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1、骨關節炎干細胞療法現狀及進展2021作者：西北、貓樣心情行業研究聲明本報告僅供美柏醫?。ㄒ韵潞喎Q“本公司”）客戶使用，版權歸本公司所有。未經授權的轉載，本公司不承擔任何責任。本報告資料能找到出處都盡量注明，如有遺漏請聯系我們。本報告是美柏醫健團隊采用桌面研究、專家溝通、市場調查等研究方法制作。本報告所載資料的來源被認為是可靠的，但受調研方法及收集范圍的限制，本公司不保證其準確性或完整性，也不保證所包含的信息和建議不會發生任何變更。本報告中的信息、意見等均僅供客戶參考，客戶應當對本報告中的信息和意見進行獨立評估。本公司不對使用本報告內容產生的任何直接或間接損失承擔任何責任。目錄一、骨關節炎與膝骨

2、關節炎的臨床表現4二、疾病認識4三、流行病學5四、骨關節炎的診斷標準51.OA 臨床診斷52.KOA 診斷標準6五、治療現狀及費用71.治療現狀72.手術及費用83.藥物治療84.現有治療方式存在的問題12六、OA 治療新藥進展131.OA 新藥全球研發整體情況132.用于治療 OA 的干細胞產品全球研發及上市情況153.臨床開展情況19七、小結214鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新一、骨關節炎與膝骨關節炎的臨床表現二、疾病認識骨關節炎(osteoarthritis，OA)指由多種因素引起關節軟骨纖維化、皸裂、潰瘍、脫失而導致的以關節疼痛為主要癥狀的退行性疾病。其中，膝骨關節炎(kn

3、eeosteoarthritis，KOA)在臨床上最為常見。根據病因，OA可分為原發性OA和繼發性OA。原發性OA是指發病原因不明，患者關節沒有創傷、感染、先天性畸形等病史。繼發性 OA 繼發于任何關節損傷或疾病，例如半月板損傷，關節內或關節周圍骨折，韌帶損傷，先天性畸形或脫位等。OA 臨床表現為：（1）關節疼痛及壓痛：是 OA 最為常見的臨床表現，發生率為 36.8%60.7%。疼痛在各個關節均可出現，其中以髖、膝及指間關節最為常見。早期 OA 患者會出現輕中度關節疼痛，后期會出現關節持續疼痛、關節功能障礙。（2）關節活動受限：常見于髖、膝關節。晨起時關節僵硬及發緊感，俗稱晨僵，活動后可緩解

4、。早期患者會出現晨起關節僵硬癥狀，中后期活動受限出現頻率的嚴重程度會逐漸增加，最后患病關節不能完全伸直或者彎曲。（3）關節畸形：關節腫大，以指間關節 OA 最為常見且明顯，可出現 Heberden 結節和 Bouchard 結節。膝關節因骨贅形成或滑膜炎癥積液也可以造成關節腫大。早中期可出現關節炎癥滲出導致的關節腫脹畸形，后期因軟骨被破壞，可出現關節明顯的畸形。（4）骨摩擦音（感）：常見于膝關節 OA(KOA)。由于關節軟骨破壞，關節面不平整，活動時可以出現骨摩擦音（感）。一般關節軟骨被破壞比較嚴重的患者才會在活動關節時出現關節摩擦感。（5）肌肉萎縮：常見于 KOA。關節疼痛和活動能力下降可以

5、導致受累關節周圍肌肉萎縮，關節無力。出現關節活動障礙的患者，容易逐漸出現關節周圍的肌肉萎縮。OA 病因和發病機制至今仍不清楚，但是有幾種不同理論，因此大多數學者認為 OA 的發病是在多種因素共同影響下形成的，如不當的力學刺激、肥胖、年齡、炎癥、雌激素缺乏等。2019 年第六屆海峽兩岸醫藥衛生交流協會風濕免疫病學專業委員會學術年會上，張志毅*教授詳細解讀了歐洲骨質疏松和骨關節炎臨床經濟學會(ESCEO)關于 OA 治療規則系統的建議，提出亟待更新的三個觀點：一是傳統認為 OA 是普通病或甚至不是病，而是自然老化過程。其實 OA 堪稱骨骼肌肉系統疾病中的“大象”，目前是患者數量最多的疾病之一。同時

