通力律師事務所：醫藥發展新引擎真實世界數據合規簡析（6頁）.pdf

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1、 1 通力法律評述通力法律評述|公司公司合規合規 2020 年年 10 月月 如您需要了解我們的出版物,請聯系:P 上海|北京|深圳|香港|倫敦 隨著醫療信息化的推進和健康醫療大數據的發展,真實世界數據(Real World Data,RWD)及其衍生的真實世界研究(Real World Study,RWS)和真實世界證據(Real World Evidence,RWE)成為學術界和產業界的發展熱點,國內外在這一領域的探索和實踐方興未艾。全球知名藥企紛紛布局真實世界數據賽道,例如 2018 年羅氏收購兩家腫瘤大數據公司 Flatiron Health 和 Foundation Medicine

2、,2019 年賽諾菲參投開發真實世界證據平臺及其結果分析的Aetion的B輪融資等。國內醫療大數據行業如醫渡云、零氪科技、HLT 開心生活科技等公司也迎來了高速發展的機遇。在挖掘真實世界數據價值的同時,其開發利用過程中的合規性應是不容忽視的要點。本文旨在針對目前實踐中常見的真實世界數據的應用場景與重要性,探討患者隱私、適用性評價要求和數據治理的合規性等重點問題。一.真實世界數據的應用場景與重要性真實世界數據的應用場景與重要性 我國監管部門專門針對真實世界數據的應用制定了一系列指導意見和指導原則,厘清了相關概念,并提出相應要求。2019 年 5 月 真實世界證據支持藥物研發的基本考慮(征求意見稿

3、)2019 年 12 月 真實世界數據用于醫療器械臨床評價技術指導原則(征求意見稿)2020 年 1 月 真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則(試行)(以下簡稱“RWE 指導原則”)2020 年 8 月 用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則(征求意見稿)(以下簡稱“RWD 指導原則”)醫藥發展新引擎醫藥發展新引擎真實世界數據合規簡析真實世界數據合規簡析 作者作者:潘永建潘永建|鄧梓珊鄧梓珊|胡鑫超胡鑫超 2 通力法律評述通力法律評述|公司公司合規合規 上海|北京|深圳|香港|倫敦 在以上文件中,監管部門明確了真實世界數據、真實世界證據和真實世界研究三者之間的區別和聯系。具體而言:真實

4、世界數據真實世界數據是指來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關的數據。真實世界研究真實世界研究是指針對預設的臨床問題,在真實世界環境下收集與研究對象健康有關的數據(真真實世界數據實世界數據)或基于這些數據衍生的匯總數據,通過分析,獲得藥物的使用情況及潛在獲益或風險的臨床證據(真實世界證據真實世界證據)的研究過程。真實世界數據緣何重要?以藥物研發為例,新藥研發已從傳統基于經驗觀察的非合理方法(irrational approach)轉變為以發現和作用于靶點為基礎的合理方法(rational approach)。常見的合理藥物設計流程為下圖所示:然而,傳統的實驗室方法無法檢驗多樣

5、性的生物和化合物(據估計自然界中化學組分可能包括多達10100種化合物),這極大地限制了合理方法的使用。1為克服這一限制,醫藥界必須借助人工智能和先進軟件進行推演計算,而可靠算法的制定及算法的準確均有賴于海量真實世界數據的使用。1 Rick Ng,Drugs From Discovery to Approval,Wiley Blackwell(2015),P 412 1、識別并明確醫療需求 2、研究病理機制：識別并驗證病程中的靶點（受體）3、尋找作用于靶點的先導化合物 4、優化先導化合物的特性以形成潛在的藥物分子 5、進行藥物開發和臨床前試驗（體外研究與體內研究）3 通力法律評述通力法律評述|

6、公司公司合規合規 上海|北京|深圳|香港|倫敦 真實世界數據廣泛存在于患者日常健康管理和診療過程之中,其概念與健康醫療大數據2較為接近。區別在于,當真實世界數據經過研究分析成為真實世界證據,則可被應用于藥品和醫療器械的研發和監管決策,包括為新產品批準上市提供有效性或安全性的證據,或者為已獲批產品修改說明書提供證據(例如,增加或修改適應癥,改變劑量、給藥方案或給藥途徑,增加新適用人群,增加實效比較信息,增加安全性信息等)。例如,今年 3 月國家藥監局批準了美國艾爾建公司基于臨床真實世界證據進行人種差異評價的產品“青光眼引流管”的注冊上市;3美國 FDA 于去年 4 月首次基于 IQVIA 保險數

7、據庫、Flatiron Health 的乳腺癌數據庫、輝瑞全球安全性數據庫收錄的愛博新(Ibrance)上市后在真實世界的男性患者的用藥數據等真實世界數據批準了該款產品一項新的適應癥。4此外,實踐中真實世界數據還可能被用于指導臨床研究設計、探究藥械研發方向、改進醫療服務以及精準定位目標人群等用途。二二.真實世界數據的類型和目的真實世界數據的類型和目的 我們根據RWD 指導原則,結合醫藥行業實踐,梳理了真實世界數據的主要數據類型、使用目的和實踐樣例:類型 來源 目的 樣例 醫院信息系統數據 分散存儲于醫療衛生機構不同信息系統中的患者記錄(EMR/EHR、LIS、PACS、RIS)用于藥品和醫療器

