《醫藥行業深度報告：BTK抑制劑問世開啟靶向治療新型療法突破耐藥難題-241010（34頁）.pdf》由會員分享，可在線閱讀，更多相關《醫藥行業深度報告：BTK抑制劑問世開啟靶向治療新型療法突破耐藥難題-241010（34頁）.pdf（34頁珍藏版）》請在三個皮匠報告上搜索。

1、行業深度報告 BTK 抑制劑問世開啟靶向治療，新型療法突破耐藥難題請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。行業報告 醫藥 2024 年 10 月 10 日 強于大市（維持）強于大市（維持）行情走勢圖行情走勢圖 相關研究報告相關研究報告【平安證券】諾誠健華（688428.SH）*首次覆蓋報告*始于創新、強于執行力，血液瘤及自免領域管線雙開花*推薦 20240321 證券分析師證券分析師 葉寅葉寅 投資咨詢資格編號 S1060514100001 BOT335 YEYIN 何敏秀何敏秀 投資咨詢資格編號 S10605240300

2、01 HEMINXIU 平安觀點：BTKBTK 抑制劑的問世是血液瘤治療的重大突破，二代抑制劑的問世是血液瘤治療的重大突破，二代 BTKBTK 抑制劑憑借更優抑制劑憑借更優療效和安全性，市占率逐年提升。療效和安全性，市占率逐年提升。BTK 抑制劑的研發上市對于血液瘤的治療具有劃時代的意義，如一線和復發難治 CLL/SLL 患者已從免疫化療逐步轉為 BTK 靶向療法，同樣對于 MCL、MZL 患者，BTK 抑制劑作為推薦的二線治療方案，進一步提高患者的臨床預后。一代 BTK 抑制劑伊布替尼2013 年底在美獲批上市，2021 年達到全球銷售峰值 98 億美元，然而在二代 BTK 抑制劑如阿可替尼

3、、澤布替尼競爭沖擊下，2022 年伊布替尼銷售額首度出現下滑（同比下降 14.6%），而同年阿卡替尼突破 20 億美元，2023 年澤布替尼突破10 億美元銷售，2024H1 伊布替尼/阿卡替尼/澤布替尼 銷 售 額 分 別 為32.25/15.08/11.26億 美 元，同 比 變 幅 分 別-6.6%/27%/116.8%。截至 2024 上半年，伊布替尼全球市占率降至 50%左右，而二代 BTKi 憑借療效和安全性優勢，份額逐年提升。美國美國 CLL/SLLCLL/SLL 存量患者是我國十倍體量，全球市場存量患者是我國十倍體量，全球市場 CLL/SLLCLL/SLL 患者的長周患者的長周

4、期用藥對期用藥對 BTKBTK 抑制劑銷售貢獻較大抑制劑銷售貢獻較大；國內血液瘤銷售或需立足差異化競；國內血液瘤銷售或需立足差異化競爭，具體觀點輸出如下三點：爭，具體觀點輸出如下三點：1.1.我國我國 NHLNHL 流行病學：流行病學：2020 年我國 NHL 存量患者數約 51 萬人，每年新增 NHL 患者約 9.3 萬人。論分型而言，DLBCL 為我國 NHL常見亞型，占 NHL 比例約 35%-50%；其他亞型如 CLL/SLL、FL、MCL、MZL 占 NHL 比例均為個位百分數，對應每年新發病例數在千人級別。2.2.CLL/SLLCLL/SLL 亞型中美兩地流行病學存在較大差異：亞型

5、中美兩地流行病學存在較大差異：CLL/SLL 是美國最常見的成人白血病類型，存量患者數約 20 萬人，而國內大約在 2-3 萬人，從每年 CLL/SLL 新增病例數看，美國 CLL/SLL 新增患者數約 2 萬人，國內新增患者數約 7000-8000 人左右。美國地區 CLL/SLL 存量患者為國內的 10 倍左右，患者基數的種族差異性在某種程度為 BTK 抑制劑的銷售放量奠定基礎，我們看到我們看到伊布替尼全球銷售峰值達伊布替尼全球銷售峰值達 9898 億美元，阿卡替尼上市億美元，阿卡替尼上市 6 6 年銷售額年銷售額突破突破 2020 億美元，澤布替尼連續多年銷售額翻倍增長。億美元，澤布替尼

6、連續多年銷售額翻倍增長。一二代 BTK抑制劑的高速放量啟示著疾病的治療仍存在較大未滿足的臨床需求，在全球血液瘤市場，CLL/SLL 適應癥或對 BTK 抑制劑的放量產生顯著貢獻。3.3.國內市場，差異化競爭國內市場，差異化競爭對對產品放量產品放量的積極效應。的積極效應。2023 年 4 月諾誠健華奧布替尼國內獲批 MZL 適應癥，2023 年底納入醫保，作為國內首個且唯一獲批該適應癥的 BTKi，2024 單 Q2 奧布替尼銷售額同比增速達 48.8%，預期全年增速 35%+。醫藥報告 行業深度報告 證券研究報告 請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并

7、注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 2/34 BTKiBTKi 治療后復發進展用藥的持續探索，治療后復發進展用藥的持續探索，BCLBCL-2 2、BTKBTK 降解劑、降解劑、CD3CD3 雙抗等或提供解決方向。雙抗等或提供解決方向。BTK 抑制劑治療對淋巴瘤患者帶來了更長的生存期獲益，然而在持續治療下會出現耐藥突變，這部分 BTKi 用藥后復發進展人群往往預后較差，在后續給藥方案上新型療法 BCL-2、BTK 降解劑、CD3 雙抗等或提供解決方向。（1 1）BCLBCL-2 2 抑制劑：抑制劑：通過促進細胞凋亡發揮抗腫瘤作用，維奈克拉是全球首款獲批上市 BCL-2 抑制劑，目前

8、國內布局在研的企業有亞盛醫藥 lisaftoclax（4 項注冊性臨床三期進行中），預計 2024 年國內申報 R/R CLL 適應癥；百濟神州 Sonrotaclax（4 項注冊性臨床進行中），預計2025 年國內申報 R/R CLL 適應癥；諾誠健華 ICP-248（聯合奧布替尼 1L CLL/SLL 臨床 2/3 期中）。（2 2）BTKBTK 降解劑：降解劑：通過降解蛋白質，解決 BTKi用藥后復發進展難題，百濟神州 BGB-16673 治療 R/R MCL 和 R/R CLL/SLL 均獲得 FDA 快速通道資格認定。（3 3）CD3CD3 雙抗：雙抗：激活發揮 T 細胞的殺傷作用達

9、到治療效果，CD3 雙抗不單單顯現在血液瘤的潛力，同樣初步突顯治療自免疾病的前景，引發CD3 雙抗 BD 交易授權的熱潮。國內布局企業包括不限于諾誠健華/康諾亞、天廣實、中國生物制藥、君實生物、神州細胞、綠竹生物。投資建議投資建議：我國每年新發淋巴瘤患者 10 萬人，雖然從發病率遠低于一些實體瘤如肺癌，然而該領域靶向療法的出現，使得臨床治療中淋巴瘤已然可視為慢病管理?；颊呋鶖导肮芾碇芷陂L疊加下，我們看到血液瘤領域相繼出現多款突破十億美元重磅分子如伊布替尼、澤布替尼、阿卡替尼、維奈克拉等，凸顯出不可小覷的商業價值。從 BTK 抑制劑技術迭代，到新型藥物的不斷探索，創新療法的出現旨在為患者帶來安全

10、耐受、深度緩解及更長的生存獲益，建議關注該領域相關企業百濟神州、亞盛醫藥、諾誠健華等。風險提示：風險提示：1）藥品審批不及預期：公司創新產品可能存在獲批時間延遲。2）新藥上市放量不及預期：公司創新產品上市后各個節點是否順利推進對于公司產品銷售放量具有顯著影響。3）國家政策的影響：醫保談判政策可能調整，從而影響公司創新藥銷售。請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 3/34 正文目錄正文目錄 一、一、淋巴瘤分類及其流行病學淋巴瘤分類及其流行病學.6 1.1 淋巴瘤分類.6 1.2 中美 NHL 流行病學對比

11、.6 二、二、BTKBTK 抑制劑的問世是血液瘤治療的重大突破抑制劑的問世是血液瘤治療的重大突破.7 2.1 BTK 抑制劑是治療血液瘤重要靶點.7 2.2 CLL/SLL 適應癥的獲批對 BTKi 放量貢獻顯著.8 三、三、NHLNHL 的重點分型及其主要治療手段的重點分型及其主要治療手段.11 3.1 慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）.11 3.2 邊緣區淋巴瘤（MZL）.16 3.3 套細胞淋巴瘤（MCL）.18 四、四、BTKiBTKi 耐藥后如何？耐藥后如何？.21 4.1 BCL-2 抑制劑促進細胞凋亡發揮腫瘤作用.21 4.2 BTK PROTAC 通過降解

12、蛋白質，解決 BTK 治療后復發進展問題.24 4.3 CD3 雙抗治療血液瘤顯現出深度緩解療效，同時在自免領域初步凸顯潛力.26 五、投資建議五、投資建議.28 5.1 百濟神州血液瘤管線進展.29 5.2 亞盛醫藥血液瘤管線進展.30 5.3 諾誠健華血液瘤管線進展.31 六、六、風險提示風險提示.33 請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 4/34 圖表目錄圖表目錄 圖表 1 淋巴瘤分型簡介.6 圖表 2 1998 年-2011 年美國國家癌癥數據庫分析數據：NHL 亞型分布情況.7 圖表 3 我

13、國 NHL 及不同亞型流行病學數據.7 圖表 4 全球獲批上市第一二三代 BTKi 對比.8 圖表 5 中美 CLL/SLL 流行病學對比.9 圖表 6 伊布替尼、阿卡替尼、澤布替尼、奧布替尼全球銷售額/億美元.9 圖表 7 伊布替尼、阿卡替尼、澤布替尼、奧布替尼占四款 BTKi 銷售額比例.9 圖表 8 伊布替尼 2019Q1-2024Q2 季度間銷售額/億美元.10 圖表 9 澤布替尼全球及中美地區銷售額及同比增長.10 圖表 10 臨床中 CLL、SLL 和單克隆 B 細胞增多癥的區分.12 圖表 11 CLL/SLL 的新型靶向療法.13 圖表 12 BTKi 與 BCL2 抑制劑治療

14、 CLL/SLL 臨床數據.14 圖表 13 初治 CLL/SLL 的臨床用藥.15 圖表 14 復發難治 CLL/SLL 的臨床用藥.15 圖表 15 復發難治 CLL/SLL 的治療管理方案展望.16 圖表 16 胃 MALT 淋巴瘤的發病機制.17 圖表 17 MZL 不同亞型、不同分期臨床診療方案.17 圖表 18 三款 BTKi（伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼）臨床數據.18 圖表 19 R/R MCL 新型治療方法.19 圖表 20 MCL 臨床治療指南.19 圖表 21 幾款 BTKi 及 CAR-T 在 MCL 適應癥的療效.20 圖表 22 BCL2 抑制劑作用機理.21 圖表

