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1、 請仔細閱讀本報告末頁聲明請仔細閱讀本報告末頁聲明 證券研究報告|行業深度報告 2024 年 12 月 10 日 膜性腎病專題膜性腎病專題 200 萬萬人人以上以上大病種大病種，未被滿足需求龐大，未被滿足需求龐大 高高發于發于中中年年男性男性，我國患者基數大、增速快，我國患者基數大、增速快。膜性腎病是成人腎病綜合征的常見病理類型，約有 30%的患者發病與系統性疾病、感染、藥物或腫瘤等繼發性因素有關，其余無明確激發因素，稱為原發性膜性腎?。≒MN）。流行病學統計顯示，41-60 歲男性的患病風險高。全球發病率為每 100 萬人 8-10 例，發展中國家發病率較高，且呈逐年上升趨勢。各國發病率的差

2、異可能與環境污染和代謝性疾病發病率增加有關。我國報告的發病率為 23.4%，僅次于 IgA腎病。2023 年我國 PMN 患者人數約 220 萬人，預計到 2032 年增長至 270萬人。PMN 是一種腎臟特異性自免疾病，靶抗原是一種腎臟特異性自免疾病，靶抗原類型類型與病理特征有關與病理特征有關。PMN 的典型病理表現為腎小球基底膜上皮側有免疫復合物沉積，免疫熒光可見 IgG、C3 陽性。檢測 IgG亞型，通常以 IgG4 為主。臨床中，80%患者表現為腎病綜合征，20%為無癥狀蛋白尿。20%-40%伴有高血壓。其發病機制中，腎小球足細胞上的自身抗原與其特異性抗體結合形成原位免疫復合物，后續激

3、活補體引起損害，是發病的必要條件。目前已發現至少 14 種靶抗原，PLA2R是 PMN中最常見的靶抗原。利妥昔單抗是利妥昔單抗是一線用藥，復發或難治性一線用藥，復發或難治性領域領域仍存在仍存在藥物藥物空白空白。2021 版 KDIGO指南建議綜合考慮蛋白尿、eGFR、PLA2R 抗體、尿 IgG、尿1 微球蛋白、尿2 微球蛋白等指標進行風險分層，并給出了不同的治療方案。對于存在至少 1 項疾病進展風險因素的患者，推薦給予免疫抑制治療。利妥昔單抗被建議用于一線以及復發/難治性患者的免疫抑制治療。但是過往研究顯示20%-40%的難治性患者對 RTX 治療反應欠佳，目前對于這類患者，特別是同時存在多

4、種免疫抑制治療抵抗的難治性患者的治療仍然存在困難。新一代抗新一代抗 CD20 單抗已進入臨床單抗已進入臨床 3期，其他免疫抑制、補體抑制等療法有望期，其他免疫抑制、補體抑制等療法有望填補空白填補空白。奧妥珠單抗、MIL62 單抗是第三代 II型人源化 CD20 單抗，過往的臨床研究結果顯示，奧妥珠單抗頭對頭利妥昔單抗、MIL62 單抗對標環孢素均取得顯著療效。兩款藥物現已進入全球臨床 3 期，均于 2023 年底前完成入組。MIL62 單抗進展稍快，預計將于 2024 年 12 月得到主要結果。此外，其他免疫抑制藥物，如菲澤妥單抗（CD38）、貝利尤單抗（BAFF）、澤布替尼（BTK）等，在探

5、索性單臂實驗中顯示出降低抗 PLA2R 抗體的顯著作用，PMN適應癥的全球臨床研究也順利開展。未來隨著各類靶點創新藥物的開發和驗證，膜性腎病領域未被滿足的臨床需求有望解決。投資建議：投資建議：原發性膜性腎病是一種腎臟特異性自身免疫疾病，我國患者基數大、增速快?，F有治療手段以利妥昔單抗等免疫抑制藥物為主，存在較高的復發風險以及免疫無應答情形。針對于存在利妥昔單抗或多種免疫抑制治療抵抗的患者的治療存在藥物空白，亟需創新藥物填補臨床需求。一方面，新一代抗 CD20 單抗通過人源化改造、糖基化修飾等手段，提高藥物療效，降低復發風險。另一方面，BTK 抑制劑、補體療法等新型靶向藥物有望優化治 強于大市強

6、于大市（維持維持評級評級）行業行業走勢走勢 作者作者 分析師分析師 于夕朦于夕朦 執業證書編號：S1070520030003 郵箱： 分析師分析師 陳陳玥玥樺樺 執業證書編號：S1070524090003 郵箱： 相關研究相關研究 1、IgA 腎病專題：潛在需求龐大，耐賦康放量確定性高2024-09-18 1、本周醫藥板塊上漲 2.95%，2024 版國家醫保目錄公布2024-12-02 2、云頂新耀公司深度：腎病大單品順利商業化，企業發展邁入快車道2024-05-26 2、2024 版醫保目錄公布，耐賦康、舒沃替尼等 91款新藥入保2024-11-29 3、本周醫藥板塊下跌 2.36%，第十

7、批集采即將啟動2024-11-25 -29%-21%-13%-6%2%10%17%25%2023-122024-042024-082024-12醫藥滬深300行業深度報告 P.2 請仔細閱讀本報告末頁聲明請仔細閱讀本報告末頁聲明 療方案，進一步延緩患者腎功能進展。風險提示：風險提示：新藥臨床試驗進展不及預期風險、市場競爭加劇風險、政策大幅波動風險、第三方數據風險 行業深度報告 P.3 請仔細閱讀本報告末頁聲明請仔細閱讀本報告末頁聲明 內容目錄內容目錄 1.我國膜性腎病患者基數大、增長快，發病率與空氣污染程度高度相關.5 2.PMN 發病機制：足細胞表面抗原異常激活原位免疫應答是發病的必要條件.

