開放標簽、劑量遞增的（0.5、1.0、1.5、2.0 及 2.5mg/kg，Q2W）I 期臨床試驗，共招募及治療了 70 名 HER2 陽性乳腺癌患者。主要試驗終點為評估 RC48 的最大耐受劑量（MTD）、安全性和明確 II

114、期臨床試驗的推薦劑量。截至 2020 年 12 月 31 日，結果顯示：接受 1.5mg/kg、2.0mg/kg 及 2.5mg/kg 劑量的患者亞組，總客觀緩解率（cORR）分別為 22.2%、42.9%及 40.0%，中位無進展生存期（mPFS）分別為 4.0 個月、5.7 個月及 6.3 個月。圖表圖表64.RC48 對對 HER2 陽性乳腺癌患者具有臨床獲益陽性乳腺癌患者具有臨床獲益 資料來源：榮昌生物科創板招股說明書，東亞前海證券研究所 4.1.5.針對 HER2 低表達乳腺癌 公司開展的開放標簽設計的 Ib 期臨床試驗，招募了 48 名 HER2 低表達（13 名 IHC 1+隊列

115、、35 名 IHC 2+/FISH-隊列）乳腺癌患者，均采用一個劑量（2.0mg/kg，Q2W）治療。結果顯示，總客觀緩解率（cORR）和 44 中位無進展生存期（mPFS）分別為 39.6%和 5.7 個月，其中 35 名 IHC 2+/FISH-患者的客觀緩解率（ORR）和中位無進展生存期（mPFS）分別為 42.9%和 6.6 個月，13 名 IHC 1+患者的 ORR 和 mPFS 分別為 30.8%和 5.5 個月。RC48 表現出了對 HER2 低表達乳腺癌的良好的治療潛力，有望填補該巨大的治療市場的空白。圖表圖表65.RC48 對于對于對對 HER2 低表達乳腺癌具有臨床獲益低表

116、達乳腺癌具有臨床獲益 資料來源：榮昌生物科創板招股說明書，東亞前海證券研究所 除 HER2 表達胃癌、尿路上皮癌、乳腺癌之外，榮昌生物還在積極開展 RC48 用于治療 HER2 表達膽道癌、非小細胞肺癌等多種實體瘤的臨床研究。圖表圖表66.RC48 在多種實體瘤中開展了臨床試驗在多種實體瘤中開展了臨床試驗 資料來源：榮昌生物官網，東亞前海證券研究所 4.2.4.2.浙江醫藥：浙江醫藥：ARX788 有望挑戰有望挑戰 DS-8201 浙江醫藥的 ARX788 是一款 HER2-ADC 藥物，于 2013 年 6 月從美國Ambrx Biopharma 公司引進。ARX788 的抗體部分曲妥珠單抗

117、的重鏈有對乙酰苯丙氨酸（pAF）121 和對乙酰苯丙氨酸（pAF）114 兩個插入的非天然氨基酸，pAF 上的酮官能團與載藥微管蛋白抑制劑 AS269 的羥胺基團特異性結合形成肟鍵，從而產生均質的 ADC 藥物，pAF-肟鍵極其穩定，不可切割，體內代謝產物僅有 pAF-AS269，而無游離毒素 AS269，該代謝物可以被 HER2 陽性細胞高效內吞和釋放，從而極大提高了有效性與安全性。45 圖表圖表67.ARX788 化學結構化學結構 資料來源：Ambrx Biopharma 招股說明書，東亞前海證券研究所 Ambrx Biopharma 公司的非天然氨基酸定點偶聯技術制備的 ADC 藥物90

118、%以上 DAR 為 2，其余則是 DAR 1，實現了 ADC 藥物非常高的均一性水平。臨床前研究顯示：與傳統半胱氨酸偶聯產生的 DAR 為 4.5 的 ADC相比，DAR 為 2 的 ARX788 的抗腫瘤活性更高。圖表圖表68.ARX788 DAR 為為 2 的成分占的成分占 90%以上剩余成分以上剩余成分 DAR 為為 1 資料來源：Ambrx Biopharma 招股說明書，東亞前海證券研究所 46 4.2.1.針 對 HER2 陽 性 晚 期 或 轉 移 性 乳 腺 癌 后 線 治 療（ACE-Breast-01 試驗）ARX788 在國內進行的針對 HER2 陽性晚期或轉移性乳腺癌患

119、者（先前接受的治療線數中位數為 6）的臨床 1 期劑量爬坡研究 ACE-Breast-01 顯示，截止到 2021 年 12 月 14 日，ARX788 在 1.5 mg/kg 組中已確認的客觀緩解率（ORR）為 66%（19/29），疾病控制率（DCR）為 100%，在 1.3 mg/kg 組中已確認的客觀緩解率（ORR）為 50%（8/16），疾病控制率（DCR）為88%。瀑布圖顯示 1.5 mg/kg Q3W 組有 3 名患者，1.3 mg/kg Q3W 組和 1.3 mg/kg Q4W 組各有 1 名患者病變 100%減少，證明 ARX788 具有快速、深入、持久的治療腫瘤的潛力。目前

