【研報】生物醫藥行業新冠疫苗研發系列報告8：核酸疫苗技術在COVID~19疫苗研發中的應用及相關產品臨床試驗1期結果點評-20200728[23頁].pdf

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1、敬請參閱末頁重要聲明及評級說明 證券研究報告 生物醫藥生物醫藥 行業研究/深度報告 主要觀點：主要觀點： 總結核酸總結核酸疫苗技術疫苗技術優缺點及優缺點及 D DNANA 和和 R RNANA 疫苗研發疫苗研發概況概況. . 介紹了 DNA/RNA 在機體作用機制，及脂質體輔助下作為疫苗在體內誘導免 疫反應的發現過程，并比較幾類疫苗優劣勢。之后分別對 DNA 疫苗和 RNA 疫苗 的研發、 制備和工業生產情況進行細致闡述， 著重分析兩類技術的優缺點對生產的 影響。最后列舉了重要 DNA 疫苗研發進展及對 COVID-19 研發的借鑒作用，概括 當前 COVID-19 疫苗產品研發進展，并對相關

2、產品臨床結果進行點評。 Inovio 的的 INO-4800 臨床臨床 1 期試驗結果期試驗結果及及點評點評 6 月 30 日，INOVIO 的 DNA 疫苗 INO-4800 公告了 36 名 18-55 歲受試者臨床 1 期結果，安全性和耐受性較好。試驗分 1.0mg 和 2.0mg 兩個劑量組，兩劑接種， 間隔 4 周接種第二劑， 觀察 8 周。 初始數據顯示第六周 94%的人產生體液免疫和細 胞免疫。疫苗安全性和耐受性良好，除了 10 人報告 1 級不良反應，大多數是注射 部位發紅，無嚴重不良反應。之前小鼠試驗中，INO-4800 能抑制 SARS-CoV-2 在肺 部的擴增。 這是第

3、一款 COVID-19 的 DNA 疫苗臨床試驗結果，該試驗的 1 期臨床結果顯 示了優異的安全性、耐受性，免疫原性也較好，參考其臨床前的預防效果，可對后 續臨床結果抱有較樂觀期待。該產品易放大產能，若能便利使用，將更有利于預防 疫情的延續，也應注意其并非對人群 100%有效。 Moderna 的的 mRNA-1273 臨床臨床 1 期試驗結果及點評期試驗結果及點評 7 月 15 日，Moderna 的 mRNA-1273 臨床 1 期實驗數據在新英格蘭雜志發 表。各組都產生較好的體液免疫和細胞免疫?？贵w滴度與接種疫苗劑量正相關。接 種 14 天產生抗體，但接種第二劑前，假病毒中和試驗顯示抗體

4、活性較弱。第 57 天 平均抗體滴度超過 COVID-19 確診感染者， 其中 100ug 組平均抗體滴度是康復者血 漿的 2.1 倍。接種兩劑抗體滴度的時間曲線與恢復期感染者類似。接種第二劑后激 發了 CD4+的 Th1 型細胞反應。 該款疫苗安全性和耐受性較好，接種 2 劑后誘導了較強的體液免疫和較好的 Th1 細胞免疫， 因無 RNA 疫苗上市， 該技術仍然在驗證中， 后續開發仍值得期待。 BioNTech 的的 BNT-162b1 臨床臨床 1 期試驗結果及點評期試驗結果及點評 7 月 1 日， BioNTech 公布了臨床 1/2 期試驗的 1 期臨床結果。各劑量都產生較 好的體液免

5、疫，接種一劑的 30ug 和 100ug 受試者免疫原性無顯著性差別，中和抗 體平均濃度相近，且高于康復者血漿抗體濃度。10ug 和 30ug 劑量組中和抗體的滴 度呈現劑量相關性， 接種第二劑后反應原性增加， 平均中和抗體滴度是康復者血漿 的 1.8-2.8 倍。各組無嚴重不良反應，其他不良反應癥狀多發生在接種第二天，7 天 內緩解。 7 月 20 日，BioNTech 進一步公布了候選疫苗臨床試驗的體液免疫和細胞免疫 結果。 接種兩劑低劑量疫苗效果產生的體液免疫效果優于接種一劑高劑量疫苗。 檢 測到10 g 試驗組 94.4%產生的針對 RBD 的 CD4+記憶 T 細胞，T 細胞反應強度

