醫藥生物行業合成生物學系列報告：產品專題之丁二酸未來將通過合成生物學生產方式滿足巨量的下游需求-220912(24頁）.pdf

《醫藥生物行業合成生物學系列報告：產品專題之丁二酸未來將通過合成生物學生產方式滿足巨量的下游需求-220912(24頁）.pdf》由會員分享，可在線閱讀，更多相關《醫藥生物行業合成生物學系列報告：產品專題之丁二酸未來將通過合成生物學生產方式滿足巨量的下游需求-220912(24頁）.pdf（24頁珍藏版）》請在三個皮匠報告上搜索。

1、 敬請閱讀末頁的重要說明 證券研究報告|行業深度報告 2022 年 09 月 12 日 推薦推薦（維持）（維持）合成生物學系列報告：產品專題之（合成生物學系列報告：產品專題之（三三）消費品/醫藥生物 本篇本篇報告報告首先分析了丁二酸的需求端市場情況，首先分析了丁二酸的需求端市場情況，丁二酸下游主要用于合成丁二酸下游主要用于合成 PBS與與 BDO：“雙碳”背景下可降解塑料正在向生物基可降解塑料轉變，為生物基“雙碳”背景下可降解塑料正在向生物基可降解塑料轉變，為生物基PBS 打開未來增量市場打開未來增量市場；BDO 現有現有存量存量市場巨大，但當前生產方式不符合“雙市場巨大，但當前生產方式不符合

2、“雙碳”理念。碳”理念。受到受到下游合成下游合成 PBS 與與 BDO 的拉動，丁二酸尤其是以合成生物學生的拉動，丁二酸尤其是以合成生物學生產方式生產的丁二酸的潛在需求空間巨大產方式生產的丁二酸的潛在需求空間巨大。在丁二酸供給端，生產丁二酸的傳在丁二酸供給端，生產丁二酸的傳統化工法新增產能獲批已經受限，統化工法新增產能獲批已經受限，合成生物學方法已經能看到成本優勢，將是合成生物學方法已經能看到成本優勢，將是未來發展趨勢。丁二酸未來發展趨勢。丁二酸未來將通過合成生物學生產方式滿足巨量的下游需求未來將通過合成生物學生產方式滿足巨量的下游需求。需求端：受下游需求端：受下游合成合成 PBS（聚丁二酸丁

3、二醇酯）（聚丁二酸丁二醇酯）與與 BDO（1,4-丁二醇）的需丁二醇）的需求拉動，求拉動，丁二酸丁二酸（尤其是通過合成生物學方式生產的丁二酸）（尤其是通過合成生物學方式生產的丁二酸）潛在需求量巨潛在需求量巨大大。丁二酸是重要的“C4 平臺化合物”，可以用作重要的有機原料與化工中間體。PBS 是可降解塑料的一種，由丁二酸與丁二醇縮聚而成。PBS 可降解塑料耐熱性良好，適合用于餐具餐盒等場景，同時可降解塑料大方向正在向生物基可降解方向轉變，通過合成生物學方式生產丁二酸再與丁二醇縮聚所得 PBS 正是生物基可降解塑料，未來應用空間廣闊。BDO 全球現有存量市場 200 萬噸，當前生產方式不符合碳中和

4、理念，通過合成生物學方法合成丁二酸后再加氫即可反應生成生物基 BDO，未來在碳中趨勢下 BDO 生產方式向合成生物學方法轉變將為丁二酸帶來大量空間。供給端：供給端：生產丁二酸的生產丁二酸的傳統化工法新傳統化工法新增增產能獲批已經受限產能獲批已經受限，合成生物學方法，合成生物學方法已經看到成本優勢，將是未來趨勢已經看到成本優勢，將是未來趨勢。丁二酸生產方法分傳統化工法與合成生物學方法，傳統方法中電化學方法耗能嚴重，新增產能受限。順酐加氫法催化劑昂貴，成產成本較高，國內相關技改項目剛剛起步，且不符合碳中和方向。通過合成生物學方法生產丁二酸技術已經逐漸成熟，海外早期產業轉化項目并不順利，問題關鍵在于

5、彼時需求不明以及成本難降。國內山東蘭典已經完成丁二酸的合成生物學方法產業化，能看到相較于石化法 20%的成本優勢，并開啟新一輪擴產周期，通過合成生物學方法生產丁二酸將是未來發展趨勢。國內外合成生物學方式生產丁二酸的文獻國內外合成生物學方式生產丁二酸的文獻/專利對比。專利對比。海外改造方式更為多樣，多種類型菌株均有布局。代表性菌株種類有釀酒酵母，畢赤酵母，大腸桿菌，琥珀酸曼氏桿菌等。各類型菌株生產丁二酸各有優劣，總體來說酵母與大腸桿菌為最成熟的工業微生物，但需要設計外源途徑生產丁二酸，同時大腸桿菌對酸更敏感。國內對丁二酸的合成生物學合成研究正在如火如荼進行，菌株選擇方向以大腸桿菌為主。專利主要擁

6、有人有山東蘭典，天津工業生物技術研究所，江南大學，南京工業大學，安徽豐原等等。投資建議。投資建議。我們認為丁二酸的需求端將受到下游 PBS 以及 BDO 需求量的拉動，未來應用空間極大；同時供給端以合成生物學方式生產丁二酸將是趨勢。華恒生物公告與與杭州歐合生物就其擁有的“發酵法生產丁二酸”的相關技術達成技術許可協議，建議重點關注。風風險提示：險提示：研發不及預期風險研發不及預期風險、產業化進程不及預期風險產業化進程不及預期風險、菌種泄密風險菌種泄密風險、倫理風險倫理風險。行業規模行業規模 占比%股票家數（只）426 8.9 總市值（億元）64381 7.8 流通市值（億元）48685 7.1

7、行業指數行業指數%1m 6m 12m 絕對表現-2.5-1.0-8.6 相對表現-1.0 2.2 9.0 資料來源：公司數據、招商證券 相關相關報告報告 1、合成生物學系列報告：產品專題之（二）合成生物學在可降解塑料領域的應用前景及技術關鍵2022-08-16 2、創新藥系列報告（二）：海外臨床篇FDA 審批新藥標準下的中國創新藥企臨床策略與標的篩選2022-07-18 3、生物醫藥行業 2022 年中期投資策略-回歸基本面，尋找性價比2022-06-27 許菲菲許菲菲 S1090520040003 焦玉鵬焦玉鵬 研究助理 -30-20-1001020Sep/21Jan/22May/22Aug

8、/22(%)醫藥生物滬深300丁二酸：丁二酸：未來將通過合成生物學生產方式滿足巨未來將通過合成生物學生產方式滿足巨量的量的下游需求下游需求 敬請閱讀末頁的重要說明 2 行業深度報告 正文正文目錄目錄 一、需求端：受下游合成 PBS 與 BDO 的需求拉動，丁二酸潛在需求量巨大。.4 1、丁二酸重要的“C4 平臺化合物”，未來需求主要由下游 PBS 與 BDO 拉動.4 2、PBS 熱形變溫度更高更耐熱，可降解塑料的大方向正在轉向生物基來源.4 3、BDO 現有存量市場 200 萬噸，當前生產方式不符合碳中和，合成生物學方式生產 BDO 生產將是未來趨勢.6 二、供給端：電化學法過于耗能，順酐加

9、氫技改剛剛起步，合成生物學方法已經看到成本優勢，將是未來趨勢.9 1、電化學方法生產丁二酸能耗大新增產能受限，順酐加氫法不符合雙碳方向.10 2、合成生物學方法生產丁二酸技術逐漸成熟，已能看到成本優勢，將是未來趨勢.11 三、國內外合成生物學方式生產丁二酸的文獻/專利對比.15 1、海外改造方式多樣，不同類型菌株的選擇各有優劣.15 2、國內研發如火如荼，公布專利研發方向以大腸桿菌為主.17 四、投資建議.21 五、風險提示.22 圖表圖表目錄目錄 圖 1：丁二酸及其衍生物展現出“C4 平臺化合物”的特性.4 圖 2：可降解塑料的分類向生物基轉化是趨勢.5 圖 3：中國塑料薄膜產量（萬噸）.6