120、針對該適應癥正在國內開展 II/III 期臨床研究?；诹己玫呐R床數據，2021 年 5 月國家藥監局（NMPA）授予ARX788 二線治療 HER2 陽性轉移性乳腺癌的突破性療法認定。圖表圖表69.ARX788 對對 HER2 陽性晚期或轉移性乳腺癌患者具有快速、深陽性晚期或轉移性乳腺癌患者具有快速、深入、持久的治療潛力入、持久的治療潛力 資料來源：Ambrx Biopharma 官網，東亞前海證券研究所 4.2.2.針對 HER2 陽性晚期胃癌二線療法（ACE-Gastric-01 試驗）ARX788 針對先前曲妥珠單抗的治療失敗的 HER2 陽性晚期胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者的 I

121、 期劑量擴增試驗（ACE-Gastric-01）研究顯示，截至 2021 年 4 月 7 日 ARX788 在 1.5 mg/kg 組中已確認的客觀緩解率（ORR）為 46%（6/13），疾病控制率（DCR）為 46%，在 1.3 mg/kg 組中已確認的客觀緩解率（ORR）為 43%（3/7），疾病控制率（DCR）為 57%。尚未觀察到劑量限制性毒性（DLT），也未達到最大耐受劑量（MTD），目前針對該適應癥正在國內開展 II/III 期臨床研究。4.2.3.針對泛癌種 在美國和澳大利亞進行的一項 ARX788 針對 HER2 陽性實體瘤（包括乳腺癌、GE/GEJ、NSCLC、卵巢癌、結直腸

122、癌、膽道癌、尿路上皮癌、子宮內膜癌和唾液腺癌）的 I 期劑量遞增試驗（ACE-Pan tumor-01）研究結果 47 顯示，截止到 2021 年 4 月 8 日 ARX788 在 1.5 mg/kg 組中已確認的客觀緩解率（ORR）為 67%（2/3），疾病控制率（DCR）為 100%，在 1.3 mg/kg 組客觀緩解率（ORR）未獲確認，但疾病控制率（DCR）為 100%。而且發現對于既往接受過 T-DM1 和 DS-8201 治療失敗的患者，ARX788 仍能帶來臨床緩解。4.3.4.3.科倫藥業：科倫藥業：A166兼顧有效性和安全性的第三代兼顧有效性和安全性的第三代ADC A166

123、是第三代靶向 HER2 的 ADC，通過蛋白酶可裂解的連接子將曲妥珠單抗與新型載藥微管蛋白的抑制劑 Duo-5 定點偶聯。4.3.1.針對 HER2 陽性乳腺癌后線治療 A166 單藥治療經過多線治療的 HER2 陽性乳腺癌患者的 I 期劑量擴展研究共募集了 58 例 HER2 陽性乳腺癌患者，這些患者接受抗 HER2 治療線數為 4，所有患者均接受過曲妥珠單抗帕妥珠單抗治療，94.8%的患者接受過靶向 HER2 的 TKI 治療，20.7%的患者接受過 HER2-ADC 治療。試驗結果顯示，截至 2021 年 12 月 10 日，有效性方面：4.8mg/kg 組和6.0mg/kg 組，客觀緩

124、解率（ORR）分別 73.91%（17/23;95%CI,51.59-89.77）和 68.57%（24/35;95%CI,50.71-83.15）；中位無進展生存期（mPFS）分別為 12.30 月（95%CI,6.00-NR）和 9.40 月（95%CI,4.00-10.40）。4.8 mg/kg組有 1 例確認完全緩解（CR）的患者維持了超過 7 個月。在數據截止時間，仍有 24 例患者（41.4%）在繼續接受 A166 治療。安全性方面：發生3 級治療相關不良事件為角膜上皮病變（34.5%），視力模糊（22.4%）和潰瘍性角膜炎（10.3%）。整體不良反應可控，發生眼部不良事件的患者經

125、用藥調整和對癥治療后，均可恢復。相比于同靶點已上市的 HER-2 ADC 藥物，A166 在安全性方面具有明確的優勢。為更好地平衡療效和安全性，A166 在 II 期臨床研究的推薦劑量為 4.8 mg/kg。截至目前，A166 首發適應癥 HER2+乳腺癌關鍵 II 期多中心注冊臨床研究已完成入組，正在進行 Pre-NDA 的準備工作。Ib 期拓展試驗包括NSCLC、結直腸癌和胃癌，正快速推進入組。5.5.ADC 藥物當前面臨的挑戰藥物當前面臨的挑戰 ADC 作為國內繼以抗 PD-1 單抗為代表的第一波創新藥之后技術成熟度最高的藥物發展方向，激發了各大藥企的熱情，成為兵家必爭之地。但藥物的研發

