2022年中國CAR-T療法市場應用現狀及企業技術布局展望報告（58頁）.pdf

1、2022 年深度行業分析研究報告 2 目錄目錄 細胞與基因治療優勢顯著，其中細胞與基因治療優勢顯著，其中 CAR-T 療法發力最早療法發力最早.3 技術篇：模擬技術篇：模擬 TCR 作用機制，作用機制，CAR 協助協助 T 細胞完成抗原識別細胞完成抗原識別.5 克服克服 MHC 限制，限制，CAR 構造協助構造協助 T 細胞激活細胞激活.5 構造精巧機制明確，構造精巧機制明確，CAR-T 已歷經若干迭代已歷經若干迭代.6 從技術角度看產品，元件選擇或影響產品力從技術角度看產品，元件選擇或影響產品力.8 市場篇：市場篇：CAR-T 用于血液瘤療效優異用于血液瘤療效優異.10 中美血液瘤預后差異大

2、，創新療法可改善生存時長中美血液瘤預后差異大，創新療法可改善生存時長.10 后線市場穩步后線市場穩步增長，增長，CAR-T 療法向前線邁進療法向前線邁進.10 靶點選擇決定市場規模靶點選擇決定市場規模.12 血液瘤篇：血液瘤篇：CAR-T 治療優勢明顯，適應癥持續拓展治療優勢明顯，適應癥持續拓展.16 CD19 CAR-T 后線治療后線治療 r/r LBCL 療效優勢顯著療效優勢顯著，長期隨訪現治愈潛力，長期隨訪現治愈潛力.16 Yescarta 首個獲批首個獲批 LBCL 前線治療，前線治療，Kymriah 面臨生產環節挑戰面臨生產環節挑戰.19 CD19 CAR-T 對于對于 NHL/B-

3、ALL 廣泛有效，進一步拓展適應癥版圖廣泛有效，進一步拓展適應癥版圖.22 成立合資公司進行技術落地，國內已有兩款成立合資公司進行技術落地，國內已有兩款 CD19 CAR-T 獲批上市獲批上市.24 BCMA CAR-T 角逐后線多發性骨髓瘤治療市場角逐后線多發性骨髓瘤治療市場.25 實體瘤篇：尋找理想靶抗原，實體瘤篇：尋找理想靶抗原，CAR-T 積極探索實體瘤適應癥積極探索實體瘤適應癥.32 道阻且難，道阻且難，CAR-T 用于實體瘤治療需要克服若干難題用于實體瘤治療需要克服若干難題.32 高潛力實體瘤靶點浮出水面高潛力實體瘤靶點浮出水面.33 CLDN 18.2 靶點極具潛力，靶點極具潛力

4、，有望率先突破胃癌適應癥有望率先突破胃癌適應癥.34 力爭攻破肝癌適應癥，力爭攻破肝癌適應癥，GPC3 靶點研發火熱靶點研發火熱.36 MSLN 靶點具有廣譜性，對多種癌癥有效靶點具有廣譜性，對多種癌癥有效.39 技術前瞻篇：有望解決核心難題，異體技術前瞻篇：有望解決核心難題，異體 CAR-T 百花齊放百花齊放.41 自體自體 CAR-T 療效雖佳，但仍有較大改進空間療效雖佳，但仍有較大改進空間.41“通用型通用型”CAR-T 需要克服免疫排斥，基因編輯是需要克服免疫排斥，基因編輯是 UCAR-T 的關鍵技術的關鍵技術.41 多家公司積極布局通用型多家公司積極布局通用型 CAR-T，臨床進展尚

5、在早期，臨床進展尚在早期.42 生產生產篇：制造工藝復雜，生產成本逐步下降篇：制造工藝復雜，生產成本逐步下降.48 生產流程標準化程度低，低產量導致高成本生產流程標準化程度低，低產量導致高成本.48 短期成本下降困難，后續放量將改善局面短期成本下降困難，后續放量將改善局面.50 支付篇：支付體系多元支付篇：支付體系多元化，化，CAR-T 可及性逐步改善可及性逐步改善.52 探索多層級支付方式，提升探索多層級支付方式，提升 CAR-T 可及性可及性.52 總結篇：總結篇：CAR-T 應用前景光明，國內企業進軍全球市場應用前景光明，國內企業進軍全球市場.57 UYdYpXdY8XiVnNrRtR8

6、O9RbRmOpPoMoMeRmMyRjMtRwP9PrQrQuOrRsONZmOsO 3 細胞與基因治療優勢顯著，其中細胞與基因治療優勢顯著，其中 CAR-T 療法發力最早療法發力最早 細胞與基因治療(CGT)包括細胞治療和基因治療，為包括腫瘤在內的難治性疾病提供了新的選擇。不同于傳統小分子藥物和抗體藥物需要長期給藥，細胞治療通過體外改造，直接生產“living-drug”，單次靜脈注射即可實現長期穩定的治療效果，治療優勢顯著。CAR-T 療法是當前 CGT 在惡性腫瘤領域的主要應用，目前已經在血液瘤的治療中取得較大成效。2017 年，隨著 FDA 批準了首批兩款靶向 CD19 的 CAR-

7、T 療法，Kymriah 和 Yescarta，全球 CAR-T 市場開始快速發展。截至目前，全球共有七款 CAR-T 細胞治療藥物獲批上市，其中 FDA 批準六款，NMPA 批準兩款，國內上市的奕凱達與海外上市的 Yescarta 為同一款產品。根據弗若斯特沙利文的數據，2016 年至 2020 年，全球 CGT 市場從 0.5 億美元增長到 21 億美元，年復合增長率為 153%；預計未來 CGT 市場規模仍保持快速增長，于2025 年達到 305 億美元，年復合增長率保持 71%。圖圖 1:全球全球 CGT(包含包含 CAR-T)的市場規模的市場規模 資料來源:弗若斯特沙利文分析中國細胞

8、與基因治療產業發展白皮書，招銀國際證券 相比歐美發達國家，中國 CGT 市場雖然起步較晚，但研發熱度高漲。截至 2022 年 3 月 10日，在clinicaltrials注冊的868項CAR-T相關臨床試驗中，460項于中國開展，相比之下，美國僅有 286 項 CAR-T 相關臨床。雖然國內大多數臨床試驗尚處于早期探索階段，但進入后期確證性臨床的項目數量也呈現逐年增長趨勢。未來隨著國產 CAR-T 項目逐漸推進至商業化，預測未來五年中國以 CAR-T為主的 CGT 市場將進入爆發期。圖圖 2:全球全球 CAR-T 臨床試驗數量臨床試驗數量地區分布地區分布 資料來源:Barros LRC et

9、 al.Cancers(Basel)2022，招銀國際證券 注：數據截至 2022 年 3 月 10 日 4 2021 年，國內已經有兩款 CAR-T 產品實現商業化，分別為復星凱特的奕凱達和藥明巨諾的倍諾達。2022 年初，南京傳奇生物自主研發的 BCMA CAR-T 產品 Carvykti 成功出海，成為全球同類最佳(Best-in-class)的 BCMA CAR-T。除技術較為成熟的自體血液瘤 CAR-T 產品外，國內一些企業也在持續布局實體瘤和通用型CAR-T 技術，其中科濟藥業的靶向 Claudin18.2 的 CAR-T 產品 CT041 已經進入確證性 II期臨床，靶向 GPC

10、3 的產品 CT011 已經進入 I 期臨床；亙喜生物的通用型 CAR-T 平臺TruUCAR 上也已經誕生兩款候選 UCAR-T 產品，分別為靶向 CD7 的 GC027 和同時靶向CD7/CD19 的 GC502，前者已經完成中國 IIT 研究。圖圖 3:國內國內企業企業部分部分 CAR-T 產品布局產品布局 產品產品 自體血液瘤自體血液瘤 CAR-T 異體血液瘤異體血液瘤 CAR-T 靶點/公司 CD19 BCMA 其他 異體 CAR-T 復星凱特 阿基侖賽,已上市 FKC889,Ph II 藥明巨諾 瑞基奧侖賽,已上市 Nex-G,臨床前 JWCAR129,Ph I 傳奇生物 Cilt

11、a-cel,已上市 LCAR-AIO,IIT(CD19CD20CD22)同種異體 BCMA CAR-T,臨床前(BCMA)科濟藥業 CT032,Ph I CT053,Ph II CT0590,IIT(BCMA)亙喜生物 GC019F,Ph I GC012F,IIT(BCMACD19)GC007g,Ph I(CD19,供者來源)GC027,IIT(CD7)GC502,IIT(CD7CD19)馴鹿醫療 CT103A,Ph II(與信達合作)CT120,Ph I/II(CD19CD22)CT125,IIT(CD5)博生吉安科 PA3-17,Ph I(CD7)原啟生物 OriCAR-017,IIT(G

12、PRC5D)北桓生物 CTA101,IND(CD19CD22)CTD401,IIT(CD7)產品產品 自體實體瘤自體實體瘤 CAR-T 靶點/公司 CLDN18.2 GPC3 AFP 其他 藥明巨諾 JWATM204,IIT JWATM214,臨 床前 JWATM203,臨床前 JWATM213,臨床前 傳奇生物 LB1908,Ph I LB2101,臨床前 LB2102,臨床前(DLL3)科濟藥業 CT041,Ph II CT048,IIT CT011,Ph I CT0180,IIT CT0181,IIT KJ-C2112,臨床前(EGFR/EGFRvIII)KJ-C2113,臨床前(MSL

13、N)信達生物 IBI345,IIT 博生吉安科 TAA06,Ph I(B7-H3)斯丹賽生物 GCC19CART,Ph I(GCC)原啟生物 Ori-C101,IND 北桓生物 CTB001,IIT(通用型)易慕峰 IMC002,IIT IMC001,IIT(EpCAM)資料來源:公司官網,招銀國際證券 注：部分非上市公司產品開發進度以官網披露為準，可能與實際進度存在一定延遲 5 技術篇：模擬技術篇：模擬 TCR 作用機制，作用機制，CAR 協助協助 T 細胞完成抗原識別細胞完成抗原識別 克服克服 MHC 限制，限制，CAR 構造協助構造協助 T 細胞激活細胞激活 抗腫瘤免疫主要由 T 細胞完

14、成，正常 T 細胞活化需要兩種信號同時激活，第一信號是 T 細胞表面的 T 細胞受體(TCR)識別到腫瘤表面主要組織相容性復合體(MHC)提呈的抗原肽片段，第二信號是T細胞表面的共刺激分子(CD28)與提呈細胞(APC)表面的 B7分子(CD80為B7-1，CD86 為 B7-2)相結合。CD8+T 細胞通過識別 MHC-I 呈遞的細胞內源肽段，發揮抗腫瘤免疫作用。然而腫瘤細胞通過調低 MHC-I 的表達，減少抗原呈遞，致使 CD8+T 細胞無法被活化，從而逃避免疫系統的監測。在胰腺癌細胞中，也可觀察到自噬相關受體蛋白NBR1 通過自噬依賴的通路促進 MHC-I運送至溶酶體，從而減少細胞表面

15、MHC-I 的表達。圖圖 4:T 細胞活化的兩種信號通路細胞活化的兩種信號通路 資料來源：Immunotherapy of autoimmune disease，招銀國際證券 圖圖 5:胰腺癌細胞表面胰腺癌細胞表面 MHC-1 表達減少表達減少 資料來源：Yamamoto K,et al.Nature 2020，招銀國際證券 為了克服 TCR 的 MHC 限制，嵌合抗原受體(CAR)應運而生，意圖通過模擬 TCR 的作用機制，幫助 T 細胞完成腫瘤抗原的識別。正常 T 細胞中 TCR 依靠、鏈識別由 MHC 提呈的抗原肽，進而激活T細胞，而基因改造后的T細胞表面表達直接靶向腫瘤抗原的CARs，