10、 圖 4：中國包裝塑料薄膜產量（萬噸）.6 圖 5：BDO 下游各領域應用及占比.7 圖 6：電石/炔醛法制備 BDO 工藝流程.7 圖 7：天然氣/炔醛法制備 BDO 工藝流程.8 圖 8：順酐法制備 BDO 工藝流程.8 圖 9：大腸桿菌中合成 BDO 途徑及關鍵酶.9 圖 10：電化學方法生產丁二酸反應原理.10 圖 11：順酐加氫法生產丁二酸工藝流程.11 圖 12：丁二酸天然代謝途徑.11 圖 13：BioAmber 丁二酸代謝路徑.12 圖 14：Reverdia 丁二酸代謝路徑.13 圖 15：丁二酸合成過程中 4 個限速步驟.14 8XvZeXcZpZhUuUeX7NcM9Pt

11、RpPtRsQfQrRuNfQmNpMaQmNpPNZnPqQNZnOnN 敬請閱讀末頁的重要說明 3 行業深度報告 圖 16：調控葡萄糖代謝模式解決丁二酸合成中還原問題.15 圖 15：海外合成生物學生產丁二酸多樣化菌株改造方案.16 表 1：主流可降解塑料的對比.5 表 2：我國現有 PBS 產能.6 表 3：可降解塑料價格對比.6 表 4：電石/炔醛法與順酐法生產 BDO 單噸成本測算（單位 元/噸 BDO）.9 表 5：我國丁二酸現有產能.10 表 6：Reverdia 與 BioAmber 生產結果對比.13 表 7：Reverdia 與 BioAmber 生產成本比較.13 表 8

12、：不同類型菌株生產丁二酸優劣對照.15 表 9：國內生產丁二酸菌株專利.17 敬請閱讀末頁的重要說明 4 行業深度報告 一、一、需求端：受下游合成需求端：受下游合成 PBS 與與 BDO 的需求拉動，丁二酸潛在需求量巨大的需求拉動，丁二酸潛在需求量巨大 1、丁二酸丁二酸重要的“重要的“C4 平臺化合物”，未來需求主要由平臺化合物”，未來需求主要由下游下游 PBS 與與 BDO 拉動拉動 丁二酸（丁二酸（succinic acid）又稱琥珀酸，是重要的“）又稱琥珀酸，是重要的“C4 平臺化合物”平臺化合物”，可以用作重要的有機原料與化工中間體?？梢杂米髦匾挠袡C原料與化工中間體。丁二酸廣泛應用于

13、食品，醫藥，農業等領域，醫藥領域可以用于生產琥乙紅霉素；農業領域可以用于生產植物生長調節劑，殺菌劑等；食品領域可以用作調味劑及風味改良劑等。作為化工中間體，“C4 平臺化合物”特征體現的尤為明顯，下游可以生產丁二酸酐，丁二酰亞胺及其衍生物，BDO（1,4-丁二醇）等等產物，也可以作為單體合成可降解塑料PBS（聚丁二酸丁二醇酯），PHS（聚丁二酸己二醇酯）。分析丁二酸需求，未來增長點在下游可降解塑料 PBS 的市場擴容與現有 BDO 的生產方式向合成生物學轉換。圖圖 1：丁二酸及其衍生物：丁二酸及其衍生物展現出“展現出“C4 平臺化合物”的特性平臺化合物”的特性 資料來源：生物基丁二酸產業化發展

14、及態勢分析、招商證券 2、PBS 熱熱形變形變溫度更高更耐熱溫度更高更耐熱，可降解塑料可降解塑料的的大方向大方向正在轉向正在轉向生物基來源生物基來源 PBS（聚丁二酸丁二醇酯）是（聚丁二酸丁二醇酯）是常用常用可降解塑料可降解塑料中耐熱性最好的一種。中耐熱性最好的一種。PBS 由丁二酸與丁二醇縮聚而成。與相對常見的可降解塑料 PBAT（聚對苯二甲酸-己二酸-丁二醇酯），PLA（聚乳酸）相比，PBS 具有熱形變溫度高，高溫不變形，以及加工性能優異的特點。PBAT 成膜性能良好，一般用于吹膜，廣泛應用在一次性包裝膜及農膜。但是其熱形變溫度只有 50-55。PLA 用途相較于 PBAT 更廣，可以用于

15、家用塑料，工程塑料，膜包裝材料，醫用材料等。但 PLA 熱形變溫度同樣較低，為 58左右。與之對比，PBS 的熱形變溫度可以達到 101，能夠在沸水環境中應用，是 PBAT 與 PLA 現有應用領域額外的空間。此外，與 PLA 相對比 PBS 加工性能更加優異。聚合加工設備與加工方法可以在聚烯烴加工設備上直接推廣，適用于注塑，擠出，吸塑等加工方法，而 PLA 的加工條件則更為嚴苛，需要保證環境無水。敬請閱讀末頁的重要說明 5 行業深度報告 表表 1：主流可降解塑料的對比主流可降解塑料的對比 共混類共混類/淀粉淀粉基塑料基塑料 PLA PBAT PHA PBS 耐熱性 較弱 較強 較強 強 強

16、成膜性 較強 弱 較強 較強 較強 硬度 較低 高 低 低 較低 耐水解性 中等 較弱 強 強 強 透明度 低 高 低 低 低 力學強度 中等 較高 高 高 高 資料來源：幾種可生物降解塑料的性能與應用比較研究、招商證券 可降解塑料不應只關注其降解性可降解塑料不應只關注其降解性本身本身，更應關注其降解材料的來源，更應關注其降解材料的來源，PBS 若轉向生物基來源將進一步促進其應用場若轉向生物基來源將進一步促進其應用場景開拓景開拓，PBS 向生物基轉化的源頭則是其向生物基轉化的源頭則是其合成合成原料丁二酸向生物基轉化原料丁二酸向生物基轉化。由于可降解材料最終的降解產物通常是二氧化碳和水，因此可降

17、解塑料最終是碳排放的過程，如果可降解塑料的材料來源來自于石油，是不符合“碳中和”理念的解決白色污染等問題的方式，降解將加速碳排放的過程，因此需要關注降解材料的來源。為解決以上問題，可降解塑料應用的大趨勢更趨向生物基可降解，從根本上解決可降解過程中的碳排放問題，因此 PBS 若轉化成為生物基來源，將進一步加強其在可降解塑料領域的競爭力，促進其應用場景的開拓。PBS 向生物基轉化的源頭則是其原料丁二酸向生物基轉化。圖圖 2：可降解塑料的分類：可降解塑料的分類向生物基轉化是趨勢向生物基轉化是趨勢 資料來源：microbial biotechology、招商證券 當前當前 PBS 產能供給不足產能供給

18、不足的原因即的原因即受制于丁二酸產能供給不足，受制于丁二酸產能供給不足，可降解塑料替代空間極大?？山到馑芰咸娲臻g極大。目前階段國內 PBS 現有產能不足 2 萬噸/年，實際開工率更低，國內有 PBS 產能的企業有安慶和興化工，新疆藍山屯河，竇氏化學。PBS 生產設備可以由 PBAT 轉產，多家企業有生產計劃，但生產限制即在于原料丁二酸供給不足。國際上生產 PBS 的玩家有三菱化學，PTT-MCC（三菱化學，PTT 公司的合資公司）等。與其他可降解塑料相比，PBS 價格并不昂貴，并不是限制其應用的因素，限制其應用的因素即為供給不足。敬請閱讀末頁的重要說明 6 行業深度報告 表表 2：我國現有我