6、 與接種劑量非線性相關，1ug 與 5ug 組 T 細胞反應強度近似。假病毒測試顯示 BNT162b1 對近期 S 蛋白 D614G 突變株有效。 該款疫苗安全性和耐受性較好， 免疫原性出色， 誘導較強的體液免疫和細胞免 疫， 同時所產生抗體對近期的突變株的 S 蛋白結合作用， 也顯示了較廣譜的抗病毒 作用。同樣是驗證中的技術路線產品，且初期結果顯示該產品并非對人群 100%有 核酸疫苗技術在核酸疫苗技術在 COVIDCOVID- -1919 疫苗研發中的應用，及相疫苗研發中的應用，及相 關產品臨床關產品臨床試驗試驗 1 1 期結果點評期結果點評 -新冠疫苗研發系列報告新冠疫苗研發系列報告 8

7、 8 行業行業評級：評級：增增 持持 報告報告日期日期： 2020-07-28 生物醫藥（申萬）生物醫藥（申萬）與滬深與滬深 300 走勢比較走勢比較 分析師：鄒坤分析師：鄒坤 執業證書號： S0010520040001 郵箱： 相關報告相關報告 1.各技術平臺在 COVID-19 疫苗研發中 的應用及其進展2020-5-11 2.滅活疫苗技術在 COVID-19 疫苗研發 中的應用及其進展2020-5-19 3. 風口下的 Moderna， 兼評新冠滅活及核 酸疫苗項目進展2020-05-20 4. 同一試驗數據的不同解讀， 兼評康希諾 股價大跌2020-05-22 5. 重組腺病毒載體疫苗

8、技術在 COVID-19 疫苗研發中的應用，及 Ad5-nCoV 中國一 期臨床結果點評2020-05-26 6 國產 COVID-19 滅活疫苗 I/期臨床 研究揭盲點評2020-6-15 7. Ad5-nCov 臨床 2 期及 ChAdOx1 nCoV- 19 臨床 1/2 期試驗結果點評2020-07-23 -100% -50% 0% 50% 100% 150% 滬深300SW醫藥 生物醫藥生物醫藥/ /行業深度行業深度 敬請參閱末頁重要聲明及評級說明 2 / 23 證券研究報告 效，仍期待后續臨床能獲得優秀數據。 投資建議投資建議 隨著 COVID-19 疫苗臨床試驗的快速推進， 臨床

9、數據逐漸豐富， 各類疫苗的差 異也展示出來， 未來對病毒的預防效果仍需進一步臨床評價， 但是人們在安全性和 初步有效性數據支撐下，防止疫情擴散的信心越來越強。 投資步入疫情中后期階段， 針對 COVID-19 疫苗這個大市場， 人們更多關注產 能和定價。產能建設隨著研發推進而逐步完成，滅活疫苗、RNA 疫苗、腺病毒疫 苗、 重組蛋白疫苗產能都是數億劑， 而定價方面由于各國政府深度參與企業的研發 過程中，且疫情是短期人類面臨較嚴重傳染病，對社會經濟生活影響巨大，或將以 普惠價格供應。 經過近幾年法律和政策法規對行業的規范， 我國疫苗產業逐漸進入良序發展的 環境。 生命科學領域大量海歸人才和國家經

10、濟發展后對相關硬件的大幅投入， 醫藥 行業逐漸轉向創新驅動的軌道。 因此我們繼續推薦關注國內， 重點關注研發實力較 強、 新冠疫苗研發進度靠前和重磅疫苗產品布局良好的公司， 如康希諾、 智飛生物、 沃森生物、 康泰生物等。 同時注意由于疫情和疫苗開發曲折帶來的疫苗板塊景氣度 的邊際變化。 風險提示風險提示 研發失敗的風險：COVID-19 為新疫苗，基礎研究不充分，且當前疫情緊急， 臨床推進較快，后期仍可能失??；候選疫苗面臨患者不足的風險：SARS 和 MERS 疫苗后期因疫情消失， 候選疫苗無法開展臨床， COVID-19 后期可能面臨類似風險； 市場波動風險：疫苗研發前景不明，疫情帶來的生

11、產停頓等導致市場波動。 公司盈利預測公司盈利預測： 公公 司司 EPS（元）（元） PE 2020E 2021E 2022E 2020E 2021E 2022E 復星醫藥 1.39 1.66 2.01 31.02 26.03 21.48 康泰生物 1.25 2.08 3.29 164.76 98.55 62.40 智飛生物 2.09 2.75 3.43 70.32 53.54 42.79 華蘭生物 0.91 1.07 1.24 60.53 51.68 44.34 沃森生物 0.62 0.97 1.29 103.3 65.84 49.87 康希諾生物B -0.03 2.83 6.43 - 71.

