丁香園：2023 AACR：新藥熱門賽道亮點解析報告（38頁）.pdf

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1、2023 AACR新藥熱門賽道亮點解析Insight/April 19,2023概覽摘要美國東部時間 4 月 14 19 日，2023 年度的美國癌癥研究協會年會（AACR）于佛羅里達州奧蘭多市召開，作為全球最具影響力的腫瘤學術盛會之一，吸引來自超過 2800 多家企業 2.5 萬名專家學者的參與，并圍繞腫瘤與免疫、分子治療技術、早期藥物研發、臨床試驗進展等數十個大會議題展開討論，7300 多份 Poster予以公布。Insight 數據庫專注于全球新藥和早期研發情報數據的收集，以藥物發現、藥理研究、靶點/標志物驗證等 7 個維度的數據整合方式，共收錄 948 篇摘要，其中選取了具有新視角/新

2、機制/新靶點的早期研發項目，進行詳細盤點。T 細胞受體療法優勢顯現新型 T 細胞接合器（TCEs）的設計策略橫空出世，為 T 細胞療法開疆拓土，百利天恒的 GNC 技術平臺，賦能全球前三個進入臨床的四特異性抗體，并持續引領新型多特異性抗體的開發?；诿庖邫z查點的雙特異性抗體在增強抗原呈遞和阻止免疫逃逸功能上發揮協同作用，Merus 的 MCLA-129雙抗在克服 c-MET 依賴性的 EGFR 耐藥方面具有顯著優勢，貝達獲得該藥物的中國區商業開發的獨家許可。ADC 藥物鋒芒畢露輝瑞大手筆收購 ADC 寡頭 Seagen，實現其臨床后期產品布局的協同互補，百奧賽圖依托自研平臺 RenLite高通

3、量篩選雙抗 ADC 發力布局管線，本次 AACR 大會，更是有 5 款產品入選 Late-breaking Research，研發實力不容小覷。ADC 熱度不減，行業格局悄然生變，藥物如何差異化創新成為制勝關鍵。CAR-T 療法尋求破局之道Caribou Biosciences 依托諾獎得主 Jennifer A.Doudna 所開發的 chRDNA 基因編輯技術，提高了編輯的特異性，降低了脫靶事件的發生率，為推進現貨型的 CAR-T 提供了強大的工具支撐；阿斯利康入局細胞療法賽道，相較于傳統 CAR-T 療法針對血液腫瘤的廣泛開發，其以 STEAP2 靶點為突破口，向實體瘤領域發起沖擊。靶向

4、治療新焦點 合成致死不同于生物藥的百花齊放，傳統的小分子藥物正在高潛力新靶點上尋求突破口，合成致死成為新興熱門賽道，除了 PARP 外，POLQ、WEE1、USP1 等靶點的研究也逐漸嶄露頭角，多家藥企紛紛在本次 AACR 大會上公開積極非臨床數據，與 PARPi 聯用策略也正在成為一種共識。CONTENTS01.2023 AACR 總覽 2023 年 AACR 會議摘要整體分析02.熱門生物藥賽道盤點 多特異性抗體 抗體偶聯藥物 CAR-T 細胞療法03.小分子化藥的新機遇 POLQ 抑制劑 Wee1 抑制劑 USP1 抑制劑04.總結 2023 年 AACR 熱門生物藥和新靶點匯總國內企業

5、參與量相較于去年明顯增多，共 98 家企業參加會議并發表摘要2023 AACR 匯總分析小分子化藥占比達 53%，生物藥類別百花齊放，抗體及偶聯藥物占據生物藥半壁江山。中外藥企對熱門靶點追捧相近，賽道競爭更加白熱化。外國藥企更聚焦于抗原呈遞靶點CD3 和 PRMT5 的開發；CD47 在國內藥企中迅速布局雙抗及抗體融合蛋白，搶占巨噬細胞免疫檢查點先手優勢。數據來源：Insight 數據庫國內企業國外企業AstraZenecaZymeworksDeciphera PharmaIncyte Corp.Bayer AGPrelude TherapeuticsHanmi PharmaRevolutio

6、n MedicinesAbionAmgen百奧賽圖先聲藥業四川百利天恒同源康醫藥康源博創杭州翰思生物貝達藥業和譽生物合肥瀚科邁博生物德琪醫藥1687665554413777776555國內外藥企頭部實力斬獲摘要數量相當阿斯利康作為本次 AACR 大會核心贊助商之一共計發布 13 篇覆蓋化藥和 ADC 項目摘要；百奧賽圖發力迅猛，持續布局單抗、雙抗及 ADC 項目，持續推進臨床前藥物開發。長三角地區成為創新藥企培育搖籃同源康、貝達、翰思生物、德琪醫藥等一批浙江本土創新藥企持續發力，著重針對實體瘤領域差異化產品布局。傳統藥企裝備升級，迎來創新轉型增長百利天恒借助多項具有自主知識產權的藥物研發平臺，

7、從生產小分子仿制藥同步接軌開發特異性抗體，實現科創板上市。數據來源：Insight 數據庫2023 AACR 國內外企業披露摘要數量熱門生物藥賽道多特異性抗體02T-cell Engager免疫檢查點雙抗ADCC 增強型雙抗TCE 全球首次獲批2022 年 1 月，全球首款 T 細胞受體雙特異性療法藥物 Tebentafusp-tebn(KIMMTRAK)在 FDA 獲批上市，用于治療不可切除或轉移性葡萄膜黑色素瘤。據 Immunocore 上一年度財報顯示，該產品全年銷售額達 1.4 億美元，并且在 30 多個國家獲批上市。數據來源：Immunocore 官網；Clin Cancer Res

8、.2021 Mar 15;27(6):1595-1603.Immunocore 基于其核心 ImmTAC 技術，通過工程化的改造 T 細胞受體（TCR）及抗 CD3 的 scFv，吸引、招募 T 細胞至腫瘤細胞周圍并激活 T 細胞發揮腫瘤殺傷作用。這種 T 細胞接合器（T-cell Engager，TCE）的新概念為實體瘤的治療開辟了新路徑，引領一眾生物科技企業布局這一賽道。TCEsT 細胞導向療法的機會與挑戰出現抗藥抗體組織分布差異化腫瘤細胞表面異質性免疫逃逸機制T 細胞功能耗竭腫瘤微環境的影響 ASP2138 由 Astellas 和 Xencor 共同合作開發，是一種基于免疫球蛋白 G(