126、要實現臨床有效性和安全性的統一，不能顧此失彼，Mylotarg從上市到退市再到重新上市的歷程充分說明了安全性在藥物研發中的重要性。各大藥企分別從 ADC 的各個組成要素切入，以求得到具有高臨床價值的 ADC 產品，但 ADC 藥物作為一個非常復雜的實體，并非幾個要素簡單組合一下就對患者具有臨床獲益，即使現在最新一代 ADC 藥物中采用的定點偶聯技術也不能保證能研發出療效良好的產品，代表性的如基因泰克研發的 vadastuximab talirine、AstraZeneca/MedImmune 開發的 MEDI4276 均因安全性問題而折戟沉沙。由此可見，ADC 的開發當前仍面臨不少挑戰。5.1

127、.5.1.復雜的藥代動力學特征復雜的藥代動力學特征 ADC 給藥（主要通過靜脈注射）后，主要以結構完整的 ADC、裸抗體和游離的載藥三種形式存在于體循環中，隨著 ADC 識別靶抗原、內化、48 去偶聯這三種存在形式處于動態變化中。典型的 ADC 藥代動力學特征是結構完整的 ADC 和裸抗體的濃度隨著 ADC 的內化和抗體的清除而不斷降低。影響抗體清除的因素包括單核吞噬細胞系統和 Fc 受體（FcRn）介導的再循環。通過與內吞液泡中的 ADC 結合，FcRn 將 ADC 輸出到細胞外區室進行重復利用。因此，包括結構完整的 ADC 和裸抗體在內的抗體通常比傳統小分子藥物半衰期更長。至于游離的載藥主

128、要在肝臟代謝，通過尿液或糞便排出體外，這個過程可能會受到藥物相互作用和肝腎功能損害的影響。以上所有因素再加上患者的個體差異性導致難以建立 PK 和 PD 模型來描述ADC 的臨床特征并輔助于新型 ADC 的設計。5.2.5.2.難以避免的毒副作用難以避免的毒副作用（1）“脫靶、脫腫瘤”相關不利事件似乎主導了大多數現有）“脫靶、脫腫瘤”相關不利事件似乎主導了大多數現有 ADC 的毒的毒性特征。性特征。對現有數據的薈萃分析表明，不同的載藥小分子具有明顯的毒性特征，而且與靶抗原無關。比如 MMAE 與貧血、中性粒細胞減少、周圍神經病變相關，DM1 與血小板減少和肝毒性相關，MMAF 和 DM4 與眼

129、部毒性相關。目前已經批準上市的 14 種 ADC 中，最常見的大于等于 3 級的嚴重毒副作用是血液毒性，包括中性粒細胞減少、血小板減少、白細胞減少和貧血。血液毒性、肝毒性和胃腸道反應等脫靶毒性可能與載藥過早釋放到血液循環、非腫瘤組織或腫瘤微環境中以及載藥對健康組織的后續影響有關，這類毒副作用與常規化療藥物影響快速增殖的健康細胞一致。（2）ADC 的抗體部分誘導的免疫反應可能會引起繼發性損傷，從而的抗體部分誘導的免疫反應可能會引起繼發性損傷，從而導致腎毒性。導致腎毒性。（3）近來在）近來在 HER2 ADC 的研究中發現的研究中發現 ADC 藥物會引起潛在的肺毒性藥物會引起潛在的肺毒性作用（如間

130、質性肺病作用（如間質性肺病 ILD），這個現象應引起注意。），這個現象應引起注意。在 T-DM1 和 DS-8201的臨床研究中有被報道的與 ILD 相關的幾例死亡病例，但 ILD 的發病機制仍不清楚。肺中的血流量豐富 ADC 停留的時間最長，這樣會造成 ADC 的不良攝取以及血液中的游離載藥會誘發肺病如 ILD。5.3.5.3.ADC 的聚集的聚集 作為作為 ADC 的重要組成單元，抗體在的重要組成單元，抗體在 ADC 的整個全生命周期（生產、的整個全生命周期（生產、儲存、運輸）都有發生聚集的可能性，抗體一旦聚集不僅會造成產品損失，儲存、運輸）都有發生聚集的可能性，抗體一旦聚集不僅會造成產品

131、損失，還會降低還會降低 ADC 與靶抗原的結合能力。與靶抗原的結合能力。外界的物理、化學等多種因素如高溫、低 pH 都會導致 ADC 空間結構發生變化，引起蛋白質聚集。因為暴露在抗體表面的負責抗原特性的氨基酸序列不同，每種抗體的互補決定區（CDR）也不同，每種抗體的穩定性要求也不同，給解決蛋白質聚集問題帶來了很大挑戰。5.4.5.4.腫瘤靶向和有效載荷釋放腫瘤靶向和有效載荷釋放 相比于傳統的化學毒藥小分子，ADC 因為偶聯了抗體顯然分子量要大得多，這樣會造成ADC穿透腫瘤微環境達到腫瘤細胞的效率有限。據報道，靜脈注射的 ADC 藥物最終能到達腫瘤組織的僅占 2%，這也就是為什么在設計 ADC

