商業貿易行業膠原蛋白系列深度：動物源VS基因工程技術對比看膠原蛋白發展路徑-220816（31頁）.pdf

1、 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 Table_Main 證券研究報告|行業深度 商業貿易 2022 年 08 月 16 日 商業貿易商業貿易 優于大市優于大市（維持維持）證券分析師證券分析師 鄭澄懷鄭澄懷 資格編號：S0120521050001 郵箱： 研究助理研究助理 易丁依易丁依 郵箱： 市場表現市場表現 相關研究相關研究 1.北京城鄉：擬重組轉型人服行業，主業增長穩定，看好重組后發展潛力，2022.7.18 2.三問三答美妝 618，看國貨龍頭領銜行業疫后復蘇，2022.6.23 3.行業對比深度：南百果西洪九，誰 是 鮮 果 行 業 未 來 龍 頭？，2022.6.17 4.美

2、麗田園：從生美走出的國內領先健康與美麗管理服務提供商，2022.6.16 5.618 前瞻：活動力度加碼，產品組合豐富，看好美護龍頭表現，2022.5.20 動物源動物源 VS 基因工程技術對比基因工程技術對比，看膠原蛋白發展路徑看膠原蛋白發展路徑 膠原蛋白系列深度一膠原蛋白系列深度一 Table_Summary 投資要點：投資要點：導語導語：本文為膠原蛋白系列首篇，行業尚處發展初期且技術為核心驅動，從膠原蛋：本文為膠原蛋白系列首篇，行業尚處發展初期且技術為核心驅動，從膠原蛋白的基礎結構和特征切入，重點分析動物源及基因工程制備過程流程及重難點，并白的基礎結構和特征切入，重點分析動物源及基因工程

3、制備過程流程及重難點，并以創爾生物及錦波生物為例說明，技術視角闡釋應用領域差異，全方位剖析膠原蛋以創爾生物及錦波生物為例說明，技術視角闡釋應用領域差異，全方位剖析膠原蛋白未來發展路徑。白未來發展路徑?？破掌耗z原蛋白是什么？科普篇：膠原蛋白是什么？（1）特征及結構）特征及結構：膠原具有穩定空間結構，分子量為300kDa，具有完整四級結構，保留三股螺旋結構，具有良好的生物活性及纖維結構，膠原蛋白、明膠、膠原蛋白肽在分子質量、氨基酸構成、性能及應用方面存在區別。（2）分布及分類）分布及分類：膠原蛋白占到人體蛋白質總量的 25%-30%，28 種膠原蛋白中 I 型、II 型、III 型占比為 90%

4、，工業化生產以 I 型及 III 型為主。（3）功效）功效：膠原具有止血、低免疫原性、細胞互相作用、生物相容性、生物可降解性等特性，可防治骨關節炎和骨質疏松癥，改善皮膚水分、膚質和抗老化。膠原蛋白如何制備？膠原蛋白如何制備？（1）動物源提?。﹦游镌刺崛。汗に嚦墒?、活性高，但存免疫性及病毒性：（i）優缺點及難點：技術發展多年且膠原活性好，但存免疫性和病毒性兩大痛點，提取難點在于滅菌、病毒滅活、免疫原清除、提純、規?；a等環節。（ii）提取環節：牛、豬、魚及禽鳥類為原材料，牛和豬已形成產業化運用，原材料嚴格免疫保障安全性；主流提取方式為酸法及酶法。（iii）免疫原清除：六大因素影響免疫原性，清除

5、方式多樣，端肽去除可規避風險。（iv）分離提純：明確分離純化目的為核心，結合蛋白質特征選擇提純方式，技術參數影響運用及生產成本。（2）基因工程源提取基因工程源提?。荷飳W特點優良，技術尚處于培育期：（i）優缺點及難點：解決動物源安全隱患問題，改善親水性、免疫排異性，但產物無三螺旋結構，基因片段的選擇、三螺旋結構的構建、細胞轉染、蛋白純化等環節為制備難點。（ii）表達前環節：蛋白序列、表達體系及輔助元件的不同，帶來重組蛋白的種類多樣化和功效專一性，提取前需明確重組片段。（iii）表達環節：基因工程提取膠原蛋白有五大表達體系，大腸桿菌及酵母成為首選生產菌種，但缺少空間結構且另需提純環節。動物源提取

6、動物源提取 VS 基因工程提取，應用端孰優孰劣？基因工程提取，應用端孰優孰劣？（1）生物醫藥）生物醫藥：應用場景多元應用場景多元化，動物源膠原生物活性強，應用優勢明顯化，動物源膠原生物活性強，應用優勢明顯。（2）美容護膚）美容護膚：醫美醫美+護膚兩大護膚兩大場景，場景，性價比角度略有分化性價比角度略有分化，（i）醫美領域：動物源膠原促進填充部位膠原蛋白再生且效果更自然，領先于重組膠原；（ii）護膚品應用：有創面時，動物源膠原憑借大量羥基，具有良好保濕作用和修復力，應用領先；無創面時，重組膠原因生產成本低且保濕性好而領先。（3）食用：膠原有治療和營養功效，性價比看基因工程占優。）食用：膠原有治療

7、和營養功效，性價比看基因工程占優。多措并舉引領行業規范發展，風險等級嚴格劃分。多措并舉引領行業規范發展，風險等級嚴格劃分。多措并舉引領膠原蛋白行業規范化、標準化，動物膠原采用最嚴格三類監管，重組膠原不低于二類。審批流程角度，醫療器械的注冊周期較長，二類及三類械字號產品面臨更高的生產技術要求，三類醫療器械另需國務院審批臨床試驗，行業監管嚴格且進入門檻較高。投資建議：投資建議：膠原蛋白具有良好的理化特征及生物活性，在醫療器械、醫美注射、護膚品、食品等領域，應用領域廣泛、空間可期，在美容護膚領域將實現對玻尿酸的替代，行業內動物源及基因工程提取均存在壁壘，重點關注華熙生物（動物源蛋白華熙生物（動物源蛋

8、白及及重組膠原蛋白重組膠原蛋白多維研發布局多維研發布局）、）、巨子生物（業務全方位布局，重組膠原蛋白開創巨子生物（業務全方位布局，重組膠原蛋白開創者）、錦波生物（重組膠原蛋白領域領先，首個獲得醫美注射三類證企業，擬北交者）、錦波生物（重組膠原蛋白領域領先，首個獲得醫美注射三類證企業，擬北交所上市）、創爾生物（活性膠原龍頭，膠原敷料領先者，所上市）、創爾生物（活性膠原龍頭，膠原敷料領先者，擬北交所上市）。擬北交所上市）。風險提示：風險提示：行業監管政策調整風險；產品注冊證收緊，拿證節奏或不及預期；技術進步不及預期；產品研發風險。-29%-24%-20%-15%-10%-5%0%5%2021-08

9、2021-122022-042022-08滬深300 行業深度 商業貿易 2/31 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 內容目錄內容目錄 1.科普篇：膠原蛋白是什么？.5 2.動物源 VS 基因工程，全鏈條生產工藝流程對比.9 2.1.動物源提?。汗に嚦墒?、活性高，但存免疫性及病毒性.10 2.1.1.提取環節：來源及生產工藝多樣，已形成產業化生產.11 2.1.2.免疫原清除：應用核心風險，原材料控制疊加端肽清除有效控制.13 2.1.3.分離提純：先看目的、再看蛋白質特征，影響產業化運用.14 2.2.基因工程源提?。荷飳W特點優良，技術尚處于培育期.15 2.2.1.蛋白序列及表達體

10、系多樣化重組蛋白，上游環節制造成本高昂.16 2.2.2.提取及提純環節：大腸桿菌及酵母成為首選生產菌種，另需提純環節.17 2.3.動物源提取 VS 基因工程提取，應用端孰優孰劣？.18 2.3.1.生物醫藥：應用場景多元化，動物源膠原優勢明顯.19 2.3.2.美容護膚：醫美+護膚兩大場景，性價比角度略有分化.20 2.3.3.食用：膠原有治療和營養功效，性價比看基因工程占優.22 3.多措并舉引領行業規范發展，風險等級嚴格劃分.24 3.1.多措并舉引領膠原蛋白行業規范化、標準化.24 3.2.風險等級劃分：天然膠原三類、重組膠原不低于二類醫療器械.24 3.3.械字號產品審批流程長、生

11、產工藝嚴要求.25 4.創爾 VS 錦波：群雄角逐，各顯風騷，建議關注.26 4.1.動物源代表企業：創爾生物活性膠原大規模無菌提取技術領先.26 4.2.基因工程代表企業：錦波生物生物發酵制備技術實現行業突破.28 4.3.投資建議：關注巨子生物、錦波生物、創爾生物.29 5.風險提示.30 XZ4WTUFYFXOVFZEW9PcMaQnPoOoMtRfQpPwOjMoPpQ8OoPpPwMpPoOxNmOmP 行業深度 商業貿易 3/31 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 圖表目錄圖表目錄 圖 1：膠原蛋白的螺旋結構示意圖.6 圖 2：膠原蛋白三螺旋片段的模型和鏈間氫鍵.6 圖 3：

12、膠原在體內以多級聚合的方式存在.6 圖 4：膠原蛋白類別及存在于人體的部位.7 圖 5：膠原蛋白的生物學特性和具體表征.7 圖 6：膠原蛋白在人體內的運用和具體表征.8 圖 7：膠原蛋白制備工藝的發展歷史.9 圖 8：動物源提取膠原蛋白流程.10 圖 9：膠原蛋白肽準則劃分四大類可使用原料.11 圖 10：長春博泰膠原材料選用長白山天然牧場延邊黃牛胎牛皮.11 圖 11：動物提取膠原蛋白免疫原性的六大影響因素.13 圖 12：免疫原性有多種清除方法，端肽去除方式舉例.14 圖 13：根據蛋白質特征不同帶來的分離提純方式差異.14 圖 14：重組蛋白生產工藝流程圖.16 圖 15：內源性及外源性

13、因素導致皮膚老化.20 圖 16：膠原蛋白與皮膚老化的關系.20 圖 17：各組小鼠不同時間創面愈合率比較.22 圖 18：皮膚角質層含水量試驗.22 圖 19：常見的膠原蛋白產品.23 圖 20：膠原蛋白粉和添加劑.23 圖 21：錦波生物自研生物發酵制備重組人源膠原蛋白技術：八大維度保證.29 表 1：膠原、明膠及膠原蛋白區別.5 表 2：膠原蛋白主流提取方式的原理及優缺點.9 表 3：動物膠原蛋白及重組膠原蛋白定義及代表公司.10 表 4：四類動物源提取膠原提取效率、優缺點及適用情況.12 表 5：主動物源提取膠原蛋白的主要方式.12 表 6：重組膠原蛋白生物學優點.15 表 7：重組膠

14、原蛋白常用表達體系的異同、優缺點及產業化運用.17 表 8：動物源膠原蛋白和重組膠原蛋白的理化性質對比.19 表 9：膠原蛋白在醫療健康領域的應用原理及優點.19 行業深度 商業貿易 4/31 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 表 10：膠原蛋白在各學科的應用及主要商品.19 表 11：國內外膠原蛋白填充劑對比.21 表 12：醫用敷料面膜頭部品牌基本情況.22 表 13：國內針對膠原蛋白推出的法律法規.24 表 14：國家藥監局對重組膠原蛋白的醫療器械管理類別界定.25 表 15：創爾生物六大核心技術及相關專利.27 表 16：膠原溶液的核心技術關鍵指標對比.27 表 17：錦波生物自