15、 23 維奈克拉的臨床數據及獲批時點.22 圖表 24 Sonrotoclax 臨床研究開展.22 圖表 25 lisaftoclax 臨床研究開展.23 圖表 26 維奈克拉全球銷售數據/億美元.23 圖表 27 維奈克拉聯合伊布替尼給藥方案.23 圖表 28 百濟神州 Sonrotoclax 與維奈克拉 PK/PD 數據對比.24 圖表 29 百濟神州 Sonrotoclax 單藥及聯合澤布替尼給藥方案.24 圖表 30 亞盛醫藥 lisaftoclax 在 R/R CLL 患者臨床 2 期數據.24 圖表 31 亞盛醫藥 lisaftoclax 給藥方案.24 圖表 32 BTK PRO

16、TAC 的結構與作用機制.25 圖表 33 BGB-16673 治療 R/R CLL/SLL 臨床 1 期數據圖.26 請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 5/34 圖表 34 CD3*CD20 雙抗的作用機制.27 圖表 35 CD3 雙抗或三抗臨床管線（部分列舉）.27 圖表 36 百濟神州血液瘤布局.29 圖表 37 亞盛醫藥奧雷巴替尼進展.30 圖表 38 亞盛醫藥 BCL-2 進展.31 圖表 39 諾誠健華血液瘤布局進展.32 請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究

17、報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 6/34 一、一、淋巴瘤分類及其流行病學淋巴瘤分類及其流行病學 1.11.1 淋巴瘤分類淋巴瘤分類 我國每年新發淋巴瘤患者約我國每年新發淋巴瘤患者約 1010 萬人，其中萬人，其中 NHLNHL 占比占比 90%90%左右。左右。淋巴瘤是一組起源于淋巴細胞的惡性腫瘤，主要表現為無痛性淋巴結腫大，肝脾腫大，全省各組織均可受累，伴發熱、盜汗、不明原因的體重減輕等癥狀，含 90 多個亞型，傳統上劃分為非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HL），HL 占淋巴瘤比例約 10%左右，較為罕見，主要以 NHL 多見。根據 GLOBOCA

18、N 2020 統計數據，2020 年全球 NHL 和 HL 新發病例數分別為 54.44 萬和 8.31 萬人，對應我國 NHL 和 HL新發病例數分別為 9.3 萬人和 6829 例。NHL 根據疾病進展可分為侵襲性淋巴瘤（占所有 NHL 60%，如 DLBCL 是最常見的侵襲性 NHL 亞型）和惰性淋巴瘤（進展緩慢，占所有 NHL 40%，如濾泡性淋巴瘤 FL 是惰性 NHL 最常見的亞型），總體而言 NHL 在病理學分型、臨床表現和治療個體化分層上相對比較復雜。圖表圖表1 淋巴瘤分型簡介淋巴瘤分型簡介 資料來源：Leukemia lymphoma society，平安證券研究所 1.21

19、.2 中美中美 NHLNHL 流行病學對比流行病學對比 DLBCDLBCL L 均為中美地區常見均為中美地區常見 NHLNHL 亞型，而發達國家亞型，而發達國家 FLFL、CLL/SLLCLL/SLL 亞型較我國常見。亞型較我國常見。從下圖美國 1998 年-2011 年國家癌癥數據庫分析圖和中國 NHL 不同亞型分布來看，無論在歐美還是國內，彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）亞型占NHL 腫瘤的比例居多，在歐美地區占成人NHL 的 30%-40%，中國占35%-50%。發達國家發達國家 FLFL、CLL/SLLCLL/SLL 亞型較我國常見。亞型較我國常見。FL 是歐美地區最常見的惰性淋

20、巴瘤，約占 NHL 的 17%（下圖美國 1998 年-2011 年國家癌癥數據庫分析數據），中國在內的亞洲地區發病率較低，不足 NHL 的 10%；此外慢性淋巴細胞白血病/小細胞淋巴瘤（CLL/SLL）美國最常見的成人白血病類型，占 NHL 比例達 19%，亞洲及中國 CLL/SLL 發病率較低，約占 NHL 的 1%-3%。我國我國 NHLNHL 亞型分布較為分散。亞型分布較為分散。我國 NHL 不同亞型流行病學來看，除 DLBCL 亞型占大頭外，其他亞型患者分布較為分散，如 MZL、FL、CLL/SLL 等國內患者基數約幾萬人，每年新發病例數約千人。請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經

21、由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 7/34 圖表圖表2 19981998 年年-20112011 年美國國家癌癥數據庫分析數據：年美國國家癌癥數據庫分析數據：NHLNHL 亞型分布情況亞型分布情況 資料來源：American Journal of Hematology，平安證券研究所 圖表圖表3 我國我國 NHLNHL 及不同亞型流行病學數據及不同亞型流行病學數據 萬人萬人 20162016 20172017 20182018 20192019 20202020 2021E2021E 2022E2022E 2023E2023E 2024

22、E2024E 2025E2025E 2026E2026E 2027E2027E 2028E2028E 2029E2029E 2030E2030E NHLNHL 合計合計 41.741.7 42.442.4 45.545.5 48.548.5 51.451.4 54.154.1 56.656.6 58.958.9 61.161.1 63.263.2 65.365.3 67.367.3 69.369.3 71.271.2 7373 DLBCLDLBCL 17.117.1 17.417.4 18.718.7 19.919.9 21.121.1 22.222.2 23.223.2 24.224.2 2

23、525 25.925.9 26.826.8 27.627.6 28.428.4 29.229.2 29.929.9 MZLMZL 3.33.3 3.43.4 3.63.6 3.83.8 4.14.1 4.34.3 4.54.5 4.74.7 4.84.8 5 5 5.25.2 5.35.3 5.55.5 5.65.6 5.85.8 FLFL 2.52.5 2.62.6 2.82.8 3 3 3.13.1 3.33.3 3.53.5 3.63.6 3.73.7 3.93.9 4 4 4.14.1 4.24.2 4.34.3 4.54.5 CLL/SLLCLL/SLL 1.91.9 2 2 2.1

24、2.1 2.22.2 2.42.4 2.52.5 2.62.6 2.72.7 2.82.8 2.92.9 3 3 3.13.1 3.23.2 3.33.3 3.43.4 MCLMCL 1.41.4 1.41.4 1.51.5 1.71.7 1.71.7 1.81.8 1.91.9 2 2 2.12.1 2.12.1 2.22.2 2.32.3 2.42.4 2.42.4 2.52.5 WMWM 0.30.3 0.30.3 0.30.3 0.30.3 0.40.4 0.40.4 0.40.4 0.40.4 0.40.4 0.40.4 0.50.5 0.50.5 0.50.5 0.50.5 0.5

25、0.5 其他其他 15.215.2 15.315.3 16.516.5 17.617.6 18.618.6 19.619.6 20.520.5 21.321.3 22.322.3 2323 23.623.6 24.424.4 25.125.1 25.925.9 26.426.4 資料來源：諾誠健華招股說明書，平安證券研究所 二、二、BTKBTK 抑制劑的問世是血液瘤治療的重大突破抑制劑的問世是血液瘤治療的重大突破 2.1 BTK2.1 BTK 抑制劑是治療血液瘤重要靶點抑制劑是治療血液瘤重要靶點 BTKBTK 抑制劑不斷技術迭代，是治療抑制劑不斷技術迭代，是治療B B 細胞淋巴瘤重要靶點。細胞

26、淋巴瘤重要靶點。BTK 抑制劑可以分為三代，其中第一代抑制劑以伊布替尼為代表，選擇性差，存在脫靶毒性；第二代 BTK 抑制劑主要解決第一代副作用問題；第三代 BTK 抑制劑為非共價 BTKi，主要 請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 8/34 解決一二代耐藥性問題。目前BTK主要應用是在 B細胞淋巴瘤（BCL）領域，包括復發/難治套細胞淋巴瘤R/R MCL、慢性淋巴細胞白血病/小細胞淋巴瘤CLL/SLL、華氏巨球蛋白白血癥 WM、復發或難治性邊緣區淋巴瘤R/R MZL 等。第一代 BTK抑制劑（伊布替

27、尼）：伊布替尼由強生&艾伯維合作開發（強生負責美國以外地區商業權利，2015 年 3 月艾伯維斥資 210億美元收購 Pharmacyclics，獲得伊布替尼美國市場商業權利），伊布替尼使 B 細胞惡性腫瘤患者治療成功進入無化療時代，但其選擇性差，除了抑制 BTK 外，還抑制 EGFR、TEC 等多個靶點出現脫靶效應，導致皮疹、房顫、腹瀉、高血壓等副作用，其專利于 2026 年底到期。第二代 BTK 抑制劑（阿卡替尼、澤布替尼、替拉魯替尼、奧布替尼）：解決第一代出現的副作用問題，提高選擇性減輕藥物脫靶效應；第三代BTK 抑制劑（吡托布魯替尼）：非共價可逆結合，解決耐藥性難題。第一二代共價 BT

28、K 抑制劑已廣泛成為 CLL/SLL的標準治療方案，多項隨機臨床實驗表明，與化療對照組相比，共價BTK抑制劑治療組無進展生存期（PFS）有所改善，從而導致了在臨床中從化療方案向基于靶向藥物的轉變，旨在持續治療，直至疾病進展或由于不可接受的毒性而需要停藥為止。目前上市的第一代及第二代均為共價 BTKi，疾病進展和獲得性耐藥（Cys481 突變，在 MCL 和高危CLL/SLL 發生機率更高）而停止治療仍是共價BTKi 的限制所在。非共價 BTKi 可逆性與 BTK結合，不與 C481 結合，旨在解決共價 BTKi 帶來的毒性和耐藥性限制問題。圖表圖表4 全球獲批上市全球獲批上市第一二三代第一二三

29、代 BTKiBTKi 對比對比 資料來源：Bruton Tyrosine Kinase Inhibitors in B-Cell Malignancies:Their Use and Differential Features，平安證券研究所 2.22.2 CLL/SLLCLL/SLL 適應癥的獲批對適應癥的獲批對 BTKiBTKi 放量貢獻顯著放量貢獻顯著 從血液瘤海內外流行病學差異、從血液瘤海內外流行病學差異、BTKiBTKi 在不同亞型血液瘤的療效及用藥市場差異、在不同亞型血液瘤的療效及用藥市場差異、BTKiBTKi 全球市場銷售數據及競爭格局演變，全球市場銷售數據及競爭格局演變，我們初

30、步得出以下總結：我們初步得出以下總結：美國美國 CLL/SLLCLL/SLL 患者基數相較國內大?；颊呋鶖迪噍^國內大。據藥智數據顯示全球 CLL/SLL 存量患者約 40 萬人，美國大約為 20 萬人，國內大約為 2-3 萬人，CLL/SLL 存量患者數美國是國內的 10 倍左右；從每年 CLL/SLL 新增病例數看，GLOBOCAN 數據顯示美國 CLL/SLL年發病率約 4.9/10 萬人，而國內 CLL/SLL發病率是美國的 1/10 左右，約 0.54/10萬人，美國 CLL/SLL新增患者數約 2 萬人，國內新增患者數約 7000-8000 人左右。請通過合法途徑獲取本公司研究報告，