8、械的研發和監管決策 患者的人口學特征、臨床特征、診斷、治療、實驗室檢查、安全性和臨床結局等 醫保支付數據 存儲于政府和醫療結構或商業保險機構的醫保系統 用于開展衛生技術評價和藥物經濟學研究 患者基本信息、醫療服務利用、處方、結算、醫療索賠和計劃保健等數據 登記研究數據 通過有組織的系統,利用觀察性研究的方法搜集的臨床和其他來源的數據 用于評價特定疾病、特定健康狀況和暴露人群的臨床結局 患者自報數據和長期隨訪數據 藥品安全性主動監測數據 通過國家或區域藥品安全性監測網絡,從醫療機構、制藥公司、醫學文獻、網絡媒體、患者報告結局等渠道收集 用于開展藥物安全性研究及藥物流行病學研究 如不良反應報告數據

9、 自然人群隊列數據 對普通人群或患有重大疾病人群通過長期前瞻性動態追蹤觀察獲取 用于藥物研發的精準目標人群定位 自然人群隊列健康相關數據和生物標本信息 2 國家健康醫療大數據標準、安全和服務管理辦法(試行)第四條:本辦法所稱健康醫療大數據,是指在人們疾病防治、健康管理等過程中產生的與健康醫療相關的數據。3 我 國 首 個 使 用 境 內 真 實 世 界 數 據 的 醫 療 器 械 產 品 獲 批 上 市 https:/ 4 U.S.FDA APPROVES IBRANCE(PALBOCICLIB)FOR THE TREATMENT OF MEN WITH HR+,HER2-METASTATIC

10、 BREAST CANCER https:/ 4 通力法律評述通力法律評述|公司公司合規合規 上海|北京|深圳|香港|倫敦 組學數據 基因組、表觀遺傳、轉錄組、蛋白質組和代謝組等數據 結合臨床數據適用 患者在遺傳、生理學、生物學等方面特征 死亡登記數據 國家疾控中心、國家衛生健康委員會、公安部和民政部的人口死亡信息系統 用于產出人群分死因死亡率 死亡醫學證明書中的所有信息,如死亡原因和死亡時間 患者報告結局數據 患者自身測量與評價 用于藥物評價 癥狀、生理、心理、醫療服務滿意度等 個人健康監測數據 通過移動設備(如智能手機、可穿戴設備)實時采集 結合電子健康數據適用 生理和體征數據 公共衛生監

11、測數據 公共衛生監測的數據庫(如傳染病監測、免疫接種不良事件監測等)用于分析傳染病的發病情況、疫苗的一般反應和異常反應發生率 傳染病發病人數、發病率、死亡率等 患者隨訪數據 醫院隨訪部門或第三方授權服務商對離院患者開展臨床終點、康復指導、用藥提醒、滿意度調查等服務收集院外數據 用于探索疾病發生機制、發展規律、治療方法、預后相關因素等臨床研究問題 總生存期、五年生存率、不良反應信息等 患者用藥數據 存儲于醫院藥品管理信息系統、醫藥電商平臺、制藥企業產品追溯和藥品安全性信息數據庫,以及藥品使用監測平臺 作為患者維度診療過程記錄 患者信息、藥品品類、劑量以及不良反應等 三三.患者隱私患者隱私(同意同

12、意/例外例外)真實世界研究中可能涉及大量患者信息,相關的患者在特定情形下則會成為該等研究的“受試者”。赫爾辛基宣言規定,“對于使用可識別的人類材料或數據的醫學研究,如對生物庫或類似存儲庫中的材料或數據的研究,醫生必須對其收集、儲存和/或再使用征得知情同意“。因此,通常而言,在真實世界研究中使用真實世界數據應當取得相關患者的知情同意。真實世界數據利用的情形可分為兩類,一類是利用現有數據的回顧性研究,現有數據包括醫院信息系統數據、醫保支付數據、死亡登記數據、藥品安全性監測數據等,該類數據并非基于特定研究目的而采集。另一類是利用前瞻性數據展開研究,在收集數據前確定特定研究目的,該類數據包括登記研究數

13、據、自然人群隊列數據、患者報告結局數據等。對于利用現有數據展開回顧性研究而言,根據涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法第三十八條,再次使用生物樣本數據庫中有身份標識的人體生物學樣本或者相關臨床病史資料進行研究,應當再次獲取受試者簽署的知情同意書。但這些真實世界數據多為歷年數據,且涉及大規模病例或生物樣本數據的研究,再次獲取所有受試者的書面知情同意存在很大難度。盡管如此,法律規定僅在無法找到受試者,且研究項目不涉及個人隱私和商業利益的情況下,方能免除知情同意。法律法規對于“個人隱私和商業利益”并未有明確界定。實踐中,通常會由倫理委員會對相關研究進行倫理審查,對患者的不利影響和重要隱私信息的泄露風險進