15、研生物發酵制備重組人源膠原蛋白技術：兩大應用階段.28 行業深度 商業貿易 5/31 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 1.科普篇：膠原蛋白是什么？科普篇：膠原蛋白是什么？膠原廣泛存在于人體之中。膠原廣泛存在于人體之中。膠原蛋白是生物高分子，構成動物結締組織中的主要成分，膠原的三股螺旋是由 3 條 肽鏈相互纏繞成的右手超螺旋構象，肽鏈中含有大量甘氨酸、脯氨酸和羥脯氨酸，膠原是哺乳動物體內含量最多、分布最廣的功能性蛋白，占到人體蛋白質總量的 25%-30%，正常人 90%的膠原存在于皮膚和骨頭中，膠原約占真皮結締組織的 95%；人體正常骨骼中含有 80%的膠原；肌腱組織中膠原含量高達 85

16、%，膠原廣泛存在于人體之中。膠原蛋白是膠原的降解物，膠原降解時空間結構改變，應用領域不一。膠原蛋白是膠原的降解物，膠原降解時空間結構改變，應用領域不一。膠原具有穩定空間結構，分子量為 300kDa，具有完整的四級結構，三股螺旋結構沒有改變，并保存良好的生物活性及纖維結構。膠原變性成明膠，三股螺旋結構被破壞，呈現自由的肽鏈或肽段，分子量在幾 kDa 至幾百 kDa 不等，彼時已失去生物活性。明膠繼續降解后可得到膠原蛋白，降解過程也即膠原的三股螺旋結構徹底松開，成為三條自由的且多降解成多分散的肽鏈，其中還可能包括低聚肽，分子量在幾千 Da 到幾萬 Da 之間不等。通過不同條件下的提取工藝，可以產生

17、膠原、明膠和膠原蛋白，三者在分子質量、氨基酸構成、性能及應用方面存在區別，帶來其應用領域的差異，活性膠原以生物醫學領域應用為主，明膠多用于食品及醫療保健品領域，而膠原蛋白的分子量較小，可應用于食品、美容、醫療保健品等領域，較少應用于生物醫學。表表 1：膠原、明膠及膠原蛋白區別膠原、明膠及膠原蛋白區別 膠原膠原 明膠明膠 水解膠原蛋白（也稱膠原蛋白肽、水解膠原蛋白（也稱膠原蛋白肽、膠原蛋白水解產物、膠原肽）膠原蛋白水解產物、膠原肽）結構 完整的四級結構，三條肽鏈由共價鍵、氫鍵聯結在一起，三股螺旋結構保持完整 膠原的降解產物，三股螺旋結構被破壞，基本不被共價鍵和氫鍵束縛，呈自由的肽鏈或肽段 三螺旋

18、結構完全松開，成為三條互不聯結的盤曲肽鏈，為多肽混合物，包括小肽（膠原蛋白肽）結構示意圖（圖片）獲取方法 低溫下用胃蛋白酶提取的 僅作用膠原的端肽，不作用于膠原分子的螺旋結構，膠原未發生變性 高溫作用 破壞螺旋結構，存在部分螺旋鏈 高溫作用+蛋白酶水解膠原或明膠 高溫下蛋白酶對膠原肽鍵的水解是隨機的，水解得到的蛋白液組成較復雜，是相對分子質量從幾千到幾萬的蛋白多肽的混合物 相對分子質量 分子量分布集中，約為 300kDa 分子量分布變寬，在幾 kDa 至幾百kDa 不等 分子量分布較寬，在幾千 Da 到幾萬 Da 之間不等 氨基酸組成 由 18 種氨基酸組成 同樣由 18 種氨基酸組成 由小于

19、等于 18 種氨基酸組成 水溶性 不溶于冷水和熱水 能溶于冷水 再纖維性 有 無 成膜性 成膜能力強，機械性能好 有成膜能力，機械性能一般 完全喪失成膜能力 細胞生物學 細胞繁育能力強 幾乎無細胞繁育能力 生物活性 促進表皮細胞的生長和繁育，具有生物活性 無活性 無活性 應用 在生物醫學領域應用廣泛 在食品、醫療保健品等領域應用廣泛 在食品、美容、醫療保健品等領域應用廣泛 資料來源：膠原蛋白的結構和消化吸收特性及營養價值評價進展_余小月等、膠原、明膠和水解膠原蛋白的性能差異_李國英等、德邦研究所 國際純粹化學與應用化學聯合委員會將蛋白質的分子結構分為一級、二級、三級和四級，不同類別的蛋白質空間

20、結構及作用效果均存在差異。行業深度 商業貿易 6/31 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 一級結構代表蛋白質中包含多少種氨基酸，每種氨基酸有多少個，這些氨基酸是怎樣排列構成多肽鏈的，顯著特點是其膠原域有甘氨酰-脯氨酰-羥脯氨酰、甘氨酰-脯氨酰-Y 和甘氨酰-X-Y（X、Y 代表除甘氨酰和脯氨酰以外的其他任何氨基酸殘基）三肽重復序列存在，氨基酸排列順序決定了空間結構；二級結構代表多肽主鏈骨架中的若干肽段所形成的規則的空間排列，由三條左手螺旋肽鏈組成的三股螺旋結構，多肽鏈中的甘氨酸、X、Y 殘基位于同一水平面上，借助氫鍵形成了穩定的三螺旋結構；三級結構即三股螺旋結構，是在二級結構的基礎上，三

21、條呈左手 螺旋結構的多肽鏈相互纏繞形成右手復合螺旋結構，也稱為原膠原或膠原分子，肽鏈之間的次級鍵具有穩定膠原蛋白結構的作用，同時交聯可以連接膠原蛋白使得膠原纖維具有高抗張強度；四級結構是指由多條肽鏈組成的分子更大的蛋白質，其中每條肽鏈都盤曲成特定的三級結構，按特定的方式接觸排列形成更高層次的立體蛋白質分子，按規則平行排列成束，首尾錯位 1/4，通過共價鍵搭接交聯，形成穩定的膠原微纖維，并進一步聚集成束，形成膠原纖維，膠原蛋白四級結構對分子的大小、形狀、生物功能起決定性作用。圖圖 1：膠原蛋白的螺旋結構示意圖：膠原蛋白的螺旋結構示意圖 圖圖 2：膠原蛋白三螺旋片段的模型和鏈間氫鍵：膠原蛋白三螺旋

22、片段的模型和鏈間氫鍵 資料來源：基因工程技術生產重組膠原蛋白的研究進展_魏春等、德邦研究所 資料來源：膠原蛋白熱穩定性研究進展_高玲玲等、德邦研究所 圖圖 3：膠原在體內以多級聚合的方式存在：膠原在體內以多級聚合的方式存在 資料來源：膠原蛋白的結構和消化吸收特性及營養價值評價進展_余小月等、德邦研究所 根據分布位置不同，膠原蛋白可分為根據分布位置不同，膠原蛋白可分為、型，當前已形成產業化運用。型，當前已形成產業化運用。膠原蛋白約占人體蛋白總量的 25%-30%，成年人體中大約有 3 公斤的膠原蛋白，其廣泛分布于各組織中，并且具有維持皮膚和組織器官的形態和結構作用。根據組織部位、生理功能、分子結

23、構不同，當前共形成 28 種膠原蛋白，以型、型、行業深度 商業貿易 7/31 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 型為代表的纖維膠原占全部膠原蛋白含量的 90%左右，三種類型的膠原蛋白研究較為充分，當前已形成產業化運用。其中，型膠原在動物體內含量最豐富，占膠原總量的 80%以上，是最主要的膠原蛋白，普遍存在于皮膚、骨骼、角膜等部位，用于維持骨結構的完整性和骨生物力學特性；膠原可加強皮膚的保水能力，填補皮膚內膠原纖維間的空隙，起到保濕、自然美白的作用；型膠原蛋白可為細胞提供養分，直接與血管母細胞結合促進新血管的形成，存在于皮膚、血管壁中。正常嬰兒皮膚型膠原占 80%，隨著生長發育，型膠原不斷

24、減少，型膠原不斷增加，成人皮膚膠原組成為型占 80%，型占 20%。多種膠原類型中，型膠原和型膠原蛋白與皮膚損傷修復過程和修復質量緊密相關，工業化生產中也以型及型膠原為主。圖圖 4：膠原蛋白類別及存在于人體的部位：膠原蛋白類別及存在于人體的部位 資料來源：錦波生物官網、狹鱈魚皮膠原蛋白結構和物理特性的研究_閆鳴艷、德邦研究所 膠原蛋白具備多種生物特性，關鍵在于特有的三螺旋結構。膠原蛋白具備多種生物特性，關鍵在于特有的三螺旋結構。膠原蛋白特有的三重螺旋結構，大分子排列形成纖維互相交聯的結構，構成了物理支架特征及生理調價功能的基礎。膠原蛋白作為細胞外基質的主要組分，不僅起到物理的支架結構，同時還可

25、通過細胞外基質受體分子與細胞間實現信號傳遞，參與調控細胞的行為。在生理調節功能方面，膠原蛋白的作用包括防治骨關節炎和骨質疏松癥，改善皮膚水分、膚質和抗老化，抗過敏、免疫等方面，保護胃粘膜以及抗潰瘍作用，抑制血壓上升作用，特殊氨基酸具有防癌等功效。圖圖 5：膠原蛋白的生物學特性和具體表征膠原蛋白的生物學特性和具體表征 資料來源：膠原蛋白在化妝品中的應用及研究進展_吳銘等、德邦研究所 行業深度 商業貿易 8/31 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 膠原蛋白兼具營養價值及生理調節功能。膠原蛋白兼具營養價值及生理調節功能。膠原蛋白含有鉀、鈉、鈣、鎂等元素，同時含有硒、鍶等微量元素，當人體氨基酸運

26、輸系統功能出現障礙時，對寡肽吸收效果更好，膠原蛋白可起到補充人體營養的作用。生理調節功能方面，膠原蛋白可防治骨關節炎和骨質疏松癥，改善皮膚水分、膚質和抗老化，抗過敏、免疫作用，保護胃粘膜以及抗潰瘍作用，抑制血壓上升作用，特殊氨基酸具有防癌功效。圖圖 6：膠原蛋白在人體內的運用和具體表征膠原蛋白在人體內的運用和具體表征 資料來源：膠原蛋白在化妝品中的應用及研究進展_吳銘等、德邦研究所 行業深度 商業貿易 9/31 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 2.動物源動物源 VS 基因工程，全鏈條生產工藝流程對比基因工程，全鏈條生產工藝流程對比 膠原蛋白國內發展不足膠原蛋白國內發展不足 30 年，未

27、來資本將助推行業發展。年，未來資本將助推行業發展。海外對膠原蛋白的研究領先于國內，1958 年從牛皮膚提取膠原蛋白，60 年代去除氨基酸和羧基末端的尾肽片段，70 年開始臨床應用，1981 年牛膠原蛋白真皮注射劑獲得 FDA論證。國內研發生產情況來看，臺灣領先的膠原蛋白企業雙美 1995 年開始研發膠原蛋白，巨子旗下的范代娣團隊在 2003 年采用 PCR（聚合酶鏈式反應）擴增、重組轉化、高密度發酵培養，得到首個國人自主研發的類人膠原蛋白。重組膠原蛋白領域，中國已經進行了產業化，大多數國家仍處于實驗室階段，國內整體研發水平領先于海外。21 世紀，膠原逐漸被應用于組織工程及組織醫學，后拓展至干細