16、T 細胞得以在 MHC 下調表達后識別并清除癌細胞，達到緩解甚至是根治腫瘤的目的。圖圖 6:TCR 與與 CAR 的結構對比的結構對比 資料來源:Delhove,Juliette M K M et al.Current stem cell reports 2017,招銀國際證券 注：TCR 與 CD3 以 TCR-CD3 復合物形式存在于 T 細胞表面，CD3 將 TCR 識別到的抗原信號由 T 細胞表面由外向內傳遞，引起 T 細胞的活化 6 構造精巧機制明確，構造精巧機制明確，CAR-T 已歷經若干迭代已歷經若干迭代 CAR是一種模塊化的合成受體，對各元件進行組合優化有望生產療效更佳的 CA

17、R-T細胞。CAR 的組成元件包括：1)胞外抗原結合域，負責直接識別并結合腫瘤相關抗原（TAA）；2)鉸鏈區，負責鏈接抗原結合域與跨膜結構域；3)跨膜結構域，負責將 CAR 錨定在 T 細胞膜上；4)胞內信號傳導域(共刺激域+CD3)，負責放大抗原信號并傳導至胞內，激活T細胞?？乖Y合域特異性識別結合腫瘤抗原，親和力是重要參數?？乖Y合域特異性識別結合腫瘤抗原，親和力是重要參數?？乖Y合結構域一般為單鏈可變區(scFv)，是具有抗原結合能力的免疫球蛋白分子的最小單位，由單克隆抗體的可變重鏈(VH)和可變輕鏈(VL)經柔性連接物連接而成(VH-linker-VL 或 VL-linker-VH 結

18、構)?？乖Y合域的親和力直接決定了 CAR 的功能。其他設計方面，用人源化或全人源 scFv 替代鼠源可以降低 CAR 的免疫原性，避免宿主免疫排斥，提高 CAR-T 細胞持久性。此外，駱駝重鏈可變區(VHH)也被用作胞外抗原結合域。駱駝類抗體天然缺失輕鏈，又被稱為重鏈抗體，VHH 的特點包括特異性高，比 scFv 穩定性更好，尺寸更小等。圖圖 7:CAR-T 的胞外抗原結合域的胞外抗原結合域 scFv&VHH 資料來源:Hybribody，招銀國際證券 鉸鏈區連接胞外域與跨膜域，長度或影響鉸鏈區連接胞外域與跨膜域，長度或影響 CAR 功能。功能。鉸鏈區的功能包括提供靈活性，克服空間阻礙，及貢

19、獻 CAR 的長度，使得抗原結合域可以接觸到靶表位等。最佳鉸鏈區長度取決于腫瘤細胞靶表位的位置和暴露程度，需要根據特定的抗原結合域進行定制。最常用的鉸鏈區來自 CD8、CD28、IgG1 或 IgG4 的氨基酸序列，其中來自 lgG 的鉸鏈區可能導致CAR-T 細胞耗竭，從而影響其回輸后的持久性?？缒そY構域將跨膜結構域將 CAR 錨定在錨定在 T 細胞表面，可能影響細胞表面，可能影響 CAR 的表達水平與穩定性。的表達水平與穩定性?？缒そY構域包括 CD3、CD4、CD8、CD28 等。采用 CD3 作為跨膜域可能促進 T 細胞激活，代價是犧牲 CAR 穩定性，相比之下常用的 CD8 或 CD2

20、8 可能會增強 CAR 的表達和穩定性。傳導信號并放大，信號傳導域設計決定傳導信號并放大，信號傳導域設計決定 CAR-T 代次。代次。CAR-T 可以被分為五代。第一代CAR 只含有 CD3 信號傳導域，缺少共刺激分子，T 細胞無法完全活化和增殖，在體內存活時間短，無法持續抗腫瘤。第二代 CAR 在一代的基礎上引入共刺激分子 CD28 或 4-1BB，CAR-T細胞被完全活化并釋放細胞因子，執行細胞毒性功能裂解腫瘤細胞。二代CAR技術顯著提高治療持久性，臨床療效優異，目前已上市的 5款 CAR-T 產品均采用二代結構。7 后續代次的 CAR-T 均在二代結構基礎上進行改造。第三代 CAR 增加

21、了一個共刺激分子，與第二代 CAR 相比，T 細胞活化、增殖、分泌細胞因子及細胞毒素的作用更強，然而其靶向識別特異性降低，低親和分子亦可促進 T 細胞活化，從而更容易產生細胞因子風暴等不良反應。第四代 CAR(TRUCK)添加了 IL-12 等共表達的細胞因子，進一步強化免疫應答。第五代 CAR 添加了 IL2-2R 胞內結合 SAAT3/5 的結構域，旨在激活 Janus 激酶信號轉導和轉錄激活因子(JAK-STAT)信號通路以促進 T 細胞增殖。與第二代和第三代相比，第五代 CAR-T 細胞被證明具有更好的抗腫瘤作用和持久性。圖圖 8:五代五代 CAR 的結構對比的結構對比 資料來源:Um

22、ut et al.Memo 2021，招銀國際證券 最常用的共刺激分子是 CD28 和 4-1BB，不同共刺激分子胞內信號對 CAR-T 細胞的活化作用并不完全相同，已有的臨床證據證實 CD28 的促增殖更迅猛但易耗竭，4-1BB 較溫和但持續久。其他在臨床前和早期臨床試驗中具有顯著治療潛力的共刺激域包括 OX40、CD27和 ICOS，CD28和 ICOS為 CD28超家族成員，促進 T細胞的快速增殖，4-1BB、CD27、OX40 為 TNFR 超家族成員，主要參與記憶 T 細胞的調控。圖圖 9:共刺激分子對共刺激分子對 CAR-T 細胞的調控細胞的調控 共刺激分子共刺激分子 所屬家族所屬

23、家族 T 細胞亞群調控細胞亞群調控 細胞因子調控細胞因子調控 CD28 CD28 增強 CD8+CAR T 細胞的抗凋亡、維持記憶 T 細胞功能 誘導 CAR T 細胞表達更高的 IL-2 4-1BB TNFRSF 主要作用于 CD8+T 細胞 增強 T 細胞線粒體的功能 OX40 TNFRSF 主要作用于 CD4+T 細胞，誘導其分化為 Th1 和 Th2 細胞 促進 CAR-T 細胞產生更多的 IFN-和 IL-17，抑制 CAR T 細胞表達 IL-10 CD27 TNFRSF 參與初始 CD4+和 CD8+T 細胞的應答及擴增，誘導 CD4+分化為 Th1 細胞 激活 T 細胞上調表達

24、 IL-2、IFN-、IL-7R ICOS CD28 主要作用于 CD4+T 細胞，誘導 Tfh 和Th17 的細胞分化 誘導 CAR T 細胞表達 IL-17 等炎性細胞因子，但不能誘導 T 細胞產生 IL-2 資料來源:Pubmed，招銀國際證券 8 當前，全球絕大多數臨床階段 CAR-T 產品采用二代結構(70.9%)，采用三代結構和四代結構的 CAR-T 分別占 13.4%和 14.1%，其中絕大多數仍采用 CD28 或 4-1BB 共刺激域。圖圖 10:臨床階段臨床階段 CAR-T 產品代次分布及共刺激域選擇產品代次分布及共刺激域選擇 資料來源:Moreno-Cortes E et

25、al.Critical Reviews in Oncology Hematology 2021，招銀國際證券 從技術角度看產品，元件選擇或影響產品力從技術角度看產品，元件選擇或影響產品力 前五款在美上市的前五款在美上市的 CAR-T 結合域均為鼠源，傳奇生物的獨特設計提升靶細胞親和力。結合域均為鼠源，傳奇生物的獨特設計提升靶細胞親和力。已獲FDA 批準上市并實現商業化的四種 CD19 CAR-T 療法中，Kymriah(Novartis)、Yescarta(Gilead/Kite)、Tecartus(Gilead/Kite)和 Breyanzi(BMS/Kite)的胞外域均采用 FMC63 s

26、cFv。FMC63 是一種針對 CD19 的 IgG2a 小鼠單克隆抗體，FMC63 單鏈抗體是 CD19 特異性 CARs最常用的胞外域成分。Abecma(BMS/Bluebird)作為全球第一款上市的 BCMA CAR-T，其胞外域采用鼠源性 11D5-3 scFv。而剛剛獲批上市的 Carvytki(Legend/J&J)設計獨特，采用了駱駝源可變重鏈結構域，基于VHH較小的體積，Carvytki使用兩個VHH同時針對兩個 BCMA 表位，繼而提升其對腫瘤細胞的親和力。圖圖 11:獲獲 FDA批準上市的批準上市的 CAR-T 結構對比結構對比 資料來源:Gene and Cellular

27、 Immunotherapy for Cancer，Legend Biotech,招銀國際證券 注：最右圖為傳奇生物 Carvytki(cilta-cel)構造 共刺激域選擇影響安全性和持久性，共刺激域選擇影響安全性和持久性，CD28 可能誘導釋放更多細胞因子?？赡苷T導釋放更多細胞因子。作為一種“Living-drug”，CAR-T 細胞療法相對于傳統藥物治療的最大優勢在于其可長期響應，因此 T細胞的持久性是評判 CAR-T 細胞功效的重要決定因素。此外，使用 CAR-T 療法的患者往往病程 9 較為晚期，而 CAR-T 治療相關 SAE 比例一般較高，考慮到保障患者安全及盡可能節省住院花費，

28、CAR-T 治療的安全性尤其值得重視。共刺激域可實現細胞內信號的活化，使 T 細胞持續增殖并釋放細胞因子，但過度的共刺激信號可能會促進衰竭，另外也有可能會導致細胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome,CRS)。目前全球已獲批的所有 CAR-T 產品均采用二代結構，伴有一個共刺激域 CD28 或 4-1BB。研究表明，具有 CD28 共刺激域的 CAR-T 細胞主要使用糖酵解，而 4-1BB 共刺激域促進 CAR-T 細胞的線粒體生成，增強呼吸作用。因此，CD28 共刺激域可以誘導更迅速的抗腫瘤反應，但持久性較差；而 4-1BB 的腫瘤清除速度較慢，但可誘導持續性的

29、高水平反應。細胞因子釋放方面，臨床前研究表明，對比表達4-1BB共刺激域的CAR-T 細胞，表達 CD28 共刺激域 CAR-T 細胞通常釋放更多的細胞因子(IL-2、IFN 及 TNF)。圖圖 12:T 細胞活化的兩種共刺激信號通路細胞活化的兩種共刺激信號通路 資料來源:Cappell KM et al.Nature Reviews Clinical Oncology 2021,招銀國際證券 注：CD28通常以同型二聚體形式存在，在靜息和活化狀態的 T細胞上均有表達，大約80%的CD4+T細胞和50%的 CD8+T 細胞表達 CD28；三個 4-1BB 蛋白與 4-1BBL 的三聚體結合形成

30、六聚體復合物，4-1BB 在靜息CD4+/CD8+T 細胞上不表達 從上市產品來看，采用 4-1BB 作為共刺激域的產品也的確傾向于更安全。在幾款 CD19 CAR-T 中，針對 r/r LBCL 適應癥，Yescarta(CD28)/Kymriah(4-1BB)/Breyanzi(4-1BB)的 CRS 比例分別為 92%/57%/42%，另外三款療法的免疫效應細胞相關神經毒性綜合征(Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome,ICANS)發 生 率 分 別 為67%/20%/30%，也一定程度上證實了表達 4-1BB 的 C

31、AR-T 療法傾向于更安全。持久性方面，在淋巴瘤的小鼠模型中發現表達 4-1BB的 CAR-T細胞同時也能夠高表達T細胞記憶相關的基因，使 T 細胞能夠存活更長的時間以維持其抗腫瘤活性。10 市場篇：市場篇：CAR-T 用于血液瘤療效優異用于血液瘤療效優異 中美血液瘤預后差異大，創新療法可改善生存時長中美血液瘤預后差異大，創新療法可改善生存時長 血液腫瘤是最常見的惡性腫瘤之一，血液腫瘤分型復雜，根據 GLOBOCAN 2020 的數據，中國最常見的血液腫瘤分布為非霍奇金淋巴瘤(NHL)、多種類型的白血病(leukemia)及多發性骨髓瘤(MM)，2020 年中國的新增患者數分別約為 9.3 萬