19、國現有 PBS 產能產能 企業企業 產能（萬噸產能（萬噸/年）年）安慶和興化工 1 新疆藍山屯河 0.8 竇氏化學 0.1 合計 1.9 資料來源：隆眾資訊、招商證券 表表 3：可降解塑料價格對比：可降解塑料價格對比 可降解塑料種類可降解塑料種類 PBAT PLA PBS PHA 產品價格 2-2.5 萬元/噸 3 萬元/噸以上 2-2.5 萬元/噸 4 萬元/噸以上 資料來源：Wind、招商證券 我國是塑料生產與應用第一大國，塑料薄膜年產量 1500 萬噸以上，其中包裝塑料薄膜 1000 萬噸以上。在塑料薄膜的應用中，塑料袋年產量超過 400 萬噸，目前可降解塑料的滲透率不足 3%，替代空間

20、極廣。對于 PBS 更直接應用的領域吸管，當前產量為 3 萬噸，塑料餐盒年產量約為 70 萬噸，PBS 直接應用空間同樣十分巨大。PBS 與丁二酸的對應關系約為生產 1 噸 PBS，需要 0.62 噸丁二酸，由 PBS 市場擴容帶來的丁二酸需求量同樣巨大。圖圖 3：中國塑料薄膜產量（萬噸）：中國塑料薄膜產量（萬噸）圖圖 4：中國包裝塑料薄膜產量（萬噸）：中國包裝塑料薄膜產量（萬噸）資料來源：國家統計局、招商證券 資料來源：中國包裝工業協會、招商證券 3、BDO 現有存量市場現有存量市場 200 萬噸，當前萬噸，當前生產生產方式不符合碳中和，方式不符合碳中和，合成生物學合成生物學方式生產方式生產

21、BDO 生產將是未來趨勢生產將是未來趨勢 BDO 為為 1,4-丁二醇，是重要的有機原料，丁二醇，是重要的有機原料，2020 年現有存量市場年現有存量市場 200 萬噸。萬噸。BDO 為 C4 飽和直鏈二元醇，下游可以合成 PTMEG，再下游可以聚合為氨綸，合成 PTMEG 是 BDO 最大的下游應用，約占總用量比重 52%；BDO 下游也可以用于 PBT 工程塑料，用量占比約 26%；同樣可以脫氫制備 GBL（-丁內酯）用作溶劑，用量占比約 14%；合成 PU 漿料占比 6%，總體上 BDO 用途廣泛，2020 年中國存量市場 138 萬噸，全球市場 200 萬噸，需求量巨大。敬請閱讀末頁的

22、重要說明 7 行業深度報告 圖圖 5：BDO 下游各領域應用及占比下游各領域應用及占比 資料來源：百川盈孚、招商證券 BDO 當前合成當前合成路徑路徑不涉及丁二酸，但均不符合“碳中和”發展方向不涉及丁二酸，但均不符合“碳中和”發展方向，面臨面臨需求量與供給端需求量與供給端的的錯配錯配。目前 BDO 主流的合成方法有炔醛法與順酐法，其中炔醛法又分為電石/炔醛法與天然氣/炔醛法。原理上以氫氣、乙炔和甲醛為原料，先由乙炔和 50%左右甲醛溶液在銅基催化劑條件下合成為 1,4-丁炔二醇（BYD），再由 1,4-丁炔二醇加氫得到 BDO，過程中將產生少量的丁醇以及丙炔醇。電石/炔醛法與天然氣/炔醛法的區

23、別即在于乙炔的來源不同，電石/炔醛法中，從電石出發制備乙炔，對應關系約為 1 噸乙炔對應 3 噸電石，具體合成路徑如下：圖圖 6：電石：電石/炔醛法制備炔醛法制備 BDO 工藝流程工藝流程 資料來源：生物基與降解材料、招商證券 電石/炔醛法是 BDO 的傳統生產工藝，目前占中國 BDO 總產量 80%以上。但是電石產業屬于典型的“高污染，高能耗，高碳排放”三高產業。在能耗雙控，雙碳背景下，此路徑新增產能難以獲批，同時根據發改委公布的石化化工重點行業嚴格能效約束推動節能降碳行動方案（2021-2025），現有產能中 10 萬噸/年及以下的電石裝置將加速退出，因此電石/炔醛法趨勢上將不再是生產 B

24、DO 的主流方向。天然氣/炔醛法相較于電石/炔醛法更為環保清潔，通過天然氣制備乙炔，繞過電石步驟。但是天然氣/炔醛法同樣有局限性，我國并不是天然氣資源大國，國內天然氣資源有限用于供能。我國早于 2007 年就出臺了天然氣利用政策，明確將天然氣制乙炔的石化項目歸為“限制類”分類，審批難度大大增加，成為天然氣/炔醛法擴產能的限制因素。敬請閱讀末頁的重要說明 8 行業深度報告 圖圖 7：天然氣：天然氣/炔醛法制備炔醛法制備 BDO 工藝流程工藝流程 資料來源：生物基與降解材料、招商證券 除了炔醛法，順酐法是制備 BDO 的另外一種方法。順酐法是炔醛法之后發展而來的一種方法，占比我國現有 BDO產能較

25、低，但成本新增產能主流方法，總體上限制相較于炔醛法更少。但生產過程中仍無法解決“碳中和”提出的要求，同時順酐的來源正丁烷較為稀缺，依賴進口。順酐法反應過程馬來酸酐首先與甲醇進行酯化反應生成馬來酸二甲酯，再通過加氫生成 BDO 粗產品，同時還可以以不同比例生產 THF（四氫呋喃）與 GBL。圖圖 8：順酐法制備：順酐法制備 BDO 工藝流程工藝流程 資料來源：生物基與降解材料、招商證券 從成本角度，電石/炔醛法與順酐法的直接原料成本與能源消耗基本一致，平均為 10500 左右。通過環評報告中各直接原料成本單噸用量及能源消耗以及原料及能源的市場價測算，電石/炔醛法成本總計約為 10692 元/噸

26、BDO，順酐法成本總計約為 10430 元/噸 BDO，在原料價格保持穩定的情況下，兩種方法成本基本一致。但需要注意的是，順酐法生產 BDO 對設備本身要求更高，因此在固定資產投入上相較于電石/炔醛法更高。綜上，BDO 現有用量極大，下游同樣在擴容，需求端有空間市場。供給端現有產能占比最高的電石/炔醛法路徑產能正在出清，新增產能受限，順酐法固定資產投入較大，尚未大規模投產，因此存在需求端與供給端的錯配。敬請閱讀末頁的重要說明 9 行業深度報告 表表 4：電石電石/炔醛法與順酐法生產炔醛法與順酐法生產 BDO 單噸成本測算（單位單噸成本測算（單位 元元/噸噸 BDO）電石炔醛法電石炔醛法 順酐法

27、順酐法 項目項目 用量用量 單位單位 單價單價 成本成本 項目項目 用量用量 單位單位 單價單價 成本成本 直接原料成本 甲醇 0.9 t 2200 1980 直接原料成本 正丁烷 1.6 t 5000 8000 電石 1.2 t 5500 6600 甲醇 0.06 t 5500 330 氫氣 0.06 t 10000 600 氫氣 0.12 t 10000 1200 能源 電 550 kwh 0.72 396 能源 電 350 kwh 0.72 252 水 20 立方米 4.8 96 水 10 立方米 4.8 48 蒸汽 8.5 t 120 1020 蒸汽 5 t 120 600 成本總計

28、10692 10430 資料來源：相關項目環評報告、Wind、招商證券 合成生物學方法合成合成生物學方法合成 BDO 可以解決“碳中和”問題，具體方式可以解決“碳中和”問題，具體方式有兩種，有兩種，1）通過合成生物學方法首先合成丁二酸，）通過合成生物學方法首先合成丁二酸，再通過加氫制備再通過加氫制備 BDO，2）通過合成生物學方法直接制備）通過合成生物學方法直接制備 BDO。在現有化工法合成 BDO 均面臨不符合“雙碳”方向的問題時，通過合成生物學方法生產 BDO 即解決了此問題。通過合成生物學方法首先合成丁二酸，再通過加氫制備 BDO 的代表企業有 BioAmber，山東蘭典。通過合成生物學