28、胞轉化、細胞培養、藥物控釋和醫美等領域，國內外的研究和應用逐漸增加，創爾、錦波、巨子、雙美等公司取得多個醫療器械注冊證。創爾生物和錦波生物分別在 2014、2015 年新三板掛牌，當前擬 IPO 上市，巨子生物也有上市計劃，未來將通過資本市場助推膠原蛋白發展。圖圖 7：膠原蛋白制備工藝的發展歷史：膠原蛋白制備工藝的發展歷史 資料來源：創爾生物官網、錦波生物招股說明書、巨子生物官網、雙美官網、德邦研究所 目前主流的提取方法分為動物源提取及基因工程提取膠原蛋白。目前主流的提取方法分為動物源提取及基因工程提取膠原蛋白。銀耳、桃膠等含有植物膠原蛋白的食物，本質上為多糖，膠原蛋白的來源主要來自于動物以及

29、重組人源膠原。動物源提取膠原蛋白的工藝較為成熟，門檻和成本較低，提取物活性較高，但會有提取物帶有免疫性及病毒性等問題，基因工程可有效對動物源提取的缺點進行改進，但國內對該種方法的研究尚處于早期階段，基因工程得到的膠原蛋白與動物源仍存在一定差距，真正實現產業化運用仍需時日。表表 2：膠原蛋白主流提取方式的原理及優缺點：膠原蛋白主流提取方式的原理及優缺點 提取方法提取方法 原理原理 優點優點 缺點缺點 動物源提取 通過酸法提取、堿法提取、酶解法提取、中性鹽法提取及熱水法提取 技術較為成熟，門檻和成本較低，膠原活性好 存在免疫性、病毒性兩大問題 基因工程提取 將人體膠原蛋白基因進行特定序列設計、酶切

30、和拼接、連接載體后轉入工程細胞，通過發酵表達生產膠原蛋白 具有較好可加工性（如水溶性和乳化特性），能控制病毒傳播風險，通過序列設計降低免疫原性 技術尚不成熟、難度大、成本高、產率極低，無證據表明重組膠原蛋白具有三螺旋結構，生物活性存疑 人胎盤提取 胎盤提取 價格昂貴，涉及違法 具有人膠原蛋白多種功能 資料來源：膠原蛋白在化妝品中的應用及研究進展_吳銘等、型類人膠原蛋白在大腸桿菌重組表達及發酵制備_李瑛琦等、德邦研究所 政策出臺限制膠原蛋白命名，推動行業規范發展。政策出臺限制膠原蛋白命名，推動行業規范發展。國家藥監局 2021 年 3 月發布的關于發布重組膠原蛋白生物材料命名指導原則的通告中指出

31、，重組膠原蛋白生物材料名稱由核心詞和特征詞組成，按“特征詞（如有）+核心詞（A+B）”行業深度 商業貿易 10/31 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 結構編制，核心詞 A 按照氨基酸序列片段劃分為重組人膠原蛋白、重組人源化膠原蛋白及重組類膠原蛋白三類，特征詞為型、型、其他或缺省，2021 年年內推出兩項膠原蛋白專項政策，厘清行業發展。同時，行業內多以重組人源化膠原蛋白為主，生產的膠原類型以型及型為主。表表 3：動物膠原蛋白及重組膠原蛋白定義及代表公司：動物膠原蛋白及重組膠原蛋白定義及代表公司 動物源膠原蛋白動物源膠原蛋白 重組膠原蛋白重組膠原蛋白 重組人膠原蛋白重組人膠原蛋白 重組人源

32、化膠原蛋白重組人源化膠原蛋白 重組類膠原蛋白重組類膠原蛋白 定義 由動物結締組織中提取的動物源膠原蛋白的全長氨基酸序列，具有三螺旋結構 由 DNA 重組技術制備的人膠原蛋白特定型別基因編碼的全長氨基酸序列，且有三螺旋結構 由 DNA 重組技術制備的人膠原蛋白特定型別基因編碼的全長或部分氨基酸序列片段，或是含人膠原蛋白功能片段的組合 由 DNA 重組技術制備的經設計、修飾后的特定基因編碼的氨基酸序列或其片段，或是這類功能性氨基酸序列片段的組合。其基因編碼序列或氨基酸序列與人膠原蛋白的基因編碼序列或氨基酸序列同源性低 氨基酸 序列長度 全長氨基酸序列 全長氨基酸序列 全長或部分氨基酸序列片段，或是

33、含人膠原蛋白功能片段的組合 經設計、修飾后的特定基因編碼的氨基酸序列或其片段 代表公司 創爾生物、雙美、崇山生物、長春博泰、浙江珂蕾佳生物、重慶可勞德 錦波生物、巨子生物、貝迪生物、北京益而康、江山聚源生物、江蘇創健醫療、暨源生物、陜西慧康生物、丸美股份 資料來源：國家藥監局、德邦研究所 2.1.動物源提?。汗に嚦墒?、活性高，但存免疫性及病毒性動物源提?。汗に嚦墒?、活性高，但存免疫性及病毒性 創爾生物通過動物源提取膠原蛋白，在行業內處于領先地位，用動物源提取用動物源提取膠原蛋白面臨免疫性和病毒性兩大問題。膠原蛋白面臨免疫性和病毒性兩大問題。（1）免疫性免疫性：動物體內和人體內的膠原蛋白氨基酸序

34、列不同，需通過增加工藝以降低產品的免疫原性，避免人體產生組織排異性；（2）病毒性病毒性：動物來源的膠原蛋白大多為混合物，生產時需要排除瘋牛病、口蹄疫等人畜共患病毒，組織內的膠原蛋白形成了剛性結構纖維，操作時易引起分子鏈斷裂，導致三螺旋結構斷裂及喪失生物活性。通過動物源提取膠原蛋白的流程為：動物相應的部位去脂切片清洗消毒粉碎反應過濾純化得到膠原原液，而用動物源提取膠原蛋白技術上的難點在于滅菌、病毒滅活、免疫原清除、提純、規?；a滅菌、病毒滅活、免疫原清除、提純、規?；a等環節。圖圖 8：動物源提取膠原蛋白流程：動物源提取膠原蛋白流程 資料來源：創爾生物招股說明書、德邦研究所 行業深度 商業貿

35、易 11/31 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 2.1.1.提取環節：來源及生產工藝多樣，已形成產業化生產提取環節：來源及生產工藝多樣，已形成產業化生產 膠原蛋白提取從陸生哺乳動物膠原蛋白提取從陸生哺乳動物水產品水產品農產品農產品。膠原蛋白通常是從陸生哺乳動物中提取，豬和牛的皮、骨頭是膠原蛋白的主要來源，考慮到哺乳動物有口蹄疫、瘋牛病的風險，人們開始采用魚鱗、魚骨、魚皮作為制備膠原蛋白的原料。水產品加工副產物約 30%為魚皮和魚骨，其具有高膠原蛋白且更安全的特性，另外，產業開始研究從雞蛋膜、雞皮、牛蛙皮及兔肉等加工副產物中提取膠原蛋白。養殖基地資質決定原料品質，安全性無需過分擔憂。養殖

36、基地資質決定原料品質，安全性無需過分擔憂。消費者的一個誤區在于，從哺乳動物中提取膠原蛋白會有口蹄疫及瘋牛病風險，近?；蝠B殖魚類受到不同程度的污染。實際上，原料養殖基地和養殖過程控制較好，2018 年 6 月國家衛健委及國家市監局聯合發布的 膠原蛋白肽 中，要求原料需要由屠宰場、肉聯廠、罐頭廠、菜市場提供的經檢疫合格的新鮮動物的器官，原料安全受到保證，品質好壞則取決于原料養殖基地的資質。以長春博泰為例，其宣稱選用長白山天然牧場延邊黃牛胎牛皮，各項指標全程監控，可得到 99.99%超高純度牛膠原。我們認為，上游原材料產能略受限制，對上游形成嚴監管，同時隨著膠原蛋白的應用領域增加，未來行業需求將增長

37、，更為考驗生產廠商與原料商的合作關系。圖圖 9：膠原蛋白肽準則劃分四大類可使用原料膠原蛋白肽準則劃分四大類可使用原料 資料來源：國家衛健委及國家市監局聯合發布的膠原蛋白肽、德邦研究所 圖圖 10：長春博泰膠原材料選用長白山天然牧場延邊黃牛胎牛皮長春博泰膠原材料選用長白山天然牧場延邊黃牛胎牛皮 資料來源：弗縵官網、德邦研究所 動物膠原來源：牛和豬已形成產業化運用。動物膠原來源：牛和豬已形成產業化運用。從不同原料來源的膠原蛋白肽中含有的特征性氨基酸羥脯氨酸含量來看品質，畜禽皮淡水魚皮魚鱗深海魚皮，實際生產過程中，畜禽皮骨及淡水魚魚皮魚鱗的原料來源得以充足保證，并且其膠原含量達 20%-30%，含量

38、高于牛和豬的 10%-20%，但應用范圍以食品為主，較少應用于醫療及化妝品領域。牛膠原及豬膠原的提取率較高，可用于食品、化妝品、醫療器械等領域，產業化應用廣泛。行業深度 商業貿易 12/31 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 表表 4：四類動物源提取膠原提取效率、優缺點及適用情況：四類動物源提取膠原提取效率、優缺點及適用情況 資料來源：從四種生物原料中制備高純度 I 型膠原的比較_保毅等、膠原蛋白肽產業現狀及發展趨勢_周雪松、雙美公告、德邦研究所 動物源提取方式多樣，酸法及酶法已形成產業化運用。動物源提取方式多樣，酸法及酶法已形成產業化運用。動物源膠原蛋白可通過酸法提取、堿法提取、酶解法

39、提取、中性鹽法提取及熱水法提取，同時也可通過復合法進行提取，例如酸酶復合法、酸與熱水復合法等，復合使用起到改良提取效果的目的。酸法及酶法已經形成了產業化的運用，酸法酸法提取即將膠原蛋白置于酸性介質中以溶解膠原蛋白，通過鹽析、透析等步驟得到酸溶性膠原蛋白，可以得到完整的三螺旋結構并保持膠原蛋白的生物學特性，成本低、經濟價值高，但酸法提取的效率較低，且保留膠原的端肽，存在高免疫原風險。酶法酶法提取則用蛋白酶切除膠原蛋白的非螺旋端肽，可使用的胃蛋白酶、木瓜蛋白酶、胰蛋白酶等，保持完整的三螺旋結構，酶法提取具有安全性高、純度高、理化性質穩定等優勢，提取廣泛用于生物學材料。酶具有專屬性，膠原對膠原酶以外

40、的蛋白酶有抵抗作用，酶法提取可得到專屬的膠原蛋白，實驗的提取率可達 97.7%，通過多種酶混合提取可得到多重功能的膠原蛋白，通過蛋白酶可切除、消化膠原的端肽，降低免疫原性，但各種酶解條件的控制，極大的影響所制備膠原的結構完整性、但各種酶解條件的控制，極大的影響所制備膠原的結構完整性、穩定性、提取的得率等方面穩定性、提取的得率等方面。表表 5：主動物源提取膠原蛋白的主要方式主動物源提取膠原蛋白的主要方式 原理原理 優點優點 缺點缺點 提取條件提取條件及提取率及提取率 酸法酸法 提取提取 經過除脂、除雜蛋白后，置于低離子強度的酸性介質中，鹽鍵、Schiff堿受到破壞，溶解膠原蛋白，通過鹽析、透析等