8、11 2.1 靶抗原與自身抗體：PLA2R 是 PMN 最常見的靶抗原，與疾病進展密切相關.13 2.2 免疫應答機制：遺傳、環境等因素共同造成免疫耐受異常.14 2.3 腎損傷機制：補體激活導致足細胞受損，破壞腎小球濾過屏障并產生大量蛋白尿.16 3.PMN 診治：PLA2R 是重要臨床標志物，利妥昔單抗是指南推薦的經驗性藥物.18 3.1 膜性腎病確診依據和臨床分型.18 3.2 膜性腎病指南推薦的治療方案.19 4.PMN 創新藥：免疫抑制劑是主流方向，補體療法有待驗證.23 4.1 抗 CD20 單抗：天廣實 MIL62 進展最快.24 4.2 其他免疫療法：在研靶點豐富，EVER00

9、1 有望成為潛在最佳產品.27 5.投資建議.31 風險提示.32 圖表目錄圖表目錄 圖表 1：慢性腎病臨床分期.5 圖表 2：全球患者數量排名前五的慢性疾病.5 圖表 3：我國主要慢性疾病患者數量.5 圖表 4：我國終末期腎病患者死亡率.6 圖表 5：我國主要慢性疾病疾病負擔情況.6 圖表 6：我國慢性腎病病因構成.7 圖表 7：原發性腎小球疾病分類.7 圖表 8：腎小球疾病病因構成.8 圖表 9：主要原發性腎小球疾病病患數占腎活檢總樣本的比例及變化.8 圖表 10：膜性腎病年齡結構特點.8 圖表 11：膜性腎病性別結構特點.8 圖表 12：全球各地區膜性腎病發病率.9 圖表 13：全球主要

10、國家膜性腎病發病率.9 圖表 14：我國不同省份原發性膜性腎病發病率.9 圖表 15：膜性腎病發病率與 PM2.5 水平有關.10 圖表 16：膜性腎病發病率與空氣質量有關.10 圖表 17：我國原發性膜性腎病患者人數.10 圖表 18：原發性和繼發性膜性腎病的對比.11 圖表 19：膜性腎病的病理特征.12 圖表 20：膜性腎病致病機制的探索過程.12 圖表 21：膜性腎病靶抗原的發生率.13 圖表 22：常見原發性和繼發性膜性腎病靶抗原的特征.14 圖表 23：膜性腎病中自身免疫調節機制.15 圖表 24：肺部感染引起的膜性腎病的發病機制.16 圖表 25：補體通路激活途徑.16 圖表 2

11、6：膜性腎病中的足細胞損傷.17 圖表 27：膜性腎病的 Ehrenreich-Churg 分期法.18 行業深度報告 P.4 請仔細閱讀本報告末頁聲明請仔細閱讀本報告末頁聲明 圖表 28：膜性腎病的兩步分類法.18 圖表 29：原發性膜性腎病患者腎功能進展風險分層及治療方案選擇.19 圖表 30：膜性腎病患者初始免疫治療.20 圖表 31：膜性腎病患者初始免疫治療監測后的追加治療方案.21 圖表 32：膜性腎病初始復發患者的免疫治療方案.21 圖表 33：膜性腎病難治性患者的免疫治療方案.22 圖表 34：部分利妥昔單抗治療原發性膜性腎病的隨機對照試驗結果.23 圖表 35：全球主要治療原發

12、性膜性腎病的在研創新藥匯總.24 圖表 36：不同類型的抗 CD20 單抗的藥效學特征.25 圖表 37：全球主要抗 CD20 單抗匯總.25 圖表 38：奧妥珠單抗、MIL62 部分對照試驗結果匯總.26 圖表 39：奧妥珠單抗治療原發性膜性腎病的臨床 3 期試驗設計.27 圖表 40：主要其他免疫抑制藥物臨床試驗結果對比.28 圖表 41：EVER001 與利妥昔單抗試驗數據對比.28 圖表 42：EVER001 在抑制 B 細胞免疫中的作用.29 圖表 43：部分 BTK 抑制劑對激酶選擇性對比.29 圖表 44：EVER001 臨床 1b/2a 期試驗設計.29 行業深度報告 P.5

13、請仔細閱讀本報告末頁聲明請仔細閱讀本報告末頁聲明 1.我國膜性腎病我國膜性腎病患者基數大、增長快患者基數大、增長快，發病率與空氣污染程發病率與空氣污染程度高度相關度高度相關 慢性腎?。–KD），也被稱為慢性腎衰竭，是指腎臟結構或功能異常且對健康有影響，持續時間超過 3 個月。CKD 患者腎小球濾過率下降，通常出現以下一種或多種腎損傷標志：白蛋白尿、尿沉渣異常、腎小管相關病變、組織學異常、影像學所見結構異?；蚰I移植病史。CKD 臨床依據腎功能的受損程度，分為 1-5 期，用以評估疾病進展情況。CKD 臨床分期標準為腎小球濾過功能狀態，與細分疾病和病因無關。圖表1：慢性腎病臨床分期 分期 腎小球濾

14、過率（ml/min/1.73m2）腎功能 G1 期 90 正?；蛏?G2 期 6089 輕度減退 G3a 期 4559 輕度中度減退 G3b 期 3044 中度重度減退 G4 期 1529 重度減退 G5 期 8g/d 超過 6 個月的患者長期腎功能受損的風險更高。因此，盡管進行了支持治療，但對于持續性高蛋白尿的患者應考慮免疫抑制治療。腎小球濾過率：腎功能降低定義為診斷時腎小球濾過率（GFR）60ml/min/1.732，該指標與進展為腎衰竭的風險有強關聯性。因此，腎功能惡化的患者可以立即接受免疫抑制治療。尿低分子量蛋白與尿 IgG 排泄：-2 微球蛋白（ub2m）和-1 微球蛋白（ua1m

15、）（即低分子量蛋白）的尿排泄已被證明與原發性膜性腎病患者的疾病進展和腎功能演變相關。尿 IgG 排泄已被證明可以預測 pMN 患者腎功能的演變。PLA2R1 抗體滴度：抗 PLA2R1 抗體檢測陽性的患者，PLA2R1 抗體滴度與疾病活動、預后相關，因為抗體通常在自發或治療誘導的緩解期間消失，并在復發時再次出現。診斷時滴度高與自發性或治療引起的臨床緩解率較低相關。高滴度抗 PLA2R1 患者的臨床緩解明顯晚于低滴度患者。圖表29：原發性膜性腎病患者腎功能進展風險分層及治療方案選擇 風險分層 評估指標 治療方案 低風險(1)eGFR 正常，蛋白尿30g/L；(2)eGFR 正常，蛋白尿50%優化