9、IgG)的非對稱 2+1 形式 T 細胞雙特異性抗體，包含二價人源化抗 CLDN18.2 抗原結合片段和單價抗 CD3 單鏈可變片段。設計策略：通過生成 1:2 效價的雙抗更能夠增加對腫瘤細胞的識別及結合能力，同時避免在沒有腫瘤相關抗原的情況下激活 T 細胞上的 CD3。正常組織中，CLDN18.2 僅在胃上皮細胞中表達，在胃癌、食道癌、胰腺癌中表達上調，并且與 PD-L1 狀態無關，無法從 PD-1/PD-L1 免疫檢查點治療中獲益。TCEs雙特異性結構域的改良創新 ASP2138XmAb 2+1 非對稱抗體結構在研臨床試驗：NCT05365581Astellas 正在美國和日本推進一項適用

10、于 CLDN18.2 陽性胃或胃食管交界處腺癌、胰腺癌的 1/1b 期臨床試驗：通過設置劑量遞增和劑量擴展兩個階段，計劃招募 240 名患者入組，旨在確定 ASP2138 的RP2D、安全性、耐受性、藥代動力學。數據來源：Xencor 官網、2023 AACR2023 AACR 首次披露臨床前藥效 ASP2138 展示了與 CLDN18.2 和 CD3 的選擇性結合，而不與CLDN18.2 的其他同源物和亞型結合。體外重定向 T 細胞細胞毒性試驗中，使用表達 CLDN18.2 的腫瘤細胞與人外周血單個核細胞(PBMCs)組合作為效應細胞。ASP2138 顯示出對表達 CLDN18.2 胃癌或胰

11、腺癌細胞的細胞毒性，并增加了干擾素 的產生和 T 細胞活化標志物的表達。細胞毒活性取決于效應細胞與靶細胞的比例，以及 CLDN18.2 在腫瘤細胞上的表達情況。ASP2138 在體內人 PBMC 移植的 NOG 小鼠模型中表現出對表達人 CLDN18.2 胃癌的抗腫瘤作用。數據來源：CN110891650A，百利天恒招股書TCEs四特異性 GNC 抗體平臺大顯身手特異性制導-導航-控制技術平臺Guidance Navigation&Control(GNC)百利天恒重組人源化四特異性抗腫瘤的靶向免疫治療藥物，同時靶向 CD3、4-1BB、PD-L1、TAA 靶點的四種不同結構域，全面激活人體免疫

12、系統，實現初免和活化免疫細胞（Priming&Activation）+促進免疫細胞遷移/浸潤至腫瘤組織（Trafficking&Homing）+持久殺傷腫瘤細胞（Killing&Durability）三大腫瘤免疫治療功能，在體內重新構建起靶向腫瘤的特異性、激發型免疫攻擊，獲得突破性療效的潛力?？赏瑫r結合四個腫瘤相關結合表位：在生物學潛能、藥理作用多樣性、疾病治療譜等方面實現協同增效。具有“靶向免疫治療+抑制逃逸”的效應：獲得充分活化且持久效應的 T 細胞，介導 T 細胞靶向上調 PD-L1 腫瘤細胞并形成殺傷。潛在適應癥更多，并有望克服部分腫瘤耐藥：靶向腫瘤上的 TAA 和 PD-L1 雙靶點

13、，避免因靶點缺失而引起的腫瘤復發。TCEs四特異性抗體藥物 2023 AACR 臨床前研究進展數據來源：Systimmune 官網生物分布率影響腫瘤靶向效果 在沒有 PBMC 的情況下，接受 GNC-039 的小鼠觀察到 PR，在第 7 天達到藥物積累最大值。在 PBMC 存在的情況下，接受 GNC-039 的小鼠觀察到 CR，大腦區域 GNC-039 增加有所延遲，直到第 15 天才達到單獨 GNC-039 治療的第 7 天水平。GNC-038CD3 4-1BB PD-L1 CD19特異性結合靶抗原并在體內表現出抗腫瘤活性證明了 GNC-038 的每個結構域對總體抗白血病細胞溶解活性的具有貢

14、獻。與 Blinatumomab 相比，GNC-038 誘導 B 細胞腫瘤體積縮小規模相當或更多。小鼠異種移植物中的抗腫瘤活性驗證在低劑量 GNC-035 治療中觀察到腫瘤體積部分縮小，中高劑量下腫瘤縮小體積更大。GNC-039CD3 4-1BB PD-L1 EGFRvIIIGNC-035CD3 4-1BB PD-L1 ROR1細胞溶解后 T 細胞增殖高度依賴于 PD-L1 結構域的活性。免疫檢查點是近年來腫瘤治療的明星靶標，已有多款免疫檢查點單抗上市，重磅藥物頻出同時靶向兩個或多個免疫檢查點可能會起到協同作用，較單靶點藥物產生更好的抗腫瘤治療效果BsAbs KN052 是由康寧杰瑞開發，第一

15、個進入臨床階段的 PD-L1 OX40雙特異性抗體。通過將 PD-L1 拮抗劑和 OX40 激動劑結合到同一個抗體分子中，KN052 一方面可以阻止腫瘤細胞的免疫逃逸，一方面可以刺激 T 細胞的活化，并減少 Treg 介導的免疫抑制，從而達到協同抑制腫瘤細胞增殖的作用。在早前的臨床前研究中，KN052 表現出了比 PD-L1 單抗和 OX40單抗聯用更優越的活性。KN052 正在中國開展臨床 I 期劑量遞增研究，劑量從 0.01 mg/kg到 9 mg/kg，用于測試其在晚期實體瘤（肝癌，腎癌等）患者中的安全性和有效性。靶向免疫逃逸和 T 細胞激活 KN052數據來源：康寧杰瑞官網，Insig