41、步驟得到酸溶性膠原蛋白 處理溫度低、三螺旋結構完整、成纖維性能佳、能保持較好的生物學特性，成本低，經濟價值高 得率低、效率低，且膠原的端肽得到保留，存在較高免疫原性風險 采用乙酸提取鮰魚皮膠原蛋白，提取率為 55.18%堿法 提取 利用堿性物質如氫氧化鈣、氫氧化鈉、碳酸鈉等浸漬處理提取膠原蛋白的方法 保留了膠原蛋白完整的三螺旋結構及特有的生物活性，縮短反應時間，膠原純度高、理化性質較好 生產過程復雜，提取率較低，得到的膠原蛋白分子量較低，不適合生物利用 研究較少，用氫氧化鈉溶液從不同魚肉中提取膠原蛋白的提取率較低 酶解法酶解法提取提取 用蛋白酶切除膠原蛋白的非螺旋端肽，如胃蛋白酶、木瓜蛋白酶、

42、胰蛋白酶等，進行提取而得到酶溶性膠原蛋白 安全性高、純度高、理化性質穩定，廣泛用于生物醫學材料，將多種酶混合提取是研究熱點 酶具有專屬性，膠原對膠原酶以外的蛋白酶有抵抗作用，大多與酸相結合使用 提取魷魚皮中的膠原蛋白，通過正交實驗法和響應面分析法優化條件，提取率可達97.7%中性鹽法提取 適用于組織中新合成及交聯度很低的膠原蛋白的提取 簡單、便捷 影響膠原蛋白構象的穩定性，不適合工業應用 0條件下以 15%氯化鈉溶液提取 24h，提取率可達63.8%熱水法提取 將原料進行脫灰和脫鈣預處理，浸入一定溫度的水中，并經過一系列純化過程獲得膠原蛋白的方法 簡單、便捷 溫度過高會失去活性，溫度過低則提取

43、不完全；不具備原有膠原蛋白的生理功能 兩步熱抽提法提取了大西洋鮭魚和鱈魚膠原蛋白，得率分別為 39.7%和 44.8%資料來源：創爾生物招股說明書、動物源膠原蛋白提取及應用研究進展_郅慧等、膠原蛋白的提取、改性及應用研究進展_劉振鋒等、動物源膠原蛋白免疫原性清除及其醫學應用_雷靜、德邦研究所 行業深度 商業貿易 13/31 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 2.1.2.免疫原清除：應用核心風險，原材料控制疊加端肽清除有效控制免疫原清除：應用核心風險，原材料控制疊加端肽清除有效控制 原材料溯源，嚴格控制防止病毒性問題。原材料溯源，嚴格控制防止病毒性問題。我們在前文中提到用動物源提取膠原蛋白

44、面臨免疫性和病毒性兩大問題，成為動物提取的難點。我們認為工藝技術已經逐漸克服這兩大困擾，原料按照藥品規則進行管理規范，生產過程中要求用于藥品的原材料能夠溯源，?；蛘哓i出生至屠宰期間需要有全部的飼養記錄和用藥記錄。原材料端嚴格控制，可有效避免瘋牛病、口蹄疫等人畜共患疾病的發生。免疫原性的來源：通過動物源提取的膠原蛋白免疫原性受到純度、結構、供體/受體種屬特征、提取方式、植入部位、交聯方法等六大因素影響。動物源免疫動物源免疫原性的不確定性是膠原蛋白臨床應用的最主要風險，也是藥監局監管重點。原性的不確定性是膠原蛋白臨床應用的最主要風險，也是藥監局監管重點。材料的危害主要涉及：細菌、霉菌或酵母菌污染，

45、病毒污染，傳播性海綿狀腦?。═SE）因子污染，寄生蟲或其他未分類的病原體污染等；由雜質及未清除的細胞抗原，如常見的-Gal 抗原引起的免疫學反應和熱原反應。圖圖 11：動物提取膠原蛋白免疫原性的六大影響因素：動物提取膠原蛋白免疫原性的六大影響因素 資料來源：動物源膠原蛋白免疫原性清除及其醫學應用_雷靜、德邦研究所 免疫原性有多種清除方法，端肽去除后的膠原純度較高，有效規避免疫原性免疫原性有多種清除方法，端肽去除后的膠原純度較高，有效規避免疫原性風險。風險。免疫原性清除有多重方法，包括脫細胞和細胞抗原；去除雜質，如變性的雜蛋白或非目標蛋白；交聯處理以對材料的抗原表位進行封閉；脫脂及去除外源微生物

46、、低溫冷凍處理、脂多糖的清除等，并且不同組織來源材料的清除方法有所不同。以端肽去除免疫性進行舉例，我們需再次回顧膠原蛋白的結構，以 I 型膠原蛋白為例，I 型膠原蛋白的 Gly-X-Y 重復序列兩側，存在由 C 端、N 端的 2個前肽形成的非螺旋結構，也即免疫原主要分布區域，在膠原提取過程中通過水解或是在蛋白酶的作用下，可將端肽剪切去除使其失活，制備去端肽型膠原蛋白，降低其免疫原性。實驗通過酶切、鹽析、透析工藝制備的去端肽型膠原蛋白，純度較高，膠原中一些潛在的免疫原性物質，如核酸、蛋白、多糖、脂質、-Gal 抗原和其他小分子物質等，仍然可能引起免疫應答但影響有限，通過端肽去除可基本規避天然膠原

47、蛋白的免疫原性根源，有效控制風險。行業深度 商業貿易 14/31 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 圖圖 12：免疫原性有多種清除方法，端肽去除方式舉例：免疫原性有多種清除方法，端肽去除方式舉例 資料來源：去端肽 I 型膠原蛋白的免疫原性研究_張自強等、動物源膠原蛋白免疫原性清除及其醫學應用_雷靜、德邦研究所 2.1.3.分離提純：先看目的、再看蛋白質特征，影響產業化運用分離提純：先看目的、再看蛋白質特征，影響產業化運用 分離提純步驟重要性幾何？分離提純步驟重要性幾何？蛋白質在經過蛋白酶酶解過后，會得到多肽、多種氨基酸、小分子蛋白等復雜的混合物，需要通過分離純化技術得到高純度或高活性的抗

48、氧化多肽制品。在分離純化之前，首先需要了解分離純化的目的，產品純度和總回收率兩者難以兼顧，科研工作中優先前者而生產中注重高回收率。另外，還需要了解目的蛋白的分子量、等電點、溶解性及穩定性等基本性質，提取過程中需要保證蛋白質組成成分、結構性質和生物活性不發生改變。膠原的純度影響下游端的應用及安全性，成為衡量膠原蛋白制備工藝中的核心指標之一。分離提純有哪些方法？根據蛋白質特征進行差異化提純。分離提純有哪些方法？根據蛋白質特征進行差異化提純。根據蛋白質分子大小不同、溶解度不同（pH 值、離子強度、介電常數和溫度等）、酸堿性質不同和親和力不同，對提純方法進行劃分，可分為透析、超濾、離心和凝膠過濾、等電

49、點沉淀和 pH 值調節、蛋白質的鹽溶和鹽析、有機溶劑法、雙水相萃取法、反膠團萃取法、電泳和離子交換層析等方法。圖圖 13：根據蛋白質特征不同帶來的分離提純方式差異：根據蛋白質特征不同帶來的分離提純方式差異 資料來源：蛋白質分離純化方法研究進展_王子佳等、蛋白質分離純化方法的研究進展_盧忠英等、創爾生物招股說明書、德邦研究所 行業深度 商業貿易 15/31 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 分離純化過程中的技術參數影響產業化運用及生產成本。分離純化過程中的技術參數影響產業化運用及生產成本。透析的孔徑、溫度、酶的比例等各類技術參數和反應條件影響了動物源膠原蛋白的規?；a，技術參數的改變可影

50、響提取工藝的回收率，前文所說提純過程講究純度及回收率的平衡，二者難以兼得，純度影響了膠原蛋白的應用及安全性，而回收率則決定了工業生產的成本。目前動物源生產過程中，行業內多采用半自動化工藝，而從基因工程制備的過程中，同樣面臨分離純化成本高昂的桎梏，成為規?；a的限制因素，預計隨著行業進步帶動半自動化生產向全自動化的發展，成本有邊際下降空間。2.2.基因工程源提?。荷飳W特點優良，技術尚處于培育期基因工程源提?。荷飳W特點優良，技術尚處于培育期 重組膠原蛋白有效彌補動物源膠原蛋白不足，生物學特點較好。重組膠原蛋白有效彌補動物源膠原蛋白不足，生物學特點較好。通過動物源提取的膠原蛋白會存在免疫性和病

51、毒性兩大問題，在操作環節提出了更高的要求，基于此，學者開始通過基因工程技術進行膠原蛋白的提取?；蚬こ躺a的重組人源膠原蛋白，是將人體膠原蛋白基因進行特定序列設計、酶切和拼接、連接載體后轉入工程細胞，通過發酵表達生產的膠原蛋白及其類似物的技術。目前已有多種通過基因工程生產重組人源性膠原蛋白的方法，各方法全面涉及到大腸桿菌、酵母、昆蟲細胞、轉基因作物等不同表達體系?；蚬こ烫崛〉哪z原蛋白具有安全性好、重現性好、質量穩定等優點，解決動物源的安全隱患問題，同時也改善了親水性、免疫排異性等性能。表表 6：重組膠原蛋白生物學優點：重組膠原蛋白生物學優點 人體運用人體運用 具體表征具體表征 可加工性 該重

52、組類人膠原蛋白不僅保留了膠原蛋白的原有功效，而且由于它可形成三重復螺旋結構，因而賦予了其更新的功能，如在分子量及物化特性不變條件下的可加工性 無病毒隱患 從動物組織中提取的膠原蛋白存在病毒隱患的致命缺點，而類人膠原蛋白則克服了此缺點。作為生物材料，它可廣泛用于醫療行業中，從而拓寬了它可開發的用途 水溶性 基因工程技術生產的類人膠原蛋白為水溶性蛋白 排異反應低 重組類人膠原蛋白是由人體膠原蛋白基因構建的，因此在進入人體后，其免疫排異反應與來自動物組織的膠原蛋白相比大大減少 資料來源：膠原蛋白與重組膠原蛋白的研究進展_陳光等、德邦研究所 通過基因工程提取膠原蛋白的流程為：獲取目的基因及質粒構建和擴

53、增菌種培養種子培養發酵生產分離均質分離純化重組膠原蛋白等步驟，而用基因工程提取膠原蛋白技術上的難點在于獲取目的基因及質粒構建和擴增獲取目的基因及質粒構建和擴增（即基因片段的選擇及三螺旋結構的構建）、細胞轉染、蛋白純化（即基因片段的選擇及三螺旋結構的構建）、細胞轉染、蛋白純化等環節。行業深度 商業貿易 16/31 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 圖圖 14：重組蛋白生產工藝流程圖：重組蛋白生產工藝流程圖 資料來源：義翹神州招股說明書、百普賽斯招股說明書、德邦研究所；注：本圖為百普賽斯重組膠原的生產流程，原材料占比來自義翹神州數據，膠原蛋白隸屬于蛋白中的一種，其生產工藝流程與重組膠原蛋白基