31、如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 9/34 圖表圖表5 中美中美 CLL/SLLCLL/SLL 流行病學對比流行病學對比 美國 中國 CLL 存量患者 20 萬人左右 2-3 萬 CLL 新增患者/萬 2 萬人左右 7000-8000 人 資料來源：GLOBOCAN，諾誠健華招股說明書，平安證券研究所 CLL/SLLCLL/SLL 患者的長周期用藥對患者的長周期用藥對BTKiBTKi的銷售貢獻大。的銷售貢獻大。2017 年 10 月阿卡替尼在美國獲批 2L MCL，2017 年、2018 年、2019 年全球銷售額分別為 0.03/

32、0.62/1.64 億美元，2019 年 11 月阿卡替尼在美獲批 2L CLL/SLL，2020 年全球銷售額達 5.22億美元，同比增長 218%，2022年全球銷售額突破 20 億美元，從阿卡替尼獲批的適應癥及銷售放量可見 CLL/SLL的用藥對 BTKi 在血液瘤海外銷售放量意義重大。受二代受二代 BTKiBTKi 挑戰，首款上市挑戰，首款上市BTKiBTKi伊布替尼全球市占率下滑伊布替尼全球市占率下滑，澤布替尼放量強勁，澤布替尼放量強勁。2022 年伊布替尼全球銷售額首次出現下滑 14.6%，相較 2021 年減少了 14 億美元，而同年阿卡替尼同比增長 66.2%，相較 21 年增

33、加了 8.19 億美元；澤布替尼同比增長 159%，相較 21 年增加了 3.47 億美元；2023 年伊布替尼全球銷售額同比下滑 17.9%，阿卡替尼、澤布替尼當期同比增長 22.2%/128.3%分別至 25 億美元和 12.9 億美元，其中澤布替尼的放量顯著主要源于頭對頭伊布替尼臨床 3 期的成功，阿卡替尼同樣也嘗試了頭對頭伊布替尼試驗，但試驗結果僅顯示非劣，澤布替尼是目前唯一顯示出比伊布替尼有效的 BTKi，此外在 2023 年版美國 NCCN 指南中，澤布替尼推薦級別列為一類優先推薦，而伊布替尼在一線和二線慢淋治療由“優先推薦”更為“其他推薦”，澤布替尼強勁的療效數據帶動著產品高速放

34、量，2024 上半年澤布替尼再次實現翻倍增長。圖表圖表6 伊布替尼、阿卡替尼、澤布替尼、奧布替尼全球銷伊布替尼、阿卡替尼、澤布替尼、奧布替尼全球銷售額售額/億美元億美元 圖表圖表7 伊布替尼、阿卡替尼、澤布替尼、奧布替尼占四款伊布替尼、阿卡替尼、澤布替尼、奧布替尼占四款BTKiBTKi 銷售額比例銷售額比例 資料來源：醫藥魔方，百濟神州財報，諾誠健華財報，平安證券研究所（注：奧布替尼銷售額按固定匯率美元：人民幣=7.2 進行換算）資料來源：醫藥魔方，百濟神州財報，諾誠健華財報，平安證券研究所 020406080100伊布替尼阿卡替尼澤布替尼奧布替尼0.0%20.0%40.0%60.0%80.0

35、%100.0%伊布替尼阿卡替尼澤布替尼奧布替尼 請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 10/34 圖表圖表8 伊布替尼伊布替尼 2019Q12019Q1-2024Q22024Q2 季度間銷售額季度間銷售額/億美元億美元 資料來源：強生季度季度財報，艾伯維季度財報，平安證券研究所 圖表圖表9 澤布替尼全球及中美地區銷售額及同比增長澤布替尼全球及中美地區銷售額及同比增長 百萬美元 2019 2020 2021 2022 2023 2024H1 澤布替尼澤布替尼全球全球 1.041.04 41.7041.70

36、 217.99217.99 564.65564.65 1290.231290.23 11261126 yoy 3913.7%422.7%159.0%128.5%116.8%美國地區 18.2 115.7 389.7 945.6 830.8 yoy 535.7%236.8%142.6%129.3%美國占比 43.6%53.1%69.0%73.3%73.8%美國獲批美國獲批 19.1119.11，2L MCL2L MCL 21.921.9，2L WM2L WM，2L MZL2L MZL 23.123.1，CLL/SLLCLL/SLL；23.12 FDA23.12 FDA 批準批準說明書更新，納說明

37、書更新，納入跟入跟伊布的頭對伊布的頭對頭對比頭對比 24.324.3，FLFL -30.0%-20.0%-10.0%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%051015202530伊布替尼-強生伊布替尼-艾伯維伊布替尼合計伊布替尼-強生yoy伊布替尼-艾伯維yoy合計yoy 請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 11/34 中國地區 23.48 101.20 150.30 193.80 122.63 yoy 331.0%48.6%28.9%30.5%中國占比 56.3%46.4%26.

38、6%15.0%10.9%中國獲批中國獲批 20.620.6，2L 2L CLL/SLLCLL/SLL，2L MCL2L MCL 20.1220.12 納納入醫保入醫保 21.621.6，2L WM2L WM 23.523.5，1L 1L CLL/SLLCLL/SLL，1L WM1L WM 資料來源：醫藥魔方，百濟神州財報，平安證券研究所 三、三、NHLNHL 的的重點分型及其主要治療手段重點分型及其主要治療手段 3.1 3.1 慢性淋巴細胞白血病慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLLCLL/SLL）CLL/SLLCLL/SLL 國內發病率約國內發病率約 0.54

39、/100.54/10 萬，萬，診斷為診斷為 CLL/SLLCLL/SLL 的患者符合的患者符合 iWCLLiWCLL 治療指征可給予治療。治療指征可給予治療。慢性淋巴細胞白血?。–LL）和小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）均為單克隆、成熟樣小淋巴細胞的淋巴系統惡性疾病，兩者的區別在于 CLL 臨床多表現為外周血和骨髓異常淋巴細胞浸潤的白血病樣表現，而SLL 多為淋巴器官腫大的淋巴瘤樣表現和骨髓受累。我國 CLL/SLL 發病率約為 0.54/10 萬，而 CLL/SLL 是西方最多見的白血病類型，占全部白血病的 25%-35%，歐美人群中年發病率達到 4-5/10萬，相比我國發病率大約為歐美的 1/1

40、0。大多數患者因偶然發現白細胞升高或淋巴細胞升高而診斷為 CLL，部分患者可能偶然發現淋巴結無痛性腫大就診。在疾病早期大多數患者無癥狀，隨著時間推移可能出現 B癥狀（發熱、盜汗和體重減輕）和疲乏加重。大多數診斷為 CLL 的患者不需要治療，可接受觀察等待，慢性淋巴細胞白血病國際研討會（iWCLL）建立了開始 CLL 治療的指征，最常見的指征包括進行性骨髓衰竭、大量或進行性或癥狀性淋巴結病、巨脾或進行性脾大等。請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 12/34 圖表圖表10 臨床中臨床中 CLLCLL、SL

41、LSLL 和單克隆和單克隆 B B細胞增多癥的區分細胞增多癥的區分 資料來源：柳葉刀，平安證券研究所 靶向藥物的出現使得靶向藥物的出現使得 CLL/SLLCLL/SLL 的治療從免疫化療逐步轉為靶向療法，在一線和復發難治的治療從免疫化療逐步轉為靶向療法，在一線和復發難治 CLL/SLLCLL/SLL 患者中靶向治療已顯現出患者中靶向治療已顯現出更佳的無進展生存期和總生存期。更佳的無進展生存期和總生存期。早些年免疫化療一直是 CLL/SLL 患者的標準一線治療，經歷了從烷化劑、到嘌呤類似物、到 CD20 單抗、再到免疫化療聯合方案（如氟達拉濱+環磷酰胺+利妥昔單抗【FCR 方案】；利妥昔單抗+苯

42、達莫司汀【BR方案】；奧妥珠單抗+苯丁酸氮芥【G-CIb方案】等）階段，目前已邁入采用小分子靶向藥物（如BTK抑制劑伊布替尼、阿可替尼、澤布替尼和奧布替尼；BCL2 抑制劑維奈克拉）的新型療法時代，進一步延長患者的生存時長。請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 13/34 圖表圖表11 CLL/SLLCLL/SLL 的新型靶向療法的新型靶向療法 資料來源：柳葉刀，平安證券研究所 BTKBTK 抑制劑（抑制劑（BTKiBTKi）的成功研發為）的成功研發為 CLL/SLLCLL/SLL 帶來了突破性進展帶來

43、了突破性進展，BCL2BCL2 抑制劑的出現進一步帶來深度緩解治療抑制劑的出現進一步帶來深度緩解治療。伊布替尼為全球首個獲批治療 CLL/SLL 的BTKi，通過與BTK活性部位形成共價鍵抑制 BTK 活性，從而阻斷 B 細胞受體介導的下游信號通路，顯著延長初治或復發難治 CLL/SLL 患者的 PFS與 OS，然而由于伊布替尼對然而由于伊布替尼對 BTKBTK選擇性欠佳導致脫靶效應，臨選擇性欠佳導致脫靶效應，臨床應用中房顫和心血管不良事件風險發生率較高，是造成患者停藥的主要原因床應用中房顫和心血管不良事件風險發生率較高，是造成患者停藥的主要原因；二代BTKi阿卡替尼、澤布替尼和奧布替尼通過對

44、分子結構的優化，對 BTK 占有率更高，增加單藥治療的緩解深度以及提高藥物安全性。而 BCL2 抑制劑維奈克拉的問世，在治療高危 CLL/SLL 患者（如 17p缺失）療效、減瘤深度緩解及聯合BTKi 固定療程有限期探索等進一步突破，2016年 4 月維奈克拉作為全球首款 BCL-2 抑制劑在美獲批上市治療 R/R CLL/SLL，2019 年 5 月維奈克拉聯合奧妥珠單抗 1L CLL/SLL 在美獲批。請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 14/34 圖表圖表12 BTKiBTKi 與與 BCL2B

45、CL2 抑制劑治療抑制劑治療 CLL/SLLCLL/SLL 臨床數據臨床數據 研究 疾病 樣本數 中位隨訪時間 實驗組 對照組 試驗結果 伊布替尼 2014.2 在美獲批R/R CLL/SLL；2016.3 在美獲批1L CLL/SLL；2017.8 國內獲批R/R CLL/SLL 1b/2 期研究 R/R CLL/SLL n=85-入組 85 名患者，每天口服1 次伊布替尼（51 名接受420mg，34 名接受 840mg）-ORR=71%，CR=13%3 年隨訪的生存率達 97%3 期 RESONATE R/R CLL/SLL n=391 9.4 個月 伊布替尼組 n=195 奧法木單抗