132、時需要考慮載藥的毒性。一方面為了降低其它絕大多數不到達腫瘤組織的劇毒載藥帶來可能的系統毒性，抗體與載藥之間的連接子要足夠穩定，另一方面為了確保載藥進入細胞后能順利釋放，連接子也不能太穩定，因此在設計 ADC 的時候需要權衡這一點。ADC 到達腫瘤組織后通過 49 形成 ADC-抗原復合物內化進細胞內部，酸性可裂解連接子的 ADC 被轉運到早期內吞體中，需要蛋白酶裂解的 ADC 會被轉運到晚期內吞體和溶酶體中。靶抗原表達的高異質性對于內化到細胞內的 ADC 抗腫瘤活性具有重要意義。在設計 ADC 的時候選用可裂解的非極性載藥可以有效穿越細胞膜，更好發揮 ADC 的“旁殺者效應”對周圍不表達抗原的

133、腫瘤細胞發揮殺傷作用。5.5.5.5.ADC 的免疫原性的免疫原性 ADC 是人工合成的生物大分子藥物，對于人體來說同樣屬于異物，具有誘導免疫原性的潛在風險，若進入人體后的 ADC 誘導產生的抗藥物抗體（anti-drug antibody，ADA）與人體內源的蛋白交叉反應會對 ADC 本身的臨床療效產生影響，這在臨床研究中必須予以評估。5.6.5.6.耐藥性耐藥性（1）抗原相關耐藥）抗原相關耐藥 一方面是腫瘤細胞表面表達的靶抗原下調使ADC缺少識別的靶標無法發揮細胞毒性作用；另一方面靶抗原的高表達使腫瘤細胞表面暴露的 ADC減少同樣會降低 ADC 的有效性比如外周血中表達過高的 CD33 抗

134、原會消耗Mylotarg，從而限制其在骨髓中的滲透；其次，抗原胞外的結構域被截斷或腫瘤微環境中的細胞外基質成分阻擋了腫瘤細胞表面抗原的暴露同樣無法使 ADC 無法發揮細胞毒性作用；最后則是抗原配體的存在可以調節腫瘤細胞對 ADC 的敏感性。（2）腫瘤細胞內吞轉運）腫瘤細胞內吞轉運 ADC 功能受損功能受損 ADC 需要被腫瘤細胞內吞到細胞內部而發揮療效，該過程通常通過clathrin-mediated（CME）、caveolin（CAV1-mediated、clathrin-caveolin 非依賴性內吞等途徑完成，倘若腫瘤細胞無法正常內吞 ADC 會產生耐藥作用。（3）溶酶體功能障礙）溶酶體

135、功能障礙 ADC 進入細胞后到達溶酶體，被其中的酸性化學或者蛋白水解酶裂解釋放載藥發揮細胞殺傷作用。一方面若溶酶體 pH 增加，會抑制蛋白水解酶，從而產生耐藥作用，另一方面溶酶體膜對在溶酶體中 ADC 分解代謝產生的底物通透性差，使載藥不能進入細胞質從而也會產生耐藥作用。（4）載藥轉運蛋白）載藥轉運蛋白 藥物轉運蛋白 ATP binding cassette（ABC）transporters 或 MDR1 將細胞質的載藥從細胞內轉運到細胞外使其無法發揮完成細胞殺傷作用。（5）靶點突）靶點突變 載藥作用的靶標蛋白（如微管蛋白、拓撲異構酶 I 或 RNA 聚合酶 II）結合位點發生突變。（6）細胞

136、周期）細胞周期 細胞周期動力學可能會影響腫瘤細胞對 ADC 的敏感性。研究發現處于分裂期的白細胞對 Mylotarg 的吸收更敏感，而沒有處于分裂期的白細胞不僅吸收 Mylotarg 低效而且對載藥刺孢霉素毒性作用不夠敏感。（7）激活信號通路激活信號通路 下游信號通路的激活可能有助于增強腫瘤細胞對 ADC 的耐藥性，體外研究發現激活PI3K/AKT信號通路使得原代AML細胞對Mylotarg耐藥性增強。50 （8）細胞凋亡調節異常）細胞凋亡調節異常 細胞凋亡調節的變化也會影響 ADC 的敏感性。研究發現無論是促凋亡蛋白 BAX 和 BAK 還是抗凋亡蛋白 BCL-2、BCL-X 都會影響 AM

137、L 細胞對Mylotarg 的敏感性，體內研究顯示 BCL-2 蛋白的抑制劑 ABT-263 可以增強ADC 的活性。圖表圖表70.ADC 的耐藥機制的耐藥機制 資料來源：Cancer research，東亞前海證券研究所 6.6.后后 DS-8201 時代時代 ADC 藥物開發該何去何從？藥物開發該何去何從？雖然雖然 DS-8201 在在 ADC 時代極具統治力，但回顧歷史、分析當下，我們時代極具統治力，但回顧歷史、分析當下，我們認為認為 ADC 賽道足夠廣闊，其他藥企還有機會，應堅定信心，迎難而上。賽道足夠廣闊，其他藥企還有機會，應堅定信心，迎難而上。ADC 藥物集現代制藥工業之大成，開辟