54、本一致，或有借鑒意義 2.2.1.蛋白序列及表達體系多樣化重組蛋白，上游環節制造成本高昂蛋白序列及表達體系多樣化重組蛋白，上游環節制造成本高昂 明確目的基因為第一要義，基因重組膠原僅選擇片段而非完整結構。明確目的基因為第一要義，基因重組膠原僅選擇片段而非完整結構?；钚阅z原是由三條肽鏈由共價鍵、氫鍵聯結在一起并且三股螺旋結構保持完整，分子量約為 300kDa，分子量較大。通過基因重組獲得膠原蛋白首先需要明確目的基因，一般可通過第三方進行合成或者購買。目的基因含有目標重組蛋白的基因序列，決定蛋白的氨基酸序列，蛋白的基因序列由政府科研機構免費向公眾提供。因而，重組蛋白的基因序列較易獲得，而選擇哪個片

55、段進行重組則影響后續工藝流程及下游應用。根據氨基酸序列長度，將重組膠原蛋白可分為重組人膠原蛋白、重組人源化膠原蛋白、重組類膠原蛋白，工業生產中多以部分氨基酸序列的重組人源化膠原蛋白為主；丸美通過型和型膠原蛋白 1:1 重組，再用 C-Pro 環穩定加固，研發出“I 鏈+C”嵌合型全人源膠原蛋白，氨基酸序列與人體自身膠原蛋白序列 100%一致。每一種蛋白產品均由不同的序列組成，細胞轉染是將表達特殊序列重組蛋白對應的基因序列轉染到細胞的過程。不同產品的生產過程中，需將不同的基因序列轉染進入細胞，從而生產出不同的重組蛋白。表達載體自身帶有重組蛋白表達的關鍵分子原件，支持在細胞中進行目的蛋白表達。隨后

56、，將表達載體和轉染試劑以一定比例混合，加入到細胞中，轉染試劑與表達載體形成復合物，協助表達載體進入細胞，進行后續的蛋白表達。因為蛋白序列、表達體系及輔助元件的不同，帶來了重組蛋白的種類多樣化因為蛋白序列、表達體系及輔助元件的不同，帶來了重組蛋白的種類多樣化和功效專一性和功效專一性，國內重組蛋白生物制劑領先企業義翹神州共有超過 6000 種重組蛋白，包括超過 3,800 種人源細胞表達重組蛋白，百普賽斯重組蛋白種類 1,700多種，并且公司會根據客戶對蛋白結構和性質進行生產。膠原蛋白為人體內功能性蛋白的一種，占到人體蛋白質總量的 25%-30%，其擁有特殊的結構以及不同表達體系，預計重組膠原蛋白

57、的種類較多。重組蛋白的生產流程或有一定借鑒意義，義翹神州披露重組膠原生產中，細胞培養、轉染環節消耗的原材料占比約 58%，預計在重組膠原蛋白的生產中，上游蛋白序列選取、表達體系選擇、細胞培養及細胞轉染等環節為生產主要成本。行業深度 商業貿易 17/31 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 2.2.2.提取及提純環節：大腸桿菌及酵母成為首選生產菌種，另需提純環節提取及提純環節：大腸桿菌及酵母成為首選生產菌種，另需提純環節 基因工程提取膠原蛋白有五大表達體系?；蚬こ烫崛∧z原蛋白有五大表達體系。學者通過利用基因工程技術來避免動物來源病毒的風險，常見的有五大表達體系：原核細菌蛋白表達系統（大腸桿

58、菌等）、真核酵母蛋白表達系統（畢氏酵母/釀酒酵母等）、真核昆蟲細胞蛋白表達系統（被桿狀病毒感染的昆蟲細胞等）、真核哺乳動物細胞蛋白表達系統（CHO細胞、HEK293 細胞等）、植物表達體系（煙草、番茄等）。不同的表達體系得到的重組蛋白活性、復雜程度及表達率存在差異，常根據下游應用及生產需要選擇相應的表達體系。膠原的三螺旋結構高度依賴脯氨酸羥化酶膠原的三螺旋結構高度依賴脯氨酸羥化酶。膠原蛋白的活性與三螺旋結構高度相關，最重要的是三條 鏈之間的氫鍵，羥脯氨酸的羥基幫助氫鍵形成并且提升膠原蛋白親水性，但其是膠原蛋白原始序列中的脯氨酸在脯氨酸羥化酶作用下形成的，屬于翻譯后的修飾結果，而非原始編碼。脯氨

59、酸羥化酶的影響在于，在大腸桿菌及酵母中表達，通過基因工程得到的脯氨酸羥化酶的影響在于，在大腸桿菌及酵母中表達，通過基因工程得到的膠原蛋白，即使被高效轉錄和翻譯，生成的肽鏈缺少羥脯氨酸，影響了膠原蛋白膠原蛋白，即使被高效轉錄和翻譯，生成的肽鏈缺少羥脯氨酸，影響了膠原蛋白的三螺旋結構形成及應用功能，尤其是親水性、生物活性、理化特征等，因而通的三螺旋結構形成及應用功能，尤其是親水性、生物活性、理化特征等，因而通過大腸桿菌過大腸桿菌/酵母表達得到的膠原蛋白與天然膠原蛋白存在差異。酵母表達得到的膠原蛋白與天然膠原蛋白存在差異?？紤]到昆蟲細胞及哺乳動物細胞得到的膠原蛋白與天然蛋白結構相似度高，但考慮其高成

60、本、長周期等缺陷，難以滿足產業化需求；而大腸桿菌及酵母雖有空間結構不一致的缺陷，但其具有成本低、周期短、技術相對簡單的優點，成為了基因重組工業化生產的首選表達方式。大腸桿菌/酵母低成本但結構不一致，昆蟲細胞/哺乳細胞結構相同但成本高昂，產物結構與生產成本的博弈構成了基因工程膠原蛋白產業化生產的難點，也成為各家廠商所亟待解決的問題。表表 7：重組膠原蛋白常用表達體系的異同、優缺點及產業化運用：重組膠原蛋白常用表達體系的異同、優缺點及產業化運用 表達體系表達體系 原核細菌蛋白表達原核細菌蛋白表達系統系統 真核酵母蛋白表達真核酵母蛋白表達系統系統 真核昆蟲細胞蛋白真核昆蟲細胞蛋白表達系統表達系統 真

61、核哺乳動物細胞真核哺乳動物細胞蛋白表達系統蛋白表達系統 植物表達系統植物表達系統 宿主 大腸桿菌等 畢氏酵母/釀酒酵母等 被桿狀病毒感染的昆蟲細胞等 CHO 細胞、HEK293細胞等 煙草、番茄等 膠原蛋白類型 羥化和非羥化的類人膠原蛋白，人I、III 型膠原蛋白 羥化的人 I、II、III型膠原蛋白 人 II 型膠原蛋白 人 I 型、II 型、III 型膠原蛋白 人 I 型、III 型膠原蛋白 生產工藝復雜度 簡單 較簡單 中等 較復雜 較復雜 生產周期 2-3 天 5-7 天 6-8 天 7-20 天 較短 生產成本 低 較低 中等 較高 較高 表達水平 高 中等 中等 低 不同重組蛋白表

62、達量差別很大 大分子量蛋白表達難度 難 較難 較容易 較容易 較容易 是否需要蛋白重折疊 通常需要 不需要 不需要 不需要 通常不需要 是否產生內源性內毒素 是 否 否 否 否 與人源蛋白結構相似性 低 較低 較接近 接近 接近 蛋白糖基化程度 無 低 中等 高 較高 提取條件（PH、溫度等）最適溫度 30，溶解氧為 30%，pH 為 6.5，混合氮源為 1015g/L 最適誘導溫度為28.23，pH 為4.69，甲醇添加量為2.13%/24h pH 值 6.5-7.5，變性溫度72 pH 值 6.5-7.5，變性溫度72 pH 值 6.5-7.5，變性溫度72 產業化運用 人工血管、止血材料

63、、皮膚創傷修復結構與功能分析、抗體生產、蛋白質結構與功能分析、抗體生產 人用生物藥研發、血藥濃度檢測、免動物疫苗生產、生產 3D 打印生物墨水 行業深度 商業貿易 18/31 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 等醫學領域 相互作用 疫原性檢測等領域 資料來源：重組膠原蛋白制備及其應用研究進展_唐云平等、重組膠原蛋白的綠色生物制造及其應用_李陽等、重組蛋白表達系統的研究進展_范翠英等、德邦研究所 考慮到動物源提取的膠原蛋白具有病毒性及免疫性，而從動植物表達重組膠原蛋白的成本高、培養難度大、表達量較低，當前處于實驗室階段，微生物發酵技術則以大腸桿菌和酵母為主，通過對這兩種表達體系的發酵調控進

64、行梳理，可以挖掘基因工程獲取膠原蛋白的難點。大腸桿菌大腸桿菌：PH 值、溫度、溶解氧、葡萄糖和氮是影響重組膠原蛋白表達量及菌體生長的重要因素，過高或過低均不利于發酵產物的表達，需選擇合適的生長條件。乙酸是大腸桿菌發酵過程的副產物，會抑制細胞生長和膠原蛋白生成，乙酸的濃度與葡萄糖濃度相關，乙酸去除過程伴隨著營養物質的損失，可通過大腸桿菌同化乙酸來控制乙酸含量。二氧化碳對微生物細胞的生長和生產會有抑制或促進作用，與溶解氧相關，二氧化碳的濃度以及注入時段均影響著發酵產物的表達以及菌體的生長。分離提純過程中，重組蛋白在胞內表達，需要將細胞破碎使胞內物質釋放，再進行上清液的處理。酵母：酵母：酵母具有強好

65、氧生長偏愛性，可進行細胞高密度培養，有利于大規模工業化生產，發酵產物無毒副作用，純化過程較為方便。與大腸桿菌發酵不同的是，甲醇流加不足或過量都會影響到畢赤酵母表達外源蛋白的水平，因此控制甲醇流加是提高外源蛋白表達量。另外，溫度、pH和溶解氧等因素均影響膠原蛋白的表達量及菌體濃度。分離純化過程中，重組膠原蛋白可能是胞內表達或者是分泌表達，分泌表達時目的蛋白存在于發酵液中，可直接對發酵液上清進行處理。重組膠原由細胞表達和分泌得來，不同的工藝和技術參數下，單位培養體積產出的產品質量可能有較大差異。通過大腸桿菌及酵母提取重組膠原蛋白后，分離提純環節必不可少，該環節與動物源提取的方式基本一致，參考重組蛋

66、白的上清收集、膠原純化及檢測環節的成本占比達 40%，預計重組膠原蛋白的分離提純過程中的成本占比整體較高。2.3.動物源提取動物源提取 VS 基因工程提取，應用端孰優孰劣基因工程提取，應用端孰優孰劣？動物源動物源 VS 重組膠原蛋白：理化性質差別明顯，應用端難以直接區分優劣。重組膠原蛋白：理化性質差別明顯，應用端難以直接區分優劣。（1）結構上，動物源膠原有完整三螺旋結構，基因工程制備的多為單肽鏈的小分子多肽。結構的差異也導致了生物活性的差異，天然膠原因其三螺旋結構而具有生物活性，基因工程制備過程中條件不同會產生不同結構和活性的重組膠原蛋白。（2）pH 值不同：動物源膠原偏酸性，溶解的 pH 值

67、在 4.5-5.5 之間；基因工程膠原溶劑的 pH 值處于 6-7，重組膠原容易在中性液體中溶解。（3）變性溫度不同：天然膠原變性溫度是 39.5，在高于這個溫度的情況下性能呈指數級下降，受到溫度和酸堿變化而馬上降解為明膠，失去生物學功效；基因工程膠原變形溫度為72左右，更適用于高光水乳和醫美應用產品的開發。（4）純度不同：動物源膠原成分復雜，提純較難；重組膠原蛋白成分固定，純度可達 95%。（5）粘性不同：動物膠原在相同的 2-3mg/ml 的濃度下，粘性比基因工程制備的膠原大，不利于3D 打印技術應用。（6）應用性質不同：重組膠原蛋白比動物源膠原蛋白安全性 行業深度 商業貿易 19/31

68、請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 更高、致敏性更低、保濕性更強、且與人體具有較高的親和性。整體來看，應用端的差異并無直接結論，往往需要結合多個維度進行判斷，例如分子結構、生物活性、安全性、保濕度等方面進行綜合比較。表表 8：動物源膠原蛋白和重組膠原蛋白的理化性質對比：動物源膠原蛋白和重組膠原蛋白的理化性質對比 人體運用人體運用 動物源膠原蛋白動物源膠原蛋白 重組膠原蛋白重組膠原蛋白 應用區別應用區別 分子結構 完整三螺旋結構 多為單肽鏈的小分子多肽 三螺旋結構更適用于醫療器械、醫美注射、械字號面膜等領域 生物活性 有生物活性 因結構而異 pH 值 偏酸性，溶解的 pH 值在 4.5-5.