16、的支持治療，隨訪 中風險 eGFR 正常，蛋白尿3.5g/d，且經 ACEI 或 ARB 保守治療 6 個月后蛋白尿未下降50%，且不符合高風險標準 密切隨訪觀察的同時可給予免疫抑制治療 高風險(1)eGFR8g/d 超過 6 個月；(2)eGFR 正常，蛋白尿3.5g/d，且經 ACEI 或 ARB保守治療 6 個月后未下降50%，且至少存在以下 1條：血白蛋白50kU/L；尿 1微球蛋白40 g/min；尿 IgG1 g/min；尿 2 微球蛋白250mg/d；選擇性指數0.2 免疫抑制治療 極高風險(1)需生命支持治療的腎病綜合征；(2)不能用其他原因解釋的腎功能快速減退 免疫抑制治療

17、資料來源：原發性膜性腎病診斷及治療新進展（2023），2021版KDIGO 指南，長城證券產業金融研究院 行業深度報告 P.20 請仔細閱讀本報告末頁聲明請仔細閱讀本報告末頁聲明（1）支持治療支持治療 原發性膜性腎病合并蛋白尿的患者均應接受支持治療，主要措施包括：1）限制鈉鹽攝入、利尿，必要時輸注白蛋白；2）最大耐受劑量的腎素-血管緊張素系統（RAS）抑制劑；3）對于腎病綜合征合并高膽固醇血癥的患者，給予他汀類藥物治療；4）預防性抗凝治療，目前多項指南推薦抗凝方案首選口服華法林，依具體病情也可選擇低分子肝素，或考慮加用阿司匹林。（2）免疫抑制治療）免疫抑制治療 初始治療：初始治療：1）對于腎功

18、能進展中風險的原發性膜性腎病患者，在密切隨訪的同時可給予利妥昔單抗（RTX）或鈣調磷酸酶抑制劑（CNI，包括他克莫司、環孢素等）或 CNI 聯合糖皮質激素（簡稱激素）的治療方案；2）對于腎功能進展高風險的患者，給予 RTX 或激素聯合環磷酰胺（CTX）或 CNI 聯合 RTX 的治療方案；3）對于腎功能進展極高風險的患者，給予激素聯合 CTX 治療。激素聯合 CTX 是原發性膜性腎病的經典治療方案，多項臨床研究顯示其能夠有效誘導并維持緩解，改善患者腎功能進展風險。但由于 CTX 存在細胞毒性，副反應相對較多，需要注意系統評估患者生育要求、腫瘤風險，權衡風險及獲益后慎重選擇。圖表30：膜性腎病患

19、者初始免疫治療 資料來源：2021版 KDIGO 指南，長城證券產業金融研究院 行業深度報告 P.21 請仔細閱讀本報告末頁聲明請仔細閱讀本報告末頁聲明 初次治療后的免疫監測：初次治療后的免疫監測：在治療初期，每 1-2 個月監測血清抗 PLA2R 抗體滴度變化，依據初始治療開始后 6 個月，血清抗 PLA2R 抗體水平指導治療方案的調整。1）如抗 PLA2R抗體水平大幅下降，提示臨床療效較好，考慮逐步停藥；2）如抗 PLA2R 抗體水平增加或無明顯變化，初始治療采用非 RTX 方案者可加用 RTX，初始治療使用 RTX 者可考慮追加使用 1 次，或在 RTX 單藥治療基礎上增加其他免疫抑制劑

20、。圖表31：膜性腎病患者初始免疫治療監測后的追加治療方案 資料來源：2021版 KDIGO 指南，長城證券產業金融研究院 初次初次復發治療：復發治療：建議聯合血白蛋白水平和尿蛋白/肌酐比值（PCR）評估治療緩解與復發。2021 版 KDIGO 指南將部分緩解定義為血白蛋白水平恢復正常，將復發定義為蛋白尿增加伴血白蛋白水平下降。確診初始治療緩解后復發的原發性膜性腎病患者，后續治療的選擇需結合初始治療方案：1）如初始治療方案為 RTX，緩解后復發則推薦重復使用；2）如初始治療方案為 CNI 聯合或不聯合激素，緩解后復發則建議更換為 RTX 或 CNI 或 CNI 聯合 RTX 治療；3）如初始治療

21、方案為激素聯合 CTX，緩解后復發重復使用激素聯合 CTX，此時需要考慮 CTX 的最大耐受劑量進行風險及獲益評估，或可建議患者考慮更換為 RTX 治療。圖表32：膜性腎病初始復發患者的免疫治療方案 資料來源：2021版 KDIGO 指南，長城證券產業金融研究院 行業深度報告 P.22 請仔細閱讀本報告末頁聲明請仔細閱讀本報告末頁聲明 難治性患者的治療：難治性患者的治療：這類患者是指：1）患者確診時抗 PLA2R 抗體陽性，經足量足療程的一線免疫抑制治療后，抗 PLA2R 抗體持續高滴度陽性或無變化；2）患者抗 PLA2R 抗體持續陰性，經一線免疫抑制治療 6 個月以上仍持續表現為腎病綜合征。

22、臨床考慮難治性患者，應首先評估其依從性，病完善外周血 B 細胞計數、CNI 藥物濃度、IgG 水平、抗利妥昔單抗抗體等檢查，評估治療藥物效能。確診難治性后，依據 eGFR 水平及初始方案調整后續治療策略：1）eGFR 較初始治療時無明顯變化的難治性患者，如初始治療方案為 RTX，調整治療方案為 CNI 聯合 RTX；初始治療方案為 CNI 或激素聯合 CTX，則調整治療方案為 RTX；患者經上述調整方案治療 3 個月后評估療效，如仍無反應，可考慮更換為激素聯合 CTX。2）eGFR 較初始治療時下降的難治性患者，則更換為激素聯合 CTX 方案。如患者經上述調整后治療仍無效，考慮多種免疫抑制劑聯