46、n=196 PFS NR vs 8.1 個月；1 年的生存率 90%vs 81%3 期 HELIOS R/R CLL/SLL n=578 17 個月 伊布替尼+苯達莫司汀+利妥昔 苯達莫司汀+利妥昔 PFS NR vs 13.3 個月 3 期ECOG-E1912 R/R CLL/SLL n=529 33.6 個月 伊布替尼+苯達莫司汀 氟達拉濱+環磷酰胺+利妥昔單抗 3 年 PFS 率分別為 89.4%vs 72.9%3 年總生存率分別為 98.8%vs 91.5%3 期 FLAIR R/R CLL/SLL n=771 53 個月 伊布替尼+利妥昔單抗 氟達拉濱+環磷酰胺+利妥昔單抗 PFS

47、NR vs 67 個月 3 期RESONATE-2 1L CLL/SLL（=65歲）n=269 18.4 個月 伊布替尼 苯丁酸氮芥 PFS NR vs 18.9 個月 OS NR vs NR 2 年生存率 98%vs 85%ORR 86%vs 35%3 期iLLUMINATE 1L CLL/SLL（=65歲）n=229 45 個月 伊布替尼+奧妥珠單抗 苯丁酸氮芥+奧妥珠單抗 PFS NR vs 22 個月 3 期 GLOW 1L CLL/SLL n=211 27.7 個月 伊布替尼+維奈克拉 苯丁酸氮芥+奧妥珠單抗 PFS NR vs 21 個月 3 期 CLL13 1L CLL/SLL

48、n=926 38.8 個月 伊布替尼+奧妥珠單抗+維奈克拉（假定為 A 組）；維奈克拉+奧妥珠單抗（B）；維奈克拉+利妥昔單抗（C）FCR 或者 BR 方案（D）A/B/C/D 組 3 年 PFS 率：90.5%vs 87.7%vs 80.8%vs 75.5%15 個月 MRD 陰性率：92.2%vs 86.5%vs 57%vs 52%3 期 1L CLL/SLL n=465 14 個月 伊布替尼+奧妥珠單抗+維奈克拉 伊布替尼+奧妥珠單抗 14 個月 PFS 率：85%vs 87.5%，療效不佳，受到在 COVID 期間開展臨床的影響 澤布替尼 2020.6 國內獲批R/R CLL/SLL；

49、2023.1 美國獲批R/R CLL/SLL；2023.5 國內獲批1L CLL/SLL 單臂 2 期 R/R CLL/SLL n=91-澤布替尼-ORR 84.6%；CR 3.3%3 期 ALPINE R/R CLL/SLL n=652 29.6 個月 澤布替尼 伊布替尼 ORR 83.5 vs 74.2%；mPFS NR vs 34.2 個月；2 年 PFS 率 78.4%vs 65.9%3 期 SEQUOIA 1L CLL/SLL n=479 26.2 個月 澤布替尼 苯達莫司汀+利妥昔單抗 24 個月 PFS 率 85.5%vs 69.5%3 期 SEQUOIA 1L del（17p）

50、或TP53 突變的高危CLL/SLL初治患者 n=66 31.6 個月 澤布替尼+維奈克拉-在 65 名可評估療效的患者中，ORR 為 100%，CR+Cri 率為 48%（CR=46%）奧布替尼 2020.12 國內獲批R/R CLL/SLL 單臂 2 期 R/R CLL/SLL n=80 32.3 個月 奧布替尼-ORR 92.5%；CR 21.3%；PR 60%。PFS NR，30 個月 PFS 率和 OS 率分別為 70.9%和 81.3%維奈克拉 2016.4 在美獲批R/R CLL/SLL；2019.5 在美獲批1L CLL/SLL（聯合奧妥珠）單臂 2 期 R/R del（17p

51、）CLL n=107 12.1 個月 維奈克拉單藥-ORR 79.4；CR 8%3 期 MURANO R/R CLL/SLL n=389 23.8 個月 維奈克拉+利妥昔單抗 苯達莫司汀+利妥昔單抗 2 年無進展生存率 84.9%vs 36.3%；17p 缺失亞組 2 年無進展生存率81.5%vs 27.8%3 期 CLL14 1L CLL/SLL n=432 28.1 個月 維奈克拉+奧妥珠單抗 苯丁酸氮芥+奧妥珠單抗 2 年無進展生存率 88.2%vs 64.1%資料來源：醫藥魔方，平安證券研究所 CLL/SLLCLL/SLL 一線靶向治療選擇介于連續一線靶向治療選擇介于連續BTKBTK

52、抑制劑和有限期維奈克拉聯合奧妥珠單抗之間。抑制劑和有限期維奈克拉聯合奧妥珠單抗之間。臨床中應根據患者的實際情況具體用藥，連續 BTK 抑制劑和有限期維奈克拉聯合奧妥珠單抗兩種方案各有利弊，單藥BTK抑制劑更容易開始治療，腫瘤溶解綜合征（TLS）風險小，但BTK 抑制劑推薦持續治療直至進展，并存在BTKi相關不良事件；維奈克拉聯合奧妥珠提供了一種有限期方案，但患者需要密切檢測 TLS 風險。請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 15/34 圖表圖表13 初治初治 CLL/SLLCLL/SLL 的臨床用藥的

53、臨床用藥 分層 1 分層 2 分層 3 級推薦 級推薦 級推薦 無治療指征 觀察等待，每 2-6個月隨訪 1 次 有治療指征 無 del（17p）/p53基因突變=65 歲或存在嚴重伴隨疾病 澤布替尼 阿可替尼+/-奧妥珠單抗 伊布替尼 維奈克拉+奧妥珠單抗 奧布替尼 伊布替尼+奧妥珠單抗 苯丁酸氮芥+奧妥珠單抗 奧妥珠單抗 苯達莫司汀+利妥昔單抗/奧妥珠單抗 伊布替尼+維奈克拉 甲潑尼龍沖擊+利妥昔單抗 苯丁酸氮芥 12 年，SMZL 和NMZL 的中位 OS8 年。對于復發或難治MZL 患者，近年來眾多新型藥物如奧妥珠單抗、BTK 抑制劑（伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼）、硼替佐米、米那度胺

54、、HDAC 抑制劑、PI3K 抑制劑和 mTOR 抑制劑等可作為二線治療方案，進一步提高復發或難治 MZL 患者的臨床預后。請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 17/34 圖表圖表16 胃胃 MALTMALT 淋巴瘤的發病機制淋巴瘤的發病機制 資料來源：柳葉刀，平安證券研究所 MALTMALT 淋巴瘤為淋巴瘤為 MZLMZL 常見亞型，臨床大多處于常見亞型，臨床大多處于 1/21/2 期，局部治療能夠治愈。期，局部治療能夠治愈。MALT 亞型為 MZL 常見亞型，約占 MZL比例約 70%，而原發胃的

55、 MZL 最為常見。MALT 淋巴瘤通常與慢性炎癥（如幽門螺桿菌 Hp感染）相關，在持續抗原刺激下，異?？寺“l生一系列遺傳突變并逐漸取代炎癥組織中正常 B細胞群，從而導致 MZL。該病多累及胃腸道、眼附屬器、皮膚、肺、甲狀腺等黏膜組織，臨床大多數為 1/2 期，病變局限、局部治療能治愈，少數患者骨髓受累。針對胃 MALT 淋巴瘤，/期合并 Hp 陽性患者首選抗 Hp 治療，Hp 陰性患者或抗 Hp 治療效果不佳可選擇局部放療，對放療無效或放療治療復發及/期患者，可選擇利妥昔單抗治療、單純化療或聯合化療。針對非胃 MALT 淋巴瘤，/期首選局部放療，/期選擇系統性治療。NMZLNMZL 淋巴瘤較

56、淋巴瘤較為罕見，約占為罕見，約占MZLMZL 比例比例 10%10%。NMZL 約占 MZL 10%，占所有 NHL2%，該疾病較為罕見且發現可能與丙型肝炎感染有關。在臨床治療中，對于早期局限性病灶推薦局部放療或利妥昔單抗治療；對于晚期患者，如果沒有治療指征可采取觀望，若需給予治療，可采取系統性治療，包括聯合免疫化療等。SMZLSMZL 淋巴瘤常累及脾臟，約占淋巴瘤常累及脾臟，約占 MZLMZL 比例比例 20%20%。SMZL 約占 MZL 20%，為較為少見的惰性 B細胞腫瘤，常累及脾臟、骨髓。目前 SMZL 治療方法主要包括觀察等待、脾切除、利妥昔單抗治療、免疫化療、抗 HCV 病毒治療

57、等。圖表圖表17 MZLMZL 不同亞型、不同亞型、不同分期臨床診療方案不同分期臨床診療方案 分期 分層 1 分層 2 級推薦 級推薦 級推薦 I/期 結節外 原發胃 抗幽門螺旋桿菌（Hp）治療 放療 非原發胃 放療 利妥昔單抗 結節內-放療 利妥昔單抗 脾 HCV 陽性 抗 HCV 治療 HCV 陰性 利妥昔單抗 脾切除術 請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 18/34 /期 無癥狀-等待觀察 臨床試驗 有癥狀 一線方案 利妥昔單抗（美羅華）+苯丁酸氮芥（瘤可燃）利妥昔單抗+苯達莫司汀 R-CHOP

58、（利妥昔單抗+環磷酰胺+長春新堿+多柔比星+潑尼松）R-CVP（利妥昔單抗+環磷酰胺+長春新堿+潑尼松）利妥昔單抗+來那度胺 臨床試驗 利妥昔單抗+化療利妥昔單抗維持 利妥昔單抗+氟達拉濱 利妥昔單抗 二線方案 利妥昔單抗+奧妥珠單抗（佳羅華）+苯達莫司汀 R-CHOP R-CVP 利妥昔單抗+來那度胺 伊布替尼（560mg qd）澤布替尼（160mg bid）奧布替尼（150mg qd）資料來源：2024CSCO 淋巴瘤指南，平安證券研究所 三款三款 BTKBTK 抑制劑獲批抑制劑獲批R/R MZLR/R MZL 適應癥，其中僅奧布替尼在國內獲批。適應癥，其中僅奧布替尼在國內獲批。2017

59、年 1 月伊布替尼憑借 2 期單臂數據在美獲得加速批準，治療 R/R MZL，然而在驗證性 3 期中，伊布替尼治療組主要終點 mPFS 未達統計學差異，2023 年 4 月伊布替尼在美撤回 R/R MZL 適應癥的獲批；此外澤布替尼于 2021 年 9 月憑借 2 期數據在美獲批上市，奧布替尼于 2023 年 4 月在國內獲批，于 2023 年底奧布替尼 MZL 適應癥通過簡易續約納入醫保目錄，為患者帶來療效獲益的同時降低治療成本，作為國內首個且唯一獲批 MZL 的 BTKi，2024 單 Q2 奧布替尼銷售額同比增速達 48.8%，預期全年增速35%+。圖表圖表18 三款三款 BTKBTKi