69、5 之間 中性，pH 值在 6-7 之間 重組膠原容易在中性液體中溶解 變性溫度 39.5 72左右 動物源膠原高溫易變性，重組膠原適用于高光水乳和醫美產品的開發 純度 混合膠原，成分復雜 單一膠原，成分固定 重組膠原純度更優，實際應用差異需與膠原結構及廠家工藝綜合考慮 粘性 較大 較小 動物源不利于 3D 打印技術應用 安全性 易攜帶動物病毒（瘋牛病等）酵母發酵無病毒 動物源蛋白有免疫性及病毒性兩大行業難題，重組蛋白有效解決 致敏性及人體親和度 異源蛋白、易過敏、弱人體親和性 同質蛋白、不易過敏、高人體親和性 保濕性 弱 強 重組蛋白更適用于面膜等領域 資料來源：重組膠原蛋白的綠色生物制造及

70、其應用_李陽等、重組生產膠原蛋白的研究進展_楊立霞等、德邦研究所 2.3.1.生物醫藥：應用場景多元化，動物源膠原優勢明顯生物醫藥：應用場景多元化，動物源膠原優勢明顯 膠原在醫療健康領域應用廣泛，動物源更優。膠原在醫療健康領域應用廣泛，動物源更優。膠原具有特殊的三螺旋結構，構成了其理化特性和生物學活性的基礎，生物來源特性和同類膠原在種屬之間的相似性決定了膠原有較好的生物相容性，膠原具備了高拉伸強度、生物降解性能、低抗原活性、低刺激性、低細胞毒性以及作為人工器官骨架或創傷敷料時促進細胞生長、促進細胞粘附、與新生細胞和組織協同修復創傷等特性。表表 9：膠原蛋白在醫療健康領域的應用原理及優點膠原蛋白

71、在醫療健康領域的應用原理及優點 應用方向應用方向 應用原理應用原理 優點優點 燒傷治療 將預先培養的纖維母細胞植入膠原溶液冷凍干燥制成的膠原膜中，可以完全替代皮膚 膠原蛋白黏附性好、適于肉芽組織和上皮細胞形成、能減小傷口的攣縮和抗原反應、止血性能好、易吸收組織溢泌物等，用于皮膚燒傷、燙傷的修補、治療和護理，可以減輕和緩解燒傷、燙傷，防止細菌性感染 創傷外科 含有碳-纖維電極的交聯膠原蛋白海綿，在電刺激作用下該海綿可加速創傷傷口的愈合 具有抵抗原性、生物相容性，有類似真皮的物理形態結構和可適度交聯及被組織吸收的物理化學特點 止血應用 膠原蛋白能夠與血小板黏結、聚集起到止血的作用，它的三螺旋結構能

72、夠誘導血小板附著，產生釋放反映，而且能激活血液凝固因子，粘著在滲血的傷口上，對損傷的血管起到填塞的作用 膠原海綿止血材料止血效果良好，用于體內創面的止血與治療具有安全可靠性 眼科疾病 膠原蛋白溶解于淚液中，引導上皮細胞潛入缺損區的能力，降解產物能合成新的膠原。作為眼睛給藥的載體，使藥物在結膜囊內逐漸釋放，在短時間內使眼內藥物達到較高濃度，并保持較長時間 一些抗生素的膠原蛋白保護膜，在角膜、淚液和眼房水中的藥物濃度要高于通常的滴劑療法的藥物濃度 組織工程 膠原在組織工程中主要作為支架材料、皮膚、骨骼和生物工程膜代用品出現 具有生物相容性好，植入體內后能在體液、酶、細胞等的作用下發生降解，變成小分

73、子物質被吸收或通過新陳代謝排出體外 資料來源：膠原蛋白在臨床醫學中的應用_劉慧玲等、德邦研究所 目前存在不少相應產品，且目前存在不少相應產品，且海外品牌占據主導海外品牌占據主導。產品來看，海外產品相對較多，例如 Avicone 的 Avitene 局部止血劑、夏爾再生醫學公司的 Dermagraft 人工皮膚等等，國內產品有創?？?、可即邦、菲克雪濃、倍菱等，應用領域較窄且處于醫療領域中低端產品，膠原蛋白中高端應用中基本由海外品牌占據主導，國內在生產膠原蛋白醫療產品的領域中仍具有較大的發展空間。表表 10：膠原蛋白在各學科的應用及主要商品膠原蛋白在各學科的應用及主要商品 學科學科 應用應用 商品

74、名商品名 行業深度 商業貿易 20/31 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 止血 心血管外科、神經學外科、皮膚創傷矯形外科、口腔科、普通外科 Avitene、CoStasis、FloSeal、Hnstat、BioPath、QISHENG、創?？档?皮膚醫學 用于軟組織增生的可注射型膠原。膠原類人工皮膚、傷口敷料 Dermagraft、Graftskin、OrCel、doublediamond、QISHENG、創?？档?牙周病學和口腔醫學 牙周韌帶再生的膠原膜、可吸收的口腔組織傷口敷料、牙槽嵴增生的膠原/羥基磷灰石 Bio-Patch、VitaCuff、可即邦、創?？档?普通外科 疝氣修復

75、、粘附阻隔、膠黏劑 倍菱、可即邦等 眼科學 促進上皮愈合的膠原角膜罩、將藥物輸送至眼睛的膠原片、角膜移植、玻璃體置換、視網膜重新附著 Bio-Cor、CollaCote 泌尿科 治療尿失禁、腎修復、尿管替換 Contigen 食道外科 聲帶擴增、聲帶修復 QISHENG 代血漿 急性失血性休克、創傷及燒傷性休克、心腦血管供血不足 佳樂施（貝朗制藥）、菲克雪濃（華龍生物）、海脈素（德國貝林大藥廠）矯形外科 骨修復的膠原和羥基磷灰石、半月板再生的膠原基質、跟腱替代和再生的膠原材料、前交叉韌帶重建的重組膠原模板 Collagraft、Healos 心血管外科和心臟病學 血管移植物膠原涂層、人體血管移

76、植物、牛動脈移植物、豬心臟瓣膜、牛心包心臟瓣膜、血管穿刺空密封裝置 Angio-Seal、VasoSeal、Hemashield、InterGard 神經外科學 引導周圍神經再生、硬腦膜替代材料 DuraGen 耳科學 鼓膜替換 其他應用 藥物疏松載體、生長因子和生物活性大分子疏松載體、組織和器官再生的細胞載體 資料來源：創爾生物招股說明書、德邦研究所 2.3.2.美容護膚：醫美美容護膚：醫美+護膚兩大場景，性價比角度略有分化護膚兩大場景，性價比角度略有分化 內源性及外源性導致皮膚老化，光為核心因素。內源性及外源性導致皮膚老化，光為核心因素。皮膚老化主要表現為皮膚粗糙、干燥、松弛、缺乏彈性、皺

77、紋、色澤暗淡等癥狀，內源性因素：遺傳、代謝產物損害、神經-免疫-內分泌失調等，影響機制較復雜；外源性因素：日曬、環境污染等，最主要的是光中紫外線（UV）輻射對皮膚的影響。UV 占太陽光的 13%，UV 輻射主要包括三個波長范圍：長波紫外線（UVA）、中波紫外線（UVB）和短波紫外線（UVC）。其中，具有很強的穿透力的 UVA（320400nm）有大約 98%能穿透云層和臭氧層到達地球表面；具有中等穿透力的 UVB（280320nm）大部分會被臭氧層所吸收，只有約 2%能到達地球表面；穿透能力最弱的 UVC（100280 nm）幾乎被臭氧層完全吸收，因此穿過臭氧層到達地面的 UV 主要是UVA

78、和 UVB。人體皮膚主要分為表皮和真皮兩層，皮膚表皮層及真皮淺層的損傷病變主要由 UVB 引起，UVB 的波長多被角質形成細胞中的蛋白質和 DNA 所吸收而引起 DNA 損傷；穿透力較強的 UVA 不僅易穿透人體皮膚基底層引發表皮基底細胞的損傷，還會影響真皮全層。膠原蛋白與皮膚老化密切相關，且隨著年齡增長逐漸流失。膠原蛋白與皮膚老化密切相關，且隨著年齡增長逐漸流失。皮膚老化往往是膠原蛋白的流失。例如，內源性：雌激素的缺失引起集中富含亮氨酸的小分子量蛋白和蛋白多糖表達量減少，從而減少對膠原免被膠原酶降解的保護，導致皮膚老化。外源性：UV 輻射可以誘導活性氧類（ROS）的大量產生，它通過絲裂原活化

79、蛋白激酶信號通路刺激基質金屬蛋白（MMPs）的表達，導致組織分化增殖和損傷炎癥過程的異常調控,促進膠原蛋白的降解,使皮膚膠原修復能力下降，并使膠原纖維和彈性纖維減少、膠原合成降低、異常彈性纖維沉積、細胞外基質消失，從而導致皮膚光老化的發生。以上兩種說法都解釋了膠原蛋白的流失會使皮膚出現粗糙、松弛、下垂、色斑和皺紋增多等老化癥狀。創爾生物招股說明書數據顯示，20 歲后皮膚厚度每 10 年膠原蛋白降低 7%。圖圖 15：內源性及外源性因素導致皮膚老化：內源性及外源性因素導致皮膚老化 圖圖 16：膠原蛋白與皮膚老化的關系：膠原蛋白與皮膚老化的關系 行業深度 商業貿易 21/31 請務必閱讀正文之后的

80、信息披露和法律聲明 資料來源：紫外線引起皮膚光老化機制及防治的研究進展_吳斯敏等、皮膚衰老的分子機制_宣敏等、德邦研究所 資料來源：創爾生物招股說明書、德邦研究所 醫美領域應用：動物源膠原蛋白領先優勢明顯。醫美領域應用：動物源膠原蛋白領先優勢明顯。注射填充劑方面，膠原蛋白起到物理填充作用，還可誘導宿主細胞和毛細血管向注射的膠原內遷移，促進填充部位膠原蛋白再生，對于去黑眼圈、去淚溝等效果自然。目前重組技術還未足夠成熟且國內生產重組膠原蛋白的廠家不多，且膠原蛋白植入劑取得三類醫療器械僅臺灣雙美、長春博泰及荷蘭漢福，動物源膠原蛋白的應用更早、更廣。但由于從動物組織中提取的膠原蛋白存在病毒隱患的致命缺