23、合治療，并建議轉診至治療經驗豐富的中心評估并制定后續方案。值得注意的是，RTX 被 2021 版 KDIGO 等指南認定為治療膜性腎病的一線藥物，其對復發/難治性患者的治療效果較其他免疫抑制劑也有更好的療效。但是，臨床研究顯示，20%-40%的難治性患者對 RTX 治療反應欠佳。經 RTX 治療 1 個療程后無臨床和/或免疫學緩解的原發性膜性腎病患者可被定義為 RTX 難治性。目前對于這類患者，特別是同時存在多種免疫抑制治療抵抗的難治性患者的治療仍然存在困難。圖表33：膜性腎病難治性患者的免疫治療方案 資料來源：2021版 KDIGO 指南，長城證券產業金融研究院 行業深度報告 P.23 請仔

24、細閱讀本報告末頁聲明請仔細閱讀本報告末頁聲明 4.PMN 創新藥創新藥：免疫抑制劑是主流方向，補體療法有待驗證免疫抑制劑是主流方向，補體療法有待驗證 抗抗 CD20 單抗治療單抗治療 PMN 的有效性的有效性已經得到充分證實。已經得到充分證實。利妥昔單抗是靶向 CD20 的嵌合單克隆 IgG1 抗體，能通過凋亡、補體依賴的細胞毒性作用（CDC）、抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用（ADCC）誘導 CD20+B 細胞死亡。CD20 是 B 細胞發育過程中的標志性分子，表達于絕大部分由前 B 細胞發育而來、分化為漿母細胞前的 B 細胞。利妥昔單抗的主要作用是阻斷 B 細胞成熟過程，使包括自身反應性 B

25、 細胞在內的效應性 B 細胞無法形成，從而減少自身抗體及其他抗體的產生。2002 年，Remuzzi 等6首次報道使用利妥昔單抗治療原發性膜性腎病取得療效，隨后許多回顧性研究相繼證實了這一結果。2017 年以來，多項隨機對照試驗結果公布，進一步證實利妥昔單抗相較于糖皮質激素、環磷酰胺、鈣調磷酸酶抑制劑等的藥效優勢。因此，利妥昔單抗也被納入 2021 版 KIDGO 指南，成為治療原發性膜性腎病的一線治療藥物。圖表34：部分利妥昔單抗治療原發性膜性腎病的隨機對照試驗結果 試驗名稱 年份 RTX 劑量 對照組 Overall Remission RTXvs.對照 Complete Remissio

26、n RTXvs.對照 嚴重不良反應RTXvs.對照 GEMRITUX 2017 年 第 1、8 天375mg/m2 支持治療 6 個月:13/37（35%）比 8/38（21%）；17 個月（中位隨訪時間）：24/37（65%）比13/38（34%）17 個月（中位隨訪時間）：7/37（19%）比 1/38（2.6%）6（16%）比 5（15%）MENTOR 2019 年 第 1、15 天 1g 12 個月環孢素 12 個月：39/65（60%）比 34/65（52%）；24 個月：39/65（60%）比13/65（20%）12 個月：9/65（13.8%）比 3/64（4.6%）；24 個月

27、：23/65（35.4%）比0/65（0）11（17%）比20（31%）STARMEN 2021 年 他克莫司 9 個月+第 180 天 1g RTX 第 1、3、5 個月糖皮質激素+第 2、4、6 個月環磷酰胺 12 個月：22/43（51%）比 34/43（79%）；24 個月：25/43（58%）比36/43（84%）12 個月：4/43（9%）比 14/43（33%）；24 個月：11/43（26%）比 26/43（60%）6（14%）比 8（19%）RI-CYCLO 2021 年 第 1、15 天 1g 第 1、3、5 個月糖皮質激素+第 2、4、6 個月環磷酰胺 12 個月：23/

28、37（62%）比 27/37（73%）；24 個月：22/26（85%）比25/31（81%）12 個月：6/37（16%）比 12/37（32%）；24 個月：11/26（42%）比11/31（35%）7（19%）比 5（14%）資料來源：影響利妥昔單抗治療原發性膜性腎病效果的因素及其機制研究進展（2024），長城證券產業金融研究院 難治性難治性 PMN 領域領域是研究重點是研究重點，各類靶向各類靶向創新藥有望填補空白創新藥有望填補空白。雖然大量臨床循證肯定了利妥昔單抗的療效，但是仍有 20-40%患者對其無應答。一方面，這可能與膜性腎病患者疾病活動度高、腎臟損傷重、利妥昔單抗生物利用度低等

29、臨床因素有關。另一方面，組織間隙 B 細胞殘留、CD20 陰性 B 細胞存在、抗原表位擴展、T 細胞及其細胞因子紊亂等因素也可能是影響利妥昔單抗療效的潛在機制。6 資料來源：Rituximab for idiopathic membranous nephropathy（2002）行業深度報告 P.24 請仔細閱讀本報告末頁聲明請仔細閱讀本報告末頁聲明 全球在研創新藥主要圍繞三類藥物，實現對利妥昔單抗的替代和補充。1）新一代抗 CD20單抗：通過人源化改造、糖基化修飾等手段，在免疫源性降低的同時增強 ADCC 效應，有望實現生物利用度提升，進而替代利妥昔單抗。2）其他免疫機制：如 CD38、AP

30、RIL/BAFF、BTK 等，可能在抗 CD20 單抗治療無效的人群中發揮作用，有望成為抗 CD20 單抗的重要補充。3）抑制補體通路：補體激活與腎損傷程度密切相關，補體因子靶向藥物有望成為系統性管理腎損傷的重要手段。圖表35：全球主要治療原發性膜性腎病的在研創新藥匯總 序號 藥物名稱 原研公司 大中華權益 藥物類型 靶點 海外進度 中國進度 1 Obinutuzumab 羅氏制藥 羅氏制藥 單抗 CD20 臨床 3 期 臨床 3 期 2 SNP-ACTH(1-39)Cerium Cerium 合成多肽 ACTH receptor 臨床 3 期 未申報 3 Zanubrutinib 百濟神州