6、，OA 也是最常見的風濕病。但由于較多人認為骨關節炎似病非病且缺乏有效的治療方法，OA在風濕病學界被嚴重的忽視。5鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新三、流行病學四、骨關節炎的診斷標準OA 的發病率隨著年齡的增長顯著增加，40 歲以上人口占 10 至 17，60 歲以上人口占 50，75 歲以上人口占 80，傷殘率為 53。來自 2016 年中國健康與養老追蹤調查(ChinaHealthandRetirementLongitudinalStudy,CHARLS)的研究*結果顯示，我國膝關節癥狀性OA（膝關節Kellgren&Lawrence評分2分，同時存在膝關節疼痛）的總患病率為8.1

7、%，女性(10.3)比男性(5.7)膝關節炎癥狀更為常見。膝關節癥狀性 OA 患病率隨著年齡的增長而增加。骨關節炎不僅會導致患者身體機能、生活質量和社會參與度的下降，而且給社會帶來巨大的負擔。隨著老年人口比例的增加，估計到 2030年中國將有近 4 億人患有 OA。從區域特征來看，農村地區患者的癥狀性膝骨關節炎的患病率高于城市地區患者。與那些居住在農村地區和 GDP 較低地區的人相比，受教育年限較長或居住在城市地區和 GDP 較高地區的人的患病率要低得多。從地理分布來看，呈現明顯的地域差異，即西南地區(13.7%)和西北地區(10.8%)最高，華北地區(5.4%)和東部沿海地區(5.5%)相對

8、較低。此外，CHARLS 研究也提及我國膝關節癥狀性 OA 的總患病率(8.1)高于美國文獻，特別是女性發病率（中國為10.3，美國為 7.2）。與歐洲國家的白人相比，中國的患病率也更高。研究推測，這種差異可能部分由超重和肥胖的患病率差異引起。綜合近幾年文獻，導致 OA 發病的相關因素較多，女性、肥胖和關節損傷與膝關節 OA 發病有關。OA 診斷需根據患者病史、癥狀、體征、X 線表現及實驗室檢查做出臨床診斷，具體可參照圖 1。其中，X 線檢查為 OA 明確臨床診斷的“金標準”，是首選的影像學檢查。在 X 線片上 OA 的三大典型表現為：受累關節非對稱性關節間隙變窄，軟骨下骨硬化和（或）囊性變，

9、關節邊緣骨贅形成。部分患者可有不同程度的關節腫脹，關節內可見游離體，甚至關節變形。1.OA 臨床診斷*CHARLS 是由北京大學國家發展學院進行的一項基于人口的全國性調查。對 45 歲及以上的居民及其配偶進行了家訪，并使用標準化的問卷調查收集了有關社會經濟和健康狀況的數據。我國中國骨關節炎診治指南（2019 年版）有關流行病學數據也是引用了此份調查。二是認為 OA 是軟骨甚至關節的病變，目前新的觀點認為骨關節炎屬于全身性疾病骨關節炎往往合并疾病、疼痛進展、抑郁、焦慮、疼痛敏化。三是目前的觀點認為，OA 是比紅斑狼瘡、類風濕關節炎和強直性脊柱炎更為復雜的疾病。在臨床中可以把 OA 理解成不是一種