32、、8.5 萬及 2.1 萬。血液腫瘤在東西方國家之間的流行病學差異較大，歐美國家發病率全球最高，而亞洲相對較低，導致這種差異的原因可能包括人種差異及診斷普及程度的差別。由于國內獲批藥物較少、醫保覆蓋范圍較窄等因素，中美血液瘤患者的預后存在差異。根據 GLOBOCAN 2020 的數據，美國血液瘤的存量發病率顯著高于中國，非霍奇金淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤的五年存量發病率分別為 72.6/10 萬、56.7/10 萬及 27.6/10 萬，相比之下，中國上述三種血液瘤的五年存量發病率僅為18.0/10萬、16.7/10萬與3.55/10萬。根據 American Cancer Society

33、的統計，過去 28 年間美國血液瘤患者五年生存率幾乎翻倍，中國目前僅相當于美國28年前水準，體現中國血液瘤治療領域存在較大未被滿足的需求。美國血液瘤預后的改善很大程度上受益于療法迭代，以利妥昔單抗為代表的靶向療法曾促進血液腫瘤“慢病化”，近期隨著 CAR-T 等創新療法的出現，部分血液瘤的預后進一步得到顯著改善。以青少年白血病為例，美國兒童急性淋巴白血病(p-ALL)的五年生存率已經達到89%(數據來源：Cancer Statistics 2021)。圖 13:美國血液瘤五年生存率變化 資料來源：弗若斯特沙利文，招銀國際證券 圖 14:中美血液瘤五年生存率對比 資料來源：American Ca

34、ncer Society 2022，招銀國際證券 后線市場后線市場穩步增長穩步增長，CAR-T 療法向前線邁進療法向前線邁進 CAR-T療效數據優異，具有治愈潛力，市場空間廣闊。CAR-T領域重磅交易頻現，2017年8月，Gilead以 119億美元收購 Kite；2018年 1月，Celgene以 90億美元收購 Juno(2019年 1 月 BMS 以 740 億美元收購 Celgene)。目前全球范圍內共有 7 款 CAR-T 產品上市，其中 5 款針對 CD19 靶點，2 款針對 BCMA靶點，適應癥涵蓋多種血液瘤。目前已上市 CAR-T 產品放量較慢，主要因為：1)2022年前 CA

35、R-T 產品僅獲批末線適應癥，覆蓋患者少；2)2021 年前僅有靶向 CD19 的 CAR-T 產品上市，產品同質化嚴重；3)高昂的生產成本導致高定價，患者可及性較差；4)CAR-T生產流程復雜，產能釋放慢。11 根據各公司財報，2021 年五款 FDA 批準上市的 CAR-T 產品銷售額合計超過 17 億美元。2021年 Gilead憑借靶向 CD19的兩款 CAR-T產品，Yescarta和 Breyanzi，共實現 8.71億美元的收入。Norvartis僅有一款 Kymriah于 2017年獲批上市，2021年銷售額達 5.87億美元。2021年初 BMS的首個 CAR-T產品，也是全

36、球第四款 CD19 CAR-T實現商業化，是來自 Juno 的 Breyanzi，然而全年銷售額并未過億。相比之下，BMS/Bluebird 的 Abecma 作為全球首款 BCMA CAR-T，雖然上市時間相比 Breyanzi 晚將近兩個月，但其 9個月銷售額接近于 Breyanzi 的兩倍。圖圖 15:海外獲批情況海外獲批情況/歷年銷售額一覽歷年銷售額一覽 資料來源：公司年報，AJMC,FDA，EMA,招銀國際證券 近來 CAR-T療法持續取得進展。目前傳奇生物的 Carvykti 已經作為 best-in-class的 BCMA CAR-T，獲得 FDA 和 EMA 批準上市，用于 r

37、/r MM 的治療。Carvykti 大幅刷新療效數據，CARTITUDE-1 中位隨訪期 22 個月時，ORR 達 98%，其中 sCR 達 83%，本次隨訪仍未達到 mPFS 和 mOS，兩年 PFS 和 OS 分別為 55%和 70%。今年 Yescarta 和 Breyanzi 也先后攻克前線適應癥。上半年 Yescarta 獲 FDA 批準用于二線及以上治療 LBCL。Yescarta 與既往標準治療相比，無事件生存期(EFS)延長 6.3 個月(SOC:2.0個月),兩年內無疾病進展或無需其他癌癥治療的生存率為40.5%(SOC:16.3%)。隨著前線適應癥的順利獲批，上半年 Ye

38、scarta 實現 5.06 億美元的銷售，同比增長 50%。此外，各家公司也在積極開發新一代 CAR-T生產平臺，21年 12月，Novartis在 ASH會議推出 T-Charge 平臺，將 CAR-T 生產時間縮短至不到 2 天。亙喜生物的 FasTCAR 平臺也能將自體 CAR-T細胞生產的時間從 2 到 6 周縮短到次日生產完畢。12 靶點選擇決定市場規模靶點選擇決定市場規模 由于 CD19 與 BCMA 在 B 細胞成熟過程中表達階段不同，靶向 CD19 或 BCMA 的 CAR-T所針對的適應癥也不同。目前 CD19 CAR-T 的獲批適應癥已覆蓋 NHL 當中的 LBCL、FL

39、、MZL、MCL 及兒童和成人 B 細胞急性淋巴性白血病(B-ALL)，并正在積極探索 B 細胞惡性腫瘤其他亞型的適應癥。相比之下，目前 BCMA CAR-T主要覆蓋 MM適應癥，但也有部分公司開始探索其在自免領域的應用潛力。CD19 是 B 細胞表面發揮特異性信號轉導的受體，在 B 細胞成熟各階段均有表達，同時CD19 也頻繁表達于 B 細胞惡性腫瘤。95%以上的 B 細胞淋巴瘤和 B 淋巴細胞白血病均表達 CD19抗原。由于 CD19的表達程度高于 CD20、CD22等，因此 CD19是治療 B-ALL和NHL 的一個首選靶點。然而 CD19 特異性不強，靶向 CD19 的 CAR-T 也

40、會清除正常 B 細胞，導致部分接受 CD19 CAR-T 治療的患者出現 B 細胞發育不全。B 細胞成熟抗原(BCMA)是一種跨膜糖蛋白，通過結合 B 細胞激活因子(BAFF)，可激活大量生長及存活信號；通過結合增殖誘導配體(APRIL)，可上調免疫檢查點表達水平，制造免疫抑制的腫瘤微環境。BCMA 主要表達于終末分化的 B 細胞，在初始 B 細胞、造血干細胞和正常組織中不表達，因此特異性良好。由于 BCMA 在 MM 多階段表達水平相似，因此在整個疾病過程中都是有效的治療靶點。圖圖 16:B 細胞發育過程及靶點表達細胞發育過程及靶點表達 資料來源：Milone M.C.et al,Natur

41、e Cancer 2021,招銀國際證券 NHL 亞型眾多，主要分為侵襲性(aNHL)和惰性(iNHL)，aNHL 包括大 B 細胞淋巴瘤(LBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)III 級、套細胞淋巴瘤(MCL)等，惡性程度高、生長迅速；iNHL 包括 FL I-II級、邊緣區淋巴瘤(MZL)等，病程較長、發展緩慢。中美在血液瘤各亞型上發病率的區別較大。中國 LBCL 發病率約占 NHL 的 41%，相比之下美國 LBCL 發病率約占 NHL 的 23%。中國急性白血病更多見，尤其急性髓細胞白血病(AML)最常見。美國慢性淋巴細胞白血病(CLL/SLL)發病率遠高于中國，B-ALL 發病率遠低于中國

42、。13 針對針對 NHL/B-ALL 適應癥，國內適應癥，國內 CD19 CAR-T 市場規模有望在市場規模有望在 2030 年突破年突破 123 億元億元 我們對 CD19 CAR-T 市場規模的測算基于如下數據與假設：1)新增新增/存量發病率存量發病率：參考 GLOBOCAN 2020 的數據，2020 年 NHL 的新增患者數/年死亡人數/五年患病數分別為 9.28 萬人/5.44 萬人/26.06 萬人；白血病的新增患者數/年死亡人數/五年患病數分別為 8.54 萬人/6.17 萬人/24.18 萬人。參考國家癌癥中心發表的 Cancer statistics in China and

43、 United States,2022:profiles,trends,and determinants，預計 2022 年 NHL 新增患者數/年死亡人數分別為 9.78 萬人/5.79 萬人；白血病新增患者數/年死亡人數分別為 8.82 萬人/6.45 萬人。我們假設 NHL 新發/死亡增長率分別為 2.6%/2.5%；白血病新發/死亡增長率分別為 1.7%/1.6%，五年存量患者數采用該數值+當年新增患者數-死亡數得到。2)NHL/B-ALL 各亞型發病率各亞型發病率：中國 NHL 各亞型發病占比參考弗若斯特沙利文的數據，LBCL約占41.0%，MZL/FL約占6.1%，MCL約占3.4

44、%，CLL/SLL約占4.6%。此外，參考成人急性淋巴細胞白血病診療指南 2018，中國 ALL 的發病率占全部白血病的15%；根據弗若斯特沙利文的數據，ALL患者中75%是具有CD19陽性表達的B-ALL。圖圖 17:國內國內 CD19 CAR-T 市場規模測算市場規模測算 千人千人 2020 2021 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 非霍奇金淋巴瘤(NHL)B-NHL 新增患病人數 92.8 95.3 97.8 100.4 103.0 105.7 108.5 111.4 114.3 117.3 120.4 NHL

45、五年患病數五年患病數 260.6 300.1 340.7 382.5 425.5 469.6 514.9 561.5 609.4 658.7 709.3 LBCL 患病人數 106.8 123.0 139.7 156.8 174.4 192.5 211.1 230.2 249.9 270.1 290.8 MZL/FL 患病人數 15.9 18.3 20.8 23.3 26.0 28.6 31.4 34.3 37.2 40.2 43.3 MCL 患病人數 8.9 10.2 11.6 13.0 14.5 16.0 17.5 19.1 20.7 22.4 24.1 CLL/SLL 患病人數 12.0

46、 13.8 15.7 17.6 19.6 21.6 23.7 25.8 28.0 30.3 32.6 2L+r/r LBCL 患病人數 75.2 86.6 98.4 110.4 122.8 135.5 148.6 162.1 175.9 190.1 204.7 2L+r/r MZL/FL 患病人數 8.2 9.4 10.7 12.0 13.3 14.7 16.1 17.6 19.1 20.7 22.2 2L+r/r MCL 患病人數 4.9 5.7 6.4 7.2 8.0 8.9 9.7 10.6 11.5 12.4 13.4 2L+r/r CLL/SLL 患病人數 6.2 7.1 8.1 9

47、.1 10.1 11.1 12.2 13.3 14.5 15.6 16.8 3L+r/r LBCL 患病人數 29.4 33.9 38.5 43.2 48.1 53.1 58.2 63.5 68.9 74.4 80.2 3L+r/r MZL/FL 患病人數 5.3 6.1 7.0 7.8 8.7 9.6 10.5 11.5 12.5 13.5 14.5 3L+r/r MCL 患病人數 3.5 4.0 4.6 5.1 5.7 6.3 6.9 7.5 8.2 8.8 9.5 3L+r/r CLL/SLL 患病人數 4.7 5.4 6.1 6.9 7.7 8.5 9.3 10.1 11.0 11.9

48、 12.8 適用于適用于 CD19 CAR-T 治療的人數治療的人數(適適應癥逐漸擴大應癥逐漸擴大)33.9 45.5 56.2 137.2 165.0 183.8 203.6 221.0 238.8 257.2 CD19 CAR-T 滲透率 0.7%1.0%2.3%2.1%2.7%3.5%4.6%5.8%7.2%8.6%CD19 CAR-T 治療數(千例)0.3 0.5 1.3 2.9 4.5 6.5 9.4 12.7 17.2 22.2 CD19 CAR-T 定價(萬元)124.5 124.5 124.5 112.1 100.8 90.8 81.7 69.4 59.0 50.2 YoY -

49、10.0%-10.0%-10.0%-10.0%-15.0%-15.0%-15.0%CD19 CAR-T 市場規模市場規模(億元億元)3.1 5.6 16.3 32.3 45.4 59.2 76.7 88.4 101.5 111.5 YoY 80.0%191.1%97.8%40.7%30.3%29.6%15.3%14.8%9.8%急性淋巴細胞白血病(ALL)、B-ALL 新增患病數 12.8 13.0 13.2 13.5 13.7 13.9 14.1 14.4 14.6 14.8 15.1 B-ALL 五年患病數五年患病數 36.3 39.9 43.6 47.3 51.2 55.1 59.1 6

50、3.1 67.3 71.5 75.8 CD19+r/r B-ALL 人數 27.2 29.9 32.7 35.5 38.4 41.3 44.3 47.4 50.5 53.6 56.8 適用于適用于 CD19 CAR-T 治療的人數治療的人數 18.2 20.0 21.9 23.8 25.7 27.7 29.7 31.7 33.8 35.9 38.1 CD19 CAR-T 滲透率 1.4%1.8%2.3%3.0%3.9%5.1%CD19 CAR-T 治療數(千例)0.4 0.5 0.7 1.0 1.4 1.9 CD19 CAR-T 定價(萬元)128.1 115.3 103.7 88.2 75.