81、點，而重組膠原蛋白克服了此缺點，且重組膠原蛋白是由人體膠原蛋白基因構建的，其進入人體后帶來的免疫排異反應與來自動物組織的膠原蛋白相比大大減少，未來重組技術的進一步發展有望推進膠原蛋白產業化，打開更多醫美領域應用的空間。表表 11：國內外膠原蛋白填充劑對比：國內外膠原蛋白填充劑對比 產品名產品名 成分成分 作用作用 維持時間維持時間 上市時間上市時間 Zyderm 牛源膠原蛋白 糾正淺表皺紋，如抬頭紋、魚尾紋等，及淺表疤痕/1981 Zyplast 牛源膠原蛋白 糾正更深的皺紋，如法令紋、痤瘡疤痕，修復唇部/1985 CosmoDerm 人膠原蛋白 糾正淺表皺紋及疤痕/2003 CosmoPla

82、st 人膠原蛋白 糾正更深的皺紋和痤瘡疤痕/2003 Evolence 豬源膠原蛋白 矯正中度和深層皺紋，如鼻唇溝等/2008 膚柔美 無特定病原豬(SPF)純化的非凝固 I型膠原蛋白 糾正額部動力性皺紋 3 個月左右 2009 膚麗美 無特定病原豬(SPF)純化的凝固型膠原蛋白 面部真皮組織中層至深層注射以糾正鼻唇溝重力性皺紋 6-12 個月 2017 膚力原 戊二醛交聯的膠原蛋白、鹽酸利度卡因 面部真皮組織淺層至中層注射以糾正鼻唇溝重力性皺紋/2019 弗縵（原膚美達）牛源膠原蛋白 糾正中度、重度鼻唇溝 3-6 個月 2012 薇旖美 人源型膠原蛋白 眼周填充、膚質膚色改善 1-3 個月

83、2021 資料來源：FDA、NMPA、新氧、德邦研究所 護膚品應用：根據特定需求而有所分化。護膚品應用：根據特定需求而有所分化。護膚品領域應用的形式以敷料為主。應用場景：（1）有創傷的情況，動物源膠原蛋白優于重組膠原蛋白，原因在于動物源膠原蛋白具備更好的生物活性和修復力，天然膠原因其三重螺旋結構而具備特有的活性，大量羥基使其具有良好保濕作用和修復力；而重組膠原蛋白因結構而異，無三螺旋結構的相對修復功能弱。（2）無創傷時作為日常的護膚品，二者作用相同，僅為保濕和營養功效，基因工程因其成本較低具有更高的性價比，使用重組膠原產品后 7-28 天皮膚角質層含水量明顯提高。廣泛分布于皮膚的膠原蛋白有 I

84、 型和型，I 型是粗蛋白，起支撐作用；型是細蛋白，可以使皮膚變得柔嫩，且能促進傷口愈合和減輕瘢痕，適合應用于護膚品領域，但難以通過動物源 行業深度 商業貿易 22/31 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 材料提取量產，基因工程菌表達效率較高，故基因工程提取型膠原蛋白在日常護膚品領域會優于動物源提取膠原蛋白。圖圖 17：各組小鼠不同時間創面愈合率比較：各組小鼠不同時間創面愈合率比較 圖圖 18：皮膚角質層含水量試驗：皮膚角質層含水量試驗 資料來源：重組人源膠原蛋白對激光損傷小鼠皮膚修復作用及機制研究_馬淑驊等、德邦研究所 資料來源：創建醫療、德邦研究所 根據創爾生物招股說明書，2019 年

85、醫用敷料市場中，敷爾佳、可孚的產品主要成分是玻尿酸，創?？诞a品主要成分是動物源提取的膠原蛋白，可復美產品主要成分則為類人膠原蛋白。表表 12：醫用敷料面膜頭部品牌基本情況：醫用敷料面膜頭部品牌基本情況 品牌名品牌名 代表產品代表產品 主要成分主要成分 生產企業生產企業名稱名稱 管理管理類別類別 產品單價產品單價（元（元/片）片）品牌背景品牌背景 發展特征發展特征 渠道特點渠道特點 敷爾佳 醫用透明質酸鈉修復貼 透明質酸鈉 哈三聯 類 23.6 委托三聯藥業生產，三聯藥業為國內知名藥企 核心成分為透明質酸鈉，醫美面膜概念的市場教育者 線上銷售為主 創?？?膠原貼敷料 膠原蛋白 創爾生物 類 25

86、.2 傳統醫用皮膚修復敷料品牌，是前幾品牌中唯一擁有三類注冊證的企業 醫用皮膚修復敷料的先行者之一，核心成分為活性膠原 醫院渠道、線上銷售 膠原貼敷料 膠原蛋白 創爾生物 類 26.7 可孚 醫用透明質酸鈉修復貼 透明質酸鈉 運美達 類 7.5 均為委托加工生產，委托方-可孚醫療屬于國內知名的家用醫療產品生產企業 核心成分為透明質酸鈉，低價策略開拓市場，并逐漸擴大產品群 線上銷售為主 可復美 類人膠原蛋白敷料 類人膠原蛋白 巨子生物 類 37.6 傳統醫用皮膚修復敷料品牌 核心成分為類人膠原蛋白 醫院渠道、線上銷售 資料來源：創爾生物招股說明書、德邦研究所 2.3.3.食用：膠原有治療和營養功

87、效，性價比看基因工程占優食用：膠原有治療和營養功效，性價比看基因工程占優 膠原蛋白具有治療和營養功效。膠原蛋白具有治療和營養功效。作為保健品：（1）膠原蛋白作為低熱量、無脂肪、不含糖的良質動物性蛋白質，提供給人體必須的微量元素，還可加速血紅蛋白和紅細胞生成，預防其他慢性病的發生。（2）膠原蛋白能夠增加骨骼的韌性；富含羥脯胺酸的膠原蛋白在鈣的吸收方面發揮一定的作用。（3）膠原蛋白在腸胃被吸收后，可以加快腸胃的蠕動，改善消化和吸收；且可以作為腸道內微生物的營養來源，調節腸道內的益生菌。（4）食用膠原蛋白能為體內膠原蛋白的合成提供氨基酸原料，有利于皮膚保持彈性和硬度。作為食品添加劑：膠原蛋白可提升肉

88、質的水性和柔軟度、增加乳制品中的蛋白質含量和增加奶制品的穩定程度、改善焙烤食品的起泡性和乳化性，故常應用于火腿腸等肉制品、奶制品和糖果焙烤食品方面。行業深度 商業貿易 23/31 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 圖圖 19：常見的膠原蛋白產品常見的膠原蛋白產品 圖圖 20：膠原蛋白粉和添加劑：膠原蛋白粉和添加劑 產品類別產品類別 品牌或廠家品牌或廠家 相對分子相對分子質量質量 來源來源 膠原蛋白粉、口服液、膠囊、片、軟糖等 羅賽洛、新田、湯臣倍健、FANCL、GNC、海力生、可益康、恩喜曼、美倍初、新肌飲、海王、養生堂、顏如玉、Shiseido、康紐萊、美澳健、NUTRILITE、姿美

89、堂、無限極等 3 kDa 深海魚皮、魚鱗、牛皮、牛骨等 資料來源：膠原蛋白的結構和消化吸收特性及營養價值評價進展_余小月等、德邦研究所 資料來源：淘寶、德邦研究所 絕大部分膠原蛋白經食用會被吸收利用。絕大部分膠原蛋白經食用會被吸收利用。膠原蛋白在胃蛋白酶（胃部）、胰蛋白酶和糜蛋白酶（腸道）等非特異性蛋白酶的作用下，斷裂分解成一些分子量更小的多肽，后進一步水解成寡肽和游離氨基酸，被機體吸收利用進入血液循環，再運送到身體其他部位被利用，繼而發揮相應的生物學效應。動物試驗和人體研究均證明，口服膠原蛋白 12h 后，95%以上的膠原蛋白已被吸收利用，且相當一部分的膠原蛋白是以寡肽的形式吸收的，而非單純

90、的游離氨基酸。相對分子質量99%，雜蛋白含量不高于 0.1%，達到國際先進水平 3、通過膠原蛋白精制裝置、多路循環蛋白純化裝置、高通量純化系統縮短純化周期 一種高濃度膠原海綿護創貼及其制備方法 動物來源材料免疫原性清除技術 通過精細化的工藝參數，選擇性切割并去除端肽，有效清除動物組織中潛在的免疫原性組分。研究并建立基于免疫印跡法和 ELISA 法的端肽檢測方法。膠原具有良好的生物相容性，免疫原性和過敏反應風險極低 一種膠原原液及潤眼液的制備方法 原料前處理工序精準加工技術 自主開發的流程、配方與工藝參數處理原料，有效清除雜質并不損傷活性 清洗混合裝置結合程序化清洗參數，有效去除微生物及各類雜質

91、，控制內毒素水平 低溫技術冷凍粉碎原料，顆粒均一，不影響膠原提取，確保材料活性 病原及微生物控制技術 高效病毒滅活技術 生物醫藥級膠原原料 膠原貼敷料-類 膠原貼敷料-類 膠原蛋白海綿 生物護膚品 1、特有的病原微生物控制工藝，有效防止動物組織中可能帶有病原微生物為產品帶來安全風險，同時不破壞膠原的活性和天然結構 2、采用三步滅活法：滅活工藝的病毒降低系數均達到 4logs 以上；三個工藝疊加病毒降低系數總和大于 14logs，遠高于國家與行業不低于6logs 標準要求 一種膠原原液及潤眼液的制備方法 產品最終滅菌技術 生物醫藥級膠原原料 膠原貼敷料-類 1、多種特殊條件結合對產品最終滅菌，達

92、到無菌（無菌保證水平SAL=10-6），保持膠原的天然構象和生物活性，避免變性失活或交聯造成的功能下降甚至失活 2、為國內首個可應用于液體膠原制品且可保持膠原生物活性的最終滅菌技術 一種無菌膠原貼敷料及其制備方法 資料來源：創爾生物招股說明書、德邦研究所 結果上來看，創爾生物的膠原溶液多項指標與國外水平接近結果上來看，創爾生物的膠原溶液多項指標與國外水平接近。膠原為創爾生物最核心原料，其質量可決定下游產品端應用的功效，在型膠原原料的技術性能特征等方面與國外企業基本一致，活性、純度、內毒素水平、膠原含量、典型特征、生物安全性等方面與國外公司接近。表表 16：膠原溶液的核心技術關鍵指標對比：膠原溶

93、液的核心技術關鍵指標對比 性能指標性能指標 對比項目對比項目 對比項目指標說明對比項目指標說明 創爾生物創爾生物 國內可比樣品國內可比樣品 國外可比樣品國外可比樣品 樣品名稱/膠原蛋白原液 國家藥品標準物質牛 I 型膠原標準品 Bovine fibrillar collagen solution 動物/組織來源/牛 牛 牛 純度 樣品中的膠原占總蛋白的比例，純度越高，安全性越高。99.7%99.7%99.7%雜蛋白含量 膠原純化過程中殘留的除膠原外的其他蛋白，雜蛋白含量越低，安全性越高 0.3%（0.1%）0.3%0.3%色氨酸分析 膠原不含有色氨酸，可通過對色氨酸含量測定間接表征膠原的純度。