31、百濟神州 小分子 BTK 臨床 2/3 期 臨床2/3期 4 MIL-62 天廣實 天廣實 單抗 CD20 臨床 3 期 臨床 3 期 5 B-007 上海醫藥 上海醫藥 單抗 CD20 臨床 2/3 期 臨床2/3期 6 Belimumab GSK GSK 單抗 BAFF 臨床 2 期 臨床 2 期 7 AP-1189 SynAct SynAct 小分子 MC1R/MC3R 臨床 2 期 未申報 8 SHR-1459 恒瑞醫藥 恒瑞醫藥 小分子 BTK 臨床 2 期 臨床 2 期 9 BCX-9930 BioCryst BioCryst 小分子 CFD 臨床 2 期 未申報 10 Efgar

32、tigimod Alfa Argenx SE 再鼎醫藥 Fc 片段 FcRn 臨床 2 期 臨床 2 期 11 WAL-0921 Walden Biosciences Walden Biosciences 單抗 uPAP 臨床 2 期 未申報 12 Zuberitamab 博銳生物 博銳生物 單抗 CD20 臨床 2 期 臨床 2 期 13 Felzartamab MorphoSys 天境生物 單抗 CD38 臨床 1/2 期 臨床1/2期 14 VB-119 ValenzaBio ValenzaBio 單抗 CD19 臨床 1/2 期 未申報 15 Povetacicept Alpine A

33、lpine 融合蛋白 APRIL/BAFF 臨床 1/2 期 未申報 16 EVER-001 信諾維 云頂新耀 小分子 BTK 臨床 1/2 期 臨床1/2期 17 HSK-39297 海思科 海思科 小分子/臨床 1 期 臨床 1 期 18 FKC-288 南京大學 南京大學 CAR-T BCMA/CD19 臨床期 臨床 1 期 19 PG-018 普祺醫藥 普祺醫藥 小分子 JAK1 未申報 臨床 1 期 20 HS-10398 翰森生物 翰森生物 小分子/臨床 1 期 臨床 1 期 21 HRS-5965 恒瑞醫藥 恒瑞醫藥 小分子 CFB 臨床 1 期 臨床 1 期 22 IM19 藝

34、妙神州 藝妙神州 CAR-T CD19 臨床 1 期 未申報 23 MY-008211A 朗來科技 朗來科技 小分子 CFB 未申報 IND 24 Telitacicept 榮昌生物 榮昌生物 融合蛋白 APRIL/BAFF 未申報 IND 25 PLA2R CAART Cabaletta Bio Cabaletta Bio CAR-T PLA2R 臨床前 臨床前 26 YK-012 益科思特 益科思特 雙抗 CD19/CD3 臨床前 臨床前 27 YKST-02 益科思特 益科思特 雙抗 BCMA/CD3 臨床前 臨床前 資料來源：智慧芽，ClinicalTrials，長城證券產業金融研究院

35、 注：數據統計截至2024年 12月1 日 4.1 抗抗 CD20 單抗單抗：天廣實：天廣實 MIL62 進展最快進展最快 不同的抗 CD20 單抗與 CD20 的結合形式和激活作用通路的能力有所不同，據此可以分為兩種類型：I 型誘導 CDC 能力較強；II 型誘導 CDC 能力較弱，但具有較強的同型黏附能力和溶酶體介導的直接死亡作用。此外，對于兩種類型的抗 CD20 單抗，可通過糖基化工程結構改造，使其對 B 細胞上的 FcA 受體親和力增加，進而增強其結合和招募行業深度報告 P.25 請仔細閱讀本報告末頁聲明請仔細閱讀本報告末頁聲明 效應細胞的能力，通過自然殺傷細胞增強 ADCC，以及通過

36、巨噬細胞增強 CDC。因此，我們推測經過糖鏈修飾的全人源化 II型抗 CD20 單抗將會是未來發展的主流方向。圖表36：不同類型的抗 CD20 單抗的藥效學特征 資料來源：Obinutuzumab:what is there to learn from clinical trials?（2017），長城證券產業金融研究院 奧妥珠單抗、奧妥珠單抗、MIL62 有望有望成為新選擇。成為新選擇。綜合考慮靶點設計、抗體工程技術、Fc 段優化等方面的發展，我們將抗 CD20 單抗分為三代：1）第一代以利妥昔單抗為代表，這類藥物主要是人鼠嵌合型的 I類抗 CD20 單抗。2）第二代以奧法木單抗為代表，這類

37、藥物主要是人源化或全人源，部分在 Fc 段進行了優化，以增強 ADCC 或 CDC。3）第三代以奧妥珠單抗為代表，這類藥物主要是是人源化或全人源的 II 型抗 CD20 單抗，重點對 Fc段進行糖鏈修飾，使其能夠更精準、更有效提高 B 細胞清楚效率、減少副作用。在第三代抗 CD20 單抗中，MIL-62（PMN/SLE/NMO/難治濾泡性淋巴瘤）、BAT-4406F（NMO）已經進入臨床 3 期臨床試驗，兩款藥物有望成為國產抗 CD20 單抗的代表。圖表37：全球主要抗 CD20 單抗匯總 藥物名稱 原研藥廠 IgG1 類型(預計)首次獲批適應癥 首次獲批時間 在研PMN Rituximab

38、羅氏制藥 I 型、人鼠嵌合 非霍奇金淋巴瘤 1997-11-26 否 Ofatumumab 諾華制藥 I 型、全人源 慢性淋巴細胞白血病 2009-10-26 否 Obinutuzumab 羅氏制藥 II 型、人源化、糖鏈修飾 慢性淋巴細胞白血病 2013-11-01 是 Ocrelizumab 羅氏制藥 I 型、人源化 復發性多發性硬化 2017-03-28 否 Ripertamab 神州細胞 I 型、人鼠嵌合 彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 2022-08-23 否 Ublituximab TG Therapeutics I 型、人鼠嵌合、糖鏈修飾 復發性多發性硬化 2022-12-28 否 Z