10、疾病，而是類似于紅斑狼瘡的一組疾病，因此用一種方法或藥物去治療顯然達不到很好的效果。*哈爾濱醫科大學附屬第一醫院副院長、風濕免疫科主任、中華醫學會風濕病學分會副主任委員、中國醫師協會風濕免疫科分會副會長、海峽兩岸醫藥交流協會風濕免疫專委會副主任委員。6鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新2.KOA 診斷標準1）近 1 個月內反復的膝關節疼痛2）X 線片（站立位或負重位）示關節間隙變窄、軟骨下骨硬化和（或）囊性變、關節邊緣骨贅形成實驗室檢查：OA 患者血常規、蛋白電泳、免疫復合物及血清補體等指標一般在正常范圍內。繼發性 OA 患者可出現與原發病相關的實驗室檢查異常。圖 1骨關節炎的診斷與評

11、估流程資料來源：骨關節炎診療指南(2018 年版)7鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新1.治療現狀綜合近兩年，國際臨床指南相繼制定了針對 KOA 的指南，包括 2019 歐洲骨質疏松和骨關節炎臨床經濟學會(ESCEO)、2020 年法國風濕病學學會(SFR)，美國風濕病學院(ACR)，歐洲風濕病聯盟(EULAR)，美國骨科醫師學會(AAOS)和國際骨關節炎研究學會國際(OARSI)，通過對大量文獻的系統評價，循證醫學證據分析，確定了不同指導建議。本文以下內容主要參考中國骨關節炎診治指南（2019 年版）、膝骨關節炎中醫診療指南（2020 年版）。我國 OA 的治療目的是緩解疼痛，延緩疾

12、病進展，矯正畸形，改善或恢復關節功能，提高患者生活質量。OA 的總體治療原則是依據患者年齡、性別、體重、自身危險因素、病變部位及程度等選擇階梯化及個體化治療：3）年齡 50 歲4）晨僵時間 30min5）活動時有骨摩擦音（感）滿足診斷標準 1+（2、3、4、5 條中的任意 2 條）可診斷為 KOA。圖 2骨關節炎階梯化治療示意圖資料來源：骨關節炎診療指南(2018 年版)五、治療現狀及費用底層為基礎治療，適用于所有OA患者；早期患者可依據需求和一般情況，可選擇適宜的基礎治療方案（冷敷和熱敷、減肥、鍛煉、護膝等支具、水療法、針刺和太極等）；如果病情加重，進入第二層藥物治療，在考慮患者發病的部位及

13、自身危險因素的基礎上，選擇正確的用藥途徑及藥物種類（具體見下文）；如果病情進一步加重，在基礎治療和藥物治療無效的前提下進行手術治療，手術方案需依據患者病變部位、病變程度、一般情況以及自身意愿綜合考慮。8鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新內的病變情況，用于診斷以及關節灌洗清創。膝關節鏡手術費用 1-3 萬。2）TKATKA 是 OA 診治指南強烈推薦的終末期退行性膝關節病變治療方式。全世界范圍的 TKA 手術量不斷增長。有研究顯示，在男性人群中，TKA 手術量從 2000 年的 24.3/10000 增加到 2010年的 45.3/10000，增加了約 86；女性人群中，TKA 手術量從

14、 33.0/10000 增加到 65.5/10000，增加了約 99。目前，每年以 6%的比例增長，至 2030 年這個數量預計達到 350 萬例。有文獻報道，中國有 100 150 萬患者需要進行TKA。TKA涉及膝關節假體、人工關節這部分費用，就國產、進口以及種類材質，不同假體的價格不同。如國產人工關節假體約1-2萬元，進口假體 3 萬左右；一些耐磨性好的假體，或高屈曲度假體的費用在 4-5 萬左右，各地根據人工關節醫保比例不同，可報銷一部分費用。3.藥物治療非甾體類抗炎藥(NSAIDs)是 KOA 治療中應用最廣泛的藥物之一，兼具鎮痛和抗炎作用。中國城市公立醫院終端非甾體抗炎和抗風濕藥的