16、ht 數據庫KN052 在 MC38 小鼠模型中的抗腫瘤活性KN052 在 MCA205 小鼠模型中的抗腫瘤活性KN052 在臨床前試驗中展現出較強的抗腫瘤活性KN052 對 PD-L1 和 OX40 均具有高親和性，KD 值分別為 2.38 nM 和 11.9 nMKN052 在 MC38、MCA205 同源小鼠模型中均表現出了劑量依賴的抗腫瘤活性KN052 在食蟹猴中的最高非嚴重毒性劑量測定為 30mg/kg。作用機制GEN1042（BNT312）是 Genmab 和 BioNTech 使用DuoBody 平臺技術聯合開發的一種雙特異性抗體，通過條件性 CD40 介導的抗原呈遞細胞刺激與

17、4-1BB 陽性 T 細胞的條件性刺激交聯來激活抗腫瘤免疫反應。GEN1042 增強 APC 和 T 細胞的接觸將活化的 T 細胞和自體 DC 細胞進行共培養，并在其中加入 GEN1042 或雙抗對照藥，GEN1042 相比于對照藥可以增加 DC 細胞與 T 細胞的接觸次數，并且能夠延長 T 細胞/DC 細胞集群的持續時間。GEN1042 促進了 APC 和 T 細胞的增殖活化GEN1042 還可以通過 CD40 激動劑活性促進 DC 細胞成熟，通過4-1BB 激動劑活性增強 T 細胞活化、效應功能和 TIL 細胞擴增。BsAbsGEN1042 同時刺激 APC 與 T 細胞Ag-specif

18、ic T-cell proliferation數據來源：2021 AACR臨床試驗設計：Genmab 開展的一項單藥劑量擴增和與帕博利珠單抗和化療聯用的劑量擴展部分研究（NCT04083599）已經公布了初步的臨床結果?？傮w耐受性良好，并且在患者中顯示出初始的抗腫瘤活性。有效性結果：在 4 例頭頸部鱗狀細胞癌患者中，使用 GEN1042+PEM+SoC CTx 進行治療，其中有 2 例 PR 和 2 例 CR。GEN1042 與 PD-1 抑制劑聯用可逆轉 T 細胞衰竭 實體瘤微環境中的 T 細胞耗竭，可能會導致潛在的免疫檢查點藥物出現耐藥現象。體外細胞試驗中，與單獨使用任何一種藥物相比，GE

19、N1042 與 PD-1 抑制劑的聯用增強了 IFN、TNF 等細胞因子的產生。GEN1042 還可以通過重建功能失調的 T 細胞的功能活性，結合 PD-1 阻斷來放大免疫反應的強度。BsAbsGEN1042 同類藥物及臨床試驗競爭格局 據 Insight 數據庫統計，目前僅有兩款 CD40 4-1BB 雙特異性抗體類藥物處于在研狀態。除了GEN1042 外，北京免疫方舟的 IMB071703 也已經進入 I 期臨床用于治療實體瘤。IMB071703 基于自身的 XFab平臺開發，N端為自主 IP 的西達珠抗體，C 端為天然配體CD40L，臨床前動物試驗顯示具有良好的安全性。2023 數據來源

20、：2022 ESMO靶點簡介：c-MET 和 EGFR 受體在多種 NSCLC細胞系中廣泛表達。在 NSCLC 中，HGF 和 EGF對 c-MET 的增殖、磷酸化以及重要的信號中間體表現出協同作用。c-MET 和 EGFR 抑制劑在NSCLC 中協同抑制細胞增殖并促進細胞凋亡。作用機制：MCLA-129 是一種 ADCC 增強型雙特異性 IgG1Biclonics抗體，同時靶向 EGFR 和 c-MET。不僅能夠克服 c-MET 信號依賴性 EGFR-TKI 的耐藥機制，并且與單獨靶向 EGFR 的藥物相比毒性更低。MCLA-129 還可以通過 ADCC 和 ADCP 作用促進腫瘤細胞的消除

21、。項目交易：2019 年 1 月，原研企業 Merus 已授予貝達藥業在中國開發和商業化 MCLA-129 的獨家許可。非巖藻糖基化的 MCLA-129 具有更強的 ADCC 功能，更好的靶向 EGFR 和 c-MET 共表達的細胞MCLA-129 有效逆轉了厄洛替尼的耐藥性BsAbsEGFR 是多種癌癥治療中的常用靶點，已有多款以 EGFR 為靶點的藥物投入臨床使用，但 EGFR-TKI 引起耐藥問題降低了臨床使用效果；在 EGFR-TKI 治療后具有獲得性耐藥的腫瘤中有 5-22%發生 c-MET 擴增，EGFR 與 c-MET 可能是治療 NSCLC 的協同靶點?？朔?c-MET 依賴性

22、 EGFR 耐藥 MCLA-129數據來源：2019 AACR臨床試驗設計：Merus 開展的 I/II 期試驗已公布中期臨床結果（NCT04868877），該試驗包含劑量遞增階段和劑量擴展階段。臨床試驗結果：MCLA-129 具有良好的安全性和可控的耐受性，確定了 RP2D 為1500mg IV Q2W，在此濃度下對 c-MET 和 EGFR 靶點的抑制率可達到 95%以上。在 18 名可評估療效的患者中，有 2 名患者為確認的 PR，另有 4 名患者病灶縮小20%以上。臨床前試驗表明 MCLA-129 與埃萬妥單抗的 ADCC 活性相當 Genmab 和強生制藥合作開發的埃萬妥單抗與 MC

23、LA-129 同為 EGFRx c-MET 雙抗，其非小細胞肺癌適應癥已被 FDA 和 EMA 批準上市。臨床前試驗對比了 MCLA-129 和埃萬妥單抗的 ADCC 與 ADCP 活性。MCLA-129 與埃萬妥單抗相比效果相當或更優。BsAbsMCLA-129 研究進展2023圖片來源：2022 EORTC-NCI-AACR；2023 AACR熱門生物藥賽道抗體偶聯藥物03單抗 ADC抗體-免疫調節劑偶聯物雙抗 ADC據 Insight 數據庫統計顯示，Seagen 作為 ADC 藥物的先驅，與多家生物醫藥公司展開了合作，參與 47 款 ADC 藥物的開發（已有 14 款研發終止），其中