39、uberitamab 博銳生物 I 型、人鼠嵌合 CD20陽性彌漫性大 B細胞淋巴瘤 2023-05-12 是 304R 三生制藥 人鼠嵌合 腫瘤/否 BAT-4406F 百奧泰 全人源、糖鏈修飾 視神經脊髓炎/否 MIL-62 天廣實 II 型、人源化 難治性濾泡淋巴瘤/是 B007 上海醫藥 人源化 天皰瘡/重癥肌無力/PMN/是 資料來源：智慧芽，長城證券產業金融研究院 注：數據統計截至 2024年 12月 1日 行業深度報告 P.26 請仔細閱讀本報告末頁聲明請仔細閱讀本報告末頁聲明 探索性研究探索性研究展現出展現出優異療效，臨床優異療效，臨床 3 期試驗結果值得期待。期試驗結果值得期

40、待。2024 年發表的兩項奧妥珠單抗與利妥昔單抗的頭對頭研究顯示，作為一線和二線治療藥物，奧妥珠單抗組的總體緩解（Overall Remission）率均顯著優于利妥昔單抗組，安全性表現相當。2024 年發表的 MIL62 臨床 1/2 期 76 周隨訪結果顯示，MIL62 單抗組總體緩解（Overall Remission）率和完全緩解（Complete Remission）率均顯著優于環孢素組，安全性表現也更優。圖表38：奧妥珠單抗、MIL62 部分對照試驗結果匯總 藥品名稱 Obinutuzumab 1st line Obinutuzumab 2nd line MIL62 最高研發階段

41、臨床 3 期 臨床 3 期 臨床 3 期 研制公司 羅氏制藥 羅氏制藥 天廣實 靶點 CD20 CD20 CD20 實驗數據所處階段 探索試驗 探索試驗 臨床 1/2 期 實驗組設計 Obinutuzumab(n=21)Obinutuzumab(n=20)MIL62(n=49)對照組設計 Rituximab(n=42)Rituximab(n=31)環孢素(n=26)觀察周期 12 個月 24 個月(IQR,10-34)76 周 劑量/600mg/1000mg，第 1、7 個月Q2W Overall Remission 95%(20/21)vs.67%(28/42)90.0%vs.38.7%71

42、.4%(35/49)vs.7.7%(2/26)Complete Remission 38%vs.14%/46.9%(23/49)vs.0%(0/26)Immunological Remission/3 個月：75.0%vs.20.0%6 個月：87.5%vs.21.4%/資料來源：Omparison of obinutuzumab and rituximab for treating primary membranous nephropathy（2024），Obinutuzumab versus rituximab for the treatment of refractory primary

43、 membranous nephropathy（2024），ASN 官網，長城證券產業金融研究院 行業深度報告 P.27 請仔細閱讀本報告末頁聲明請仔細閱讀本報告末頁聲明 奧妥珠單抗：治療 PMN 的臨床 3 期試驗完成患者入組，預計 2025 年 12 月得到主要結果 奧妥珠單抗是羅氏制藥開發的一種人源化 II 型抗 CD20 單抗，與利妥昔單抗等 I 型抗CD20 抗體相比，具有更強的 ADCC，更好的直接殺傷 B 細胞作用、更少依賴于 CDC 以及更低的免疫原性風險。治療原發性膜性腎病的臨床 3 期試驗（NCT04629248）已經于2021 年 6 月啟動，2023 年 12 月入組完

44、成，預計 2025 年 12 月得到主要結果。這是一項全球多中心、隨機、開放標簽、活性對照的研究，共納入 142 例患者。主要終點指標是 104 周時，實現完全緩解（Complete Remission）的患者比例。圖表39：奧妥珠單抗治療原發性膜性腎病的臨床 3 期試驗設計 資料來源：羅氏制藥官網，長城證券產業金融研究院 MIL62：治療 PMN 的臨床 3 期試驗完成患者入組，預計 2024 年 12 月得到主要結果 MIL62 是天廣實開發的一種創新型 II型抗 CD20 重組人源化單抗，采用了獨特的巖藻糖全敲除技術增強抗體 ADCC。在臨床前體外及體內研究中，與利妥昔單抗相比，MIL6

45、2表現出更強的 ADCC 活性和清除體內異常激活 B 細胞的能力。在自免領域，MIL62 布局了慢性腎病領域的原發性膜性腎病和狼瘡性腎炎、神經免疫領域的視神經脊髓炎譜系疾病以及風濕免疫領域的系統性紅斑狼瘡等多個適應癥。治療原發性膜性腎病的臨床 3 期試驗（NCT05862233）已經于 2023 年 6 月啟動，2023 年 11 月完成入組，預計于 2024年 12 月獲得主要結果。4.2 其他免疫其他免疫療法：療法：在研靶點豐富，在研靶點豐富，EVER001 有望成為潛在最佳有望成為潛在最佳產品產品 除抗 CD20 單抗外，在其他免疫抑制藥物研發管線中，值得關注的主要有三類：1）抗CD38

46、 單抗：以菲澤妥單抗為代表。CD20-/CD38+長壽命漿細胞可能會產生針對于 PLA2R或其他抗原的自身抗體，CD38+靶向療法可能減少致病性抗 PLA2R 自身抗體產生并阻止疾病進展。2）抗 BAFF 單抗：以貝利尤單抗為代表。BAFF 因子發揮促進 B 細胞存活和分化的作用，BAFF 靶向療法已在系統性紅斑狼瘡中被廣泛證實具有良好的療效。3）BTK抑制劑：以 EVER001 為代表。BTK 在 B 細胞發育、存活和激活中起重要作用，還參與抗原呈遞和通過 B 細胞受體（BCR）介導的抗體產生。小鼠實驗表明 BTK 靶向療法對免疫介導的腎小球腎炎具有療效。EVER001 較抗較抗 CD20

47、單抗等免疫抑制藥物均單抗等免疫抑制藥物均體現出體現出療效療效優勢優勢。2020 年發表的一項評估貝利尤單抗對抗 PLA2R 陽性原發性膜性腎病患者（n=11）的作用。結果顯示，8 例患者達到部分緩解，1 例患者達到完全緩解，且該藥對降低抗 PLA2R 抗體有明顯效果。2024行業深度報告 P.28 請仔細閱讀本報告末頁聲明請仔細閱讀本報告末頁聲明 年發表的菲澤妥單抗臨床 1b/2a 期試驗結果顯示，18 例初診或復發的原發性膜性腎病患者（Cohort 1）和 13 例其他免疫抑制劑治療無效的患者（Cohort 2）在 52 周治療觀察期內，免疫緩解率合計為 76.9%；部分緩解率分別為 46.