51、0 63.7 YoY -10.0%-10.0%-15.0%-15.0%-15.0%CD19 CAR-T 市場規模市場規模(億元億元)4.8 6.1 7.6 8.9 10.5 12.3 YoY 25.5%25.0%17.7%17.4%17.1%CD19 CAR-T 的整體市場規模的整體市場規模(億元億元)3.1 5.6 16.3 32.3 50.2 65.2 84.3 97.3 112.0 123.8 YoY 80.0%191.1%97.8%55.7%29.8%29.2%15.5%15.1%10.5%資料來源:GLOBOCAN，弗若斯特沙利文，招銀國際證券 14 3)適用于適用于 CD19 CA

52、R-T 治療的人數治療的人數：NHL 各亞型復發患者比例參考弗若斯特沙利文報告，各適應癥獲批年份參考國內臨床進度。2021 年 3L LBCL 適應癥首次在中國獲批，我們預測 3L FL/3L MCL/3L CLL適應癥分別于 2022E/2023E/2024E獲批，預計 2L LBCL/2L FL/2L MCL/2L CLL 適應癥分別于 2024E/2025E/2026E/2027E 獲批。歷年適用于 CD19 CAR-T 治療的人數根據各適應癥存量患病人數進行加總得到。ALL 復發比例參考中國醫學科學院血液病醫院白血病診療中心發表的成年人復發/難治性急性淋巴細胞白血病的研究進展。由于目前

53、國內 CD19 CAR-T 產品在 B-ALL 適應癥方面布局慢于 NHL，我們預測該適應癥獲批時間在 2025E 左右，考慮到現有后線對于 r/r B-ALL的療法療效不佳，及隨著患者對 CAR-T 療法接受度的提升，我們估算適用于 CD19 CAR-T 治療的人數約占 CD19+r/r B-ALL 人數的 67%。4)滲透率滲透率：2021 年銷售數量參考復星凱特阿基侖賽及藥明巨諾瑞基奧侖賽上市后實際銷售情況進行全年換算得到。2021 年 6 月阿基侖賽注射液獲批上市，半年收入不足一億元，假設實際回輸 80 例，折合全年約 160 例；2021 年 9 月瑞基奧侖賽注射液獲批上市，四個月完

54、成回輸 30例，折合全年約 90例，2021年滲透率約為 0.7%。假設瑞基奧侖賽 2022E 回輸數量增長 50%，阿基侖賽增長略快，預計 2022E 滲透率達 1.0%。2023E 隨著各家產能就位及患者接受度提升，預計滲透率大幅增長達 2.3%；2024E 由于前線治療獲批，患者基數顯著提升，預計滲透率稍有下降；我們預測2030年NHL滲透率將達到 8.6%。B-ALL 適應癥上市較晚，市場教育相對充分，我們預測其上市時滲透率達 1.4%，2030 年滲透率達到 5.1%。5)產品定價產品定價：目前阿基侖賽售價 120 萬元/針，瑞基奧侖賽注售價 129 萬元/針。B-ALL 適應癥方面

55、，兒童患者比例高，平均發病年齡較低，患者付費意愿強。參考海外 Kymriah對于 LBCL(37.3 萬美元/針)和 B-ALL(47.5 萬美元/針)適應癥不同的定價策略，我們假設 ALL 適應癥的價格約為當年 LBCL 適應癥價格的 1.3 倍。降幅方面，假設 2028E 前每年價格降幅為 10%，2028E 及以后每年價格降幅為 15%，預計 2030 年 LBCL/ALL適應癥單針價格分別為 50.2 萬元/63.7 萬元。6)海外市場海外市場：目前海外已經有四款 CD19 CAR-T 產品上市，同質化較為嚴重，其中最晚上市的 Breyanzi 上市首年銷售不足一億元，歐美 CD19

56、CAR-T 市場競爭之激烈可見一斑?？紤]到 FDA 對于同質化嚴重的產品稍顯消極的審評態度，及海外 CD19 CAR-T 市場激烈的競爭格局，我們暫未測算 CD19 CAR-T 的海外市場空間。針對針對 MM 適應癥，美適應癥，美/中中 BCMA CAR-T 市場規模分別有望在市場規模分別有望在 2030 年達到年達到 96 億美元億美元/62 億億元元人民幣人民幣 我們對 BCMA CAR-T市場規模的測算基于如下數據與假設：1)新增新增/存量發病存量發?。簲祿碓磁c計算方式與 CD19 CAR-T 相同，2020 年美國 MM 新增患者數/年死亡人數/五年患病數分別為 3.21萬人/1.3

57、4萬人/9.14萬人；國內 MM新增患者數/年死亡人數/五年患病數分別為 2.11萬人/1.62萬人/5.14萬人。我們假設美國 MM新發/死亡增長率分別為 2.1%/2.0%；中國 MM 新發/死亡增長率分別為 3.1%/3.0%，五年存量患者數采用該數值+當年新增患者數-死亡數得出。2)適用于適用于 BCMA CAR-T 治療的人數治療的人數：MM 復發比例參考弗若斯特沙利文報告，中國/美國既往接受三線全身系統治療失敗的 MM 患者比例分別為 10%20%/10%15%，我 15 們分別對其取中值進行測算。我們預計美國/中國將分別于 2026E/2028E 批準 BCMA CAR-T 用于

58、 MM 的 13 線治療。圖圖 18:BCMA CAR-T 中美市場規模測算中美市場規模測算 千人千人 2020 2021 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 美國 MM 新增患病人數 32.1 32.8 33.5 34.2 34.9 35.6 36.3 37.1 37.8 38.6 39.4 MM五年患病數五年患病數 91.4 110.5 130.0 150.0 170.3 191.1 212.3 234.0 256.1 278.8 301.9 2L+r/r MM 患病人數 52.5 63.4 74.6 86.1 97.

59、8 109.7 121.9 134.3 147.0 160.0 173.3 3L+r/r MM 患病人數 11.4 13.8 16.3 18.7 21.3 23.9 26.5 29.2 32.0 34.8 37.7 適用于適用于 BCMA CAR-T 治療的人數治療的人數 13.8 16.3 18.7 21.3 23.9 121.9 134.3 147.0 160.0 173.3 BCMA CAR-T 滲透率 3.8%9.0%11.4%14.4%18.8%9.4%12.2%15.5%19.2%23.2%BCMA CAR-T 治療數(千例)0.5 1.5 2.1 3.1 4.5 11.4 16.

60、4 22.8 30.7 40.3 BCMA CAR-T 定價(萬美元)42.0 44.2 42.9 41.6 40.3 36.3 32.7 29.4 26.5 23.8 YoY 5.4%-3.0%-3.0%-3.0%-10.0%-10.0%-10.0%-10.0%-10.0%BCMA CAR-T 美國市場規模美國市場規模(億美元億美元)2.2 6.5 9.2 12.8 18.1 41.5 53.5 66.9 81.3 95.9 YoY 196.7%41.8%38.9%41.5%129.6%28.9%25.1%21.5%17.9%中國 MM 新增患病人數 21.1 21.8 22.5 23.1

61、23.9 24.6 25.4 26.2 27.0 27.8 28.7 MM五年患病數五年患病數 51.4 56.5 61.7 67.2 72.8 78.7 84.7 91.0 97.4 104.1 111.0 2L+r/r MM 患病人數 32.8 36.0 39.4 42.9 46.5 50.2 54.1 58.0 62.2 66.4 70.8 3L+r/r MM 患病人數 7.7 8.5 9.3 10.1 10.9 11.8 12.7 13.6 14.6 15.6 16.7 適用于適用于 BCMA CAR-T 治療的人數治療的人數 10.1 10.9 11.8 12.7 13.6 62.2

62、 66.4 70.8 BCMA CAR-T 滲透率 1.9%4.0%6.0%8.4%10.9%7.6%9.9%12.4%BCMA CAR-T 治療數(千例)0.2 0.4 0.7 1.1 1.5 4.7 6.6 8.8 BCMA CAR-T 定價(萬元)142.2 135.1 128.3 121.9 115.8 98.4 83.7 71.1 YoY -5.0%-5.0%-5.0%-5.0%-15.0%-15.0%-15.0%BCMA CAR-T 中國市場規模中國市場規模(億元億元)2.7 5.9 9.1 13.0 17.2 46.7 55.1 62.4 YoY 116.3%53.9%43.2%

63、32.6%171.1%18.1%13.3%資料來源:GLOBOCAN，弗若斯特沙利文，招銀國際證券 3)滲透率滲透率：2021 年北美 BCMA CAR-T 銷售數量參考 Abecma 上市后銷售數量折算全年進行推算得到，Abecma 于 2021 年 3 月末獲批上市，9 個月完成 391 例回輸，折合全年約 521 例，2021 年滲透率約為 3.8%。根據 BMS 電話會議披露，Abecma 上市首年遭遇制造瓶頸，供給不及需求，隨著 2022 年產能擴張，我們預計上市第二年滲透率大幅增長至 9.0%。隨著前線治療獲批，2026 年滲透率略降，預計 2030 年滲透率達到23.2%。國內方

64、面，我們預計首個 BCMA CAR-T 產品于 2023 年上市，預計前線治療于 2028 年獲批，國內滲透率增長曲線參考美國市場經驗。4)產品定價產品定價：海外已上市兩款 BCMA CAR-T 產品定價分別為 Abecma 定價 41.95 萬美元/針，Carvykti 定價 46.5 萬美元/針，美國市場我們假設前線適應癥獲批前每年價格降幅3%，之后每年價格下降10%。國內方面，我們假設前線適應癥獲批前/后每年價格降幅分別為 5%/15%。16 血液瘤血液瘤篇：篇：CAR-T 治療優勢明顯，適應癥治療優勢明顯，適應癥持續持續拓展拓展 CD19 CAR-T 后線治療后線治療 r/r LBCL

65、 療效優勢顯著療效優勢顯著，長期隨訪現治愈潛力，長期隨訪現治愈潛力 目前全球商業化階段的針對 B 淋巴細胞相關癌癥的 CAR-T 產品均靶向 CD19。國際市場上Novartis、Gilead 和 BMS 三分天下，其中 Novartis開發了 Kymriah(tisa-cel)；Gilead/Kite擁有兩款已上市的 CD19 CAR-T 產品 Yescarta(axi-cel)和 Tecartus(brexu-cel)；而 BMS/Juno的 Breyanzi(liso-cel)進入市場的時間稍晚。四款產品在共刺激域選擇、跨膜域選擇、遞送病毒載體、回輸細胞數量、生產周期及清淋方案均有差異。