60、 i（伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼）臨床數據（伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼）臨床數據 藥物 研究 疾病 樣本數 中位隨訪時間 實驗組 對照組 試驗結果 伊布替尼 2017 年 1 月在美獲批MZL，2023 年4月在美撤回 2 期 Blood注冊性研究 R/R MZL n=63 19.4 個月 伊布替尼-ORR 48%（獨立評估結果）；mPFS 14.2 個月（獨立評估結果）；mOS NR 3 期 SELENE研究 R/R FL或 MZL患者 n=430（FL n=347；MZL n=56）84 個月 伊布替尼+BR/R-CHOP 安慰劑+BR/R-CHOP mPFS 40.5 個月 vs 2

61、3.8 個月（不具備統計學差異）；7 年 OS 率分別為67.4%vs 68.3%mOS 均未達到 開放標簽2期研究 1L FL 或MZL患者 n=48（FL n=38；MZL n=10）65.3 個月 伊布替尼+利妥昔單抗+來那度胺-2 年的 PFS 率為 78.8%，結果表明伊布替尼作為FL和MZL的一線療法具有較高活性，與來那度胺和利妥昔單抗歷史結果相比，PFS 相似，但3-4 級不良反應更高，尤其是皮疹 澤布替尼 2021 年 9 月在美獲批MZL 2 期MAGNOLIA注冊性研究 R/R MZL n=66 28 個月 澤布替尼-IRC 評估的ORR 為68.2%；2 年無 DoR 事

62、件率為72.9%；2 年 PFS 和OS 率分別為70.9%和 85.9%奧布替尼 2023 年 4 月國內獲批MZL 2 期注冊性研究 R/R MZL 病理確診為MZL n=90 24.3 個月 奧布替尼-IRC 評估的ORR 58.9%，DOR 34.3 個月；mPFS 未達到，12 個月 PFS 率為82.8%，12 個月 OS 率91%資料來源：醫藥魔方，平安證券研究所 3.3 3.3 套細胞淋巴瘤（套細胞淋巴瘤（MCLMCL）MCLMCL 兼具侵襲性淋巴瘤的侵襲性和惰性淋巴瘤不可治愈的特點，占兼具侵襲性淋巴瘤的侵襲性和惰性淋巴瘤不可治愈的特點，占 NHLNHL 比例比例 6%6%-8

63、%8%。套細胞淋巴瘤（MCL）是起源于成熟 B 細胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亞類，占 NHL 6%-8%。MCL 好發于中老年人，中位發病年齡為 67 歲，其具有特征性染色體易位 t（11;14），可導致細胞周期蛋白 D1 過表達，臨床進展多呈侵襲性且預后差，患者中位總生存期 OS 僅為 4-6 請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 19/34 年。MCL 60%-70%的患者確診時即為晚期，常表現為全身淋巴結腫大、肝脾腫大及骨髓受累。目前MCL 尚不能治愈，一線治療應答率雖然較高（60%-97%），

64、但大部分患者容易復發，復發患者常出現對化療耐藥的情況，整體預后差，R/R MCL患者中位 OS 約 1-2 年，近些年新藥如BTKi、BCL-2、新型靶向藥物等涌現極大程度延緩 R/R MCL 再次進展并改善患者預后。圖表圖表19 R/R MCLR/R MCL 新型治療方法新型治療方法 資料來源：2022 年套細胞淋巴瘤的新方向，平安證券研究所 BTKBTK抑制劑抑制劑已成為二線已成為二線R/R MCLR/R MCL的標準治療方案。的標準治療方案。MCL診斷時80%以上患者已處于疾病晚期-期階段，一般分為年輕、適合移植的患者及老年、不適合移植的患者，對其分別給予強化化療+移植+維持治療或非強化

65、化療+維持的治療方案，若確診為、期不伴高危因素，則采用非強化方案化療+/-移植為主的治療方案。MCL 患者經過一線治療后，大部分會隨時間復發，目前 BTK 抑制劑已成為二線 MCL 的標準治療方案。圖表圖表20 MCLMCL 臨床治療指南臨床治療指南 初治初治 MCLMCL 的治療的治療 是否適合移植 治療 級推薦 級推薦 級推薦 適合移植 誘導治療 臨床試驗 利妥昔單抗聯合大劑量阿糖胞苷化療（如R-CHOP/R-DHAP、R-大劑量CHOP/R-大劑量阿糖胞苷等）R-苯達莫司汀聯合R-大劑量阿糖胞苷、R-HyperCVAD R-苯達莫司汀 鞏固治療 自體造血干細胞移植 維持治療 利妥昔單抗

66、不適合移植 誘導治療 臨床試驗 利妥昔單抗聯合化療 利妥昔單抗聯合來那度胺 RB+伊布替尼 鞏固治療 請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 20/34 維持治療 利妥昔單抗 利妥昔單抗（RB 后）利妥昔單抗+伊布替尼（RB+伊布替尼后）復發復發/難治難治MCLMCL 的治療的治療 治療 級推薦 級推薦 級推薦 挽救治療 臨床試驗 BTK 抑制劑、來那度胺+/-利妥昔單抗或者之前未使用過的化療方案如苯達莫司汀+/-利妥昔單抗等 GEMOX+利妥昔單抗 硼替佐米+/-利妥昔單抗 伊布替尼+維奈克拉 CAR-

67、T 細胞治療 鞏固治療 減低預處理劑量的異基因造血干細胞移植 資料來源：2024 CSCO 淋巴瘤指南，平安證券研究所 BTKBTK 抑制劑的出現開啟了抑制劑的出現開啟了 MCLMCL 治療的新時代，后續不斷涌現的新型療法突破治療的新時代，后續不斷涌現的新型療法突破 BTKBTK 治療后復發進展人群。治療后復發進展人群。第一代伊布替尼獲批前，硼替佐米、來那度胺常作為 R/R MCL 的二線治療方案，但反應率均較低（25%-30%）。2013 年伊布替尼憑借較好的反應率（ORR 68%）在美加速獲批用于治療R/R MCL，然而 2023 年 4 月其確證性 3 其研究由于OS 未取得獲益被 FD

68、A撤回 R/R MCL。二代BTKi如澤布替尼、奧布替尼靶向BTK 特異性更高，治療 R/R MCL 的 ORR均達到 80%以上；此外針對接受 BTKi 二次治療后再次進展的 MCL 患者，我們同樣看到新型療法如非共價 BTK 抑制劑匹妥布替尼、CAR-T 療法的突破。BTKi 治療后再復發患者的預后通常較差，再次接受治療的有效率僅為 26%-32%，中位OS 為 6-8 個月，匹妥布替尼治療既往接受 BTKi 治療的 MCL 患者臨床 1/2 期數據顯示 ORR 為 52%，CR率為 25%圖表圖表21 幾款幾款 BTKiBTKi 及及 CARCAR-T T 在在 MCLMCL 適應癥的療

69、效適應癥的療效 藥物藥物 研究研究 疾病疾病 樣本數樣本數 中位隨訪中位隨訪時間時間 實驗組實驗組 對照組對照組 試驗結果試驗結果 伊布替尼 2013 年在美加速獲批 2023 年 4 月由于確證性 3 期OS 未獲益 FDA撤回 2017 年 7 月國內獲批 2 期注冊性研究 R/R MCL n=111（分為 2 組，一組患者之前接受過至少 2 個周期的硼替佐米治療，另一組接受過不到 2個完整周期的硼替佐米治療或之前未接受過）15.3 個月 伊布替尼-ORR 68%，PR 47%，CR 21%；mPFS 13.9 個月 3 期 確診性研究 n=523 84.7 個月 伊布替尼+BR+利妥昔單

70、抗維持治療 安慰劑+BR+利妥昔單抗維持治療 mPFS 80.6 個月 vs 52.9 個月（HR=0.75）；7 年 OS 率 55%vs 56.8%（HR=1.07）CR 率 65.5%vs 57.6%澤布替尼 2019 年 11 月在美獲批 2020 年 6 月國內獲批 2 期注冊研究 R/R MCL n=86 18.4 個月 澤布替尼-ORR 84%，CR 68.6%。中位 DOR 和 PFS 分別為 19.5個月和 22.1 個月 奧布替尼 2020 年 12 月國內獲批 1/2 期注冊研究 R/R MCL n=106 23.8 個月 奧布替尼-ORR 81.1%，CR 27.4%。

71、中位 DOR 和 PFS 分別為 22.9個月和 22 個月 匹妥布替尼 2023 年 1 月在美獲批 1/2 期BRUIN研究 R/R MCL（已接受 2種以上先前療法）n=61 6 個月 匹妥布替尼200mg QD ORR 52%，CR 25%倍諾達（CD19 CAR-T）2024 年 8 月國內獲批 2 期研究 R/R MCL（納入了接受過靶CD20 抗體、蒽環類或苯達莫司汀、BTKi 治療后的 r/r MCL 患者）n=59-（100*106個 CAR-T 細胞）/kg 回輸-ORR 81.36%，最佳 CR 率 67.8%資料來源：醫藥魔方，平安證券研究所 請通過合法途徑獲取本公司研

72、究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 21/34 四、四、BTKiBTKi 耐藥后如何？耐藥后如何？BTKiBTKi 治療后復發進展的給藥探索：治療后復發進展的給藥探索：從本文一、二章節分析可得，BTK抑制劑首次獲批用于治療 B細胞淋巴瘤并成為重磅療法已有十多年歷史，小分子 BTK 抑制劑的迭代發展也產生了更具選擇性、更強效和毒性更小的化合物。然而盡管大多數淋巴瘤患者（如 CLL/SLL）對BTK抑制劑治療有多年緩解，但在持續治療下最終會出現耐藥突變，而這部分耐藥患者往往預后較差。針對 BTKi 治療后復發進展的群體，BCL-2

73、、BTK 降解劑、CD3 雙抗等或提供解決方向。4.1 BCL4.1 BCL-2 2 抑制劑促進細胞凋亡發揮腫瘤作用抑制劑促進細胞凋亡發揮腫瘤作用 B B 細胞淋巴瘤因子細胞淋巴瘤因子-2 2（BCBCL L-2 2）抑制劑旨在恢復細胞的凋亡功能，從而發揮抗腫瘤的作用。）抑制劑旨在恢復細胞的凋亡功能，從而發揮抗腫瘤的作用。細胞凋亡正常情況下受到嚴格的基因調控，一旦失調可導致腫瘤、自身免疫等疾病的發生。而 BCL-2 家族在細胞凋亡的內源性途徑中發揮重要的作用，其中 BCL-2 蛋白屬于抗凋亡蛋白，靶向 BCL-2 蛋白的抑制劑可促進細胞凋亡從而達到抗腫瘤的目的。圖表圖表22 BCL2BCL2

74、抑制劑作用機理抑制劑作用機理 資料來源：Cancers，平安證券研究所 維奈克拉全球首款上市的維奈克拉全球首款上市的 B BCLCL2 2 抑制劑，在美獲批治療抑制劑，在美獲批治療 CLL/SLLCLL/SLL 成人患者和成人患者和 AMLAML 適應癥，國內僅附條件獲批適應癥，國內僅附條件獲批 AMLAML 治療。治療。維奈克拉是口服的 BCL2 同源結構域 3（BH3）的模擬化合物，可通過 BCL2 破壞抗凋亡信號，從而誘導 CLL 細胞的程序性細胞死亡。在R/R del（17）CLL 患者中，維奈克拉已顯示出單藥治療的顯著療效，單臂 2 期臨床結果表示中位隨訪 12.1個月 ORR 達