48、7%、18.2%。2024 年發表的澤布替尼臨床 2/3 期 Part I 的單臂實驗結果顯示，24 周時 20 例患者中有 6 例實現部分緩解，12 例實現免疫緩解。2024 年發表的 EVER001 臨床 1b/2a期的部分實驗結果顯示，24 周時 200mg 組總體緩解率 85.7%、免疫緩解率 100%；36 周時 100mg 組總體緩解率 81.8%、免疫緩解率 90.9%。圖表40：主要其他免疫抑制藥物臨床試驗結果對比 藥品名稱 Belimumab Felzartamab Zanubrutinib EVER001 最高研發階段 臨床 2 期 臨床 1/2 期 臨床 2/3 期 臨床

49、 1b/2a 期 研制公司 GSK MorphoSys/天境生物 百濟神州 云頂新耀 靶點 BAFF CD38 BTK BTK 實驗數據所處階段 探索試驗 臨床 1/2 期 臨床 2/3 期Part1 臨床 1b/2a 期 實驗組設計 Belimumab(n=14)Felzartamab(n=31)Zanubrutinib(n=20)EVER001(n=18)對照組設計/隨訪周期 2 年 52 周 平均 26.5 周 36 周 劑量 10mg/kg,Q4W 16mg/kg,9 infusions totally 160mg,BID 100mg/200mg,BID Overall Remissi

50、on 81.8%(9/11)34.6%(9/26)30%(6/20)100mg 組 36 周時：81.8%(9/11)200mg 組 24 周時：85.7%(6/7)Complete Remission 9.1%(1/11)/100mg 組 36 周時：63.6%(7/11)Immunological Remission/76.9%(20/26)60%(12/20)100mg 組 36 周時：90.9%(10/11)200mg 組 24 周時：100%(7/7)資料來源：ASN、ISN、云頂新耀官網，長城證券產業金融研究院 圖表41：EVER001 與利妥昔單抗試驗數據對比 資料來源：云頂新耀

51、官網，長城證券產業金融研究院 注：數據是對基線特征存在潛在差異的獨立研究結果的匯總，行業深度報告 P.29 請仔細閱讀本報告末頁聲明請仔細閱讀本報告末頁聲明 進行交叉試驗數據對比存在固有的風險 EVER001 腎病領域全球權益歸屬于云頂新耀，未來有望成為潛在腎病領域全球權益歸屬于云頂新耀，未來有望成為潛在 BIC 藥物。藥物。BTK 抑制劑靶向于 B 細胞信號通路，可以抑制 B 細胞成熟和增殖，并防止其分化為產生自身抗體的漿細胞。與抗 CD20 單抗等 B 細胞清除療法不同，BTK 抑制劑對 B 細胞意外的多種免疫細胞具有廣泛的免疫調節作用，停藥后免疫力恢復更快。圖表42：EVER001 在抑

52、制 B細胞免疫中的作用 資料來源：云頂新耀官網，長城證券產業金融研究院 EVER001 作為新一代共價、可逆 BTK 抑制劑，兼具強效靶向結合能力和高效選擇性。與伊布替尼、澤布替尼、阿卡替尼、Rilzabrutinib（PRN1008）等相比，EVER001 針對 EGFR、ITK、TEC 激酶家族具備高度選擇性。這些激酶通常被認為與不良安全反應相關。圖表43：部分 BTK抑制劑對激酶選擇性對比 BTK 抑制劑 選擇性（IC50 倍數）EGFR ITK TEC EVER001 714x 5178x 6.6x 伊布替尼 4x 3x 5x 澤布替尼 8.7x 187x 6.7x PRN1008 4

53、00 x 338x 0.6x 阿卡替尼 200 x 200 x 18x 資料來源：云頂新耀官網，長城證券產業金融研究院 EVER001 臨床 1b/2a 期試驗正在進行中，期待更多長期數據。治療原發性膜性腎病的臨床 1b/2a 期臨床試驗（NCT05800873）已經于 2023 年 5 月啟動，共納入 31 例患者，有望于 2026 年 1 月獲得主要結果。該試驗開設兩個劑量組（100mg/200mg,BID），患者治療 36 周后，接受 16-104 周的隨訪。試驗主要終點為用藥安全性和耐受性，次要終點為 24 小時蛋白尿較基線變化比例、抗 PLA2R 抗體滴度水平變化比例等。圖表44：E

54、VER001 臨床 1b/2a 期試驗設計 資料來源：云頂新耀官網，長城證券產業金融研究院 除上述藥物外，嗎替麥考酚酯（MMF）、促腎上腺皮質激素（ACTH）、蛋白酶體抑制劑等免疫抑制藥物也被提出用于治療復發或難治性原發性膜性腎病。Cerium Pharmaceuticals公司開發的 SNP-ACTH(1-39)是一種包含單核苷酸多態性（SNP）的促腎上腺皮質激素特定變體，其與利妥昔單抗頭對頭的臨床 3 期試驗正在進行中，預計 2025 年 3 月獲得主行業深度報告 P.30 請仔細閱讀本報告末頁聲明請仔細閱讀本報告末頁聲明 要結果。硼替佐米等蛋白酶體抑制劑被用于漿細胞和自身抗體介導的疾病中