138、了腫瘤治療的新邊疆，宣告了立體腫瘤免疫時代已經來臨。ADC 技術平臺雖然研發壁壘高，但外延價值大，可以組合迭代出豐富的產品組合，極大擴充研發管線，增加企業研發試錯的可選項和后續的發展潛力。國內藥企在 ADC 研發這一領域可以說開發熱情非常之高，從以百奧泰 BAT8001 為代表的第一代簡單粗暴模仿羅氏的T-DM1，到第二代以榮昌生物 RC48 為代表的對抗體、linker、payload 進行有限改良，再到現在大力發展定點偶聯技術為代表的第三代 ADC，總體來說保持了持續向好發展的態勢。51 第一三共的DS-8201獲批上市以后給全球各大ADC開發企業都帶來了較大壓力，我們看到其競品無論是 S

139、eagen 的 HER2 TKI 產品 tucatinib 還是羅氏的 HER2 ADC 產品 T-DM1 都受到了 DS-8201 快速成長帶來的沖擊，或調低銷售預期或趁 DS-8201 還未在中國市場上市利用時間差降價以快速搶占市場。T-DM1 作為實體瘤治療領域的標桿性 ADC 藥物，是國內眾多藥企模仿學習的對象，T-DM1 面對 DS-8201 尚且委曲求全，這讓眾多國內藥企情何以堪。但但 DS-8201 并非完美無缺，首先從安全性方面來看，在多并非完美無缺，首先從安全性方面來看，在多個適應癥中發現個適應癥中發現 DS-8201 會引發間質性肺炎，具有致死性，被會引發間質性肺炎，具有致

140、死性，被 FDA 列入黑列入黑框警告；其次，框警告；其次，DS-8201 的價格不友好，在香港購買該藥品的價格不友好，在香港購買該藥品 7-8 萬萬/月（深月（深藍觀披露），這讓絕大多數國內患者望而卻步。藍觀披露），這讓絕大多數國內患者望而卻步?；叵胍幌聡鴥鹊谝徊ㄒ钥?PD-1 單抗研發為代表的創新藥浪潮，時間上當時 K 藥和 O 藥都已經獲批上市 1 年多，國內最早的抗 PD-1 單抗產品才進入臨床試驗申請階段。除此之外，我們無論是在政策支持、人才儲備等各方面相比于現在都相差較多，但最終國產的抗 PD-1 單抗相繼開發成功，對于廣大腫瘤患者來說擁有了相比于進口藥廉價的新的治療選擇，對國內藥企

141、來說積累了經驗，人才。國產抗 PD-1 單抗價格雖然比進口的 K 藥和 O藥便宜，但銷售額卻占據絕對優勢，“薄利多銷”策略讓國內創新藥企在第一波浪潮中站穩了腳跟。國內今天的創新環境相比于當年不可同日而語，國內今天的創新環境相比于當年不可同日而語，無非第一波創新浪潮時國內創新藥企的競爭對手是無非第一波創新浪潮時國內創新藥企的競爭對手是 K 藥、藥、O 藥，今天則是藥，今天則是DS-8201，因而國內創新藥企應該有信心在，因而國內創新藥企應該有信心在 ADC 時代同樣書時代同樣書寫新的輝煌。寫新的輝煌。創新者生，守舊者亡。面對 DS-8201 的壓力，我們看到已經出現了一些苗頭有望與之競爭。對于

142、HER2 陽性乳腺癌的后線治療新碼生物的ARX788 I 期劑量爬坡研究的結果患者的臨床獲益率不輸于 DS-8201，但安全性卻更好；此外，針對 HER2 陽性實體瘤的泛癌種 I 期劑量遞增試驗中對于既往接受過 T-DM1 和 DS-8201 治療失敗的患者，ARX788 仍能帶來臨床緩解。同樣科倫藥業的 A166 針對 HER2 陽性乳腺癌的后線治療 I 期劑量擴展研究中表現出對患者的臨床獲益率不輸于 DS-8201，而且整體不良反應可控。由此可觀，DS-8201的技術路線并非是的技術路線并非是 ADC開發的唯一優化路徑，開發的唯一優化路徑，在在 ADC 這個領域是可以走出一條差異化發展之路

143、的這個領域是可以走出一條差異化發展之路的。6.1.6.1.靶點多元化靶點多元化 目前無論是全球還是國內目前無論是全球還是國內 ADC 研發在研發在 HER2 等少數靶點上過度集中，等少數靶點上過度集中，造成嚴重內卷，靶點布局可以向常規競爭格局良好的靶點、突變蛋白靶點、造成嚴重內卷，靶點布局可以向常規競爭格局良好的靶點、突變蛋白靶點、雙靶點方向轉移。雙靶點方向轉移。6.1.1.常規競爭格局良好靶點 FR：FR 在正常組織中表達較少在正常組織中表達較少，但卻在多種實體瘤中過度表達但卻在多種實體瘤中過度表達，目前尚無任何針對目前尚無任何針對 FR 靶點的藥品獲批上市靶點的藥品獲批上市。2020 年