15、市場規模 130 億元。NSAIDs 可分為外用和口服兩種形式?？诜?NSAIDs 常見不良反應為對胃腸道、心血管和腎臟系統的損傷。因此，根據國內外指南，外用 NSAIDs 推薦等級最高。（1）外用藥物2019 年國際骨關節炎學會(osteoarthritisresearchsocietyinternational，OARSI)發布的非手術治療膝、髖及多關節骨關節炎臨床實踐指南，針對膝OA的推薦意見強推薦(1A)包括：外用 NSAIDs（適用于合并或未合并胃腸疾病、心血管疾病以及年老體弱的患者）。中國骨關節炎診治指南（2019 年版）推薦意見 6：對于出現輕微疼痛癥狀的患者，推薦 NSAIDs

16、 局部涂抹以減輕患者局部疼痛(1B)，也可考慮中藥外敷(2B)。用于 OA 局部治療的 NSAID 主要包括：洛索洛芬，氟芬那酸，雙氯芬酸，酮洛芬和氟比洛芬，以及聯苯乙酸，吲哚美辛，布洛芬，尼美舒利和吡羅昔康等，它們可以用作溶液劑，凝膠劑或膏藥（貼劑）。指南推薦針對 KOA 的外用藥物見表 1 和表 2。2.手術及費用目前 KOA 的手術治療方法有兩種：膝關節鏡微創手術和全膝關節人工置換術(TKA)。1）膝關節鏡微創手術關節鏡是通過很小的切口孔洞，將具有照明的透鏡金屬管插入關節腔內，在關節的內部將圖像在監視器上放大，觀察關節9鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新10鏈 接 中 國 與 海

17、 外 醫 健 創 新（2）口服類藥物推薦意見 9：對于患有持續性疼痛或中度或重度疼痛的 OA 患者，建議在風險評估后選擇口服 NSAID，并僅在短期內（1-3個月）使用最低有效劑量(1B)。對于有胃腸道不良反應高風險的患者，建議合并使用 COX-2 抑制劑和質子泵抑制劑(1B)。推薦意見 10：對于口服藥物治療的 OA 患者，可以考慮聯合使用某些口服中藥(2C)。在我國口服類 NSAIDs 中，昔布類藥物是高選擇性環氧合酶-2(COX-2)特異性抑制劑，相對傳統的 NSAIDs 而言，COX-2 抑制劑對消化系統的不良反應較小。其中，塞來昔布市場最大，現已經進入國家集采。指南推薦的 OA 口服

18、藥物見表 3。11鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新國內指南沒有推薦特別昂貴的藥物，每月治療藥物外用+口服可以控制在千元以下。但是OA作為一種慢性病，需要長期用藥，年費用約在 1-2 萬之間。（3）注射類藥物建議 11：對于患有持續性或中度至重度疼痛的 KOA 患者，建議關節內注射糖皮質激素以快速緩解 OA 患者的疼痛，注射間隔不應短于 4 到 6 個月(1B)。糖皮質激素的關節內注射可以減輕OA患者的疼痛，特別是對于關節腔積液的患者。常用的關節內糖皮質激素包括曲安西龍，潑尼松龍，甲基潑尼松龍，復方倍他米松和地塞米松。2015 年的系統評價評估了與鹽水相比，關節內糖皮質激素在膝骨關節炎

19、患者中的補充作用和安全性，這表明關節內糖皮質激素可在治療結束后 1-2 周減輕疼痛。指南推薦的 OA 常用糖皮質激素注射劑見表 4。12鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新建議 12：對于患有持續性或中度至重度疼痛的 KOA 患者，可以考慮關節內注射透明質酸(HA)長期改善患者的癥狀并延遲關節置換所需的時間(2C)。注射類藥物單次使用雖然比較貴，但是使用療程有限制。4.現有治療方式存在的問題13鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新藥物治療（緩解癥狀、止痛）不能從根本上解決問題，如果基礎治療和藥物治療無效，就必須進行手術治療。關節軟骨是一種結構組成特殊的結締組織，由于關節軟骨內不含血