29、方法直接制備 BDO 企業的代表有 Genomatica。整個設計過程較為復雜，采用菌株為大腸桿菌，代謝通路基于葡萄糖-丙酮酸-三羧酸循環的過程，涉及多個外源酶的表達。具體代謝通路過程以及涉及到的酶如下圖所示，具體分別是 1=CoA 依賴性琥珀酸酯半醛脫氫酶（SUCD）;2=4-羥基丁酸脫氫酶（4HBD）;3=4-羥基丁基-COA 轉移酶（CAT2）;4=COA 依賴性醛脫氫酶（ALD）;5=醇脫氫酶（ADH）。無論是通過合成生物學方法首先合成丁二酸，再通過加氫制備 BDO，或者是通過合成生物學方法直接制備 BDO，均可以大幅減少生產過程中產生的碳排放。圖圖 9：大腸桿菌中合成：大腸桿菌中合成

30、 BDO 途徑及關鍵酶途徑及關鍵酶 資料來源：AIChE、招商證券 二、二、供給端：供給端：電化學法電化學法過于耗能過于耗能，順酐加氫順酐加氫技改技改剛剛起步，合成生物學方法剛剛起步，合成生物學方法已經看到成本優勢，已經看到成本優勢，將是將是未來未來趨勢趨勢 丁二酸現有化工法產能 4 萬噸左右，實際產量不足 1 萬噸，合成生物學方法產能 2 萬噸（山東蘭典），供給本身有限。敬請閱讀末頁的重要說明 10 行業深度報告 合成方法中化工法有電化學方法與順酐加氫法，現有化工法產能以電化學方法為主，由于能耗過高，新增產能獲批受限。順酐加氫法技改國內剛剛起步，雖然相對節約能耗，但催化昂貴，生產成本較高，且

31、仍然存在不符合“雙碳方向”的問題。合成生物學方法在國內同樣處于產能擴建/研發周期上，預計將成為未來生產丁二酸的主流方式。表表 5：我國丁二酸現有產能：我國丁二酸現有產能 生產企業生產企業 產能產能（噸（噸/年）年）工藝方法工藝方法 山東蘭典 2 合成生物學方法 飛揚化工 1 電解法 安慶和興化工 0.5 電解法 三信化工 0.5 電解法 寶雞金寶玉科技 0.5 順酐加氫法 其他 1 合計 5.5 資料來源：相關公司官網、環評報告、招商證券 1、電化學方法電化學方法生產丁二酸生產丁二酸能耗大能耗大新增產能受限，新增產能受限，順酐加氫法不符合雙碳方向順酐加氫法不符合雙碳方向 電化學方法生產丁二酸技

32、術成熟，但能耗大新增產能受限。電化學方法生產丁二酸技術成熟，但能耗大新增產能受限。電化學方法以順丁烯二酸酐為原料，最早于 20 世紀 30年代即開始工業化，是比較成熟的技術。經過較長時間的發展，目前階段已經開發出隔膜法，無隔膜法等技術。原理上通過陰極反應上順丁烯二酸酐完成加氫還原生成丁二酸，陽極反應水分子氧化生成氧氣?？偡磻礊轫樁∠┒狒c水反應，生成丁二酸與氧氣。電化學方法雖然整體上技術較為成熟，但由于電化學方法本身的局限性，裝置規模受限，且由于能耗過大，新增產能受阻。圖圖 10：電化學方法生產丁二酸反應原理：電化學方法生產丁二酸反應原理 資料來源：電解合成丁二酸的研究進展、招商證券 傳統

33、順酐加氫法催化劑昂貴，技改項目剛剛起步，傳統順酐加氫法催化劑昂貴，技改項目剛剛起步，且且不符合雙碳方向。不符合雙碳方向。順酐加氫法是指以順丁烯二酸或順丁烯二酸酐為原料，通常需要載有活性炭的鎳或貴金屬為催化劑，催化加氫得到丁二酸，反應溫度同樣需要 60-100以上。面對傳統順酐加氫方法中的純度，灰分與催化劑成本等問題，山西大學，中石化大連石油化工研究院，中海油天津化工研究設計院等單位分別進行技改公關，提升經濟效益，項目進度剛剛起步，具體產能暫未投產，總體上并不符合雙碳方向?？傮w流程如下圖所示：敬請閱讀末頁的重要說明 11 行業深度報告 圖圖 11：順酐加氫法生產丁二酸工藝流程：順酐加氫法生產丁二

34、酸工藝流程 資料來源：順酐加氫產物精制丁二酸的工藝研究、招商證券 2、合成生物學方法生產丁二酸合成生物學方法生產丁二酸技術技術逐漸逐漸成熟，成熟，已能看到成本優勢，已能看到成本優勢，將將是未來趨勢是未來趨勢 合成生物學方法合成丁二酸的生物學基礎是自然界中有些菌株天然能夠將葡萄糖在厭氧環境下代謝為丁二酸，天然代謝途徑為糖酵解-三羧酸循環過程，整個過程共涉及 19 步生化反應。對丁二酸合成生物學工業化生產的研究起源于密歇根生物技術研究所發現的菌種 Anaerobiospirillum succiniciproducens，最佳條件下可以達到 50g/L 的丁二酸的生產，具備產業化基礎。圖圖 12：

35、丁二酸天然代謝途徑：丁二酸天然代謝途徑 資料來源：fermentation、招商證券 敬請閱讀末頁的重要說明 12 行業深度報告 海外海外合成生物學方法生產丁二酸合成生物學方法生產丁二酸早有先例，但早期產業轉化早有先例，但早期產業轉化過程并過程并不順利不順利，問題在于，問題在于彼時需求方向并不明確，彼時需求方向并不明確，成本測成本測算算 BioAmber 方法成本高于方法成本高于 Roquette 方法方法。丁二酸最早的合成生物學產業化合成在 2008 年，BioAmber 在法國建造 2000 噸示范工廠，輸入原料是葡萄糖。隨后 2009-2012 年間，BioAmber 持續進行融資，以進

36、行丁二酸擴產。2013年 BioAmber 登錄紐交所，15 年在加拿大完成 3 萬噸/年丁二酸產能建設。但由于彼時丁二酸需求并不明確，下游 PBS尚未大規模應用，BDO 并不考量過程中碳排放。不夠緊俏的需求導致丁二酸無法進行較高的定價，同時原料端玉米等價格的波動導致 BioAmber 合成生物學方法生產丁二酸出現虧損。2018 年，BioAmber 公司宣布破產。與 BioAmber同期進行合成生物學丁二酸生產的企業有 Myriant、巴斯夫/Purac、帝斯曼/Roquette（reverdia）等，均有規劃產能，但除去 BioAmber 外，僅有帝斯曼/Roquette（reverdia

37、）進行了較大規模實際生產。在 BioAmber 的改造路徑中，底盤細胞選取東方伊薩酵母，首先敲低了丙酮酸向乙醇的轉化途徑，同時加強了 TCA還原途徑中從丙酮酸到草酰乙酸再到蘋果酸再到延胡索酸最終到琥珀酸的路徑。同時在能量代謝調控方面抑制了 L-谷氨酰胺到 UTP 的轉化。圖圖 13：BioAmber 丁二酸代謝路徑丁二酸代謝路徑 資料來源：Google Patent、招商證券 備注：綠色箭頭為 TCA 還原途徑（厭氧過程），紅色箭頭為 TCA 氧化途徑（需氧過程）、招商證券 在 Reverdia 的改造路徑中，底盤細胞選取釀酒酵母，首先敲低了丙酮酸向乳酸的轉化途徑，同樣加強了 TCA 還原途徑

38、中從丙酮酸到草酰乙酸再到蘋果酸再到延胡索酸最終到琥珀酸的路徑。在能量代謝調控方面，上調氧化型谷胱甘肽到谷胱甘肽的反應過程，保證 NADH 的供應。敬請閱讀末頁的重要說明 13 行業深度報告 圖圖 14：Reverdia 丁二酸代謝路徑丁二酸代謝路徑 資料來源：Google Patent、招商證券 備注：綠色箭頭為 TCA 還原途徑（厭氧過程），紅色箭頭為 TCA 氧化途徑（需氧過程）、招商證券 有文獻曾測算 BioAmber 與 Reverdia 的全流程生產投入，從結果來看，BioAmber 成本要高于 Reverdia 成本。在產率方面，Reverdia 為 0.69 wt%，BioAmb