75、79.4%，2016 年 4 月 FDA 加速批準維奈克拉用于治療至少接受過一線治療的 17p 缺失的 CLL 患者。后續在 3期 CLL14 研究中，維奈克拉聯合奧妥珠單抗對照苯丁酸氮芥+奧妥珠單抗一線治療 CLL/SLL 取得成功，2019 年 5 月在美批準用于治療 CLL/SLL 成年患者。而在國內維奈克拉僅獲批 AML 適應癥，于 2020 年 12 月國內附條件批準。請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 22/34 圖表圖表23 維奈克拉的臨床數據及獲批時點維奈克拉的臨床數據及獲批時點 獲

76、批進展獲 批進展 試 驗簡稱試 驗簡稱 適 應癥適 應癥 實 驗組實 驗組 對 照組對 照組 入 組人入 組人數數 隨 訪隨 訪時 間時 間 療 效療 效 CLL/SLL 2016 年 4 月在美加速獲批del（17p）R/R CLL；2019 年 5 月在美獲批CLL/SLL 成年患者 單臂 2 期 R/R del（17p）CLL 維奈克拉單藥-n=107 12.1個月 ORR 79.4；CR 8%3 期MURANO R/R CLL/SLL 維奈克拉+利妥昔單抗 苯達莫司汀+利妥昔單抗 n=389 23.8個月 2 年無進展生存率84.9%vs 36.3%；17p 缺失亞組 2年無進展生存率

77、 81.5%vs 27.8%3 期 CLL14 1L CLL/SLL 維奈克拉+奧妥珠單抗 苯丁酸氮芥+奧妥珠單抗 n=432 28.1個月 2 年無進展生存率88.2%vs 64.1%1L AML 2018 年 11 月美國加速批準 2020 年 10 月美國常規批準 2020 年 12 月國內附條件批準 3 期VIALE-A 1L 75 歲或以上或患有無法使用強化誘導化療的AML 成人患者 維奈克拉+阿扎胞苷 安慰劑+阿扎胞苷 n=431 20.5個月 mOS 14.7 vs 9.6 個月；CR 36.7%vs 17.9%3 期VIALE-C 1L 75 歲或以上或患有無法使用強化誘導化療

78、的AML 成人患者 維奈克拉+低劑量阿糖胞苷（LDAC）安慰劑+LDAC n=211 12 個月 mOS 7.2 vs 4.1 個月 資料來源：醫藥魔方，平安證券研究所 百濟神州百濟神州 BCLBCL-2 Sonrotoclax2 Sonrotoclax 四項注冊性臨床進行中。四項注冊性臨床進行中。據公司 2024 年中期報告，截至 2024 年 8 月，Sonrotoclax 已開展四項注冊性臨床試驗，分別為聯合澤布替尼一線治療 CLL 患者的全球注冊 3 期、單藥治療R/R WM 和 R/R MCL 的全球注冊可用二期臨床試驗，以及治療 R/R CLL 的國內注冊可用二期臨床試驗，目前 S

79、onrotoclax 已入組受試者合計超過 1000 人。針對 R/R MCL 全球注冊 2 期臨床已完成入組，R/R WM 預計 2025 年完成入組，國內 R/R CLL 預計 2025 年申報，聯合澤布替尼一線治療 CLL 患者招募正常推進中。圖表圖表24 SonrotoclaxSonrotoclax 臨床研究開展臨床研究開展 試驗簡稱試驗簡稱 適應癥適應癥 實驗組實驗組 對照組對照組 地區地區 入組入組人數人數 試驗開始日期試驗開始日期 BGB-11417-301 1L CLL sonrotoclax+澤布替尼 維奈克拉+奧比妥珠單抗 US；EU；CN 640 2023 年 11 月

80、BGB-11417-203 3L R/R WM（預計 2025年完成 2 期入組）開放標簽多中心 2 期，旨在評估對 R/R WM 患者的療效和安全性 US；EU；CN 105 2023 年 9 月 BGB-11417-202 3L CLL（預計2025年國內申報上市）BCL2 抑制劑治療 R/R CLL/SLL 有效性和安全性的單臂/開放/多中心 2 期研究 CN 97 2022 年 10 月 BGB-11417-201 3L MCL（已完成 2 期入組）單臂 1/2 期：每天 1 次 1mg 5mg 20mg 80mg 爬坡，確定 R2PD 后，開展 2 期，主要終點是 ORR US；EU

81、；CN 126 2022 年 9 月 資料來源：醫藥魔方，平安證券研究所 截至截至 20242024 年年 8 8 月底，亞盛醫藥月底，亞盛醫藥BCLBCL-2 2 抑制劑抑制劑 lisaftoclaxlisaftoclax 四四項項全球全球注冊性臨床注冊性臨床三期三期進行進行，另外針對，另外針對R/R CLLR/R CLL 的關鍵二期臨的關鍵二期臨床已經完成并計劃床已經完成并計劃 20242024 年內向年內向 CDECDE 遞交遞交 NDANDA，有望成為全球第二個申報，有望成為全球第二個申報 NDANDA 的的BCLBCL-2 2抑制劑抑制劑。GLORA-2 是 lisaftoclax聯

82、合 BTKi（阿卡替尼）對照免疫化療一線治療 CLL/SLL的臨床 3 期，GLORA 針對的是BTKi 治療后未實現 CR 的 CLL/SLL患者，此外針對R/R CLL/SLL、1L AML（GLORA-3）、1L 中高危骨髓增生異常綜合征患者（MDS）（GLORA-4），亞盛也相應開展了注冊性臨床研究。從報批進度上來看，lisaftoclax 治療 R/R CLL/SLL 預計 2024 年在國內遞交 NDA。請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 23/34 圖表圖表25 lisaftoclaxl

83、isaftoclax 臨床研究開展臨床研究開展 試驗簡稱試驗簡稱 適應癥適應癥 實驗組實驗組 對照組對照組 地區地區 入組入組人數人數 試驗開始日期試驗開始日期 3 期 GLORA-2 1L CLL/SLL lisaftoclax+阿可替尼 免疫化療 Global 344 2024 年 4 月 3 期 GLORA BTKi 治療后未實現CR CLL/SLL lisaftoclax+BTKi 單獨使用BTKi US and Global 40 2023 年 12 月 APG2575CC201（2 期）3L R/R CLL 單藥治療R/R CLL/SLL 的有效性和安全性單臂2期 CN 80 20

84、22 年 1 月 APG2575AG301（3 期）新確診不適合強化化療 AML lisaftoclax+阿扎胞苷 安慰劑+阿扎胞苷 Global 486 2024 年 4 月 3 期 GLORA-4 中高危 MDS lisaftoclax+阿扎胞苷 安慰劑+阿扎胞苷 Global 2024 年底前 資料來源：醫藥魔方，平安證券研究所 維奈克拉作為首款上市維奈克拉作為首款上市 BCLBCL-2 2 抑制劑安全性問題存在改善空間，后續在研可進一步優化改進。抑制劑安全性問題存在改善空間，后續在研可進一步優化改進。維奈克拉作為全球首款上市的 BCL2 抑制劑，開創了全新的機制在治療血液腫瘤的應用，但

85、也看到了維奈克拉的副作用較大，臨床中出現腫瘤溶解綜合征（TLS）的風險。類似于類似于 BTKBTK 第一代與第二代的研發迭代，第一代與第二代的研發迭代，BCL2BCL2 抑制劑同樣看到后來者在產品結構的優化、給藥劑量抑制劑同樣看到后來者在產品結構的優化、給藥劑量的的設計設計、臨床方案布局等研發策略的差異：、臨床方案布局等研發策略的差異：（1）首先就亞盛醫藥 lisaftoclax 和百濟神州 sonrotoclax 而言，預計首個獲批的適應癥均為 3L CLL/SLL，預計分別于2024 年和 2025 年在國內申報上市。（2）其次就 CLL/SLL，亞盛和百濟均在全球開展了臨床 3 期，前者

86、采用 BCL-2 聯合 BTK 抑制劑對照單獨使用 BTK，探索 BTKi 治療后未實現 CR 的患者；后者直接開啟 BCL-2 聯合澤布替尼與維奈克拉聯合奧比妥珠單抗的頭對頭。（3）此外除 CLL/SLL 適應癥外，亞盛 BCL-2 注冊性臨床中布局的其他適應癥為 AML、MDS，而百濟布局的其他適應癥為 MCL、WM。（4）給藥方式上：2022 年 ASH 大會上百濟神州公布 BCL-2 單藥療法及聯合澤布替尼治療 NHL 的臨床 1 期研究數據，在早期研究給藥方案中，我們看到澤布替尼與 BCL-2 抑制劑給藥的爬坡方案是在sonrotoclax 服用前 8-12 周先用澤布替尼，后續開始

87、使用 sonrotoclax，劑量逐漸（約 4-8 周）遞增至目標劑量。而亞盛lisaftoclax 不需要先用 BTKi或者利妥昔單抗作預治療，直接每日遞增給藥 lisaftoclax，在 5 天內達到目標劑量，而后lisaftoclax 與阿卡替尼或利妥昔單抗聯用。（5）安全性對比上：據 ASH 會議及相關公司官網，臨床上維奈克拉單藥因 AE 導致停藥、劑量減少、劑量中斷的發生率分別為 9%/13%/36%，維奈克拉聯合利妥昔單抗停藥、劑量減少、劑量中斷的發生率分別為 16%/15%/71%，維奈克拉聯用奧比妥珠單抗停藥、劑量減少、劑量中斷的發生率分別為 16%/21%/74%。而在亞盛和

88、百濟的 BCL-2抑制劑臨床研究中，隨訪期間發生因 AE 導致終止治療事件數低，同時 3 級及 3 級以上 AE、TLS 發生率較低，顯示出優于維奈克拉的安全性潛力。圖表圖表26 維奈克拉全球銷售數據維奈克拉全球銷售數據/億美元億美元 圖表圖表27 維奈克拉聯合伊布替尼給藥方案維奈克拉聯合伊布替尼給藥方案 資料來源：艾伯維歷年財報，平安證券研究所 資料來源：Chinese Journal of Hematology，平安證券研究所 0.05.010.015.020.025.0 請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行

89、業深度報告 24/34 圖表圖表28 百濟神州百濟神州 SonrotoclaxSonrotoclax 與維奈克拉與維奈克拉 PK/PDPK/PD 數據數據對比對比 圖表圖表29 百濟神州百濟神州SonrotoclaxSonrotoclax 單藥及聯合澤布替尼給藥單藥及聯合澤布替尼給藥方案方案 資料來源：2022ASH，平安證券研究所 資料來源：2022ASH，平安證券研究所 圖表圖表30 亞盛醫藥亞盛醫藥 lisaftoclaxlisaftoclax 在在 R/R CLLR/R CLL 患者臨床患者臨床2 2 期期數據數據 圖表圖表31 亞盛醫藥亞盛醫藥 lisaftoclaxlisaftoc