20、管和神經系統，受到損傷后不具備自我修復能力。修復性治療的膝關節鏡手術屬于微創手術，主要適用于 KOA 早、中期的治療，具有創傷小、術后恢復快、并發癥少，短時間內可行功能鍛煉和日?；顒拥葍烖c。但是，關節鏡手術只能對局部增生、硬化的一些組織進行清除，只是暫時的改善癥狀，無法從根本上糾正膝關節下肢力線的改變以及關節畸形，術后復發的可能性很大。TKA 雖然能使關節恢復活動能力，但術中創傷較大，術后疼痛程度重。術后急性疼痛不進行及時治療，不僅會導致焦慮和睡眠障礙，妨礙功能鍛煉，還會導致神經可塑性改變，逐漸轉為慢性疼痛，造成功能損害。另外置換的關節存在使用年限的問題，并且有術后并發癥問題。如發生重大并發癥

21、（如切口感染、下肢靜脈血栓形成、肺栓塞等），常在早期導致手術失敗，并可造成關節病損或關節病廢。1.OA 新藥全球研發整體情況通過檢索 cortellis 數據庫（截至撰稿日 2021 年 6 月 1 日），“osteoarthritis”適應癥至今共有 474 個藥物，已經上市藥物54個（占11%），處于臨床階段（臨床+臨床、）107個（占23%），大部分處于終止（占13%）、無研發進展（占39%）等狀態。該適應癥總體研發現狀和交易數量如圖 3、圖 4 所示。將 161 個處于上市和臨床階段研發藥物，按小分子藥物和生物治療藥物分類、制劑分類情況見表 6、表 7。六、OA 治療新藥進展 圖 3O

22、A 藥物總體研發現狀14鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新從表 6 中看出，處于上市和臨床階段的 OA 小分子藥物有 106 個，OA 小分子藥物靶點眾多，比較有代表性的是上文提到OA 常用藥 COX-2 抑制劑（占 27/106）;生物治療藥物有 55 個，干細胞治療占 23/55（間充質干細胞占 16/23），另外抗體占 11/55，多肽占 11/55。圖 4OA 藥物不同交易次數的產品數量15鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新給藥途徑合計 176 個記錄，這是由于有些產品既可以關節內給藥也可皮下或其他途徑給藥，在不同給藥途徑中統計多次。從表 7 中可看出，口服和關節內給藥

23、制劑較多?？诜惥褪切》肿铀幬?；關節內給藥制劑有 22 個小分子藥物，生物治療藥 21 個，其中干細胞治療藥物 9 個。除干細胞之外的生物治療藥，如諾華的 LNA-043，它是一款修飾的 ANGPTL3（Angiopoietin-relatedprotein-3stimulator，血管生成素樣蛋白 3）蛋白藥物。通過關節內注射 LNA-043（ANGPTL3 激動劑），有望修復軟骨損傷。血管生成素樣蛋白(Angiopoietin-likeproteins,ANGPTLs)家族包含 ANGPTL1ANGPTL8 八種分泌蛋白,因與血管生成素結構相似而得名。其中，ANGPTL3 被發現與脂質代謝

24、密切相關,主要通過可逆地抑制脂蛋白脂肪酶(lipoproteinlipase,LPL)和內皮脂肪酶(endotheliallipase,EL)來升高血漿脂質水平,有望成為繼 PCSK9 之后有效的新型降脂治療靶點。上文分析了肥胖是 OA 致病因素的其中之一，并有文獻支持膽固醇會對炎癥性關節病的產生起促進作用，推測這是 LNA-043治療 OA 的機制。目前 LNA-043 在我國開展治療膝骨關節炎的有效性、安全性和耐受性的為期 5 年、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的IIb 期研究，試驗狀態為未招募通過檢索 cortellis 數據庫，用于治療 OA 的干細胞治療產品共 46 個，有 22 個