24、7 款抗腫瘤藥物已獲批上市，4 款在中國上市。Seagen 在選擇靶點開發時也極具創新性和挑戰性。部分處于臨床研究中的 ADC 被終止：其中 AGS-16C3F（ENPP3）因臨床 II 期結果不佳，SGN-352A（SLAMF6）和 ASG-5ME（SLC44A4）因戰略調整，AGS-67E（CD37）則原因未披露。數據來源：Insight 數據庫極高的創新和商業化能力使 Seagen 備受 MNC 的矚目。就在今年 3 月份，輝瑞宣布以 430 億美元成功收購了 Seagen，為其在 ADC 市場站穩腳跟打下了堅實基礎。Seagen 參與的已上市 ADC*加粗表示已在中國內地上市藥品名稱靶

25、點轉讓方受讓方交易類型維迪西妥單抗HER2榮昌生物Seagen授權/許可戈沙妥珠單抗TROP2Immunomedics授權/許可；合作（已終止）TisotumabvedotinFIIIGenmab授權/許可；合作Seagen再鼎醫藥授權/許可維布妥昔單抗CD30千禧制藥（武田）BelantamabmafodotinBCMA葛蘭素史克合作維恩妥尤單抗Nectin-4Agensys（安斯泰來）維博妥珠單抗CD79B基因泰克（羅氏）ADC132113221117342131211111111911431211B7-H4CD37FUT3STEAP1ALPPENPP3STNMELTFLIV-1FCRL5

26、ITGB6CD48SLAMF6TIM-1WTALY6ESLITRK6SLC44A4SEAGEN 在研靶點全球研發進度分布臨床II/III期臨床II期臨床I/II期臨床I期臨床前（包括批準臨床）ADC 巨頭 Seagen 終被輝瑞收入麾下 整合素（Integrin）v6 是一種上皮特異性整合素。雖然整合素通過 和 亞基組成不同亞型，而 6 僅與 v 形成單一異源二聚體，因此 ITGB6 的功能完全與整合素 v6 相關。整合素 v6 不在健康成人上皮細胞中表達，但在胚胎發生、組織修復和腫瘤發生過程中上調。v6 已顯示可調節侵襲、抑制細胞凋亡、調節基質金屬蛋白酶(MMP)的表達并激活 TGF-1。大

27、量研究報道證明整合素v6 在多種上皮癌中表達顯著上調，尤其是在腫瘤侵襲邊緣，因此與腫瘤侵襲密切相關。SGN-B6A 作用機制Seagen 針對設計了首個 ITGB6 靶向 ADC 藥物 SGN-B6A。SGN-B6A 是一種 vedotin ADC，通過蛋白酶可裂解的 MC-VC 接頭將整合素 6 靶向的單抗 h2A2 與微管破壞劑 MMAE 偶聯，通過 MMAE 介導的細胞毒性、旁觀者效應和免疫原性細胞死亡（ICD）發揮抗腫瘤活性。數據來源：Seagen 官網初步臨床結果 目前臨床 I 期研究正在進行中（NCT04389632），中期結果顯示單藥具有良好的安全性和耐受性；在非小細胞肺癌、頭頸

28、鱗狀細胞癌和食管癌中展現出有前景的療效，在 27 例非小細胞肺癌患者中BICR 評估的 cORR 為 33.3%。SGN-B6A 的臨床前研究 體內外研究表明，SGN-B6A 處理后會誘導腫瘤細胞顯示出 ICD 關鍵標志，然后促進激活和募集免疫細胞到腫瘤環境。表達整合素 6 的同基因模型中，針對整合素 6的 vedotin ADC 顯示出與免疫療法的組合活性，支持 SGN-B6A 與免疫檢查點抑制劑聯用。ADCSGN-B6A 首個ITGB6 靶向 ADC 具有較好前景阿斯利康重押 ADC對于 ADC 領域，阿斯利康也是雄心勃勃，更是在憑借大獲成功的德曲妥珠單抗（DS-8201）躍升至全球 AD

29、C 的前端梯隊。雖然沒有像 Seagen 一樣有過硬的 ADC 技術，但它通過與 ADC Therapeutics、第一三共、康諾亞生物等公司合作，收購 MedImmune 和 Spirogen 這些有獨特抗體或 ADC 技術的公司，不斷壯大其 ADC 布局（目前在研 ADC 項目達 9 款）。B7-H4 成為腫瘤免疫新興靶點B7-H4（B7x/B7S1/VTCN1）屬于 T 細胞共抑制分子 B7 家族，是一種 I 型跨膜蛋白，在健康的正常組織中表達有限，但在多種腫瘤類型中過度表達，最常見于三陰性乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌和膽管癌。B7-H4 在腫瘤發生和發展中起著極其重要的作用，通過抑制 T

30、 細胞的增殖、細胞因子分泌和細胞周期，負向調節 T 細胞免疫反應，促進腫瘤免疫逃逸。數據來源：Podojil et al.Immunol Rev 2017；2022 ASCO AZD8205 是其自研的第一款運用其專有 linker-warhead 技術的 B7-H4 靶向 ADC；通過可裂解的接頭將單抗 INT016 與 TOP1 抑制劑彈頭 AZ0132 連接，DAR 值為 8。B7-H4 在不同類型癌癥中的表達情況B7-H4 促免疫逃逸機制ADCAZD8205 靶向腫瘤免疫新型靶點/標志物 B7-H4數據來源：2022 ASCO；2023 AACR2022 ASCO公布良好的臨床前療效A

31、ZD8205 單藥在三陰性乳腺癌效果顯著，在 PDX 模型中客觀緩解率為 69%；在 CDX 模型中，表現出劑量依賴的抗腫瘤活性，與PARP1 抑制劑 AZD5305 聯用抑瘤效果顯著強于單藥，且在一段時間達到了完全緩解。ORR=69%(18/26)TNBC PDX（3.5 mg/kg）-302023 AACR再次驗證抗腫瘤活性 AZD8205 單藥（3.5 mg/kg,IV,SD）在三陰性乳腺癌、卵巢癌、膽管癌患者的 PDX 模型中總體反應率分別為 75%、64%和 21%在 PARP 抑制劑耐藥或低 B7-H4 表達 PDX模型中，與 AZD5305 聯用再次證明了比單一療法更高的抗腫瘤活