90、lax 給藥方案給藥方案 資料來源：2023JP Morgan，平安證券研究所 資料來源：2023JP Morgan，平安證券研究所 4.2 BTK PROTAC4.2 BTK PROTAC 通過降解蛋白質，解決通過降解蛋白質，解決 BTKBTK 治療后復發進展問題治療后復發進展問題 BTKBTK 降解劑（降解劑（PROTACPROTAC）作用機制在于利于泛素）作用機制在于利于泛素-蛋白酶體系統降解蛋白質，解決蛋白酶體系統降解蛋白質，解決BTKBTK 治療后耐藥問題。治療后耐藥問題。PROTAC 降解劑在結構上由三部分組成：目標蛋白的結合區、E3 連接酶結合區以及鏈接兩個結合區的接頭。當目標蛋

91、白結合域與BTK結合的同時，E3 連接酶結合域與 E3 泛素連接酶結合，使BTK與 E3 泛素連接酶緊密接近，一旦接近，E3 泛素連接酶即對 BTK進行泛素化達到降解 BTK蛋白質的效果。請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 25/34 圖表圖表32 BTK PROTACBTK PROTAC 的結構與作用機制的結構與作用機制 資料來源：CellPress，平安證券研究所 百濟神州百濟神州 BGBBGB-1667316673 臨床臨床 1 1 期數據表明治療期數據表明治療R/R CLL/SLLR/R CL

92、L/SLL ORRORR 達達 67%67%（2424 名可評估名可評估 R/R CLL/SLLR/R CLL/SLL 患者），患者），FLFL 組組 ORRORR率達率達 50%50%（2/42/4），），MZLMZL 組組 ORRORR 率為率為 100%100%（2/22/2），），WMWM 組組 ORRORR 率為率為 75%75%（6/86/8），初步展現出良好的有效性。），初步展現出良好的有效性。2024 年 EHA大會上，百濟神州公布了其 BTK CDAC 治療 R/R CLL/SLL 臨床 1 期數據。截至 2023 年 9 月，39 名 CLL/SLL 接受了BGB-1667

93、3 治療（50mg【n=1】，100mg【n=5】，200mg【n=15】，350mg【n=14】，500mg【n=4】），接受治療的患者先前接受治療的中位線數為 4 線，結果表明在 24 名可評估患者中 ORR 達 67%，此外在最低爬坡劑量 50mg、先前接受過共價或非共價 BTK 抑制劑治療、存在或不存在BTK 耐藥突變亞組人群等均觀察到患者響應應答。此外公司在 2024 年 EHA大會上，同步公布了 BGB-16673 在 FL、MZL、WM數據，在 14名可評估患者中，FL（2/4）組 ORR率為 50%，MZL 組ORR 率為 100%（2/2），WM（6/8）組ORR率為 75%

94、。請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 26/34 圖表圖表33 BGBBGB-1667316673 治療治療 R/R CLL/SLLR/R CLL/SLL 臨床臨床 1 1 期數據圖期數據圖 資料來源：2024EHA，平安證券研究所 4.3 CD34.3 CD3 雙抗治療血液瘤顯現出深度緩解療效，同時在自免領域初步凸顯潛力雙抗治療血液瘤顯現出深度緩解療效，同時在自免領域初步凸顯潛力 CD20CD20 單抗靶點的升級，單抗靶點的升級，CD20*CD3CD20*CD3 雙抗治療血液瘤顯示出深度持久的緩解療

95、效。雙抗治療血液瘤顯示出深度持久的緩解療效。與 CD20 單抗相比，CD20*CD3 雙抗的機制在于一側通過 CD20 單抗結合腫瘤細胞，一側識別并結合 T 細胞上的 CD3，將 T 細胞的細胞毒活性重新定向至腫瘤細胞發揮殺傷作用，由于血液中含有豐富的 T 細胞，而 CD20 廣泛表達于成熟的B 細胞，因而 CD20*CD3 雙抗在血液瘤中可以發揮出較好的療效。目前全球已獲批三款 CD20*CD3 雙抗，其在結構上有部分差異，如羅氏 Mosunetuzumab 是利妥昔單抗樣抗 CD20 結構域的 IgG1 抗體，于 2022 年 12 月在美獲批上市治療R/R FL；艾伯維 Epcortam

96、ab是奧法木單抗樣抗CD20 結構域的 IgG1 抗體；羅氏的第二款 CD20*CD3 雙抗 Glofitamab 是 2：1 CD20：CD3 比例的結構且為奧比妥珠單抗樣抗 CD20 結構域的IgG1 抗體。CD20*CD3 雙抗的創新結構與機制在治療血液瘤中顯現出良好療效，如在末線 FL 患者治療中，Mosunetuzumab 客觀緩解率高達 80%，其中 60%達到完全緩解。然而需要額外留意的是，通過引導 T 細胞靶向表達 CD20 的惡性 B 細胞過程中，可能由此引發細胞因子綜合征 CRS 和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征，已上市的三抗CD20*CD3 雙抗也因此被 FDA標以黑框警

97、告，此對于后續 CD20*CD3 雙抗在研的啟示在于，除了在療效上面做出突破外，安全性問題同樣是重要考慮因素。請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 27/34 圖表圖表34 CD3*CD20CD3*CD20 雙抗的作用機制雙抗的作用機制 資料來源：Oncolmmunology，平安證券研究所 CD3CD3 雙抗初步顯現治療自免疾病得潛力，雙抗初步顯現治療自免疾病得潛力，截至截至 20242024 年年 9 9 月月國內國內三三起起 CD3CD3 雙抗授權交易。雙抗授權交易。2024 年 4 月 Natu

98、re Medicine發表的一篇文章Bispecific T cell engager therapy for refractory rheymatoid arthritis報道了 CD3*CD19 雙抗貝林妥歐單抗治療難治性類風濕關節炎患者的研究，該項研究為 CD3 雙抗治療 B 細胞介導的自身免疫疾病提供了新的策略。20242024 年年在在 BDBD 交易市場，我們看到了交易市場，我們看到了國內三國內三款款 CD3CD3 雙抗的對外授權：雙抗的對外授權：（1）2024 年 8 月嘉和生物就 CD3*CD20 雙抗 GB261 與 TRC 2004 達成 4.5 億美元外加股權的海外授權協

99、議，雙方合作將主要集中探索 GB261 在自免疾病的潛力；（2）2024 年 8 月，MSD 以 7 億美元首付款，6 億美元里程碑付款，收購同潤生物 CD3*CD19 雙抗 CN201，MSD 計劃進一步評估 CN201 用于 B 細胞惡性腫瘤的潛力，同時也將拓展該產品在自身免疫疾病中的治療潛力；（3）2024 年 9 月岸邁生物授予 Vignette 在大中華區以外開發和商業化 EMB-06 的獨家權力，岸邁生物保留 EMB-06 在大中華區的權力，該項交易岸邁生物以現金和Vignette 股權的形式收取總計 6000 萬美元的首付款及最多 5.75 億美元的里程碑付款以及后續的凈銷售額收

100、入分成。圖表圖表35 CD3CD3 雙抗或三抗臨床管線（部分列舉）雙抗或三抗臨床管線（部分列舉）企業 靶點 藥物 適應癥 進展 安進/百濟神州 CD3*CD19 Blinatumomab/貝林妥歐單抗 急性淋巴細胞白血病 2014 年 12 月美國獲批 2020 年 12 月國內獲批 安進/百濟神州 CD3*CD19 AMG562 DLBCL；MCL；FL 2024 年 3 月終止研究 同潤生物（Merck）CD3*CD19 CN201 B 細胞急性淋巴細胞白血病 臨床 1/2 期 益科思特 CD3*CD19 YK012 B 細胞急性淋巴細胞白血病 臨床 1/2 期 Affimed CD3*C

101、D19 AFM11 B 細胞淋巴瘤 臨床 1 期 安進/百濟神州 CD3*CD19 AMG562 FL；DLBCL；MCL 臨床 1 期 綠竹生物 CD3*CD19 K193 B 細胞淋巴瘤；NHL 臨床 1 期 請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 28/34 羅氏 CD3*CD20 mosunetuzumab/莫妥珠單抗 R/R FL 2022 年 6 月歐洲獲批 2022 年 12 月美國獲批 2023 年 12 月國內申請上市 羅氏 CD3*CD20 glofitamab/Columvi/格菲妥

102、單抗 R/R DLBCL 或LBCL 2023 年 6 月美國獲批 2023 年 11 月國內獲批 艾伯維/Genmab CD3*CD20 Epkinly R/R DLBCL 2023 年 5 月美國獲批 國內臨床3 期中 再生元 CD3*CD20 Odronextamab R/R DLBCL 或FL 2024 年 3 月 FDA 拒絕批準 2024 年 8 月歐洲獲批 康諾亞/諾誠健華 CD3*CD20 CM355 B 細胞 NHL 臨床 1/2 期 嘉和生物 CD3*CD20 GB261 B 細胞 NHL 臨床 1/2 期 天廣實 CD3*CD20 MBS303 B 細胞 NHL 臨床 1

103、/2 期 愛思邁生物 CD3*CD20 EX103 NHL 臨床 1 期 神州細胞 CD3*CD20 SCTB35 B 細胞淋巴瘤 臨床 1 期 正大天晴 CD3*CD20 TQB2825 淋巴瘤 臨床 1 期 君實生物 CD3*CD20 JS203 B 細胞淋巴瘤 臨床 1 期 強生 CD3*BCMA Teclistamab/特立妥單抗 R/R MM 2022 年 10 月美國獲批 2024 年 6 月國內獲批 輝瑞 CD3*BCMA Elranatamab R/R MM 2023 年 8 月美國獲批 2024 年 1 月國內申請上市 再生元 CD3*BCMA Linvoseltamab R

104、/R MM 2024 年 2 月美國申請上市 國內臨床3 期 艾伯維 CD3*BCMA ABBV-383 R/R MM 臨床 3 期 岸邁生物 CD3*BCMA EMB-06 R/R MM 臨床 1/2 期 安進 CD3*BCMA AMG701 R/R MM 處于商業決策，終止 安進 CD3*BCMA AMG420 R/R MM 因為半衰期短，需要連續注射，終止 強生*楊森 CD3*GRPC5D Talquetamab/塔奎妥單抗 R/R MM 2023 年 8 月美國獲批 2024 年 2 月國內申請上市 NovalGen CD3*ROR1 NVG-111 MCL；CLL 臨床 1/2 期

105、恩沐生物/博瑞生物 CD3*CD19*CD20 CMG1A46 B 細胞急性淋巴細胞白血??；NHL 臨床 1/2 期 友芝友生物 CD3*CD38 Y150 MM 臨床 1 期 岸邁生物 CD3*ROR1 EMB-07 淋巴瘤；實體瘤 臨床 1 期 諾華 CD3*CD19*CD20 PIT565 B 細胞淋巴瘤；SLE；NHL 臨床 1 期 強生 CD3*CD20*CD79b JNJ-80948542 CLL；NHL；B 細胞淋巴瘤 臨床 1 期 安進*Xenceor CD3*CD38 AMG424 MM 終止，并退還 AMG424 臨床權益 安進 CD3*CD33 AMG330 AML 終止