25、產品處于臨床階段（臨床、），有 2 個產品已上市，研發情況和交易情況如圖 5、圖 6所示。資料來源：藥物臨床試驗登記與信息公示平臺圖 5OA 干細胞治療產品總體研發現狀2.用于治療 OA 的干細胞產品全球研發及上市情況16鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新圖 6OA 干細胞治療產品不同交易次數的產品數量圖 7CARTISTEM 交易情況2 個已上市干細胞產品：1）商品名為 CARTISTEM，是由韓國 MEDIPOST 公司研發，是一種人臍帶血間充質干細胞(hUCB-MSCs)藥物，2011年獲得美國 FDA 臨床試驗許可，2012 年在韓國獲得新藥上市許可。OrLifeBio（山東源

26、生制藥有限公司）獲得其中國大陸區的商業化授權。該產品交易情況如圖 7，表 8 所示：山東源生制藥有限公司位于山東省泰安市，由韓國 MEDIPOST 公司與山東景源生物科技有限公司共同投資成立，是一家專業從事細胞產品研發與應用的中韓合資生物企業。17鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新資料來源：cortellis 數據庫2）HabeoCellTherapy該產品使用的是脂肪間質干細胞(Adipose-derivedMesenchymalStemCells,ADSCs)，是來源于脂肪組織的干細胞，原研公司為 PlusTherapeuticsInc，現為 LoremVascular/Cytor

27、iTherapeuticsKK。該產品 2013 年在香港、新加坡和澳大利亞獲批上市，適應癥為治療心血管疾?。ㄐ募∪毖鸬男牧λソ撸?，目前正在美國和日本進行關于 OA 臨床研究，還未獲批。cortellis 數據庫記錄它開發劑型包括透皮劑、靜脈給藥、皮下給藥制劑。該產品交易情況如圖 8，表 9 所示：18鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新圖 8HabeoCellTherapy 交易情況19鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新資料來源：cortellis 數據庫3.臨床開展情況1）全球由上文可看出，干細胞治療的研發熱點是間充質干細胞(mesenchymalstemcells，MS

28、Cs)，但迄今為止，中國、美國藥監部門均未批準任何一種 MSCs 藥品上市。文獻報道的 MSCs 的臨床研究始于 1995 年。2004 年，FDA 正式批準第一個有關 MSCs 的臨床研究。通過檢索 ClinicalTrials.gov，截至目前，有關“stemcell”的臨床研究共 5859 項（“stemcelltherapy”共 1705 項），“mesenchymalstemcell”共 1002項。2）中國申報及臨床試驗情況我國的 MSCs 產品申報始于 2004 年，并于 2006 年批準開展臨床試驗。截至目前，用于治療 OA 的 MSCs 產品共 5 個（見表 10）：20鏈

29、接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新資料來源：CDE 受理目錄、咸達-藥物審評綜合庫有中國臨床登記號的 MSCs 研究共 183 項。用于 OA 治療的 MSCs 臨床試驗共 14 項（見圖 9），除了北京貝來生物和上海愛薩爾生物申報是藥品上市的臨床研究，其他研究申辦單位均為醫療機構，屬于科研探索類的臨床研究。21鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新圖 9用于 OA 治療的 MSCs 中國臨床試驗資料來源：藥智網-中國臨床試驗數據庫OA 是一種慢性疾病，嚴重影響患者生活質量。隨著世界人口的老齡化和肥胖人數增加，預計受影響的人數將在未來幾十年內大幅增加。根據最新的科學解讀，我們了解到 O

30、A 屬于最常見的風濕病，可以把 OA 理解成類似于紅斑狼瘡的一組疾病，因此用一種方法或藥物去治療顯然達不到很好的效果。我國 OA 的治療目的是緩解疼痛，延緩疾病進展，矯正畸形，改善或恢復關節功能，提高患者生活質量。通過現有手段（基礎治療、外用、內服）是可以緩解癥狀。在藥物治療費用方面，國內最新指南推薦的西藥以及中成藥價格也都并不昂貴，特別是這幾年醫保改革后，患者用藥的經濟負擔并不大。尤其是中醫藥治療骨關節炎是傳統特色，針對中老年人，中醫藥的接納程度更髙。但是藥物治療（緩解癥狀、止痛）不能從根本上解決問題，如果基礎治療和藥物治療無效，必須進行手術治療，上文也分析了 OA 患者的手術選擇和風險以及