14、行衡量以判斷是否免除知情同意。5 通力法律評述通力法律評述|公司公司合規合規 上海|北京|深圳|香港|倫敦 由于真實世界研究語境下的“知情同意”與網絡安全法下保護個人信息權益所要求的“告知同意”所保護的法益不完全相同,兩個“同意”在形式與內容上并不能完全劃等號。因此,若對真實世界數據的處理超出上述范圍的,應嚴格按照網絡安全法的相關要求,履行告知同意的義務。四四.適用性評價要求適用性評價要求 由于真實世界數據通常從診療或健康管理記錄中產生,并非專為研究目的而收集或記錄,存在數據不完整、關鍵變量缺失、記錄不準確、數據冗余或重復等問題。盡管數據種類繁多,體量龐大,但無法直接利用。根據目前真實世界證據

15、支持藥物研發與審評的監管規定,真正能夠發揮數據價值的并非原始的真實世界數據,而是經過適用性評價的真實世界證據。因此,真實世界數據是否能夠滿足適用性評價要求,轉化成為真實世界證據這一問題至關重要。根據 RWD 指導原則,真實世界數據的適用性評價應分為如下兩個階段,且僅在通過第一階段的適用性評價后方能進行第二階段的適用性評價。值得注意的是,如果研究者根據設計好的電子病例報告表(eCRF)前瞻性收錄指定來源數據,則無需進行第一階段的初步適用性評價。階段 評價要素 對象 目的 第一階段 數據庫處于活動狀態且數據可及 符合倫理和數據安全性要求 臨床結局和暴露/干預變量 具有一定的數據完整性 樣本量足夠

16、源數據 判斷其是否滿足研究方案的基本分析要求 第二階段 數據的相關性(關鍵變量和信息的覆蓋度、臨床結局定義的準確性、目標人群的代表性、多源異構數據的融合性)可靠性(完整性、準確性、透明性、質量控制和質量保證)采用的或擬采用的數據治理機制 經治理的數據 是否適用于產生真實世界證據 五五.數據治理數據治理 RWE 指導原則首次對“數據治理”作出明確定義,即針對特定臨床研究問題,為適用于統計分析而對原始數據所進行的治理,其內容至少包括數據采集、數據安全性處理、數據清洗、數據導入和結構化、數據傳輸等若干環節。事實上,數據治理是將真實世界數據轉化為真實世界證據,進行數據利用及發揮數據價值的必要過程。鑒于

17、真實世界研究中數據處理涉及大量個人敏感信息和特殊類型的健康數據,RWD 指導原則對數據全生命周期管理提出了明確要求:針對總體的數據合規性,為保障患者的安全和權益,獲取和使用真實世界數據應經倫理委員會審核批準,參與數據治理的人員應遵守藥物臨床試驗質量管理規范 藥物非臨床研究質量管理規范 醫療器械臨床試驗質量管理規范等法律法規的相關要求。6 通力法律評述通力法律評述|公司公司合規合規 上海|北京|深圳|香港|倫敦 數據的安全管理應貫穿于數據收集、提取、傳輸、存儲、交換、銷毀等在內的數據治理全生命周期,包括存儲和傳輸中采用加密技術,建立訪問控制機制,采取完善的人員管理制度、風險評估與管理流程、信息與

18、文檔管理規范、應急處置操作規程等,并開展安全措施有效性審計。真實世界數據來源于醫院信息系統、醫保支付系統等醫療健康相關系統,與個人信息、健康醫療大數據、人口健康信息、人類遺傳資源信息、健康醫療信息、病歷數據、統方信息等概念之間存在交叉重合的關系。因此,在處理利用相關數據時不僅應關注前述針對真實世界數據的數據治理規定,還應遵守其他有關個人信息和醫療健康大數據的相關要求。例如,對個人敏感信息應進行去標識化處理,確保根據數據無法進行個人敏感信息匹配還原;外方單位對人類遺傳資源信息的利用應根據法律規定進行申報或備案;人口健康信息、健康醫療大數據應本地存儲等。此外,值得注意的是,相關監管部門明確鼓勵申請人在真實世界研究開始前、進行中、完成后和遞交資料前,與監管機構及時溝通交流,以確保真實世界數據的質量符合監管要求。六.六.結語結語國內的真實世界研究蓬勃發展,未來可期。如果說真實世界數據的準確性和完整性是真實世界研究的關鍵,那么安全性和合規性將是真實世界研究乃至企業發展的基本保障與前提。建議相關企業持續關注監管部門出臺的規定,在把握發展機遇的同時切實做到真實世界數據治理和利用的安全合規。我們相信真實世界數據的合法合規利用必將推動我國醫療科研領域的創新和發展,也將為更多患者帶去福音。