39、er 為 0.45 wt%；濃度分別為 43 g/L 與 48.2 g/L；產量分別為 0.45 g/Lh與 0.97 g/Lh。在全流程測算中，BioAmber 成本要高于 Reverdia 成本的主要項目有純化成本，設備安裝成本與固定資產投入（絕對額意義有限，基于同一標準的測算橫向比較有意義）。表表 6：Reverdia 與與 BioAmber 生產結果對比生產結果對比 公司公司 生產條件生產條件 產率產率（wt%）濃度（濃度（g/L）產量產量（g/L h）Reverdia 釀酒酵母，95h，30，pH 3.1，氧氣，二氧化碳 0.69 43 0.45 BioAmber 東方伊薩酵母，72

40、h，30，pH 3.0，氧氣，二氧化碳 0.45 48.2 0.97 資料來源：Chemical Engineering Research and Design、招商證券 表表 7：Reverdia 與與 BioAmber 生產成本比較生產成本比較 生產投入項目生產投入項目 Reverdia BioAmber 預處理費用 44.51 54.53 發酵成本 27.07 19.33 純化成本 13.31 42.56 總安裝成本 93.38 128.06 總間接成本 66.11 90.67 總直接成本 110.19 151.11 敬請閱讀末頁的重要說明 14 行業深度報告 生產投入項目生產投入項目

41、Reverdia BioAmber 固定資產投資 176.3 241.78 營運資金 8.81 12.09 總資本投入 190.71 261.55 資料來源：Chemical Engineering Research and Design、招商證券 國內國內山東蘭典最早完成丁二酸的合成生物學方法產業化，已能看到山東蘭典最早完成丁二酸的合成生物學方法產業化，已能看到相較于石化法相較于石化法 20%成本優勢，成本優勢，并并開啟新一輪擴產開啟新一輪擴產周期。周期。山東蘭典生物科技股份有限公司是國內第一家買斷中科院天津工業研究所專利技術，進行合成生物學方法生產丁二酸的國內領先企業。2015 年，山東蘭

42、典獨家買斷中科院天津工業研究所菌種專利技術 20 年使用權。底盤細胞選取大腸桿菌，通過對丁二酸合成途徑進行設計、調控和性能優化，在產業化生產中將糖酸轉化率提高至 1.02 g/g（高于 Reverdia 與 BioAmber），成本與傳統石化路線相比降低了 20%。山東蘭典丁二酸產線 2019 年底投產，目前產能達到 2 萬噸/年，同時正在開啟新一輪的擴產能周期，將現有生產裝置擴產至 5 萬噸/年。同時已計劃新立項 20 萬噸/年，項目分兩期建設，每期 10 萬噸/年，節奏上預計 2024 年完成建設。屆時如滿產將達到產能 30 萬噸/年。在具體的改造方案中，最主要的調節同樣涉及物質代謝調控與

43、能量代謝調控。物質代謝調控過程首先在 19 步生化反應中確定了 4 個限速酶，分別是：葡萄糖轉運蛋白、磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶、丁二酸轉運蛋白和轉醛酶。通過優化這 4 個酶元件與途徑的適配性，構建出了丁二酸高效合成途徑。圖圖 15：丁二酸合成過程中：丁二酸合成過程中 4 個限速步驟個限速步驟 資料來源：大宗化學品細胞工廠的構建與應用、招商證券 在能量代謝調控過程中，通過研究丁二酸厭氧合成的能量代謝調控機制，可以得出葡萄糖厭氧生產丁二酸的理論轉化率為 1.71 mol/mol。但通過糖酵解途徑，大腸桿菌每代謝 1 mol 葡萄糖產生 2 mol NADH，而合成 1.71 mol 丁二酸需要 3.

44、42 mol NADH，這導致 NADH 供給量與需求量之間的不平衡。為解決這個問題，需要設計一種新的還原力供給模式，用 C5 磷酸戊糖途徑替代 C6 糖酵解途徑，并結合轉氫酶，將 1 mol 葡萄糖代謝產生的 NADH 從 2 mol 提高到3.67 mol，滿足了丁二酸最大轉化率的還原力要求。在實際生產中，將丁二酸的糖酸轉化率從 1.12 mol/mol 提高到1.61 mol/mol（從理論最大值的 65%提高到 94%）。敬請閱讀末頁的重要說明 15 行業深度報告 圖圖 16：調控葡萄糖代謝模式解決丁二酸合成中還原問題：調控葡萄糖代謝模式解決丁二酸合成中還原問題 資料來源：大宗化學品細

45、胞工廠的構建與應用、招商證券 山東蘭典的成功產業化也為后來新進入者提供了方向，電化學法制備丁二酸的山東蘭典的成功產業化也為后來新進入者提供了方向，電化學法制備丁二酸的飛揚化工飛揚化工等等同樣也在布局同樣也在布局合成生物學方合成生物學方法。法。飛揚化工通過與高校和科研院所合作，作為產業運作的主要實施者，結合陳冀勝院士團隊學科優勢，共同開發高效生產丁二酸的合成生物學工藝研究，擬實施建設 3000 噸/年的中試項目。合成生物學方法生產丁二酸將成為未來趨勢。三、三、國內外合成生物學方式生產丁二酸的文獻國內外合成生物學方式生產丁二酸的文獻/專利專利對比對比 1、海外改造方式多樣，海外改造方式多樣，不同類

46、型菌株不同類型菌株的的選擇各有優劣選擇各有優劣 海外的合成生物學合成丁二酸研究起始時間較早，研發更多樣化，多個菌株均有設計布局。比較有等代表性的菌株種類有釀酒酵母、畢赤酵母，大腸桿菌、谷氨酸棒狀桿菌，琥珀酸曼式桿菌、產琥珀酸巴斯夫菌與其他瘤胃菌。主要研發企業有前文提到的 Reverdia、BioAmber、Myriant、KAIST、Succinty 等，各自企業共進行了多代多類別菌種的研發，滴度、產率、產量也各有不同。有文獻對比總結各個菌株生產丁二酸的優劣，不同菌株的優劣對比如下表，總體來說，酵母與大腸桿菌為成熟的工業微生物，但需要外源途徑設計來產生丁二酸，且大腸桿菌的耐酸程度相較于酵母更敏

47、感：表表 8：不同類型菌株生產丁二酸優劣對照不同類型菌株生產丁二酸優劣對照 菌株類型菌株類型 優點優點 缺點缺點 研究方向研究方向 釀酒酵母、庫德畢赤酵母菌 成熟的工業微生物（生理學、遺傳工具）自然途徑不能產生丁二酸 防止/減少副產物的形成 低 pH 發酵（pH 35），簡單的分離/純化過程 低丁二酸生產能力（滴度、產量、生產率）廉價底物的利用 對丁二酸的耐受性良好 優化氧化還原平衡 提高丁二酸滴度、產量、生產效率 谷氨酸棒狀桿菌、大腸桿菌 成熟的工業微生物（生理學、遺傳工具）自然途徑不能產生丁二酸 廣泛/廉價底物的利用 工程菌株可產生大量丁二酸（滴度、產量、生產效率）生成副產品 在低 pH

48、下發酵以降低下游成本 pH 敏感 改進發酵過程 優化丁二酸生產途徑通常需要有氧/厭氧轉變 產琥珀酸曼氏桿菌、產琥珀酸巴斯夫菌 自然途徑能產生丁二酸 含有多種營養缺陷型 克服營養缺陷 簡單的厭氧發酵 pH 敏感 在低 pH 下發酵以降低下游成本 敬請閱讀末頁的重要說明 16 行業深度報告 菌株類型菌株類型 優點優點 缺點缺點 研究方向研究方向 可用的基因組測序和基因工程工具 提高丁二酸耐受性 良好的 CO2 固定解析途徑 工程菌株可以產生大量的丁二酸（滴度、產量、生產效率），幾乎沒有副產物形成 其他瘤胃細菌（如產琥珀酸放線桿菌）自然途徑能產生大量丁二酸 含有多種營養缺陷型 開發用于改造菌株的遺傳