94、對于高純度的膠原，色氨酸應無檢出。不含色氨酸 不含色氨酸 不含色氨酸 細菌內毒素 細菌內毒素進入血液會引發機體的發熱反應，其含量越低，安全性越好。0.15EU/mg 未獲取標準 0.15EU/mg 電泳圖譜/鑒別 圖譜定量分析，可判斷提取產物中是否存在膠原，以及其他雜蛋白的比例。具有膠原特征條帶；特征條帶、分子量分布與標準品一致 資料來源：創爾生物招股說明書、德邦研究所 行業深度 商業貿易 28/31 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 4.2.基因工程代表企業基因工程代表企業：錦波生物錦波生物生物發酵制備技術實現行業突破生物發酵制備技術實現行業突破 我們在 2.2 章節中詳細分析幾大表達

95、體系的差異，通過大腸桿菌/酵母表達后的膠原蛋白整體成本較低但結構不一致，昆蟲細胞/哺乳細胞結構相同但成本高昂，產物結構與生產成本的博弈構成了基因工程膠原蛋白產業化生產的難點，也成為各家廠商所亟待解決的問題。在產業化生產中，大腸桿菌和畢赤酵母為主要的表達體系，而為了克服重組后空間結構的問題，則可嘗試脯氨酸-4-羥化酶共表達或重新設計代謝途徑。錦波生物利用發酵工程技術開發的重組人源型膠原蛋白，經過大規模篩選優化選擇其中水溶性強、生物活性高的核心功能區；借助計算機輔助分子設計技術，對核心功能區進行密碼子優化和拼接重組，全新的基因序列所對應的氨基酸序列與人型膠原蛋白核心功能區對應的氨基酸序列完全一致；

96、通過基因工程技術進一步增強其生物活性，為天然膠原蛋白的 190%以上。公司 2012 年通過專利對制備技術進行保護，蛋白原料量產階段兩代技術迭代，通過融合標簽技術、酶切技術、純化技術等八維度保證了生物發酵制備技術，錦波生物在序列優化和拼接重組方面錦波生物在序列優化和拼接重組方面技術解決行業難點，研制出了擁有膠原蛋白典型的三螺旋構象的重組膠原，并且技術解決行業難點，研制出了擁有膠原蛋白典型的三螺旋構象的重組膠原，并且呈現出特有的呈現出特有的 164.88柔性彎曲結構，幫助膠原蛋白與人體細胞結合，發揮其生柔性彎曲結構，幫助膠原蛋白與人體細胞結合，發揮其生物學功能。物學功能。表表 17：錦波生物自研

97、生物發酵制備重組人源膠原蛋白技術：錦波生物自研生物發酵制備重組人源膠原蛋白技術：兩大應用階段：兩大應用階段 應用階段應用階段 相關專利相關專利 技術特點技術特點 相關非專利技術相關非專利技術 蛋白原料量產階段 一代技術：一種重組人源膠原蛋白及其生產方法（型膠原）核心功能區與人 III 型膠原蛋白氨基酸序列對應部分 100%相同；肽鏈末端連接有氨基酸片段，與人 II 型膠原蛋白氨基酸序列對應部分 100%相同；肽鏈中間部分存在兩個異源氨基酸接頭 基因工程菌構建技術、蛋白表達篩選技術、菌種保存技術、融合標簽技術、規?；l酵培養技術、蛋白誘導表達技術、剪切酶制備技術、酶切技術、復合純化技術、潔凈生產

98、技術、在線滅菌技術、在線清洗技術 二代技術：多肽、其生產方法和用途（新 III 型膠原）多肽、其生產方法和用途（I 型膠原）多肽、其生產方法和用途（II 型膠原）依據人 III 型膠原蛋白的原子結構，公司進行了技術改造，將人源 III 型膠原蛋白核心功能區進行串聯，氨基酸序列與人體 III 型膠原蛋白氨基酸序列 100%相同 終端產品生產階段 皮膚屏障功能或痔的重組人源膠原蛋白產品及制備方法；用于陰道干澀癥的重組人源膠原蛋白陰道凝膠及制備方法 潔凈生產技術、在線滅菌技術、在線清洗技術、劑型研發工藝 資料來源：錦波生物招股說明書、德邦研究所 行業深度 商業貿易 29/31 請務必閱讀正文之后的信

99、息披露和法律聲明 圖圖 21：錦波生物自研生物發酵制備重組人源膠原蛋白技術：八大維度保證：錦波生物自研生物發酵制備重組人源膠原蛋白技術：八大維度保證 資料來源：錦波生物招股說明書、德邦研究所 4.3.投資建議：關注巨子生物、錦波生物、創爾生物投資建議：關注巨子生物、錦波生物、創爾生物 投資建議：投資建議：膠原蛋白具有良好的理化特征及生物活性，在醫療器械、醫美注射、護膚品、食品等領域，應用領域廣泛、空間可期，在美容護膚領域將實現對玻尿酸的替代。行業內普遍存在兩大制備方法：（1）動物源提取膠原蛋白：產物的生物活性好、保留完整的三螺旋結構，但面臨免疫原性及病毒性兩大行業核心痛點；（2）基因工程提取膠

100、原蛋白：成本較低且無免疫原性及病毒性問題，但產物為多肽鏈，無完整的空間結構，影響下游端應用，原料提取技術構成公司的核心競爭優勢。目前兩大制備技術領域中均產生了代表公司，建議重點關注建議重點關注華熙生物（收購華熙生物（收購益而康布局動物源蛋白，合成生物技術支撐重組膠原蛋白研發）、益而康布局動物源蛋白，合成生物技術支撐重組膠原蛋白研發）、巨子生物（業巨子生物（業務全方位布局，重組膠原蛋白開創者）、務全方位布局，重組膠原蛋白開創者）、錦波生物（重組膠原蛋白領域領先，首錦波生物（重組膠原蛋白領域領先，首個獲得醫美注射三類證企業，擬北交所上市）、創爾生物（活性膠原龍頭，膠原個獲得醫美注射三類證企業，擬北

101、交所上市）、創爾生物（活性膠原龍頭，膠原敷料領先者，擬北交所上市）敷料領先者，擬北交所上市）。行業深度 商業貿易 30/31 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 5.風險提示風險提示（1）行業監管政策調整風險 近年來，國家藥監局頒布多項與膠原蛋白相關的政策規定，行業政策收緊，未來或將有新的政策法規出臺，若公司不能及時調整經營策略和戰略制定，將影響實際的生產經營活動。（2）產品注冊證收緊，拿證節奏或不及預期 行業對重組膠原蛋白及動物源膠原蛋白的注冊證進行嚴格規定，未來在審查上或有收緊，臨床試驗等環節或將付出更高的人力、財力成本，影響整體拿注冊證節奏，中小企業或出清。（3）技術進步不及預期 膠

102、原蛋白行業生產制備環節依賴多維度技術，若行業內技術發展進度不及預期，將影響膠原蛋白的產業化運用。（4）產品研發風險 膠原蛋白產品研發周期長，研究成果難以產業化以及拿證周期較長，產品存在難以符合市場實際應用需求，存在一定風險。行業深度 商業貿易 31/31 請務必閱讀正文之后的信息披露和法律聲明 信息披露信息披露 分分析師析師與研究助理簡介與研究助理簡介 鄭澄懷，德邦證券研究所商貿零售&社會服務首席分析師，倫敦政治經濟學院金融學，杜倫大學計算機學雙碩士，曾任安信證券商社團隊高級分析師。2020 年新財富商社第六名&最具潛力獎核心成員，第二屆新浪金麒麟新銳分析師第一名核心成員。2021 年加入德邦

103、證券研究所。擅長消費產業趨勢分析及公司和行業的深度基本面研究，核心覆蓋：免稅、醫美、化妝品、植發、月子中心、酒店、人力資源、餐飲、茶飲、旅游、零售等多個板塊。易丁依，德邦證券研究所商貿零售&社會服務助理研究員，上海財經大學金融碩士，擅長基本面研究、行業趨勢分析及大數據研究，2021 年加入德邦證券研究所商社團隊，核心覆蓋醫美、化妝品、膠原蛋白、植發等領域。分析師聲明分析師聲明 本人具有中國證券業協會授予的證券投資咨詢執業資格，以勤勉的職業態度，獨立、客觀地出具本報告。本報告所采用的數據和信 息均來自市場公開信息，本人不保證該等信息的準確性或完整性。分析邏輯基于作者的職業理解，清晰準確地反映了作

104、者的研究觀 點，結論不受任何第三方的授意或影響，特此聲明。投資評級說明投資評級說明 Table_RatingDescription 1.投資評級的比較和評級標準：投資評級的比較和評級標準：以報告發布后的 6 個月內的市場表現為比較標準，報告發布日后 6 個月內的公司股價（或行業指數）的漲跌幅相對同期市場基準指數的漲跌幅；2.市場基準指數的比較標準：市場基準指數的比較標準：A 股市場以上證綜指或深證成指為基準；香港市場以恒生指數為基準；美國市場以標普500或納斯達克綜合指數為基準。類類 別別 評評 級級 說說 明明 股票投資評股票投資評級級 買入 相對強于市場表現 20%以上；增持 相對強于市場

105、表現 5%20%；中性 相對市場表現在-5%+5%之間波動；減持 相對弱于市場表現 5%以下。行業投資評行業投資評級級 優于大市 預期行業整體回報高于基準指數整體水平 10%以上；中性 預期行業整體回報介于基準指數整體水平-10%與 10%之間；弱于大市 預期行業整體回報低于基準指數整體水平 10%以下。法律聲明法律聲明 本報告僅供德邦證券股份有限公司（以下簡稱“本公司”）的客戶使用。本公司不會因接收人收到本報告而視其為客戶。在任何情況 下，本報告中的信息或所表述的意見并不構成對任何人的投資建議。在任何情況下，本公司不對任何人因使用本報告中的任何內容 所引致的任何損失負任何責任。本報告所載的資

106、料、意見及推測僅反映本公司于發布本報告當日的判斷，本報告所指的證券或投資標的的價格、價值及投資收入可 能會波動。在不同時期，本公司可發出與本報告所載資料、意見及推測不一致的報告。市場有風險，投資需謹慎。本報告所載的信息、材料及結論只提供特定客戶作參考，不構成投資建議，也沒有考慮到個別客戶特殊 的投資目標、財務狀況或需要?？蛻魬紤]本報告中的任何意見或建議是否符合其特定狀況。在法律許可的情況下，德邦證券及其 所屬關聯機構可能會持有報告中提到的公司所發行的證券并進行交易，還可能為這些公司提供投資銀行服務或其他服務。本報告僅向特定客戶傳送，未經德邦證券研究所書面授權，本研究報告的任何部分均不得以任何方式制作任何形式的拷貝、復印件 或復制品，或再次分發給任何其他人，或以任何侵犯本公司版權的其他方式使用。所有本報告中使用的商標、服務標記及標記均為 本公司的商標、服務標記及標記。如欲引用或轉載本文內容，務必聯絡德邦證券研究所并獲得許可，并需注明出處為德邦證券研究 所，且不得對本文進行有悖原意的引用和刪改。根據中國證監會核發的經營證券業務許可，德邦證券股份有限公司的經營范圍包括證券投資咨詢業務。