12、36 31.47 資料來源：wind 一致性預期，華安證券研究所 mNoRqQqPqPnPuMoRmQtMoN8OdN7NnPpPnPoOkPoOrOjMoNpP6MqQzQuOpNsOuOsQtR 敬請參閱末頁重要聲明及評級說明 證券研究報告 正文目錄正文目錄 1 1 核酸疫苗技術概況核酸疫苗技術概況 . 5 1.1 核酸疫苗簡介 . 5 1.2 核酸疫苗的研發 . 6 1.2.1 DNA 疫苗 . 6 1.2.2 RNA 疫苗 . 7 1.3 疫苗制備 . 8 1.3.1 DNA 疫苗 . 8 1.3.2 RNA 疫苗 . 9 1.4 工業生產 . 10 2 2 在研在研 DNADNA 疫

13、苗疫苗 . 11 2.1 MERS-COV . 12 2.2 SARS-COV . 12 2.3 COVID-19 . 12 2.3.1 INOVIO及 INO-4800 臨床 1 期試驗結果點評 . 13 2.3.2 GENEXINE及 GX-19 . 14 2.3.3 ANGES及 AG0301 . 14 2.3.4 SYMVIVO及BACTRL-SPIKE . 14 3 3 在研在研 RNARNA 疫苗疫苗 . 15 3.1 MODERNA及MRNA-1273 臨床 1 期試驗結果點評 . 16 3.2 BIONTECH及 BNT-162B1 臨床 1 期試驗結果點評 . 17 3.3

14、艾博生物/沃森生物及 ARCOV . 18 3.4 CUREVAC AG . 18 3.5 IMPERIAL COLLEGE LONDON/晨興創投 . 18 3.6 ARCTURUS及 LUNAR-COV19 . 19 4 4 總結總結 . 19 5 5 投資策略投資策略 . 21 6 6 風險提示：風險提示： . 22 生物醫藥生物醫藥/ /行業深度行業深度 敬請參閱末頁重要聲明及評級說明 4 / 23 證券研究報告 圖表目錄圖表目錄 圖表圖表 1 1 各類疫苗平臺優缺點對比各類疫苗平臺優缺點對比 . 5 圖表圖表 2 2 DNADNA 疫苗免疫過程疫苗免疫過程 . 6 圖表圖表 3 3

15、MMRNARNA 疫苗免疫過程疫苗免疫過程 . 6 圖表圖表 4 4 全球已獲批使用的獸用全球已獲批使用的獸用 DNADNA 疫苗疫苗 . 7 圖表圖表 5 5 DNADNA 疫苗的臨床試驗概況疫苗的臨床試驗概況 . 7 圖表圖表 6 6 全球主要的全球主要的MMRNARNA 疫苗公司概況疫苗公司概況 . 8 圖表圖表 7 7 相關相關MMRNARNA 疫苗及藥物臨床進展概況疫苗及藥物臨床進展概況 . 8 圖表圖表 8 8 DNADNA 疫苗質粒的構建疫苗質粒的構建 . 9 圖表圖表 9 9 MMRNARNA 疫苗的合成和純化疫苗的合成和純化 . 10 圖表圖表 1010 DNADNA 疫苗的

16、工業生產（以西尼羅病毒為例）疫苗的工業生產（以西尼羅病毒為例） . 11 圖表圖表 1111 針對針對 COVIDCOVID- -1919 的的 DNADNA 疫苗臨床研發進展疫苗臨床研發進展 . 13 圖表圖表 1212 S SYMVIVOYMVIVO的的BACBACTRLTRL 技術平臺技術平臺 . 15 圖表圖表 1313 針對針對 COVIDCOVID- -1919 處于臨床前階段的處于臨床前階段的 DNADNA 疫苗疫苗 . 15 圖表圖表 1414 針對針對 COVIDCOVID- -1919 的的 RNARNA 疫苗臨床研發進展疫苗臨床研發進展 . 16 圖表圖表 1515 BN