49、工具 簡單的厭氧發酵 缺乏有用的遺傳工具 克服營養缺陷型 pH 敏感 在低 pH 下發酵以降低下游成本 提高丁二酸耐受性 資料來源：Current Opinion in Biotechnology、招商證券 具體企業研發情況以及進行的底層設計與改造涉及到的基因組及最終生產結果如下：圖圖 15：海外合成生物學生產丁二酸多樣化菌株改造方案：海外合成生物學生產丁二酸多樣化菌株改造方案 資料來源：Current Opinion in Biotechnology、招商證券 敬請閱讀末頁的重要說明 17 行業深度報告 2、國內研發如火如荼，國內研發如火如荼，公布公布專利專利研發研發方向方向以以大腸桿菌大腸

50、桿菌為主為主 國內對于丁二酸的合成生物學研究同樣在如火如荼的進行，通過查閱相關專利，研發單位除去已經產業化的山東蘭典以及天津工業生物技術研究所，有較多專利布局的單位還有江南大學，南京工業大學，安徽豐原發酵技術工程研究有限公司，廣西科學院，華東理工大學等。在菌株選擇方面以大腸桿菌為主，同一單位也會針對單一菌種進行持續改造。改造目標以提高轉化率與濃度為主。表表 9：國內生產丁二酸菌株專利國內生產丁二酸菌株專利 申請單申請單位位 專利名稱專利名稱 發明人發明人 公開號公開號 申請日期申請日期 菌株菌株 方法方法 底物底物 備注備注 江南大學 一種微生物發酵生產丁二酸的菌種和方法 孫志浩;鄭璞;劉宇鵬

51、;朱蕾蕾;CN100432215C 2006.01.24 琥珀酸放線桿菌 SW0580 糖質原料 琥珀酸放線桿菌菌種改組、選育方法以及用其發酵生產丁二酸的方法 孫志浩;倪曄;鄭璞;董晉軍;CN101531972B 2008.09.05 琥珀酸放線桿菌 F3-10 化學誘變+基因組改組 一種秸稈原料同步糖化發酵生產丁二酸的方法 鄭璞;孫志浩;方林;徐巖;CN101603059A 2009.07.06 琥珀酸放線桿菌CGMCC1593 秸稈 一株嗜乙酰乙酸棒桿菌及其產丁二酸的方法 鄭璞;于芳;楊倩;CN102634474B 2012.03.31 嗜乙酰乙酸棒桿菌 YF/ldh ldh 敲除 葡萄糖

52、 南京工業大學 一種產丁二酸的菌株及其篩選方法和應用 姜岷;韋萍;陳可泉;蘇溧;蔡婷;王倩楠;歐陽平凱;CN100537744C 2006.06.14 產琥珀酸放線桿菌 NJ113 糖類 一種丁二酸的發酵生產工藝 郝寧;嚴明;郝思清;李艷;許晟;蔡萍;安明東;歐陽平凱;CN102146422A 2011.01.24 谷氨酸棒桿菌 一種產丁二酸大腸桿菌基因工程菌株的構建方法 姜岷;梁麗亞;馬江峰;劉嶸明;陳可泉;韋萍;歐陽平凱;2011.02.16 大腸桿菌LL107 改造大腸桿菌的 NAD(H)生物合成途徑。葡萄糖 厭氧發酵 利用木糖代謝產丁二酸大腸桿菌基因工程菌的構建方法 姜岷;劉嶸明;梁麗

53、亞;馬江鋒;陳可泉;韋萍;CN102296082A 2011.07.18 大腸桿菌BA207 以缺乏乳酸脫氫酶基因，丙酮酸甲酸裂解酶基因活性的大腸桿菌菌株為出發菌株，敲除其中磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶基因，得到同時缺乏 ldhA、pflB 和 PPC 的感受態菌株；木糖 一株產丁二酸基因工程菌及其發酵生產丁二酸的方法 姜岷;劉嶸明;梁麗亞;馬江鋒;陳可泉;韋萍;CN102399738B 2011.11.25 大腸桿菌BA204 失活或敲除磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶，并過量表達磷酸烯醇式丙酮酸羧化激酶 木糖 兩階段發酵 利用葡萄糖產丁二酸的基因工程菌株及其發酵產酸方法 姜岷;梁麗亞;劉嶸明;茍冬梅;張常

54、青;馬江鋒;陳可泉;韋萍;歐陽平凱;CN102533626A 2011.12.13 大腸桿菌BA205 利用同源重組技術敲除磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(PPC)基因，并過量共表達磷酸烯醇式丙酮酸羧化激酶和煙酸磷酸核糖轉移酶 葡萄糖 兩階段發酵 一株產丁二酸基因工程菌及其發酵生產丁二酸的方法 姜岷;茍冬梅;梁麗亞;劉嶸明;張常青;馬江鋒;陳可泉;韋萍;CN102604880A 2012.04.05 大腸桿菌BA103 表達外源丙酮酸羧化酶 葡萄糖 利用合成培養基純厭氧生長產丁二酸的大腸桿菌及其應用 姜岷;張常青;茍冬梅;梅佳軍;劉嶸明;馬江鋒;吳明科;曹偉佳;CN102643770B 2012.05

55、.07 大腸桿菌BER108 等離子體誘變 葡萄糖 厭氧發酵 敬請閱讀末頁的重要說明 18 行業深度報告 申請單申請單位位 專利名稱專利名稱 發明人發明人 公開號公開號 申請日期申請日期 菌株菌株 方法方法 底物底物 備注備注 一株產丁二酸基因工程菌及其發酵生產丁二酸的方法 姜岷;劉嶸明;梁麗亞;吳明科;曹偉佳;馬江鋒;陳可泉;韋萍;CN102643774B 2012.05.10 大腸桿菌BA306 失活或敲除磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶基因和磷酸轉運系統中的 ptsG 基因，并過量共表達磷酸烯醇式丙酮酸羧化激酶和煙酸磷酸核糖轉移酶 混合糖類 產丁二酸基因工程菌及其發酵生產丁二酸的方法 姜岷;劉嶸明

56、;梁麗亞;吳明科;曹偉佳;馬江鋒;陳可泉;韋萍;CN102643775A 2012.05.10 大腸桿菌BA305 失活或敲除磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶基因和磷酸轉運系統中的 ptsG 基因，并過量表達磷酸烯醇式丙酮酸羧化激酶 混合糖類 產丁二酸基因工程菌及其構建及應用 姜岷;陳旭;梁麗亞;萬青;茍冬梅;劉嶸明;馬江鋒;CN102864116B 2012.10.16 大腸桿菌BA016 過量共表達外源丙酮酸羧化酶和煙酸磷酸核糖轉移酶 葡萄糖 產丁二酸的菌株及其生產丁二酸的方法和應用 姜岷;萬青;張常青;梁麗亞;陳旭;茍冬梅;劉嶸明;馬江鋒;CN102864113A 2012.10.16 大腸桿菌B

57、ER208 葡萄糖 一種利用蔗糖發酵制備丁二酸的方法 姜岷;戴文宇;奚永蘭;徐蓉;張九花;陳可泉;張敏;CN103205468A 2013.04.24 產琥珀酸放線桿菌 NJ113 蔗糖 丁二酸的濃度和收率達 61.6g/L，85.3%一株銨根離子耐受型產丁二酸大腸桿菌及其應用 姜岷;吳明科;劉嶸明;梁麗亞;馬江鋒;陳可泉;韋萍;歐陽平凱;CN103451126B 2013.07.04 大腸桿菌BEW308 等離子體誘變 糖類 一株厭氧利用合成培養基高產丁二酸大腸桿菌的篩選及其應用 姜岷;包海姣;劉嶸明;梁麗亞;馬江鋒;陳可泉;韋萍;CN103320366B 2013.07.10 大腸桿菌BA