32、性 與抗 PD-L1 抗體聯用時的抗腫瘤功效增強臨床試驗設計目前處于臨床 I/II 期（NCT05123482）評估單藥在晚期或轉移性惡性實體瘤中（包括但不限于乳腺癌、膽道癌、卵巢癌和子宮內膜癌）的安全性、耐受性和療效。ORR=objective response rate；QDx28=every 28 daysSD=single dose；IV=intravenous therapyADCAZD8205 靶向腫瘤免疫新型靶點/標志物 B7-H4FR 靶點簡介競爭格局 葉酸受體（FR）在非惡性組織中的表達有局限性，然而已觀察到在多種實體瘤中過表達，包括卵巢癌、三陰性乳腺癌、子宮內膜癌、間皮瘤和

33、非小細胞肺癌，使其成為腫瘤領域的熱門靶點。據 Insight 數據庫統計當前靶向 FR 藥物共有 34 款，其中 11 款為 ADC。ELAHERE（IMGN853）是第一款上市的 FR 靶向 ADC，于 2022 年 11 月在美國加速獲批上市用于治療 FR 陽性、鉑類耐藥的卵巢上皮癌（EOC）、輸卵管癌和腹膜癌成人患者。FORWARD I 試驗最近報道在鉑類耐藥 EOC 患者中顯示出療效優于化療，在 FR 高表達亞組中有優勢但仍沒有顯著性差異.阿斯利康的機遇 阿斯利康另一款自主研發的 FR 靶向 ADC AZD5335 選擇偶聯其專用 TOP1抑制劑 AZ14170132，DAR值為 8，

34、不同于 ELAHERE 的載荷微管蛋白抑制劑DM4。正在開展的臨床 I/II 期（NCT05797168）試驗旨在評估單藥及與 PARP1 抑制劑 AZD5305 聯用治療晚期實體瘤患者的安全性、耐受性及初步療效。11111111122213342134單特異性抗體TIL細胞療法雙特異性抗體CAR-T其他化藥ADC批準上市申請上市臨床III期臨床II期臨床I/II期臨床I期臨床前（包括批準臨床）本屆 AACR 首次披露其在 FR 陽性卵巢癌中的臨床前療效 AZD5335（2.5 mg/kg,IV,SD)在 CDX 中 TGI 為 75%94%；PDX 中，14/17（82%）達到了最佳腫瘤皺縮

35、 30%。AZD5335 在 FR 表達水平較低的模型中也展現出活性（75%的細胞 FR 染色為 2+)，預計代表無法接受 MTI-ADC（IMGN853）治療的患者。相同或更高劑量下，在 FR 低-中表達的兩種 PDX 模型中，AZD5335 比FR-MTI benchmark ADC 有更好的抗腫瘤活性。AZD5335FR-MTI 2.5 mg/kg95%2%5.0 mg/kg96%24%藥物劑量（IV,SD）TGIOV0857-CIS PDX 中抗腫瘤活性SD=single dose；IV=intravenous therapy；TGI=tumor growth inhibitionAD

36、C數據來源：Insight 數據庫；2023 AACRAZD5335 FR 靶向 ADC用于治療卵巢癌和肺腺癌靶向 FR 的成分類別分布百奧賽圖 基于 RenLite平臺達成高通量篩選雙抗 ADCBsADC雙抗 ADC 具有多種潛在優勢，但開發具有挑戰：同時靶向兩種 TAA 能夠進一步提高組織特異性和選擇性，降低脫靶引起的毒性。通過交聯作用促進兩個靶點的協同內吞，提高毒素進入腫瘤細胞的效率。藥品名稱靶點載荷研發階段YH-012HER2 x TROP2vcMMAECMCYH-013EGFR x METCMCBSA-01EGFR x MUC1PreclinicalBCG022HER3 x METL

37、eads selectionBCG033PTK7 x TROP2Leads selectionDM001EGFR x TROP2PreclinicalDM002HER3 x MUC1PreclinicalDM0045T4 x METLeads selection百奧賽圖在 AACR 2023 上發表多篇摘要展示其雙抗 ADC 管線：2023 年 AACR 收錄了 8 篇基于 RenLite 開發的全人雙抗 ADC 相關研究，其中 BCG022 和 BCG033 也是首次披露。在雙抗靶點組合的選擇上，EGFR/TROP2 等已經過臨床驗證、且廣泛在腫瘤中高表達的靶點更容易受到青睞。在此基礎上，第

38、二個 TAA 的選擇更有針對性：例如針對 TNBC 的 BCG033 選擇了 PTK7據 LBA 摘要披露，百奧賽圖的雙抗 ADC 均采用 vcMMAE 作為細胞毒素。RenLite RenLite 是百奧賽圖用于雙抗 ADC 研發的技術平臺，RenLite 小鼠產生的全人共同輕鏈雙抗骨架能解決雙抗開發中的雙鏈錯配的問題。同時結合 KIH 技術連接兩個母本單抗的重鏈，可組成具有單抗結構的雙抗分子。數據來源：百奧賽圖官網；2023 AACRYH-013 EGFR x MET 雙抗 ADC 展現出良好抗腫瘤活性BsADCYH013 旨在用于 MET 依賴 EGFR-TKI 耐藥型 NSCLC 患者

39、盡管小分子 EGFR-TKI 作為 NSCLC 的一線治療上取得了成功，但很難避免發生獲得性耐藥，從而限制了患者的臨床獲益。MET 擴增則是旁路激活導致的 EGFR-TKI 獲得性耐藥的最常見原因。同時靶向 EGFR 和 MET 能潛在克服 EGFR-TKI 導致的耐藥。臨床前結果：動物模型中抗腫瘤活性優于 AmivantamabYH013 雙抗在能夠比母本抗體和單價抗體更好地結合腫瘤細胞系。并且在 CDX NCI-H1975 模型和 PDX 模型中相比 Amivantamab 具有更優異的抗腫瘤活性。數據來源：百奧賽圖官網；2023 AACRABBV-319 -CD19 Steroid AD