144、10 月，華東醫藥引進Immunogen靶向FR的ADC新藥Mirvetuximab Soravtansine的中國權益，該藥也是目前全球開發最快的 FR ADC 藥物，在 FR 高表達的復發性卵巢癌患者中取得的積極數據有望加速其獲批上市，原研公司 Immunogen 正在開展 III 期臨床試驗。除了華東醫藥外，針對 FRADC 2021 年 12 月天士力引進了Sutro公司開發的STRO-002。STRO-002是一款第三代定偶聯ADC藥物，DAR 值為 4，產品均一性高，目前 Sutro 公司針對卵巢癌/子宮內膜癌正在開展 I 期臨床試驗。52 Claudin 18.2：高度組織特異性

145、蛋白，在胃癌中呈現高陽：高度組織特異性蛋白，在胃癌中呈現高陽性率，正常生性率，正常生理狀態下僅在埋藏于胃粘膜上已分化的上皮細胞中表達，一般藥物接觸不理狀態下僅在埋藏于胃粘膜上已分化的上皮細胞中表達，一般藥物接觸不到，是一種比較理想的靶點。到，是一種比較理想的靶點。樂普生物與康諾亞合作開發的 CMG901 是全球獲 IND 批準的首款 CLDN18.2 靶向 ADC，在中美均取得臨床試驗資格并且用于治療復發/難治性胃癌及胃食管結合部腺癌適應癥獲 FDA 快速通道資格和孤兒藥資格，CMG901 目前于實體瘤受試者中處于 I 期劑量遞增階段臨床研究。EGFR：EGFR 在多種腫瘤中過度表達，已成為多

146、種成功上市的治療在多種腫瘤中過度表達，已成為多種成功上市的治療藥物的活躍靶標，目前尚無靶向藥物的活躍靶標，目前尚無靶向 EGFR 的的 ADC 產品上市。產品上市。樂普生物的MRG003 是目前國內處于臨床研究階段的首創的靶向 EGFR 的 ADC 藥物，有望填補 EGFR 靶向藥物二線及以上全身性治療失敗的 EGFR 陽性晚期或轉移性實體瘤（包括 SCCHN、NPC 及晚期 NSCLC）患者未被滿足的醫療需求，在臨床上具有廣闊應用前景。I 期劑量爬坡和劑量擴展試驗的結果顯示，MRG003 在 EGFR 陽性頭頸部鱗癌（SCCHN）和鼻咽癌（NPC）患者中表現出可管理的安全性特征和有前景的抗腫

147、瘤活性，在結直腸癌中需要進一步探索療效預測指標，尋找可能的獲益人群。研究者目前已在晚期SCCHN 和 NPC 患者中啟動了 II 期臨床研究。6.1.2.突變蛋白靶點 突變蛋白比野生型蛋白通常具有更高的泛素化水平意味著更容易被降突變蛋白比野生型蛋白通常具有更高的泛素化水平意味著更容易被降解，而且它也更容易被細胞內化。解，而且它也更容易被細胞內化。如果選用致癌突變蛋白作為靶抗原，不僅可以提高腫瘤治療的特異性，還可以提高 ADC 的內化水平進而提高臨床療效。6.1.3.雙靶點 雙靶點特異性抗體技術為雙靶點特異性抗體技術為 ADC 創新帶來了新的可能，這種設計可以改創新帶來了新的可能，這種設計可以改

148、善抗體內化并提高腫瘤特異性。善抗體內化并提高腫瘤特異性。Zymeworks 利用其 Azymetric和ZymeLink技術平臺開發的雙特異性抗體-藥物偶聯物(ADC)是在其開發的雙靶點特異性抗體 Zanidatamab 基礎上偶聯了載藥 MMAE 而成。ZW49目前正在進行一項 I 期臨床試驗，單藥治療局部晚期或轉移性 HER2 陽性實體瘤患者。研究發現相比于單靶點特異性抗體 ADC，雙靶點特異性抗體ADC 藥物 ZW49 在 HER2 表達的細胞內內化水平更高，募集的載藥更多，細胞毒性也更強。53 圖表圖表71.ZW49 比單靶點特異性抗體比單靶點特異性抗體 ADC 內化水平高細胞毒性強內

149、化水平高細胞毒性強 資料來源：Zymeworks 官網，東亞前海證券研究所 臨床前研究顯示，在乳腺癌中 ZW49 比經典 HER2 單靶點特異性抗體ADC 藥物 T-DM1 抗腫瘤活性更強。圖表圖表72.臨床前研究顯示臨床前研究顯示 ZW49 比比 T-DM1 抗腫瘤活性更強抗腫瘤活性更強 資料來源：Zymeworks 官網，東亞前海證券研究所 6.2.6.2.適應癥的多元化適應癥的多元化 目前 DS-8201 在乳腺癌、胃癌、NSCLC 等適應癥上表現出了強大的競爭實力，其他產品在適應癥上的布局上，一方面避免與 DS-8201“撞車”，學習 Mylotarg、T-DM1 適應癥從后線向前線布