31、存在的問題。相對于治療費用，OA 導致的勞動力損失和傷殘死亡相關的間接經濟負擔才是經濟負擔的主要構成部分。因此我們期待，未來會有更安全、個性化的治療選擇，免去手術伴隨的巨大風險和痛苦，更好地改善患者的生存質量。七、小結22鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新【參考文獻】1.GuidelinesforthediagnosisandtreatmentofosteoarthritisinChina(2019edition)2.費菲.張志毅:骨關節炎早期識別和優化管理是治療的關鍵歐洲骨質疏松和骨關節炎臨床經濟學會(ESCEO)關于膝骨關節炎治療規則系統建議的剖析.中國醫藥科學.2019,9(6)

32、:1-3.3.TangX,WangS,ZhanS,etal.ThePrevalenceofSymptomaticKneeOsteoarthritisinChina:ResultsFromtheChinaHealthandRetirementLongitudinalStudyJ.ArthritisRheumatol,2016,68(3):648653.4.骨關節炎診療指南(2018 年版)5.膝骨關節炎中醫診療指南(2020 年版)6.中成藥治療膝骨關節炎臨床應用指南(2020年)7.JointBoneSpine.2020Sep12;(SFR,FrenchSocietyforRheumatolo

33、gy)8.車璐,唐帥,黃宇光.膝關節置換術的圍術期區域鎮痛方式選擇.基礎醫學與臨床.2017,37(4):567-570.9.孫慶云，閆振宇.間充質干細胞對骨關節炎修復機制的研究進展及應用.中國實驗動物學報.2021.1-6.ISSN1005-4847,CN11-2986/Q10.LazarusHM，HaynesworthSE，GersonSL，etalExvivoexpansionandsubsequentinfusionofhumanbonemarrowderivedstromalprogenitorcells(mesenchymalprogenitorcells):implication

34、sfortherapeuticuseBoneMarrowTransplant，1995，16(4):557-564服務客戶咨詢業務美柏資本是一家專注于中國醫療健康領域的跨境咨詢投行，是美柏醫健旗下重要的業務組成部分。美柏資本業務涵蓋咨詢業務（戰略及管線咨詢、BD咨詢、其他國際化咨詢）和投行業務（許可交易顧問、投融資顧問、并購交易顧問）。關于美柏資本助力中國藥企 對接全球項目聯系我們張曉嘉投行業務劉文正戰略及管線咨詢BD咨詢提供戰略及產品管線規劃、技術平臺或項目機會可行性評估；產品價值評估、行業研究及分析，產品定價和市場準入準備，新產品上市策劃等服務。引進咨詢：包括資產搜索、盡職調查、估值咨詢、

35、交易咨詢。出讓咨詢：包括合作伙伴搜索、盡職調查、估值咨詢、交易咨詢。包括海外研發中心/工廠設立考察咨詢、國際化品牌PR/IR咨詢、海外辦公室設立咨詢、國際人才引進咨詢等服務。其他國際化咨詢許可交易顧問投融資顧問專業的醫藥博士團隊，深度挖掘優質資產，我們對中國及全球醫藥市場有深刻的理解，卓越的談判能力，最終為客戶提供最大價值。專業的項目評估能力，豐富的投資者關系，為客戶提供股權配售、投資盡調、估值模型搭建及測算等業務。包含海外人才及項目在中國設立合資公司(joint venture)，以及公司的出售、剝離或合并等。并購交易顧問掃碼關注美柏醫健、了解全球醫健資訊掃碼關注美柏資本、獲取行研報告電子版美柏醫健全球辦公室舊金山、休斯頓、赫爾辛基、倫敦、波哥大、利馬、北京、上海、深圳、南京、蘇州、西安網址：https:/