40、C 用于治療 B 細胞腫瘤未被滿足的臨床需求糖皮質激素是 B 細胞腫瘤 SoC 的重要組成部分（如 R-CHOP、Hyper-CVAD），長期的全身性治療會導致糖皮質激素相關的不良反應和獲得性耐藥。ABBV-319 是 Abbvie 開發的一款 IgG1 anti-CD19 抗體-糖皮質激素受體激動劑（GRM）偶聯物，旨在殺傷腫瘤細胞的同時降低糖皮質激素的相關毒性。ABBV-319 的抗腫瘤作用機制通過抗體抑制 CD19/BCR 信號傳導，抑制 PI3K/Akt 通路以及癌細胞增殖載荷能激活胞內的糖皮質激素受體（GR）誘導癌細胞凋亡抗體 Fc 端介導的 ADCC 效應進一步殺傷腫瘤細胞Ster

41、oid ADC三種 MoAs 協同促進抗腫瘤效果Abbvie 開發的 GRM 激動劑在驅動 GR 轉錄激活和細胞凋亡方面與地塞米松和潑尼松龍相比，效力分別高 15 和 150 倍（EC50 為 0.2 nM）。在 DLBCL 的 CDX 和 PDX 模型中，ABBV-319 顯示出了優越的抗腫瘤活性。在人源化小鼠模型中，因藻巖糖基化修飾的 CD19-mAb 增強了 ADCC 效應，帶來了更好的療效。在研臨床試驗（NCT05512390）Abbvie 在 2022 年 ASH 會議上公開了 ABBV-319 的臨床計劃：一項在成人R/R B 細胞惡性腫瘤患者中的開放標簽的 I 期研究，旨在確定

42、ABBV-319 的RP2D、安全性、耐受性、藥代動力學和初步療效?？偣灿媱澣虢M 114 名患者。數據來源：Abbvie 官網；2023 AACRTAK-500 Cold-to-Hot策略靶向實體瘤微環境ISAC免疫檢查點抑制劑的耐藥機制通常包括免疫逃逸、IFN 信號通路的下調等。在腫瘤微環境中刺激先天免疫細胞則是克服耐藥的一種潛在手段。cGAS-STING 通路在抗腫瘤免疫反應中起著關鍵作用，然而 STING 激動劑的全身給藥可能會誘導細胞因子相關的不良反應，限制了其臨床應用。TAK-500 的作用機制：抗體部分靶向表達 CCR2 的腫瘤浸潤髓系細胞載荷的 STING 激動劑可以激活 IFN

43、 的表達，從而刺激腫瘤局部的先天免疫和適應性免疫反應，將表達 CCR2 的髓系細胞重編程為炎癥表型，并阻斷抑制性 TAMs 募集。偶聯 STING 激動劑的 ADC 競爭格局藥品名稱靶點載荷企業全球最高狀態XMT-2056HER2STING 激動劑Mersana臨床 I 期：實體瘤TAK-500CCR2TAK-676Takeda臨床 I 期：實體瘤JAB-X1800CD73JAB-27670加科思臨床前EGFR-172 ADCEGFRIMSA172ImmuneSensor臨床前IMGS-501PD-L1/L2STING 激動劑ImmunoGenesis臨床前利用抗體偶聯，全身給藥克服劑量限制T

44、AK-500 是武田制藥研發的，由一個 IgG1 anti-CCR2 抗體和 STING 激動劑（基于 TAK-676）通過一個可裂解的馬來酰亞胺型連接子偶聯而成的新型 ISAC（Immune Stimulating Antibody Conjugate）。武田制藥在 AACR 2023 上首次公開臨床前研究成果NSCLC 的 CCR2 表達水平顯著高于其它癌種（CRC 和 PDAC）。瘤內骨髓細胞中的 CCR2 水平增高常與 EGFR/KRAS 激活突變和 PD-L1 表達相關。在小鼠模型中，mTAK-500 能使 CD8+T 細胞積累和激活，產生抗腫瘤活性。表達 CCR2 的 mMDSC

45、基線水平與抗腫瘤反應呈正相關。已開展首次人體研究（NCT05070247），有望克服 CPI 耐藥一項 Ia/Ib 期開放標簽研究正在進行中。旨在評估 TAK-500 單藥或聯合帕博利珠單抗在晚期/轉移性實體瘤患者中的安全性和耐受性。數據來源：Insight 數據庫；2023 AACR；2022 ASCO2023 AACR 中的 ADC 靶點分布今年發表在 AACR 中 ADC 相關的摘要，其中抗體靶點的選擇還是以 HER2、TROP2 等已被臨床驗證的成熟靶點最為豐富。在載荷的選擇上，TOP1 抑制劑明顯高于 Tubulin 抑制劑，成為現下 ADC藥物最火熱的細胞毒素。ADCs賽道火熱，A

46、DC 藥物如何差異化創新ADC 的差異化優化思路，實現 Me-better 或 Best-in-class2446771216IL13RA2FRCD276EGFRMETHER3TROP2HER2抗體靶點分布11223819TLR7/8GSPT1GRPOL IISTINGTubulinTOP1載荷靶點分布抗體靶向的抗原要具備在腫瘤組織中高表達，且正常組織中低表達或不表達抗原應當有內化特性，從而結合抗體后可使 ADC 藥物進入細胞選擇雙特異性抗體可以識別兩種不同抗原，提高內化效率A優化理化性質，提升整體 ADC 穩定性；安全性更佳從細胞毒素到其他分子：Degrader-Antibody Conju

47、gates etcD克服高 DAR 值引起的隨機修飾新的 linker 可能帶來更多樣的藥物構型：光剪切 ADC，點擊釋放 ADC 等C數據來源：Insight 數據庫；Y Jin et al.,Pharmacol Rev.,2022熱門生物藥賽道CAR-T 細胞療法04現貨型基因編輯 CAR-TCaribou Biosciences 創立于 2011 年，由基因編輯先驅、2020 年諾貝爾化學獎得主 Jennifer A.Doudna 教授和她的學生 Rachel E.Haurwitz 與 James Berger 和 Martin Jinek 聯合創立。該公司致力于利用 CRISPR 基因