66、r/r LBCL 發病率高，挽救性化療的發病率高，挽救性化療的 OS 僅約僅約 6 個月個月 LBCL 是最常見的 aNHL(侵襲性非霍奇金淋巴瘤)，約占 NHL 總發病率的 40%，隨著治療方案逐漸迭代，患者的五年生存率逐漸提高。雖然約 60%65%的患者在一線 R-CHOP(利妥昔單抗聯合環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松)治療后治愈，但約 10%15%的LBCL患者出現原發型耐藥。而一線方案獲得CR的患者中，也有20%25%的患者在12個月內復發。LBCL一旦出現復發或難治，患者預后較差，僅半數患者可進行自體干細胞移植(ASCT)治療，而且即便接受移植治療，也僅約 35%40%的患者可

67、經 ASCT 治愈。綜上，有近 30%的 LBCL 患者將進展為化療和 ASCT 治療失敗的 r/r LBCL。國際多中心回顧性研究 SCHOLAR-1 和在中國人群的回顧性研究 REAL-TREND(link)分別評估了真實世界中 r/r LBCL 的患者結局，得到的結論類似，常規挽救性化療對于 r/r LBCL患者無長期獲益。SCHOLAR-1 研究評估了 636 例 r/r DLBCL 的預后，顯示挽救性化療ORR 為 26%，CR 僅 7%，患者中位 OS 僅 6.3 個月；REAL-TREND 研究評估了 350 例 r/r LBCL 中國患者，ORR 為 30%，CR 僅 9%，m

68、OS 僅 5.9 個月。CAR-T 治療緩解率顯著提高，對比其他療法后線治療效果更佳治療緩解率顯著提高，對比其他療法后線治療效果更佳 CAR-T 相比 SOC 有顯著優勢，2021 年發表于 Blood Advance 的一項研究(link)對比了ZUMA-1與 SCHOLAR-1研究，使用傾向評分對患者基線進行平衡。ZUMA-1研究中 CD19 CAR-T治療組中位隨訪27.1個月的ORR與CR分別為83%和54%，相比之下SCHOLAR-1 研究中 SOC 的 ORR 與 CR 分別為 34%和 12%。兩項研究的 2 年 OS比例分別為 54%和20%，顯示 CAR-T 治療可大幅改善

69、r/r DLBCL 患者預后。圖圖 19:CD19 CAR-T vs SOC 在在 r/r DLBCL 患者中的療效對比患者中的療效對比 數據來源數據來源 ZUMA-1 SCHOLAR-1 療法 Yescarta SOC 樣本量 80 340 既往接受三線治療 61%29%既往復發 29%37%ASCT 后12m復發 20%22%ORR 83%34%CR 54%12%mOS 27.1m 未達到 5.4m 12m OS 71%26%18m OS 60%23%24m OS 54%20%資料來源:Neelapu SS et al.Blood Advance 2021,招銀國際證券 17 2020 年

70、發表于 Blood Advance 的一項單中心回顧性觀察性研究(link)表明，CAR-T療法相比于傳統治療方案，可顯著提高 r/r LBCL 患者響應率，并顯著改善患者預后。CAR-T vs 傳統療法的 mPFS 分別為 5.2 個月 vs 2.3 個月，mOS分別為 19.3 個月 vs 6.5 個月。圖圖 20:CAR-T 療法療法 vs 傳統療法療效對比傳統療法療效對比 資料來源：Sermer D et al.Blood Advance 2020，招銀國際證券 圖圖 21:ZUMA-1 vs SCHOLAR-1 研究中患者預后對比研究中患者預后對比 資料來源：Neelapu SS e

71、t al.Blood Advance 2021，招銀國際證券 除 CAR-T 療法以外，也有若干其他新型療法在歐美獲批上市，然而 CAR-T 在復發兩次及以上患者群體當中仍然展現了最優療效。1)2019年6月，Genetech的靶向CD79b的ADC藥物 Polatuzumab 獲 FDA 批準上市，用于聯合苯達莫司汀和利妥昔單抗(Pola-BR)治療3L+r/r DLBCL；該療法也于 2020 年獲 EMA 批準上市；2)2020 年 6 月，FDA 批準 Karyopharm 的口服 XPO1抑制劑 Selinexor的新適應癥，用于單藥治療 3L+r/r DLBCL；3)2020 年

72、7 月，Incyte/MorphoSys的 CD19 單抗 Tafasitamab-cxix 獲 FDA 上市，用于聯合來那度胺治療二線及三線 r/r DLBCL；該療法于 2021 年獲 EMA CHMP 有條件批準上市；4)2021 年 4 月,ADC Therapeutics的靶向 ADC 藥物 Loncastuximab-tesirine 獲 FDA 批準上市用于治療 3L+r/r LBCL。圖圖 22:全球全球已上市已上市 r/r LBCL 后線后線療法臨床數據對比療法臨床數據對比 CAR-T ADC 單抗單抗 SINE 品種 Axi-cel Pola-BR Loncastuxima

73、b Tafa-Len Selinexor 靶點 CD19 CD79b CD19 CD19 XPO1 已獲批適應癥 3L+r/r LBCL 3L+r/r DLBCL 3L+r/r LBCL 2L+r/r DLBCL 3L+r/r DLBCL 主要臨床研究 ZUMA-1 GO29365 LOTIS-2 L-MIND SADAL 入組人數 101 80 145 81 127 既往治療中位數 3 2(45%3)3(56%3)2(7%3)2(41%3)ORR 83%63%48%58%28%CR 58%50%24%40%12%中位隨訪時長 63m 22m NR 34m 15m DOR 11m 13m 10

74、m 44m 9m mPFS 6m 10m 5m 12m 3m mOS 26m 12m 10m 34m 9m 3 級 NP 26%46%26%49%25%3 級 TTP 24%41%18%17%46%資料來源：AACR，PubMed,招銀國際證券 注：截至 2022 年 5 月，上述四款產品均未獲 NMPA 批準上市 18 在三線及以上在三線及以上 r/r LBCL 治療中，治療中，Yescarta 響應率最高，響應率最高，Breyanzi 安全性最好安全性最好 二線治療后復發的 r/r LBCL 是 CAR T 在 NHL 中獲批的第一個適應癥。Gilead/Novartis/BMS 的 CA

75、R-T 產品分別于 2017 年/2018 年/2021 年獲 FDA 批準用于治療 3L+r/r LBCL?；厮萑町a品的注冊性臨床數據，接受 Yescarta/Kymriah/Breyanzi 在 r/r LBCL患者的 CR分別為 54%/40%/53%，24 個月 PFS 比例分別為 40%/35%/41%。以上三款 CAR-T產品中，Yescarta 的響應率最高，ORR 和 CR 分別為 82%和 54%，但其三級以上 CRS 和 ICANS 也相對較高，合計高達 41%；安全性方面，Breyanzi 數據最優，三級以上 CRS 和 ICANS 分別僅為 2%和 10%。Breya

76、nzi 良好的安全性得益于其在設計上的改進，采用了固定比例的 CD4+和 CD8+T細胞。然而該設計也導致了在 Breyanzi 生產中，需要分別對 CD4+和 CD8+T 細胞進行培養，導致生產周期的延長。有效性方面，Breyanzi 介于 Kymriah 和 Yescarta 之間，ORR 和 CR 分別為 73%和 53%。圖圖 23:已上市已上市 CD19 CAR-T 產品治療產品治療 3L+r/r LBCL 的關鍵臨床數據的關鍵臨床數據 Yescarta (axi-cel)Kymriah (tisa-cel)Breyanzi (liso-cel)倍諾達倍諾達 (relma-cel)公

77、司 Gilead/Kite Novartis BMS/Juno 藥明巨諾 臨床研究 ZUMA-1 JULIET TRANSCEND RELIANCE 中位隨訪時間 63.1m 40.3m 24m 17.9m 輸注患者數 101 115 269 59 中位年齡 58 56 63 56 前線治療中位數 3 3 3 2 中位回輸時間 17d 54d 37d 19d 輸注細胞數 2.0*106 個/kg(0.16.0)*108 個 91*106 個(1.01.5)*108 個 制備成功率 99%93%99.4%N/A 清淋方案 氟達拉賓+環磷酰胺 氟達拉賓+環磷酰胺/苯達莫司汀 氟達拉賓+環磷酰胺 氟

78、達拉賓+環磷酰胺 ORR 82%52%73%78%CR 54%40%53%53%mDOR 11.1m N/A 23.1m 20.3m DOR rate 50%at 12m 65%at 12m 55%at 12m 40%at 24m mPFS 5.9m 2.9m 6.8m 7.0m PFS rate 40%at 24m 35%at 24m 41%at 24m 39%at 24m mOS 25.8m 11.1m 27.3m NR OS rate 50.5%at 24m 45%at 24m 51%at 24m 69%at 24m 是否允許 outpatient 治療 不允許 允許 允許 N/A 12

79、 級 CRS 81%40%40%42%34 級 CRS 11%17%2%5%12 級 ICANS 34%9%20%17%34 級 ICANS 30%11%10%3%Tocilizumab 輸注 43%14%20%27%資料來源:FDA,Pubmed，American journal of hematology,招銀國際證券 Yescarta 的五年隨訪數據顯示長期獲益，具備治愈潛力的五年隨訪數據顯示長期獲益，具備治愈潛力 Gilead/Norvatis/BMS 均對其注冊臨床中使用 CAR-T 療法的患者進行了長期隨訪。目前Yescarta 和 Kymriah 已經獲得了五年隨訪的結果，Bre

80、yanzi 也已經獲得了 mOS 數據。幾 19 項臨床研究均提示，靶向 CD19 CAR-T 可能治愈 30%40%的 r/r LBCL 患者。此外，從長期獲益的角度，Yescarta 和 Breyanzi 相比 Kymriah 存在優勢。2021 年 12 月，Gilead 在 ASH 會議公布了接受 Yescarta 治療的 r/r LBCL 患者的五年隨訪結果(ZUMA-1)，展現了臨床治愈的潛力。在 63.1 個月的中位隨訪時間內，5 年 OS 率為42.6%；CR 患者的 5 年 OS 率為 64.4%，中位 OS 仍未達到，63%的 CR 患者在 5 年數據截止時仍生存；5 年生

81、存的患者中 92%不需要額外的抗癌治療。2021 年 2 月，NEJM 發布了 Kymriah 的注冊性 JULIET 研究的五年隨訪結果(JULIET)，在 24 例可供分析的 r/r LBCL患者中，觀察到 11 例 CR(46%)，五年 PFS 率達 31%，mDOR 達 61.4 個月。圖圖 24:ZUMA-1/JULIET/TRANSCEND NHL 001 中的中的 OS/PFS 曲線曲線 資料來源:,招銀國際證券 注：Kymriah(axi-cel)，Yescarta(tisa-cel),Breyanzi(liso-cel)其他兩款已上市 CD19 CAR-T 產品的隨訪數據也可

82、以證明 CAR-T 治療對于 r/r LBCL 患者的長期有效性。BMS 公布的 TRANSCEND NHL 001 研究的 2 年隨訪數據顯示，接受Breyanzi 治療的 r/r LBCL 患者，mDOR 為 23.1 個月，mPFS 和 mOS 分別達到了 6.8 個月和 27.3 個月，兩年 DOR率/PFS/OS 率分別達到了 49.5%/40.6%/50.5%。藥明巨諾的倍諾達也顯示出持久緩解和長期生存獲益，RELIANCE研究兩年隨訪數據顯示，在 58例可評估有效性患者中，最佳ORR為77.6%，最佳CR率為53.5%。mDOR為20.3個月，mPFS為 7 個月，mOS尚未達到