55、，目前用于治療多發性骨髓瘤、多種淋巴瘤和輕鏈淀粉樣變性等疾病。在治療原發性膜性腎病中也有成功案例報道。行業深度報告 P.31 請仔細閱讀本報告末頁聲明請仔細閱讀本報告末頁聲明 5.投資建議投資建議 原發性膜性腎病是一種腎臟特異性自身免疫疾病，我國患者基數大、增速快?，F有治療手段以利妥昔單抗等免疫抑制藥物為主，存在較高的復發風險以及免疫無應答情形。針對于存在利妥昔單抗或多種免疫抑制治療抵抗的患者的治療存在藥物空白，亟需創新藥物填補臨床需求。一方面，新一代抗 CD20 單抗通過人源化改造、糖基化修飾等手段，提高藥物療效，降低復發風險。另一方面，BTK 抑制劑、補體療法等新型靶向藥物有望優化治療方案

56、，進一步延緩患者腎功能進展。行業深度報告 P.32 請仔細閱讀本報告末頁聲明請仔細閱讀本報告末頁聲明 風險提示風險提示 1.新藥臨床試驗風險 創新藥臨床試驗的完成進度取決于機構審批效率、足夠的患者數量等因素。若因入組患者的人數、性質、有效性、不良反應、界定資格標準、等因素而推遲，從而阻礙臨床試驗的進度，最終影響藥物獲得監管批準，進而推遲藥物商業化時間，使得我們對未來市場發展和格局的判斷不準確。2.市場競爭加劇風險 目前全球已有多款 PMN 創新藥進入臨床 2/3 期，這意味著存在商業化上市的集中期，可能會影響藥品定價，進而影響我們對相關個股基本面的判斷。3.政策大幅波動風險 院端市場是 PMN

57、 創新藥的主要銷售場景，這意味著企業藥品銷售與國家集中采購或各地區醫院采購政策密切相關。若相關政策出現大幅變動，可能會影響我們對市場規模的判斷。4.第三方數據風險 本文提及的膜性腎病流行病學統計數據、藥品臨床試驗數據等來自醫學期刊文獻、企業官網等，并非來自筆者的一手數據。因此，相關數據可能存在統計或披露口徑誤差。行業深度報告 P.33 請仔細閱讀本報告末頁聲明請仔細閱讀本報告末頁聲明 免責聲明免責聲明 長城證券股份有限公司（以下簡稱長城證券）具備中國證監會批準的證券投資咨詢業務資格。本報告由長城證券向專業投資者客戶及風險承受能力為穩健型、積極型、激進型的普通投資者客戶（以下統稱客戶）提供，除非

58、另有說明，所有本報告的版權屬于長城證券。未經長城證券事先書面授權許可，任何機構和個人不得以任何形式翻版、復制和發布，亦不得作為訴訟、仲裁、傳媒及任何單位或個人引用的證明或依據，不得用于未經允許的其它任何用途。如引用、刊發，需注明出處為長城證券研究院，且不得對本報告進行有悖原意的引用、刪節和修改。本報告是基于本公司認為可靠的已公開信息，但本公司不保證信息的準確性或完整性。本報告所載的資料、工具、意見及推測只提供給客戶作參考之用，并非作為或被視為出售或購買證券或其他投資標的的邀請或向他人作出邀請。在任何情況下，本報告中的信息或所表述的意見并不構成對任何人的投資建議。在任何情況下，本公司不對任何人因

59、使用本報告中的任何內容所引致的任何損失負任何責任。長城證券在法律允許的情況下可參與、投資或持有本報告涉及的證券或進行證券交易，或向本報告涉及的公司提供或爭取提供包括投資銀行業務在內的服務或業務支持。長城證券可能與本報告涉及的公司之間存在業務關系，并無需事先或在獲得業務關系后通知客戶。長城證券版權所有并保留一切權利。特別聲明特別聲明 證券期貨投資者適當性管理辦法、證券經營機構投資者適當性管理實施指引（試行）已于 2017 年7 月 1 日 起正式實施。因本研究報告涉及股票相關內容，僅面向長城證券客戶中的專業投資者及風險承受能力為穩健型、積極型、激進型的普通投資者。若您并非上述類型的投資者，請取消

60、閱讀，請勿收藏、接收或使用本研究報告中的任何信息。因此受限于訪問權限的設置，若給您造成不便，煩請見諒！感謝您給予的理解與配合。分析師聲明分析師聲明 本報告署名分析師在此聲明：本人具有中國證券業協會授予的證券投資咨詢執業資格或相當的專業勝任能力，在執業過程中恪守獨立誠信、勤勉盡職、謹慎客觀、公平公正的原則，獨立、客觀地出具本報告。本報告反映了本人的研究觀點，不曾因，不因，也將不會因本報告中的具體推薦意見或觀點而直接或間接接收到任何形式的報酬。投資評級說明投資評級說明 公司評級公司評級 行業評級行業評級 買入 預期未來 6 個月內股價相對行業指數漲幅 15%以上 強于大市 預期未來 6 個月內行業

61、整體表現戰勝市場 增持 預期未來 6 個月內股價相對行業指數漲幅介于 5%15%之間 中性 預期未來 6 個月內行業整體表現與市場同步 持有 預期未來 6 個月內股價相對行業指數漲幅介于-5%5%之間 弱于大市 預期未來 6 個月內行業整體表現弱于市場 賣出 預期未來 6 個月內股價相對行業指數跌幅 5%以上 行業指中信一級行業，市場指滬深 300 指數 長城證券產業金融研究院長城證券產業金融研究院 北京北京 地址：北京市西城區西直門外大街 112 號陽光大廈 8 層 郵編：100044 傳真：86-10-88366686 深圳深圳 地址：深圳市福田區福田街道金田路?2026 號能源大廈南塔樓?16 層 郵編：518033 傳真：86-755-83516207 上海上海 地址：上海市浦東新區世博館路?200 號?A 座?8 層 郵編：200126 傳真：021-31829681