48、編輯技術開發新一代同種異體免疫細胞療法，包括 CAR-T 和 CAR-NK 細胞療法。企業概覽管線布局技術平臺基因編輯構建的下一代 CAR-T 細胞療法基因編輯改造、源于iPSC 的 CAR-NK 細胞療法實體瘤血液腫瘤同種異體，多重裝甲CRISPR hybrid RNA-DNA(chRDNA)精準的基因編輯技術數據來源：Insight 數據庫、Caribou 招股書現貨型擴大市場增強抗腫瘤活性免疫檢查點阻斷免疫隱形減少 AEsCAR-TAbbVie合作項目Caribou Biosciences 推進現貨型 CAR-T、CAR-NK 療法CB-012 的作用機制 CB-012 是一種同種異體、

49、抗 CLL-1（CD371）CAR-T 細胞療法，用于治療 r/r AML，預計將于 2023 年向 FDA 遞交 IND 申請。將 HL-60-GFP-ffLuc+腫瘤細胞植入NSG 小鼠建立 AML 模型，單劑量給予 vehicle 或 CB-012 后，采用活體成像觀察腫瘤變化。CB-012 組腫瘤得到顯著控制。中位生存期：Vehicle,35days;CB-012,138days(p=0.0001 vs vehicle)。數據來源：Insight 數據庫；2023 AACR；Caribou 投資者文檔CAR-TCB-012 Give CAR-T Five！基因編輯位點和作用CB-012

50、OthersTRAC KO消除 TCR 表達，預防移植物抗宿主病多樣全人源 anti-CLL-1 CAR 轉基因位點特異性插入 TRAC 基因減少隨機整合，靶向腫瘤抗原多樣PD-1 KO阻止與 PD-L1 配體結合，增強抗腫瘤活性B2M-HLA-E 融合轉基因插入天然 B2M 基因減弱 NK 細胞介導的同種異體移植排斥反應B2M KO減少 HLA-類分子呈遞和 T 細胞介導的排斥反應12345 CB-012 通過 Cas12a chRDNA 技術對 T 細胞進行 5 處基因編輯，采用免疫隱形和免疫檢查點阻斷設計策略，旨在增強抗腫瘤活性。CLL-1 是一種 II 型跨膜糖蛋白，在 AML 腫瘤細

51、胞和白血病干細胞上高度表達，但不在正常造血干細胞上表達。通過免疫隱形和免疫檢查點阻斷設計，增強抗腫瘤活性 基于流式細胞術檢測，驗證了表達 B2M-HLA-E 融合基因的 CB-012 表現出對NK 細胞介導的細胞毒性的抗性。CB-012 上的 PD-1 表達受阻并且在 re-challenge 測試中始終保持細胞毒性潛力。CB-012 顯著減少腫瘤負荷，PD-1 敲除延長 OS CB-012 與未敲除 PD-1 的CAR-T 細胞相比具有更優越的生存期延長。中位生存期：Vehicle,20 days;CB-012,84days(p 0.0001 vs vehicle);Control,59da

52、ys(p125倍 抑制 BRCA2 缺陷異種移植模型腫瘤生長協同 PARPi 驗證 聯合奧拉帕利，協同抑制 BRCA2 缺陷和MDA-MB-436 細胞系增殖 聯合奧拉帕利，協同抑制 BRCA2 缺陷異種移植模型腫瘤生長安全性良好 血液毒性風險低于奧拉帕利：對譜系特異性（骨髓、紅細胞和巨核細胞）細胞分化和存活沒有顯著抑制作用 vs.奧拉帕利顯著抑制造血干細胞的分化和存活 耐受高劑量：小鼠高劑量治療后未觀察到臨床異常POLQSS008871 國內首款 POLQi 登場WEE1 WEE1 屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶，通常在腫瘤中高表達；作為細胞周期調節蛋白，通過調節 CDK1/2 或 H2B 實現 S

53、、G2/M 期阻滯。暫停有絲分裂為修復受損 DNA 提供時間，維持染色質完整性。抑制 WEE1 能導致持續復制應激，使受損 DNA 積聚至一定程度從而誘導腫瘤細胞凋亡。WEE1i PoC：Adavosertib 大樣本*II 期結果全部積極藥品名稱原研企業在研進度適應癥Adavosertib默克臨床 II 期多種癌種AzenosertibZentalisSC0191智康弘仁臨床 I/II 期Debio 0123 AlmacSY-4835首藥控股臨床 I 期IMP7068英派登記號樣本主要終點適應癥NCT02101775124mPFS（vs.安慰劑）HR=0.55（95%CI，0.35-0.90

54、）P=0.015卵巢癌NCT01357161121HR=0.63（95%CI，0.38-1.06）P=0.080卵巢癌NCT0357931680ORR（聯 vs.單）+奧拉帕利：29%（90%CI，16-44）單藥：23%（90%CI，12-38）卵巢/腹膜/輸卵管癌圖片來源：Ghelli Luserna di Ror et al.,J Hematol Oncol,2020.數據來源：Insight 數據庫 另有 15 款小分子布局臨床前，WEE1i的競爭格局已初步形成 國內首家公布臨床結果的 IMP7068，其藥理數據值得關注參考IMP7068 擁有更好的臨床前藥效靶向性：WEE1/PLK1

55、 選擇性比 Adavosertib 高 435 倍多種細胞系、小鼠模型（結直腸癌、非小細胞肺癌、子宮癌）得到藥效驗證PK/TK：半衰期長、暴露水平高、耐受性良好登記號預招募樣本耐受劑量NCT0476886835024300 mg主要終點（安全性）次要終點（有效性）TRAE：25%TRAE(grade 3)：13%實體瘤（整體）結直腸癌（亞組）SD：64%SD：7.1%IMP7068 單臂 I 期結果積極POLQIMP7068 國內首款取得積極 I 期結果的 WEE1i*臨床結果分析人數 60 人。WEE1 抑制劑競爭格局 USP1（泛素特異性蛋白酶 1）是泛素特異性蛋白酶家族的一員，通過使FA

56、nconi Anemia(FA)和 Translesion Synthesis(TLS)通路中的特定蛋白去泛素化來調控 DNA 損傷應答(DDR)通路。藥品名稱研發機構全球最高狀態適應癥KSQ-4279KSQ Therapeutics臨床 I 期實體瘤SP-002先聲藥業臨床前乳腺癌TNG348Tango TherapeuticsMedivir乳腺癌、卵巢癌ISM3091英矽智能腫瘤LAE120來凱醫藥USP1 抑制劑上海瑛派FT-3171(Debio-0432)FORMA Therapeutics諾和諾德DebiopharmUSP1 抑制劑UbiquigentUSP1 PROTACUSP1