83、，兩年 DOR 率/PFS 率/OS率分別為 40.3%/38.8%/69.3%。Yescarta 首個獲批首個獲批 LBCL 前線治療，前線治療，Kymriah 面臨生產環節挑戰面臨生產環節挑戰 提高患者響應率，提高患者響應率，CAR-T 治療向前線推移可能增加患者獲益治療向前線推移可能增加患者獲益 隨著三家公司的四款 CAR-T 產品獲得 FDA 批準用于治療三線及以上 r/r LBCL，各廠商均在積極布局 CAR-T療法的前線適應癥。作為具備治愈潛力的單次給藥療法，CAR-T用于前線治療將帶給患者更高的生存質量和更好的治療效果。研究證明更早使用 CAR-T 療法替代普通化療可提升患者響應

84、率。20 上述 2020 年發表于 Blood Advance 的單中心回顧性觀察性研究(link)也表明，無論既往治療線數為多少(2線、3線或 4 線)，CAR-T 療法相較于傳統療法均顯示出顯著療效，但隨著治療線數的后移，CAR-T治療組的緩解率呈現相對下降趨勢。圖圖 25:CAR-T 療法與其他療法的療法與其他療法的 ORR 對比對比 資料來源：Sermer D et al.Blood Advance 2020，招銀國際證券 圖圖 26:CAR-T 療法與其他療法的療法與其他療法的 CR 對比對比 資料來源：Sermer D et al.Blood Advance 2020，招銀國際證券

85、 Yescarta 已獲批前線治療，已獲批前線治療，Kymriah 相對相對 SOC 未有統計學差異未有統計學差異 Gilead/Novartis/BMS已經分別開展了 Yescarta/Kymriah/Breyanzi 在二線 LBCL 的臨床試驗，包括 ZUMA-7/BELINDA/TRANSFORM。三項研究的患者基線相似，均為 LBCL 一線治療后復發或進展的患者，對照組均為標準二線挽救化療聯合自體造血干細胞移植。由于對照組在治療無效后將接受 CAR-T 治療，因此 OS均不作為試驗的主要終點。近期，上述三項研究分別公布結果，其中 ZUMA-7 和 TRANSFORM 研究均顯示 CA

86、R-T 治療優于標準治療。2022年 4月 1日，Yescarta獲FDA批準用于一線治療失敗的 r/r LBCL。2022 年 6 月 24 日，BMS 宣布 FDA 批準 Breyanzi 用于一線治療失敗的 r/r LBCL。然而Novartis 的 BELINDA 研究結果并不理想，在二線侵襲性 B-NHL 患者當中，Kymriah 對照SOC 未能體現統計學差異的臨床獲益，未達到 EFS 的主要終點和 ORR 的次要終點。ZUMA-7 研究入組 359 例患者，CAR-T治療組不接受化療作為橋接治療，94%的患者接受了預期的 CAR-T 細胞治療，從抽取外周血到輸注的中位時間為 29

87、 天。CAR-T 組的 ORR和 CR(83%和 65%)均顯著高于 SOC 組(50%和 32%)。中位隨訪期 24.9 個月，CAR-T 和SOC 的主要終點 EFS 存在顯著差異，CAR-T 組/SOC 組的 mEFS 分別為 8.3 個月/2.0 個月，24 個月的 EFS 率分別為 40.5%/16.3%。TRANSFORM 研究入組 184 例患者，CAR-T 組 63%的患者接受了一個周期的橋接化療，97.8%的患者接受了預期的 CAR-T 細胞治療。Breyanzi 組的 ORR 和 CR(86%和 66%)顯著高于標準治療組(48%和 39%)。在中位隨訪 6.2 個月時進行

88、中期分析 CAR-T組/SOC 組的 mEFS 分別為 10.1 個月和 2.3 個月，6 個月 EFS 率分別為 63%/33%，12 個月 EFS 率分別為 45%和 24%。BELINDA 研究入組 322 例患者，Kymriah 治療組 83%的患者接受了橋接化療，其中 48%接受了 1 個周期的治療，12%接受了 1 個方案的治療。95.7%的患者接受了預期的 CAR-21 T 細胞治療，從抽取外周血到輸注的中位時間為 52 天。Kymriah 組與 SOC 組的 ORR 和CR 均無差異；中位隨訪 10.0 個月時，兩組的中位 EFS也幾乎相同。圖圖 27:CAR-T 用于二線治療

89、用于二線治療 LBCL 注冊臨床結果對比注冊臨床結果對比 臨床研究臨床研究 ZUMA-7 BELINDA TRANSFORM 療法 Yescarta SOC Kymriah SOC Breyanzi SOC 治療人數 180 179 162 160 92 92 橋接治療 糖皮質激素(36%)N/A 化療(83%)N/A 化療(63%)N/A 制備周期 29d N/A 52d N/A N/A N/A ORR 83%50%46%43%86%48%CR 65%32%28%28%66%39%中位隨訪 24.9m 24.9m 10.0m 10.0m 6.2m 6.2m mEFS 8.3m 2.0m 3.

90、0m 3.0m 10.1m 2.3m mPFS 14.7m 3.7m NR NR 14.8m 5.7m mOS NR 25.7m 16.9m 15.3m NR 16.4m 3級CRS 6%N/A 5%N/A 1%N/A 3級ICANS 21%N/A 2%N/A 4%N/A 資料來源:ASH 2021,FDA，公司官網，招銀國際證券 圖圖 28:ZUMA-7/TRANSFORM/BELINDA 中的中的 EFS 曲線曲線 資料來源:,招銀國際證券 注：Kymriah(axi-cel)，Yescarta(tisa-cel),Breyanzi(liso-cel)安全性方面，所有研究的 CAR-治療組

91、中三級及以上 CRS 的發生率均較低，為個位數級別；三級及以上 ICANS 在 ZUMA-7 研究中更常見，達 21%，而 BELINDA/TRANSFORM 研究中分別僅 2%/4%。三項研究中治療組的因治療導致的致死性不良事件發生率沒有差異。SOC 組比 CAR-T細胞治療組更常見的毒性包括發熱性中性粒細胞減少、貧血和惡心。BELINDA 研究雖然與 ZUMA-7 和 TRANSFORM 研究設計類似，但其研究結論卻與其他療法完全相反。對比三項研究的細節，我們推測 BELINDA 研究失敗主要原因可能在于：1)Kymriah 生產周期顯著延長，并因此允許患者接受多個周期橋接化療。生產周期顯

92、著延長，并因此允許患者接受多個周期橋接化療。BELINDA 研究中患者的回輸間隔為 52 天(31 天135 天)，相比 Yescarta 幾乎延長一倍，導致患者在等待輸注過程中發生進展。由于制備周期長，BELINDA 研究中 83%的 CAR-T 治療組患者在等待細胞期間需接受橋接治療(43%需要接受1 個周期的 SOC 治療，12%需要 22 接受第二種方案治療)，相比之下 TRANSFORM 研究僅允許 CAR-T 治療組患者接受一個周期的橋接，而 ZUMA-7 研究不允許進行橋接化療，僅允許使用皮質類固醇以穩定疾病。綜上，BELINDA 研究中接受 Kymriah 治療的患者在回輸時可

93、能已經是二線甚至三線治療后復發，影響了 CAT-T 治療的效果。2)BELINDA 研究入組患者更高危，且預后更差的亞型占比較多。研究入組患者更高危，且預后更差的亞型占比較多。ZUMA-7 研究中 SOC組的 mOS 最長，為 25.7 個月，TRANSFORM 研究 SOC 組的 mOS 為 16.4 個月，相比之下 BELINDA 研究僅為 15.3 個月，表明 BELINDA 研究中入組患者的基線可能最差。此外，BELINDA 研究 CAR-T 治療組中，預后更差的 ABC 亞型占比更高(CAR-T組 32%，SOC 組 26%)，相比之下 ZUMA-7 研究中 ABC 亞型患者僅占 9

94、%。目前，為解決生產周期長的問題，Novartis 已經推出了新一代 T-Charge 技術，仍使用慢病毒作為轉導，可在 24 小時內完成自體 CAR-T 的制備。目前，T-Charge 平臺將主要應用于兩種二代 CAR-T產品 YTB323 和 PHE885。Gilead 選擇進一步推進前線治療。ZUMA-12 研究探索了一線使用 CAR-T 治療的可行性，高危 LBCL 患者在接受 2 個周期利妥昔單抗聯合含蒽環類藥物化療后，如 PET 仍為陽性，即給予 CAR-T 治療。ZUMA-12 納入 37 例患者，ORR 達 89%，CR 比例達 78%。中位隨訪 15.9 個月，mDOR/mE

95、FS/mPFS 均未達到，12 個月 DOR/EFS/PFS/OS 率分別為80.8%/72.5%/74.6%/90.6%。未來 CD19 CAR-T 有望進一步沖擊 LBCL 前線治療。CD19 CAR-T 對于對于 NHL/B-ALL 廣泛有效，進一步拓展適應癥版圖廣泛有效，進一步拓展適應癥版圖 Yescarta 和和 Kymriah 已已在美在美獲批獲批 r/r FL 適應癥適應癥 iNHL 包括 FL I-II 級和 MZL，在中西方人群中的發病率差別較大，在西方國家，FL 在 NHL中的比例約為15%25%，而在國內，FL約占NHL的6.1%。FL的疾病進展緩慢，低危FL患者可長期帶

96、瘤生存，但中?；颊咧形簧鏁r間僅為 5年左右。目前對于進展期 iNHL的治療方案以免疫化療為主，同時推薦進行利妥昔單抗單藥維持治療，然而針對r/r FL尚無最佳治療方案，主要以 ASCT、PI3K 抑制劑及 EZH2 抑制劑等藥物治療為主。CAR-T 目前已被指南推薦用于治療復發難治的侵襲性 B 細胞淋巴瘤。有效性方面，Kymriah 的注冊臨床 ELARA 研究輸注了 97 例 r/r FL 患者，其中 52 例療效可供評估，最佳ORR 為 86%，CR 率為 66%；Yescarta 的注冊臨床 ZUMA-5 研究中，124 例 FL 患者的ORR 為 94%，CR 率 80%。中位隨訪

97、17.5 個月后，64%的 FL 患者維持最佳療效。安全性方面，ELARA 研究接受安全性評估的 97 例患者中，沒有發生三級以上 CRS，一例患者出現四級以上 ICANS 后恢復。ZUMA-5 研究中，9%的患者出現三級以上 CRS，19%的患者出現三級以上 ICANS。國內方面，藥明巨諾已經提交倍諾達用于 3L FL 的上市申請。MCL 是預后最差的是預后最差的 B-NHL，目前全球僅，目前全球僅 Tecartus 一款一款 CAR-T 產品獲批產品獲批 MCL 約占 NHL 的 3.4%，就診時多數為進展期疾病，目前仍是預后最差的 B 細胞淋巴瘤亞型之一，幾乎不可治愈。盡管患者通常對免疫

98、化療的反應良好，但約一半患者在五年內復發，而對于復發難治患者，尤其是使用 BTKi 后進展的患者，缺乏有效的治療手段。Gilead/Kite的第二款 CAR-T產品 Tecartus是當前唯一獲批用于 MCL適應癥的 CAR-T，于2020 年獲 FDA 和 EMA批準治療 r/r MCL。Tecartus的 MCL 適應癥批準主要基于 ZUMA-2研究，接受輸注的 68 例患者中，88%在伊布替尼、acalabrutinib 或兩者聯用后復發或難治。23 在既往 1-5 種治療后發展為 r/r MCL 的患者中，中位隨訪 12.3 個月時，ORR 高達 93%，CR 高達 67%，57%的患