17、TBNT- -162162B B1 1 臨床方案設計圖臨床方案設計圖 . 17 圖表圖表 1616 針對針對 COVIDCOVID- -1919 處于臨床前階段的處于臨床前階段的 RNARNA 疫苗疫苗 . 19 圖表圖表 1717 國內國內 COVIDCOVID- -1919 臨床階段疫苗研發概況臨床階段疫苗研發概況 . 20 圖表圖表 1818 國外國外 COVIDCOVID- -1919 臨床階段疫苗研發概況臨床階段疫苗研發概況 . 21 生物醫藥生物醫藥/ /行業深度行業深度 敬請參閱末頁重要聲明及評級說明 5 / 23 證券研究報告 1 1 核酸疫苗技術概況核酸疫苗技術概況 核酸疫苗

18、被稱作第三代疫苗技術，大體可以分為 DNA 疫苗和 mRNA 疫苗兩 類。 與重組病毒疫苗或細菌疫苗等傳統疫苗相比， 核酸疫苗更穩定， 制備過程更簡 單、 安全， 成本更低。 同時核酸疫苗有一個最重要的特性它們編碼單個目標蛋 白（即抗原） ，并且不與任何其他蛋白締合。 1.11.1 核酸核酸疫苗簡介疫苗簡介 DNA 疫苗產生免疫的原理是將人工生產的帶有抗原基因序列的 DNA 質粒注 入體內，通過遞送技術使質?？邕^細胞膜，在細胞核內轉錄生成 mRNA，再翻譯 成蛋白質抗原，從而誘導人體的免疫系統產生免疫反應。而 mRNA 疫苗則是直接 將 mRNA 遞送到細胞內，從而省去了由 DNA 到 mRN

19、A 轉錄的過程，直接翻譯蛋 白質抗原激活免疫反應。 圖表圖表 1 1 各類疫苗平臺優缺點對比各類疫苗平臺優缺點對比 資料來源： Advantages and disadvantages of different vaccine platforms for parasitic diseases ，華安證券 研究所 疫苗平臺優點缺點 減活病毒 可有效刺激體液和細胞免疫系統，通常具 有長期免疫力； 自然的多價疫苗； 配方簡單，無須佐劑； 可以通過自然感染途徑給藥，誘導分泌免 疫； 疫苗病毒可能會在動物之間傳播，從而引 起群體免疫 可能導致宿主感染而引起疾??； 難以儲存、生產過程要求嚴格品控，因此價

20、格昂貴 滅活病毒 自然的多價疫苗； 可以有效地誘導體液免疫； 穩定、安全，無感染風險 通常不會引發完整的細胞免疫應答和/或長 期免疫，需要搭配佐劑誘導炎癥反應刺激細 胞免疫系統 亞單位/重組蛋白 疫苗 安全； 可以有效地誘導體液免疫 不能有效地誘導細胞免疫； 需要針對每種抗原搭建新的生產工序； 多價疫苗的生產比較困難 病毒載體疫苗 可以有效地誘導先天免疫反應； 可以有效地誘導細胞核體液免疫反應 炎癥可能引不良反應； 預存免疫可能影響疫苗效果 DNA疫苗 由于不涉及傳染原，沒有感染風險； 可以產生長期免疫； 可以引發強烈的細胞免疫反應； 可以快速建立標準化的生產線，一旦克隆 了基因，DNA的生產

21、成本就很便宜而且很 穩定； 不需要佐劑 人體試驗免疫原性較弱； 潛在的基因整合風險 RNA疫苗 可以快速建立標準化的生產線； 可以引發強烈的先天免疫反應； 無需任何生物提取物 炎癥可能引不良反應； Rnases可能導致穩定性問題 生物醫藥生物醫藥/ /行業深度行業深度 敬請參閱末頁重要聲明及評級說明 6 / 23 證券研究報告 圖表圖表 2 2 D DNANA 疫苗免疫過程疫苗免疫過程 圖表圖表 3 3 mRNAmRNA 疫苗疫苗免疫過程免疫過程 資料來源： Immunological ，華安證券研究所 資料來源： Molecular Therapy ，華安證券研究所 1990 年， Wolf