57、抑制劑競爭格局交易內容轉讓方受讓方交易類型交易時間TNG348授權/許可2020.03FT-3171企業收購2022.09授權/許可2023.01USP1 抑制劑相關交易 USP1i 阻滯 TLS 和鏈內交聯修復，PARPi 抑制堿基切除修復，介導 DNA單鏈斷裂（SSB）修復，兩者通過不同途徑抑制 SSB 修復和 DNA 損傷修復，使 DNA 雙鏈斷裂，走向同源性重組（HR）和非同源性末端結合（NHEJ）修復通路，當關鍵蛋白變異導致 HR 通路缺失時，只能通過 NHEJ 修復，該修復通路會累積基因變異，導致細胞死亡。UPS1數據來源：Insight 數據庫；2020 EORTC-NCI-AA

58、CRUSP1 后 PARPi 時代合成致死新焦點2023 AACR 最新成果 在敏感細胞系中，KSQ-4279 改變 DNA 復制叉動力學，誘導與復制相關 ssDNA 缺口，產生復制壓力；KSQ-4279 導致 DNA 復制和修復必需的增殖細胞核抗原(PCNA)缺失，PCNA缺失和 ssDNA 損傷會引起 DNA 雙鏈斷裂和 DNA 損傷累積，從而導致細胞死亡。在 PARPi 抵抗型 TNBC PDX 模型中，KSQ-4279 和 PARP1 抑制劑 AZD5305 聯用，與單藥相比，聯用組展現出更強、更持久的抗腫瘤活性，其中包括腫瘤消退。I 期臨床試驗（NCT05240898）進行中:評估

59、KSQ-4279 單藥及聯用 PARP 抑制劑在晚期實體瘤患者的安全性和有效性KSQ Therapeutics CRISPRomics平臺鑒別 USP1 為 DDR 通路的潛力靶點小野制藥收購多個基于該平臺鑒別開發的臨床前階段 DDR 通路項目KSQ-4279 是 USP1 的變構抑制劑，Ki=1.2 nM，相較于DUB 家族其它成員，KSQ-4279 對 USP1 具有高選擇性在 BRCA1 突變細胞中，KSQ-4279 可誘導細胞周期阻滯和DNA 損傷，導致細胞凋亡和死亡此前公開的 KSQ-4279 和奧拉帕利在 BRCA1MT/HRD High 的 TNBC PDX 小鼠模型中的耐受性和

60、藥效數據顯示，聯用策略帶來了更持久以及更有效的抗腫瘤活性。UPS1KSQ-4279 首個進入臨床階段的USP1抑制劑圖片來源：Insight 數據庫；KSQ Therapeutics 官網；2020 EORTC-NCI-AACR；2022 AACR；2023 AACR總結藥品名稱成分類別靶點企業亮點ASP2138雙特異性抗體CLDN18.2 x CD3安斯泰來2+1 非對稱雙抗提高腫瘤組織選擇性GNC-035雙特異性抗體PD-L1 x 4-1BB x CD3 x ROR1百利天恒|Systimmune獨有四抗平臺，同時達成免疫激活和腫瘤殺傷GNC-038雙特異性抗體PD-L1 x 4-1BB

61、x CD3 x CD19百利天恒|SystimmuneGNC-039雙特異性抗體PD-L1 x 4-1BB x CD3 x EGFRvIII百利天恒|SystimmuneKN052雙特異性抗體PD-L1 x OX40康寧杰瑞國內進展最快的 PD-L1 x OX40 雙抗產品GEN1042雙特異性抗體CD40 x 4-1BBGenmab|BioNTech首款天然抗體結構的 CD40 x 4-1BB 雙抗產品MCLA-129雙特異性抗體EGFR x METMerus|貝達藥業ADCC 活性優于埃萬妥單抗SGN-B6AADCITGB6Seagen首個靶向 ITGB6 的 ADC 藥物AZD8205A

62、DCB7-H4阿斯利康搭載新型 TOP1i 載荷 AZD14170132AZD5335ADCFR阿斯利康FR 中-低表達卵巢癌模型中顯示出更好的療效YH013ADCEGFR x MET百奧賽圖國內首款 EGFR x MET 的 ADC 產品ABBV-319ADCCD19 x GR艾伯維首個針對腫瘤的抗體-糖皮質激素激動劑偶聯物TAK-500ADCCCR2 x STING武田制藥針對實體瘤微環境的 ISACCB-012CAR-TCLL-1Caribou結合免疫檢查點阻斷和免疫隱形的 CAR-T 療法AZD0754CAR-TSTEAP2阿斯利康首款由阿斯利康完全自研的 CAR-T 產品SS0088

63、71化藥POLQ先聲藥業國內首家披露的 POLQ 抑制劑IMP7068化藥WEE1英派藥業國內首個公布初步臨床結果的 WEE1 抑制劑KSQ-4279化藥USP1KSQ Therapeutics全球進展最快的 USP1 抑制劑2023 年 AACR 亮點項目匯總Thank You.聲 明本 報 告 所 發 布 的 信 息 以 及 所 表 達 的 意 見 僅 為 提 供 信 息 參 考 之 目 的，不 構 成 決 策 建 議理 由 和 依 據；報 告 中 所 包 含 的 信 息 是 我 們 于 發 布 之 時 從 我 們 認 為 可 靠 的 渠 道 獲 得，但 我 們 對 本 報 告 所 發 布 的 信 息、觀 點以 及 數 據 的 準 確 性、可 靠 性、時 效 性 及 完 整 性 不 作 任 何 明 確 或 隱 含 的 保 證；報 告 所 發 布 的 信 息、觀 點 以 及 數 據 有 可 能 發 布 日 之 后 的 情 勢 或 其 他 因 素 的 變 更 而 不 再 準 確 或 失 效，在 相 關信 息 進 行 變 更 或 更 新 時 不 會 另 行 通 知 或 更 新 報 告。