99、者持續緩釋，12 個月 OS 率達 83%。國內方面，目前藥明巨諾在積極推進倍諾達 r/r MCL 適應癥的注冊。全球共有兩款全球共有兩款 CAR-T 產品獲批產品獲批 r/r ALL 適應癥，分布覆蓋兒童和成年患者適應癥，分布覆蓋兒童和成年患者 B 細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)約占所有白血病的 15%，在所有急性白血病中約占 30-40%，其在成人和兒童中均有發生。B-ALL 是最常見的一種兒童期惡性腫瘤，約占所有兒童期惡性腫瘤的 1/4，中國兒童 B-ALL的發病率為 2.17/10萬，約為成人 ALL的三倍。成人ALL 發病率低，但預后普遍較差，兒童 B-ALL 患者的 5 年

100、OS 率高達 85%90%，相比之下成人 ALL 患者的 5 年 OS 率僅為 30%40%。ALL 的治療分為誘導治療、鞏固強化治療、維持治療等階段。對于初治 ALL 患者，目前多采用化療進行治療，多藥物化療可使 80%以上的 ALL 患者獲得 CR，其中約 50%的患者可通過進一步強化治療或維持治療實現長期疾病控制，但仍有部分患者在緩解后的數月或數年內面臨著復發的問題。ALL 在兒童患者中的復發率約 10%，但在成年患者中卻高達 50%。除傳統化療和造血干細胞移植以外，全球范圍內已有多款新療法獲批，其中新型免疫療法包括 Amgen/百濟的 CD19CD3 BiTE 療法及 Pfizer 的

101、 CD22 ADC 藥物 Besponsa。2014年 12 月，Blincyto 獲 FDA批準上市，用于治療費城染色體陰性(Ph-)r/r ALL。2020 年 12月，百濟神州自 Amgen 引進的倍利妥在中國獲批成人 r/r ALL 治療，該藥物也于 2022 年 5月獲NMPA批準兒童r/r ALL適應癥。2021年12月，Besponsa獲批用于治療成人r/r ALL。CAR-T 方面，美國目前有兩款 CAR-T 針對 r/r ALL 適應癥，分別針對兒童和成人。2017 年8 月，Novartis 的 Kymriah 獲 FDA 批準用于治療 25 歲以下兒童及青少年 r/r B

102、-ALL，定價47.5 萬美元/針；2021 年 10 月，Gilead/Kite 的 Tecartus 獲 FDA 批準用于治療 18 歲及以上成人 r/r B-ALL，定價 37.3 萬美元/針。兩種療法的價格差距可能來自于對兒童治療更強的付費意愿。與其他新型免疫療法對比，Blincyto在人體內的半衰期僅有 2小時，需要多次輸注，而 CAR-T 全程只需一針，便捷性極大提升，依從性優勢明顯。此外 CAR-T 也可用于 Blincyto 治療失敗的患者。中國目前已上市的兩款 CAR-T 暫未覆蓋 B-ALL 適應癥，藥明巨諾的瑞基奧侖賽已開展 B-ALL 適應癥的臨床。圖圖 29:已上市已

103、上市 CD19 CAR-T 在其他在其他 B 細胞惡性腫瘤的核心臨床數據細胞惡性腫瘤的核心臨床數據 Yescarta(axi-cel)Kymriah(tisa-cel)Tecartus (brexu-cel)Kymriah(tisa-cel)Tecartus (brexu-cel)適應癥 FL/MZL FL MCL ALL ALL 公司 Gilead/Kite Novartis Gilead/Kite Novartis Gilead/Kite 研究代號 ZUMA-5 ELARA ZUMA-2 ELIANA ZUMA-3 中位隨訪期 17.5m 10.6m 12.3m 13.1m 16.4m 輸

104、注患者數 146(FL:124,MZL:22)97 68 75 55 中位年齡 61 57 65 11 40 前線治療 3 4 3 3 2 入組到輸注 17d 46d 16d 45d 13d 輸注細胞數 2*106 個/kg(0.6 6.0)*108個 2*106 個/kg(0.7620.6)*106個/kg 1*106 個/kg 制備成功率 100%N/A 96%92%92%清淋方案 氟達拉賓+環磷酰胺 氟達拉賓+環磷酰胺 氟達拉賓+環磷酰胺 氟達拉賓+環磷酰胺 氟達 拉 賓+環磷酰胺 24 最佳 ORR 92%(FL:94%,MZL:85%)86%93%81%71%最佳 CR 76%(FL

105、:80%,MZL:60%)66%67%61%56%mDOR NR NR NR NR 12.8m DOR 71.7%at 12m 94%at 6m 57%at 12m 59%at 12m 75%at 6m mPFS 未達到 NR NR 12m 11.6m PFS 73.7%at 12m 76%at 6m 61%at 12m 50%at 12m 58%at 6m mOS 未達到 NR NR 19.1m 18.2m OS 92.9%at 12m N/A 83%at 12m 76%at 12m 71%at 12m 12 級 CRS 75%49%76%31%65%34 級 CRS 9%0%15%46%2

106、4%12 級 ICANS 41%9%32%27%35%34 級 ICANS 19%0%31%13%24%Tocilizumab 55%N/A 70%48%80%資料來源:Lemoine J et al.European Journal of Cancer 2022，ASCO,招銀國際證券 成立合資公司進行技術落地，國內已有兩款成立合資公司進行技術落地，國內已有兩款 CD19 CAR-T 獲批上市獲批上市 復星凱特的阿基侖賽是國內首個獲批的復星凱特的阿基侖賽是國內首個獲批的 CAR-T 產品產品 復星凱特于 2017年成立，為復星醫藥與 Kite Pharma(已被 Gilead收購)成立的合營

107、公司。復星凱特的兩款核心產品分別為 Yescarta(阿基侖賽注射液，FKC876)和 Tecartus(FKC88)。2021 年 6 月，奕凱達(阿基侖賽注射液)首次在中國獲批上市，定價 120 萬元/針，用于治療既往接受二線或以上系統性治療后復發的 r/r LBCL。此次獲批基于奕凱達在國內開展的一項單臂多中心橋接臨床，獲批上市距離2018年9月的IND批準耗時33個月。截至 2022年 6月 22日，奕凱達上市一周年，已經治療了 200位中國患者。截至 2022年 5月末，奕凱達已列入 30 多個省市的城市惠民保，并獲包括百萬醫療險、高端醫療險、特藥險在內的 50 多家商業保險機構列入

108、報銷名錄。截至 2021 年底，接受復星凱特阿基侖賽注射液使用培訓和認證的醫療機構已經達到 111 家。2021年 6月，奕凱達的第二個注冊臨床獲 NMPA批準，用于治療二線或以上系統性治療后復發的 r/r iNHL(2021 年 8 月納入突破性治療藥物)。日前，奕凱達針對二線治療 LBCL 的IND 也已經獲得 NMPA 受理。今年 3 月，復星凱特引進的第二款 CD19 CAR-T(Tecartus)也已經在中國獲批臨床，目標適應癥為既往接受過二線及以上治療后復發的 r/r MCL。藥明巨諾藥明巨諾(2126 HK)核心產品瑞基奧侖賽已上市核心產品瑞基奧侖賽已上市 藥明巨諾成立于 201

109、6 年，由 Juno Therapeutics與藥明康德聯合創建。2021年 9 月，其首款產品瑞基奧侖賽注射液(倍諾達)在中國獲批上市，該產品由藥明巨諾基于 Juno的平臺自主開發，用于治療經過二線或以上系統性治療后復發的 r/r LBCL。此批準基于單臂多中心注冊臨床 RELIANCE，獲批時間距離 2020 年 6 月獲批 IND 僅間隔 15 個月。藥明巨諾也在積極拓展倍諾達應用于其他血液腫瘤及前線治療。2022 年以來，公司已經獲得二線 LBCL的關鍵性臨床批件及兒童和年輕成人的 r/r ALL的臨床批件，同時倍諾達也獲 NMPA授予治療 r/r MCL 的突破性治療藥物認定。25

110、圖圖 30:瑞基奧侖賽新適應癥開發進度瑞基奧侖賽新適應癥開發進度 資料來源：公司官網,招銀國際證券 2021 年，倍諾達上市后四個月內共開具 54 張處方，完成了 30 例回輸，確認收入 3,080 萬元，毛利率為 29.4%。2022 年上半年，倍諾達產生了 77 張處方，完成了 64 例回輸，確認收入 6,601 萬元。同時，通過實施減少原材料廢品及廢料的技術與程序，公司實現成本降低，毛利率提升至 35%。目前，倍諾達已被納入 52 個商業保險產品以及 28 個惠民保，并已經于 83 家中國頂級血液腫瘤醫院完成培訓、模擬演練及認證，上藥康德樂是倍諾達的全國經銷商，提供專業配送服務。公司按照

111、 cGMP 標準新建的商業生產設施位于蘇州，占地近 10,000 平方米，旨在解決從臨床規模擴大到商業規模生產相關的所有挑戰，目前公司產能利用率達 100%。BCMA CAR-T 角逐后線多發性骨髓瘤治療市場角逐后線多發性骨髓瘤治療市場 MM 后線治療市場極大，標準治療效果不佳后線治療市場極大，標準治療效果不佳 多發性骨髓瘤(MM)是全球第二大最常見的血液惡性腫瘤，血液瘤中發病率僅次于 DLBCL。根據弗若斯特沙利文數據，從發病年齡上看，MM 屬于老年病，在美國的診斷中位年齡為70歲，在中國的診斷中位年齡為 60歲；從發病人群看，MM發病存在明顯的地區差異，歐美地區發病率高于中國。MM 確診后

112、生存時長與確診時年齡呈反比，根據美國一項真實世界研究數據，當確診年齡在 65 至 75 之間時，近半數患者可存活至五線治療；70%以上確診年齡 65 歲及以下的患者群體可存活至經歷五線及以上治療。受限于現有治療手段，目前 MM 仍無法治愈，幾乎所有患者接受標準治療后會出現復發或難治，針對 MM 的治療主要目的為延長患者生存時間，及改善其生活質量。近年來，隨著多種新藥上市，及創新藥物納入國家醫保目錄，中國的 MM 患者生存時長有較大改善。然而由于 r/r MM患者的中位 PFS 會隨著耐藥數量的增加而縮短，常規化療藥物及靶向藥物往往對多次復發的 MM 患者療效不佳，r/r MM 后線療法不僅是研

113、發的重點，其市場份額也占據 MM 治療市場的大部分?？紤]到中國人群的 MM 確診中位年齡較美國早十年，中國 r/r MM 后線治療需求較高。目前 MM 的靶向治療主要包括免疫調節劑(IMiDs)、蛋白酶體抑制劑(PI)及 CD38 單抗。其中強生的達雷妥尤單抗(CD38)的獲批適應癥已經涵蓋全線 MM，然而達雷妥尤單抗用于后線 MM 治療的效果有限。根據弗若斯特沙利文數據，達雷妥尤單抗用于四線或末線治療的mPFS 為 3.7 個月，聯合泊馬度胺及地塞米松用于三線或末線治療的 mPFS 為 8.8 個月。26 圖圖 31:MM 治療線數及對應治療線數及對應 mPFS 資料來源：Jagannath

114、 S et al.Exp Rev Hematol 2016，招銀國際證券 圖圖 32:MM 患者死亡時經歷治療線數與確診年齡的關系患者死亡時經歷治療線數與確診年齡的關系 資料來源：Mohty M et al.Eur J Haematol 2019，招銀國際證券 根據IMWG定義，在特定藥物治療時或最后一次使用該藥物后60天內疾病進展即為難治；至少一種PIs、IMIDs及CD38單抗難治，即為三重難治(TCR)。美國的回顧性MAMMOTH研究(link)首次分析了 CD38 難治性 MM 患者的預后，涵蓋 275 名 CD38 難治患者的預后數據，患者 OS 為 8.6 個月。其中 90%患者接