22、f 及其同事證明了一種編碼酶蛋白的報告基因可以在小鼠骨骼肌 中體內表達，并且該組織在接種 60 天后仍保持轉基因生物活性，證明了 DNA 疫 苗的潛力。Wolff 等人的觀察結果得到了 Tang 等人（1992）的拓展，他們的研究表 明， 注射了編碼人生長激素 DNA 質粒的小鼠產生了抗原特異性抗體反應。 這項發 現最終證明了 DNA 疫苗可以增強細胞和體液免疫力。 1990 年 Wolff 等人的實驗在發現 DNA 疫苗的同時引入了 RNA 的疫苗。實驗 同時證明了注射編碼氯霉素乙酰轉移酶、 熒光素酶或 -半乳糖苷酶的 RNA 載體可 產生相應的報告蛋白。 隨后 1993 年 Martino

23、n 等在小鼠中進行的實驗證實了脂質體 配制的 RNA 疫苗具有誘導 NP 特異性 CTL 反應的能力。 2020 年初，由于新冠疫情的驅動，核酸疫苗的研發加速。目前核酸疫苗技術 已經到了突破的邊緣。 預計在不久的將來， 一旦有 12 個人用疫苗產品獲批上市， 完成從新技術到產業化的概念驗證，制藥行業會爭相開發核酸疫苗產品，核酸疫 苗市場將高速擴張。 1.21.2 核酸核酸疫苗疫苗的研發的研發 1.2.11.2.1 D DNANA 疫苗疫苗 根據類型，DNA 疫苗市場分為人類 DNA 疫苗和動物 DNA 疫苗。在動物疫 苗領域， 截至 2018 年全球已經有五個 DNA 疫苗產品獲批， 分別針對

24、馬、 豬、 犬、 雞、魚的疾病預防，這說明 DNA 疫苗在大動物和小動物中的表現都已經很好，為 人用疫苗的開發奠定了良好的動物實驗基礎。 2018 年我國的禽流感 DNA 疫苗 （H5 亞型，pH5-GD）獲批，或將成為全球第一個上市使用的禽用 DNA 疫苗。 生物醫藥生物醫藥/ /行業深度行業深度 敬請參閱末頁重要聲明及評級說明 7 / 23 證券研究報告 人用疫苗的臨床開發周期更長， 目前還沒有人用 DNA 疫苗獲批上市， 但針對 人用 DNA 疫苗全球已經開啟了多項臨床試驗，新冠疫情的蔓延更是加速了 DNA 疫苗的全球研發進程。 人類DNA疫苗市場的全球市場潛力預計將在2020年至203

25、0 年期間以 9.5的復合年增長率增長，到 2020 年將達到 37.62 億美元，到 2030 年 將達到 93.37 億美元。 在 Clinicaltrials.gov 數據庫中列出的與 DNA 疫苗相關的臨床試驗中，大多數 （71）在研究針對 HIV（41）或癌癥（30）的疫苗。目前正在研究的癌癥疫 苗中，最多的是針對宮頸癌（28%）的疫苗。其余 29進行中的臨床試驗正在研究 針對流感、乙型肝炎、登革熱等的疫苗，其中有 4 款針對 COVID-19 治療與防治 的疫苗。 1.2.1.2.2 2 RNARNA 疫苗疫苗 mRNA 疫苗分為非復制性 mRNA(nonreplicating m

26、RNA)和自擴增 mRNA(self- 圖表圖表 4 4 全球已獲批使用的獸用全球已獲批使用的獸用 DNADNA 疫苗疫苗 資料來源： 新禽況，華安證券研究所 圖表圖表 5 5 DNADNA 疫苗的臨床試驗疫苗的臨床試驗概況概況 資料來源：clinicaltrials.gov（截止日期：20200723） ，華安證券研究所 獲批時間使用對象疫苗種類國家/地區 2005年馬西尼羅病毒病DNA疫苗美國 2005年鮭魚傳染性造血組織壞死病DNA疫苗加拿大 2008年豬生長激素釋放激素DNA疫苗（治療用）澳大利亞 2010年狗犬黑色素瘤DNA疫苗美國 2017年鮭魚胰腺病DNA疫苗歐洲 2017年雞禽流感（H5亞型）DNA疫苗（儲備）美國 2018年雞禽流感（H6亞型，pH5-GD）DNA疫苗中國 生物