150、局推進，另一方面要精準匹配適合藥物本身的適應癥人群。6.2.1.避免與 DS-8201“撞車”國內 ADC 開發的情況是不少企業不僅在靶點上扎堆，而且在適應癥上也扎堆，現在 DS-8201 出來后這些“撞車”企業的壓力會很大。榮昌生物 54 之所以能成為第一個國產 ADC 獲批的藥企，很大程度上歸功于適應癥的選擇。臨床急需，競爭格局良好的適應癥，不僅在開展臨床試驗時容易募集患者，節省研發成本，而且會加快研發進度，成功上市后，商業化前景也是可期。像 RC48 針對的胃癌、尿路上皮癌的后線治療，抑或是 HER2 低表達的乳腺癌都是如此。在適應癥的選擇上避開在適應癥的選擇上避開 DS-8201 的優

151、勢項目，不僅的優勢項目，不僅降低將來與降低將來與 DS-8201 做頭對頭試驗的風險，而且很可能通過單臂或者與化做頭對頭試驗的風險，而且很可能通過單臂或者與化療做對照就可以申報上市，跑贏競爭對手。療做對照就可以申報上市，跑贏競爭對手。6.2.2.前線后線治療全面開花 目前獲批的ADC大多針對的是適應癥的后線治療，然后逐步嘗試前移。通常來說前線比后線的患者人群要多，治療難度要小，因此藥企在考慮適應癥布局的時候不僅要盯著后線治療，還要考慮前線治療乃至輔助/新輔助治療。6.2.3.精準匹配適應癥人群 ADC 藥物是通過抗體去識別靶抗原進而殺死腫瘤細胞，但不同腫瘤細藥物是通過抗體去識別靶抗原進而殺死腫

152、瘤細胞，但不同腫瘤細胞靶抗原的密度是不同的，對胞靶抗原的密度是不同的，對 ADC 的反應也是有差異的，有時候沒有觀察的反應也是有差異的，有時候沒有觀察到臨床獲益可能只是群體的平均結果掩蓋了真相，細分人群中可能存在臨到臨床獲益可能只是群體的平均結果掩蓋了真相，細分人群中可能存在臨床獲益床獲益。華東醫藥引進的 ImmunoGen 靶向 FR 的 ADC 新藥 Mirvetuximab Soravtansine，當初作為單藥治療鉑耐藥卵巢癌的療效和安全性的臨床 III 期研究 FORWARD I，初次分析該臨床結果發現不限 FR 表達狀態的全部入組人群中主要臨床終點 PFS 與化療組并無顯著性差異，

153、隨后卻在 FR 高表達的亞組患者中發現相比于化療對照組患者具有臨床獲益。由此可見，在適應癥的選擇上精準匹配適用人群對于 ADC 的成功開發也至關重要。6.3.6.3.聯合治療前景廣闊聯合治療前景廣闊 沒有一種抗腫瘤藥物可以沒有一種抗腫瘤藥物可以 100%有效，所以聯合不同作用機制的治療藥有效，所以聯合不同作用機制的治療藥物以提高臨床獲益是當下開發腫瘤治療藥物的常用策略。物以提高臨床獲益是當下開發腫瘤治療藥物的常用策略。既往研究顯示，化療藥物、小分子靶向藥物聯合抗 PD-1/PD-L1 單抗，療效通常高于抗PD1/PD-L1 單藥本身。在 ADC 的臨床研究中發現了同樣的現象，多個臨床研究發現

154、HER2 ADC 聯合抗 PD-1 單抗可以顯著提高療效。ADC 類藥物也可與小分子或大分子抗血管生成藥物聯合使用。但值得注意的是，ADC 本身攜帶細胞毒性分子，如果與其他化療藥物聯合使用，反而會增加安全隱患，因此化療藥物通常不作為 ADC 的首選聯合治療策略。ADC 通常的聯通常的聯合給藥策略如下：合給藥策略如下：（1）抗血管生成劑抗血管生成劑（如靶向 VEGF 信號通路），在一定程度上會改變腫瘤血管系統，從而改善 ADC 向腫瘤組織的遞送，增強 ADC 的細胞毒性作用；（2）促進腫瘤細胞表面靶抗原表達的藥物促進腫瘤細胞表面靶抗原表達的藥物可能會促進抗體-抗原結合，或者促進 ADC-靶抗原復

155、合體內化的藥物會增加腫瘤細胞攝取 ADC 從而增強細胞毒性；（3）與與 ADC 的載藥可以形成互補機制或合成致死作用的其他藥物的載藥可以形成互補機制或合成致死作用的其他藥物可以進一步增強載藥的細胞毒性；（4）促進募集激活的免疫效應細胞的藥物促進募集激活的免疫效應細胞的藥物可以增強抗體依賴性細胞毒性作用或細胞介導的腫瘤識別和免疫效應功能，有助于增強 ADC 誘導的腫瘤殺傷作用。55 圖表圖表73.ADC 常用聯合給藥策略常用聯合給藥策略 資料來源：Nature reviews Clinical OncOlogy，東亞前海證券研究所 6.4.6.4.泛偶聯（泛偶聯（XDC）極大豐富）極大豐富 AD