106、 安進 CD3*CD33 AMG673 AML 終止 資料來源：醫藥魔方，藥融圈，平安證券研究所 五、投資建議五、投資建議 我國每年新發淋巴瘤患者 10萬人，雖然從發病率遠低于一些實體瘤如肺癌，然而該領域靶向療法的出現，使得臨床治療中淋巴瘤已然可視為慢病管理?；颊呋鶖导肮芾碇芷陂L疊加下，我們看到血液瘤領域相繼出現多款突破十億美元重磅分子如伊 請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 29/34 布替尼、澤布替尼、阿卡替尼、維奈克拉等，凸顯出不可小覷的商業價值。從 BTK 抑制劑技術迭代，到新型藥物的不斷探索

107、，創新療法的出現旨在為患者帶來深度緩解及更長的生存獲，建議關注該領域相關企業百濟神州、亞盛醫藥、諾誠健華等。5.1 5.1 百濟神州血液瘤管線進展百濟神州血液瘤管線進展 百濟神州血液瘤相關管線進展：百濟神州血液瘤相關管線進展：1.澤布替尼：澤布替尼：美國已獲批 5 項適應癥（MCL、CLL/SLL、WM、MZL、FL），國內已獲批 4 項適應癥（MCL、CLL/SLL、WM、FL），此外公司持續推進全球市場如歐盟、日本的上市商業化。2.BCLBCL-2 2 抑制劑抑制劑 SonrotoclaxSonrotoclax：Sonrotoclax 已入組受試者合計超過 1000 人。針對 R/R MC

108、L 全球注冊 2 期臨床已完成入組，R/R WM 預計 2025 年完成入組，國內 R/R CLL 預計 2025 年申報，聯合澤布替尼一線治療 CLL 患者招募正常推進中。3.BTKBTK 降解劑降解劑BGBBGB-1667316673：兩項適應癥（R/R MCL，R/R CLL/SLL）均獲得 FDA 快速通道資格認定，截至 2024 年 8月已在全球 15個國家或地區入組受試者超過 300 人。其中R/R MCL、R/R CLL/SLL適應癥均已獲得美國 FDA快速通道資格認定，用于治療 R/R CLL/SLL 的臨床 3 期預計于 2024 年四季度或2025 年一季度入組首例患者。圖

109、表圖表36 百濟神州血液瘤布局百濟神州血液瘤布局 資料來源：百濟神州投資者演示資料，平安證券研究所 請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 30/34 5 5.2.2 亞盛醫藥亞盛醫藥血液瘤管線進展血液瘤管線進展 亞盛醫藥奧雷巴替尼亞盛醫藥奧雷巴替尼（耐立克）臨床進展（耐立克）臨床進展及對外授權及對外授權：1、治療 TKI 耐藥后并伴有 T315I 突變的慢性期（CP）或加速期（AP）成年慢性髓細胞白血?。–ML）：2021 年 12 月國內獲批上市，2023 年 1 月納入醫保。2、一代和二代 TKIs

110、 耐藥和/或不耐受的 CML-CP 患者：2023 年 11 月國內獲批上市。3、針對費城染色體陽性急性淋巴細胞白血?。≒h+ALL）：2023 年 7 月獲 CDE許可開展注冊性臨床（POLARIS-1 試驗）。4、既往接受過治療的 CML-CP 患者（伴有或不伴有 T351I 突變）：2024 年 2 月獲 FDA 批準開展全球注冊性 3 期（POLARIS-2 試驗）。5、針對系統性全身治療失敗的琥珀酸脫氫酶（SDH）缺陷型胃腸間質瘤（GIST）：2024 年 5 月獲 CDE 許可開展注冊性 3期（POLARIS-3 試驗）。耐立克對外授權：2024 年 6 月公司與武田就第三代BCR

111、-ABL TKI 耐立克簽署了獨家選擇權協議，將耐立克除中國和其他一些地區之外的全球權利在全球范圍內進行許可。根據協議內容，在許可選擇權行使之前，亞盛將全權負責耐立克的所有臨床開發事項，在協議簽署后亞盛收到 1 億美元選擇權付款，并有資格獲得最高約 12 億美元的選擇權行使費和額外的潛在里程碑付款，以及基于年度銷售額提成的雙位數比例特許權使用費。此外武田還向亞盛增資 7500 萬美元，獲得公司 7.73%股份，稱為第二股東。圖表圖表37 亞盛醫藥奧雷巴替尼進展亞盛醫藥奧雷巴替尼進展 資料來源：亞盛醫藥投資者演示資料，平安證券研究所 亞盛醫藥亞盛醫藥 BCLBCL-2 2 抑制劑抑制劑 Lisa

112、ftoclaxLisaftoclax 多個適應癥預計進展：多個適應癥預計進展：1.預計 2024 年內國內遞交 R/R CLL/SLL 上市申請；2.聯合阿可替尼 1L CLL/SLL（GLORA-2 試驗）預計 2025 年完成 3 期入組；3.聯合 BTKi 治療未實現 CR 的CLL/SLL（GLORA試驗）預計 2026 年完成 3 期入組；4.聯合阿扎胞苷 1L AML(GLORA-3 試驗)于 2024 年 4 月啟動了 3 期；請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 31/34 5.聯合阿扎

113、胞苷 1L 中高危 MDS（GLORA-4 試驗）預計 2024 年內啟動3 期。圖表圖表38 亞盛醫藥亞盛醫藥 BCLBCL-2 2 進展進展 資料來源：亞盛醫藥投資者演示資料，平安證券研究所 5.3 5.3 諾誠健華血液瘤管線進展諾誠健華血液瘤管線進展 諾誠健華血液瘤相關管線進展：諾誠健華血液瘤相關管線進展：1.奧布替尼奧布替尼：國內已獲批三項適應癥（MCL、CLL/SLL、MZL），國內 1L CLL/SLL 于 2024 年 8 月國內遞交 NDA；與BCL-2 抑制劑 ICP-248 聯用 1L CLL/SLL 臨床2 期已完成患者入組，預計 2025 年開展聯用 3 期。2.坦昔妥

114、單抗（坦昔妥單抗（CD19CD19 單抗）單抗）：治療 R/R DLBCL 于 2024 年 6 月國內上市獲受理。3.BCLBCL-2 2 抑制劑抑制劑 ICPICP-248248：單藥治療 NHL 劑量爬坡中；聯合阿扎胞苷治療 AML 國內獲批臨床。4.雙抗雙抗 CD3*CD20CD3*CD20（ICPICP-B02B02）：治療 R/R NHL 臨床 1/2 期中，靜脈劑型爬坡完成，皮下劑型正在患者評估中，初步數據顯示 ICP-B02 對 FL 和 DLBCL 患者具有良好療效。5.CCR8CCR8 單抗（單抗（ICPICP-B05B05）：治療 R/R NHL 臨床 1 期中。6.E3

115、 ligaseE3 ligase（ICPICP-490490）：臨床 1 期中。請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 32/34 圖表圖表39 諾誠健華血液瘤布局進展諾誠健華血液瘤布局進展 資料來源：諾誠健華投資者演示資料，平安證券研究所 請通過合法途徑獲取本公司研究報告，如經由未經許可的渠道獲得研究報告，請慎重使用并注意閱讀研究報告尾頁的聲明內容。醫藥行業深度報告 33/34 六、六、風險提示風險提示 1.1.藥品審批不及預期風險：藥品審批不及預期風險：公司創新產品較多，可能存在獲批時間延遲。2.2.

116、新藥上市放量不及預期風險：新藥上市放量不及預期風險：公司創新產品上市后需要進行準入、醫生教育、醫保談判等諸多環節，各個節點是否順利推進對于公司產品銷售放量具有顯著影響。3.3.國家政策的影響風險：國家政策的影響風險：醫保談判政策可能調整，從而影響相關創新藥的處方開具，從而對公司成品藥銷售額產生影響。平安證券研究所投資評級：平安證券研究所投資評級：股票投資評級:強烈推薦（預計 6 個月內，股價表現強于市場表現 20%以上）推 薦（預計 6 個月內，股價表現強于市場表現 10%至 20%之間）中 性（預計 6 個月內，股價表現相對市場表現在10%之間）回 避（預計 6 個月內，股價表現弱于市場表現

117、 10%以上）行業投資評級:強于大市（預計 6 個月內，行業指數表現強于市場表現 5%以上）中 性（預計 6 個月內，行業指數表現相對市場表現在5%之間）弱于大市（預計 6 個月內，行業指數表現弱于市場表現 5%以上）公司聲明及風險提示：負責撰寫此報告的分析師（一人或多人）就本研究報告確認：本人具有中國證券業協會授予的證券投資咨詢執業資格。平安證券股份有限公司具備證券投資咨詢業務資格。本公司研究報告是針對與公司簽署服務協議的簽約客戶的專屬研究產品，為該類客戶進行投資決策時提供輔助和參考，雙方對權利與義務均有嚴格約定。本公司研究報告僅提供給上述特定客戶，并不面向公眾發布。未經書面授權刊載或者轉發

118、的，本公司將采取維權措施追究其侵權責任。證券市場是一個風險無時不在的市場。您在進行證券交易時存在贏利的可能，也存在虧損的風險。請您務必對此有清醒的認識，認真考慮是否進行證券交易。市場有風險，投資需謹慎。免責條款：此報告旨為發給平安證券股份有限公司（以下簡稱“平安證券”）的特定客戶及其他專業人士。未經平安證券事先書面明文批準，不得更改或以任何方式傳送、復印或派發此報告的材料、內容及其復印本予任何其他人。此報告所載資料的來源及觀點的出處皆被平安證券認為可靠，但平安證券不能擔保其準確性或完整性，報告中的信息或所表達觀點不構成所述證券買賣的出價或詢價，報告內容僅供參考。平安證券不對因使用此報告的材料而

119、引致的損失而負上任何責任，除非法律法規有明確規定?？蛻舨⒉荒軆H依靠此報告而取代行使獨立判斷。平安證券可發出其它與本報告所載資料不一致及有不同結論的報告。本報告及該等報告反映編寫分析員的不同設想、見解及分析方法。報告所載資料、意見及推測僅反映分析員于發出此報告日期當日的判斷，可隨時更改。此報告所指的證券價格、價值及收入可跌可升。為免生疑問，此報告所載觀點并不代表平安證券的立場。平安證券在法律許可的情況下可能參與此報告所提及的發行商的投資銀行業務或投資其發行的證券。平安證券股份有限公司 2024 版權所有。保留一切權利。平安證券研究所 電話：4008866338 深圳深圳 上海上海 北京北京 深圳市福田區益田路 5023 號平安金融中心 B 座 25 層 上海市陸家嘴環路 1333 號平安金融大廈 26 樓 北京市豐臺區金澤西路 4 號院 1 號樓麗澤平安金融中心 B 座 25 層