58、308 等離子體誘變 木糖 厭氧發酵 一株厭氧利用合成培養基高產丁二酸大腸桿菌的篩選及其應用 姜岷;劉嶸明;梁麗亞;包海姣;馬江鋒;陳可泉;韋萍;CN103320367A 2013.07.10 大腸桿菌BA405 等離子體誘變 木糖/葡萄糖 厭氧發酵 一株利用蔗糖產丁二酸基因工程菌株及其發酵生產丁二酸的方法 姜岷;李鳳;劉嶸明;梁麗亞;馬江鋒;陳可泉;韋萍;歐陽平凱;CN103937733B 2014.03.18 大腸桿菌BA501 表達外源蔗糖通透酶、蔗糖水解酶及果糖激酶基因 蔗糖和糖蜜 一種利用厭氧條件下發酵生產丁二酸的方法 姜岷;張漢文;馬江鋒;劉嶸明;梁麗亞;CN103952447A

59、2014.05.20 大腸桿菌AFP111 玉米渣和葡萄糖 厭氧發酵 一株在低pH值下產丁二酸工程菌株及其發酵生產丁二酸的方法 姜岷;陳吳方;吳明科;馬江鋒;劉嶸明;陳可泉;韋萍;歐陽平凱;CN104232553A 2014.09.02 大腸桿菌BA601 過量表達其耐酸基因 gadBC 葡萄糖 一株銨離子耐受型產丁二酸的大腸桿菌及其應用 姜岷;管釗;馬江鋒;吳明科;陳吳方;陳美麗;CN104877941A 2015.05.27 大腸桿菌BER528 葡萄糖 厭氧發酵 一種發酵生產丁二酸的方法 姜岷;陳美麗;馬江鋒;吳明科;韋萍;歐陽平凱;CN105567748B 2015.12.02 大腸桿

60、菌DB106 共表達異檸檬酸脫氫酶和檸檬酸合成酶基因 葡萄糖 無需外源添加谷氨酸 一種產丁二酸大腸桿菌的構建方法及其應用 姜岷;李曉展;章文明;信豐學;馬江鋒;吳明科;陸家聲;CN106676052A 2017.03.21 大腸桿菌 DCW 表達谷氨酸棒狀桿菌NCgl2130 基因 一種利用熱解糖高溫厭氧菌和產琥珀酸放線桿菌混菌發信豐學;陸家聲;姜岷;蔣羽佳;董維亮;章文明;方艷;馬CN109536565A 2018.12.20 熱解糖高溫厭氧菌和產琥珀酸放線桿菌混菌 木聚糖 敬請閱讀末頁的重要說明 19 行業深度報告 申請單申請單位位 專利名稱專利名稱 發明人發明人 公開號公開號 申請日期申

61、請日期 菌株菌株 方法方法 底物底物 備注備注 酵生產丁二酸的方法 江鋒;周杰;安徽豐原發酵技術工程研究有限公司 一種利用玉米芯生產丁二酸的方法 李榮杰;歐陽平凱;薛培儉;姜岷;尚海濤;CN101608192B 2009.07.22 丁二酸放線桿菌 玉米芯 一種乙醇和丁二酸的聯合發酵方法 李榮杰;歐陽平凱;薛培儉;姜岷;尚海濤;CN101613720B 2009.07.31 放線桿菌，厭氧螺菌或重組大腸桿菌等 一種利用農作物秸稈發酵生產丁二酸的方法 李榮杰;陳龍泉;潘聲龍;秦晴;劉宏浩;CN102154388B 2010.12.23 琥珀酸放線桿菌 CGMCCo.1716 一種發酵生產L-蘋果

62、酸聯產丁二酸的方法 穆曉玲;秦晴;李維理;楊金環;陳思弘;紀傳俠;CN110241147A 2019.07.05 噬熱毀絲霉 葡萄糖 天津工業生物技術研究所 生產丁二酸的大腸桿菌基因工程菌及其構建方法與應用 張學禮;徐洪濤;李清艷;CN102174455B 2011.01.28 大腸桿菌XZT124 提高磷酸烯醇式丙酮酸羧化激酶的活性和抑制磷酸烯醇式丙酮酸-糖磷酸轉移酶的活性，得到重組大腸桿菌，記作重組大腸桿菌 葡萄糖 大腸桿菌基因工程菌 XZT124 發酵72h 后，發酵液中丁二酸濃度為62g/L，丁二酸的產率為 0.87g/g；丁二酸的生產速率為0.86g/Lh；發酵96h 后，發酵液中丁

63、二酸濃度為84g/L，殘糖含量低于 0.5g/L，丁二酸的產率為 0.90g/g，丁二酸生產速率為0.88g/Lh 一種從微生物發酵液中提取丁二酸的方法 張學禮;徐洪濤;唐金磊;CN102942472A 2012.11.22 葡萄糖 提高丁二酸產量的重組菌及構建方法 張學禮;譚在高;朱欣娜;徐洪濤;CN103131663A 2013.03.07 大腸桿菌ZT010-020 提高大腸桿菌或其突變株中磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶PPC 和磷酸烯醇式丙酮酸羧化激酶 PCK 酶活 葡萄糖 生產丁二酸的重組大腸桿菌及其應用 張學禮;朱欣娜;徐洪濤;譚在高;CN104178443A 2013.05.24 大腸桿

64、菌NZ035-037 大腸桿菌中磷酸烯醇式丙酮酸-糖磷酸轉移酶系統(PTS)所涉及的基因表達的抑制、和/或磷酸烯醇式丙酮酸-糖磷酸轉移酶系統(PTS)中所涉及的基因所編碼的蛋白質活性的抑制 葡萄糖 一株以甘油為底物生產丁二酸的重組菌及其構建方法與應用 張學禮;于勇;徐洪濤;劉茹;CN109652434A 2019.02.25 大腸桿菌YY-GS004 抑制 glpk，抑制 dhaKLM，提高 dhaK 甘油 廣西科學院 產琥珀酸放線桿菌菌株及其篩選和發酵生產丁二酸的方法 申乃坤;黃日波;王青艷;秦艷;黎貞崇;朱婧;王成華;廖思明;CN102851224A 2012.01.19 產琥珀酸放線桿菌

65、GXAS-137 糖類 產量達70 g/L 一種生物柴油副產物粗甘油發酵產丁二酸所用的菌株及其生產方法 秦艷;申乃坤;王青艷;朱婧;李億;CN106701637B 2017.02.13 產琥珀酸放線桿菌 XT 粗甘油 丁二酸產量最高可達 72 g/L，產率最高可達 95%敬請閱讀末頁的重要說明 20 行業深度報告 申請單申請單位位 專利名稱專利名稱 發明人發明人 公開號公開號 申請日期申請日期 菌株菌株 方法方法 底物底物 備注備注 一種利用木糖母液發酵產丁二酸所用的菌株及其生產方法 申乃坤;李億;王青艷;朱婧;秦艷;CN106801026A 2017.02.13 產琥珀酸放線桿菌 PZ 木糖

66、 丁二酸產量最高可達 95g/L，丁二酸產率最高為 85%一種提高丁二酸產量的產琥珀酸放線桿菌工程菌株及其構建方法與用途 申乃坤;張紅巖;王青艷;朱婧;李億;秦艷;梁戈;CN106995794B 2017.04.19 產琥珀酸放線桿菌 PZ 串聯過量表達編碼產琥珀酸放線桿菌產丁二酸過程的關鍵限速酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)及提高體內還原力水平的 6-磷酸葡萄糖激酶(G6PDH)的基因pepck 及基因 zwf 葡萄糖 對照菌株GXAS137 的丁二酸產率為 65.87，生產強度為1.03g/(Lh)；而工程菌株的丁二酸產率為 74.24，生產強度為 1.16g/(L h)中國石油化工