156、C 的發展空的發展空間間 時至今日，隨著技術的進步 ADC 不僅在結構上早已突破經典的抗體+連接子+載藥模式，核素偶聯藥物（RDC）、小分子偶聯藥物（SMDC）、多肽偶聯藥物（PDC）、雙環肽偶聯藥物、免疫刺激偶聯藥物（ISAC）、抗體偶聯 siRNA、細胞偶聯抗體（AOC）、多彈頭 ADC 等新概念 ADC 藥物如雨后春筍般冒出來，而且在應用場景上已不再局限于治療腫瘤，自身免疫疾病等其他適應癥也成為新的開發熱土。因而，掌握 ADC 平臺型技術的企業可以發揮的空間非常大，將在這個領域大展拳腳。泛偶聯將小分子藥物與生物大分子藥物交叉組合在一起，使泛偶聯將小分子藥物與生物大分子藥物交叉組合在一起，

157、使候選藥物候選藥物分子的數量呈指數級爆炸增長，可以想象制藥工業將迎來蓬勃發展的新時分子的數量呈指數級爆炸增長，可以想象制藥工業將迎來蓬勃發展的新時代。代。但到目前為止，除了少數幾個多肽/核素偶聯藥物獲批上市（諾華的治 56 療胃腸胰腺神經內分泌腫瘤 Lutetium Lu 177 dotatate、Oncopeptides 公司的治療復發/難治性多發性骨髓瘤的 Pepaxto、諾華的治療 PSMA 陽性晚期前列腺癌的 Lu 177 vipivotide tetraxetan）之外，泛偶聯藥物還處于早期探索階段，發展并不樂觀。Mersana Therapeutics 的靶向 NaPi2b 的用于

158、治療卵巢癌的多彈頭 ADC 藥物 Upifitamab Rilsodotin，DAR 高達 10-12，臨床 I 期中期數據顯示該藥引發了嚴重的毒副作用，而且量效關系相反。Bolt Therapeutics的 HER2-TLR7/8 ISAC 藥物針對 HER2 陽性實體瘤的早期臨床試驗數據顯示患者的臨床獲益率很低，40 例可評估患者中總緩解率 ORR 僅為 2.5%。同樣致力于開發 ISAC 藥物的 Silverback Therapeutics 的 SBT6050 與 K 藥聯用治療 HER2 陽性實體瘤的臨床 I 期數據顯示，患者的臨床獲益率也很低，14 例可評估患者中總響應率 ORR

159、僅 7%?？偠灾?，泛偶聯是一個新的制藥思路，給制藥企業帶來了更多探索的可能性，可以幫助制藥企業走出一條差異化發展之路。6.5.6.5.小結小結 組成 ADC 的四大要素的理想特征是：（1）抗體：靶向腫瘤特異抗原二者親和力高，細胞內化效率高、無免疫原性；（2）連接臂：血液循環中穩定，細胞內可快速裂解；（3）連接方式：定點偶聯，產生的 ADC 均一性高；（4）載藥：毒性強，IC50 值在 0.01-0.1nM；水溶性強；血清中穩定。但在實際開發中我們不可能把每種最優的要素全部集合在一起，因為ADC 本身是一個非常復雜的結構實體，CMC 的可行性和難度對于最終能否開發出來一款成功的 ADC 藥物起

160、了決定性作用。正如每個人都有自己的能力圈，只能賺自己認知范圍內的錢一樣。對對于于 ADC 來說也是如此，不存在一款藥物可以通吃絕大多數適應癥也不僅僅來說也是如此，不存在一款藥物可以通吃絕大多數適應癥也不僅僅只存在一種研發范式。不同的癌種微環境不同，靶標不同，選用何種抗體、只存在一種研發范式。不同的癌種微環境不同，靶標不同，選用何種抗體、載藥、連接子、連接方式都不可能照搬其他癌種的做法，載藥、連接子、連接方式都不可能照搬其他癌種的做法，ADC 研發的根本研發的根本原則就是立足于適應癥本身，實現安全性和有效性的有機統一，盡可能提原則就是立足于適應癥本身，實現安全性和有效性的有機統一，盡可能提高患者的治療窗口。高患者的治療窗口。所以，泛偶聯時代其他藥企仍然可以走出一條差異化發展之路。充分發揮自身優勢，遵循根本原則，滿足未被滿足的臨床需求，只要在某一點上取得突破可能就會有驚喜。后 DS-8201 時代，面對眼下肉眼可見的壓力，反而可以倒逼國內藥企思考做真正的創新與優化設計，并最終轉化為臨床上的高臨床價值藥物。