67、股份有限公司;中國石化揚子石油化工有限公司 一種添加羧化因子制備丁二酸的發酵方法 馬江鋒;劉經偉;方曉江;李澤壯;陳韶輝;楊愛武;柏基業;李曉強;王英武;劉麗娟;CN103361384B 2012.04.10 大腸桿菌AFP111 培養基采用碳酸鈉作為酸中和劑，同時在轉厭氧初始添加羧化因子 糖類 蘇州百趣食品有限公司 一種利用琥珀酸放線桿菌發酵產丁二酸的方法 張斌 CN102643873A 2012.05.04 琥珀酸放線桿菌 CICC11014 糖類 產量達70 g/L 山東蘭典生物科技股份有限公司 一種用木薯原料生物轉化制備丁二酸成品的工藝 張樂紅;高金龍;CN103361385A 201

68、3.07.31 大腸桿菌CGMCC 4512 木薯 一種生產丁二酸的大腸桿菌發酵培養基及發酵工藝 劉振龍;高金龍;丁占龍;CN108611377A 2018.05.16 大腸桿菌 葡萄糖 華東理工大學 利用乙酸生產丁二酸的代謝工程大腸桿菌菌株構建方法和應用 李志敏;李運杰;吳輝;葉勤;CN105543214B 2014.10.30 大腸桿菌MG02、03 阻斷 TCA 循環，并和/或阻斷丁二酸利用途徑，并和/或增強乙酸攝取和草酰乙酸供給，強化乙醛酸循環，和/或缺失副產物生成途徑，和/或減少從丙酮酸脫羧生產乙酸引起的無效循環，和/或疏導乙酰 CoA 節點代謝流 乙酸 一種利用造紙廢液生物合成丁二

69、酸的方法 李志敏;黃兵;吳輝;房國辰;葉勤;CN107841515A 2017.11.17 大腸桿菌MG02、03 1)缺失 sdhAB 或者下調sdhAB；2)缺失 maeB；3)缺失 pckA；4)缺失 icdA；5)過表達 ackA 與 pta；6)過表達 gltA；7)過表達 fdh 造紙廢液（乙酸及甲酸）呂濤 一種用改性聚氨酯纖維束固載菌株CGMCC 1593實現連續發酵制備丁二酸的方法 呂濤 CN104651418B 2015.03.09 改性聚氨酯纖維束固載菌株CGMCC 1593 葡萄糖 一種使用兩種菌株藕合發酵呂濤 CN104630291A 2015.03.13 工程菌CCT

70、CCM2012 敬請閱讀末頁的重要說明 21 行業深度報告 申請單申請單位位 專利名稱專利名稱 發明人發明人 公開號公開號 申請日期申請日期 菌株菌株 方法方法 底物底物 備注備注 實現丁二酸高產的方法 041 和篩選自野生菌的放線桿菌 CGMCC 1593 江蘇師范大學 一種生產丁二酸的代謝工程脫氮假單胞菌、其構建方法及其應用 周生芳;趙梅;張春媚;CN109468257A 2018.11.29 脫氮假單胞菌 將脫氮假單胞菌的基因組DNA 中敲除 sdhAB 基因和/或敲除 pta-ackA 基因，并將脫氮假單胞菌來源的乙酰輔酶A合成酶基因acs在脫氮假單胞菌中過表達 乙酸 南京凱諾生物科技

71、有限公司 一種耦合產戊二胺和丁二酸的重組大腸桿菌的構建及其應用 CN111411119A 2020.03.13 大腸桿菌SC01 表達賴氨酸脫羧酶EcCadA-M3 葡萄糖 資料來源：國家知識產權局、招商證券 四、四、投資建議投資建議 我們認為丁二酸的需求端將受到下游 PBS 以及 BDO 需求量的拉動，未來應用空間極大；同時供給端以合成生物學方式生產丁二酸將是趨勢。華恒生物公告與與杭州歐合生物就其擁有的“發酵法生產丁二酸”的相關技術達成技術許可協議，建議重點關注。敬請閱讀末頁的重要說明 22 行業深度報告 五、五、風險提示風險提示 研發不及預期風險：研發不及預期風險：合成生物學為新興發展學科

72、，以合成生物學方法進行丁二酸生產開發具有一定不確定性，若研發不及預期，將對相關企業造成一定風險。產業化進程不及預期風險：產業化進程不及預期風險：在完成基礎開發后，產業化能力是決定產品能否推向大規模應用的關鍵，若產業化進程不及預期，則將對企業造成一定風險。菌種泄密風險：菌種泄密風險：若高效生產丁二酸的菌株研發成功后發生菌種泄密，將對企業造成一定風險。倫理風險：倫理風險：合成生物學技術涉及基因編輯等手段，因此涉及一定程度的倫理風險。敬請閱讀末頁的重要說明 23 行業深度報告 參考報告：參考報告：1、合成生物學行業深度顛覆傳統，造物致用，2021/12/27。我們在本篇報告中從四個維度闡述合成生物學

73、對世界和中國的戰略意義，并分類討論不同類型合成生物學公司的投資要點。2、華恒生物深度_當以何種方式估值及當下合理估值幾何2022/2/17。我們在本篇報告中重點討論合成生物學企業可以用 DCF 方法估值，并就當前華恒生物合理價值給出結論。3、合成生物學系列報告：產品專題之（一）1,3-丙二醇2022/1/18。我們重點分析的 1，3-丙二醇的應用空間，并得出結論：通過合成生物學降本是打開 1，3-丙二醇下游巨大空間的有效路徑。4、合成生物學系列報告：產品專題之（二）可降解塑料2022/8/16。我們重點梳理了合成生物學技術在可降解塑料領域的應用前景及技術關鍵。敬請閱讀末頁的重要說明 24 行業

74、深度報告 分析師分析師承諾承諾 負責本研究報告的每一位證券分析師，在此申明，本報告清晰、準確地反映了分析師本人的研究觀點。本人薪酬的任何部分過去不曾與、現在不與，未來也將不會與本報告中的具體推薦或觀點直接或間接相關。許菲菲 生物醫藥行業分析師 復旦大學經濟學學士、哥倫比亞大學運籌學碩士，6 年賣方研究經驗，2020 年 4 月加入招商證券，此前就職于國金證券。焦玉鵬 生物醫藥行業研究助理 復旦大學理學學士，有機化學碩士，2021 年 7 月加入招商證券。評級評級說明說明 報告中所涉及的投資評級采用相對評級體系，基于報告發布日后 6-12 個月內公司股價（或行業指數）相對同期當地市場基準指數的市

75、場表現預期。其中，A 股市場以滬深 300 指數為基準；香港市場以恒生指數為基準；美國市場以標普 500 指數為基準。具體標準如下：股票股票評級評級 強烈推薦：預期公司股價漲幅超越基準指數 20%以上 增持：預期公司股價漲幅超越基準指數 5-20%之間 中性：預期公司股價變動幅度相對基準指數介于 5%之間 減持：預期公司股價表現弱于基準指數 5%以上 行業評級行業評級 推薦：行業基本面向好，預期行業指數超越基準指數 中性：行業基本面穩定，預期行業指數跟隨基準指數 回避：行業基本面轉弱，預期行業指數弱于基準指數 重要重要聲明聲明 本報告由招商證券股份有限公司（以下簡稱“本公司”）編制。本公司具有

76、中國證監會許可的證券投資咨詢業務資格。本報告基于合法取得的信息，但本公司對這些信息的準確性和完整性不作任何保證。本報告所包含的分析基于各種假設，不同假設可能導致分析結果出現重大不同。報告中的內容和意見僅供參考，并不構成對所述證券買賣的出價，在任何情況下，本報告中的信息或所表述的意見并不構成對任何人的投資建議。除法律或規則規定必須承擔的責任外，本公司及其雇員不對使用本報告及其內容所引發的任何直接或間接損失負任何責任。本公司或關聯機構可能會持有報告中所提到的公司所發行的證券頭寸并進行交易，還可能為這些公司提供或爭取提供投資銀行業務服務?？蛻魬斂紤]到本公司可能存在可能影響本報告客觀性的利益沖突。本報告版權歸本公司所有。本公司保留所有權利。未經本公司事先書面許可，任何機構和個人均不得以任何形式翻版、復制、引用或轉載，否則，本公司將保留隨時追究其法律責任的權利。