115、受了至少一種后續治療方案，治療總有效率為 31%，mPFS 和 mOS 分別為 3.4 和 9.3 個月。另一項納入多國真實世界數據的LocoMMotion 研究(link)是在三藥暴露的 RRMM 患者中開展的首項前瞻性、真實世界中SOC 治療研究，證實了現有對于 TCR MM 的療法的預后較差。接受 SOC 治療的 ORR 僅為 29.8%，CR 為 0.4%，mPFS 為 4.6 個月，mOS 為 12.4 個月。一篇在 2021 年 10 月發表在 Clinical Lymphoma,Myeloma&Leukemia 的文章(link)對比了強生/傳奇的Cilta-cel與SOC用于末

116、線MM治療，分別納入CARTITUDE-1與MAMMOTH研究中相同基線患者各 95 例，其中 TCR MM 占比分別為 97%與 96%。自體 BCMA CAR-T療法 Cilta-cel 對比SOC，在 r/r MM患者后線治療中體現出了顯著的療效優勢。CAR-T緩解率顯著優于 SOC，兩組 ORR 分別為 84%與 28%，12 個月 PFS 率分別為 73%與 12%(HR=0.11)，12 個月 OS率分別為 83%與 39%(HR=0.20)。圖圖 33:BCMA CAR-T vs SOC 在末線在末線 MM 患者中的療效對比患者中的療效對比 數據來源數據來源 CARTITUDE-

117、1 MAMMOTH 療法 Cilta-cel(CAR-T)SOC 樣本量 95 95 中位年齡 62.4 62 中位既往治療數/線 6.2 6.3 高危比例 22%24%TCR MM 比例 97%96%五重耐藥比例 43%42%ORR 84%28%12m PFS 73%12%12m OS 83%39%資料來源:Costa LJ et al.Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2021,招銀國際證券 27 BCMA 靶點靶點百花齊放，百花齊放，已上市產品中已上市產品中 cilta-cel 療效大幅領先療效大幅領先 BCMA 是一種 MM 特異性靶點，針對 BCMA 靶點的創新療

118、法有望改善后線 r/r MM 患者“無藥可用”的狀況。2021 年以來，針對 BCMA 靶點已有兩種 CAR-T 療法，一款 ADC 藥物，及一款雙抗藥物上市。J&J 在 BCMA 靶點布局完善，2022 年 8 月 24 日，其全球 First-in-class 的 BCMA/CD3 雙抗藥物 Teclistamab 獲 EMA 有條件批準，用于 4L+r/r MM；2022年上半年，其與傳奇生物合作開發的 Best-in-class BCMA CAR-T 產品 Carvykti 也憑借驚艷的療效，先后獲 FDA/EMA 批準上市，分別用于 5L+/4L+r/r MM。2021 年 3 月，

119、BMS/Bluebird 的 Abecma(Ide-cel)作為全球首個獲批的 BCMA CAR-T，獲FDA 批準用于 5L+r/r MM(EMA批準適應癥為 4L+r/r MM)。Abecma 采用二代 CAR-T 結構，鼠源 scFv，選擇 4-1BB 作為共刺激域，并采用慢病毒做載體。Abecma 的獲批主要基于關鍵的 II 期臨床研究(KarMMa)，雖然接受 Ide-cel 治療的 128 例患者中 84%為 TCR MM，但響應率及生存獲益依然保持在較高水平，單次輸注 ORR 達 73%，CR 率為 33%，mPFS為 9個月，mOS為 19個月。Abecma的副作用總體可控，C

120、RS和 ICANS大多為 12級，三級以上 CRS 比例為 5%，三級以上 ICANS 為 3%。2022 年 2 月，J&J/傳奇生物的 Carvykti(Cilta-cel)獲 FDA 批準上市，與 Abecma 獲批適應癥相同，但其療效顯著優于 Abecma。Carvykti 胞外設計了兩個靶向 BCMA 的單域抗體，因此具有更強的親和力，其他部分設計與 Abecma 類似。Carvykti 獲 FDA 批準主要基于其在美國和日本開展的 Ib/II 期研究(CARTITUDE-1)。傳奇生物在中國的注冊性 II 期研究CARTIFAN-1 也正在進行中，同時也在積極推進前線 MM 治療的

121、臨床研究。CARTITUDE-1 研究包括 97 例接受過中位六線治療的患者(Ib 期 29 例 II 期 68 例患者)。所有患者都是三重難治，其中 42%為五重難治。2022 年 6 月，傳奇生物于 ASCO 2022 會議更新了 CARTITUDE-1 研究結果，數據顯示在平均 28 個月的隨訪中，ORR 為 98%。根據公司在 ASH 2021 會議提交的隨訪數據，83%的患者在中位隨訪時間 28 個月時達到 sCR，mPFS 和 mOS 尚未達到，兩年 PFS 和 OS 比例分別為 55%和 70%。另外值得一提的是，在 61 例 MRD 可評估的患者中，92%患者達到 MRD 陰性

122、(10-5)，預計可帶來更長的 PFS和OS。MRD陰性持續超過6個月和超過12個月的比例分別為68%和55%。安全性方面，三級以上 CRS 和神經毒性的發生率分別為 5.1%和 12.3%。自首次公布 12個月結果以來，并未發生新的 CRS 事件，新發 1 例帕金森綜合征。圖圖 34:傳奇生物傳奇生物 CARTITUDE-1 研究中研究中臨床緩解隨著臨床緩解隨著時間時間推移加深推移加深 資料來源:公司官網,招銀國際證券 28 除CAR-T外，J&J在BCMA靶點的布局也包括BCMACD3雙抗產品Tecvayli(teclistamab)。Teclistamab 開發自 Genmab 的 Du

123、oBody 雙抗平臺，是一種人源化、非對稱的雙抗，采用IgG4 亞型。2022 年 8 月 24 日，基于 I/II 期 MajesTEC-1 的臨床數據，該藥物獲 EMA批準上市，用于 4L+r/r MM。此外 J&J 也已經向 FDA 遞交 BLA。MajesTEC-1 研究中共有 165 名患者接受了推薦劑量的 teclistamab(I 期 40 名，II 期 125名)，給藥方式為每周一次皮下注射，入組患者既往中位治療線數為 5，其中 74%既往治療線數大于 4，78%的患者三重耐藥，30%的患者五重耐藥。中位隨訪 14 個月的數據顯示，165 例患者中 104 例出現緩解(ORR:

124、63%)，CR 率為 39.4%，26.7%的患者未見 MRD 殘留。安全性方面，接受 Tecvayli 治療的 165 例患者中，156 例(95%)發生了 3/4 級以上不良反應，104 例(63%)因不良反應而跳過一次給藥。3/4 級不良反應中，最常見的為血液系統 AE，包括中性粒細胞減少(64%)、貧血(37%)、血小板減少(21%)、淋巴細胞減少(33%)。CRS 發生率為 72%，其中大多為 1/2 級并完全緩解，僅有一例(0.6%)三級以上CRS；15%的患者出現神經毒性，其中三級以上發生率 0.6%。相較于 CAR-T 和雙抗已經展現出來的療效，BCMA ADC 藥物 Blen

125、rep(Belantamab Mafodotin)療效有限，且安全性不佳。2020年8月，GSK的靶向BCMA ADC藥物Blenrep獲 FDA 批準上市，用于治療至少接受過四種療法的 r/r MM 患者。Blenrep 由全人源 BCMA單抗 J6M0 通過不可裂解的 Linker 連接微管蛋白抑制劑 MMAF 構成。其上市主要基于關鍵性 DREAMM-2 研究。DREAMM-2 研究入組了 196 名患者，既往中位治療線數為 7。Blenrep 的單藥治療有效性較差，高劑量組 ORR 僅 35%，DOR 為 6.2 個月，患者 12 個月生存率僅為 53%。同時 Blenrep 伴有較為

126、嚴重的安全性問題，主要不良反應為眼毒性，三級以上角膜病變發生率高達 21%。圖圖 35:已獲批上市已獲批上市/BLA 階段的階段的 r/r MM 新型療法臨床數據對比新型療法臨床數據對比 類別類別 CAR-T ADC 雙抗雙抗 公司 BMS/Blurbird J&J/傳奇生物 GSK/Seagen J&J/Genmab 產品 Abecma(Ide-cel)CarvytkI(Cilta-cel)Blenrep (Belantamab mafodotin)Teclistamab FDA申報進展 2021.03.26 獲批 2022.02.28 獲批 2020.08.06 獲批 2022.08.24

127、 獲批 靶點 BCMA BCMA BCMA BCMA x CD3 臨床研究 KarMMa-1(NCT03361748)CRB-402(NCT03274219)LEGEND-2 (NCT03090659)CARTITUDE-1(NCT03548207)DREAMM-2 (NCT03525678)MajesTEC-1(NCT04557098)臨床階段 II 期 I 期 I/II 期 Ib/II期 II 期 I/II 期 入組人數 128 72 57 97 196(99)165 有效性 ORR:73%;CR:33%;VGPR:52%;mPFS:8.8m;mOS:19.4m ORR:69%;CR:36

128、%;mDOR:23.8m ORR:88%；CR:74%；VGPR:4%；PR:11%；mPFS:20m ORR:97%；sCR:67%；VGPR:32.0%；PR:7.2%；12m PFS:77%;12m OS:89%3.4mg/kg 劑量組:ORR:35%CR:3%；sCR:2%;VGPR:18%;DOR:6.2m;mPFS:3.9m;12m OS:53%mOS:13.8m ORR:63%;CR:40%;VGPR:58%;安全性 CRS:84%,G3 CRS 5%；ICANS:18%,G3 ICANS 3%；CRS:75%;ICANS:15%N/A CRS:94.8%,G3 CRS 4.1%

129、；ICANS:20.6%,G3 ICANS 9.3%角膜病變:75%,G3 角膜病變:21%CRS:72%,G3 CRS 2 級及以上的 CAR T 細胞相關 AEs。然而 2022 年 2 月，Atara 公告 ATA2271 已自愿暫停新患者招募，原因是 ATA2271 在 I 期臨床試驗中發生了一例患者死亡的 SAE。2021 年 11 月，法國 Cellectis公司在 SITC年會上宣布了靶向 MSLN 的同種異體 CAR-T細胞候選產品UCARTMESO用于治療胰腺癌、間皮瘤的第一個臨床前數據，利用免疫缺陷間皮瘤模型小鼠評估 TGFR2 敲除的 MESO CAR-T 細胞的體內活性

130、，在所有接受 CAR-T 治療的小鼠中觀察到腫瘤消退和生存率增加。41 技術前瞻篇：技術前瞻篇：有望解決有望解決核心難題核心難題，異體異體 CAR-T 百花齊放百花齊放 自體自體 CAR-T 療效雖佳，但仍療效雖佳，但仍有較大有較大改進空間改進空間 目前已獲批的 CAR-T 療法均為自體來源，需要使用患者的 T 細胞進行定制化生產，制備流程繁瑣，成本高昂，患者可及性較差，因此自首款 CAR-T 上市以來，銷售放量速度較慢?，F階段自體 CAR-T 療法存在的主要挑戰包括：復發難治患者已經過多線治療，復發難治患者已經過多線治療，T 細胞功能細胞功能障礙或障礙或將將影響影響自體自體 CAR-T 療效

131、療效?；颊咴谶x擇接受 CAR-T 治療前往往已經接受過多次化療，前線治療的細胞毒性導致 T 細胞數量下降，可能難以采集到足夠數量的外周血 T 細胞以進行 CAR-T生產。除了 T 細胞數量外，后線患者的 T 細胞質量也難以保證。首先化療暴露可能會導致 T 細胞功能受損，繼而影響到 CAR-T的療效；其次長期處于腫瘤微環境中可能會導致 T 細胞功能障礙，效應細胞因子的表達降低，抑制性免疫檢查點受體的表達增加，自體 T 細胞的耗竭也將削弱 CAR-T 作用。自體自體 CAR-T 制備周期長，患者在等待中可能發生疾病進展制備周期長，患者在等待中可能發生疾病進展。作為定制化產品，自體 CAR-T 無法

132、做到現貨式儲備，每個患者在單采血后要等待制備周期結束才可以進行回輸。CAR-T 的制備周期包括生產制備、質量控制和放行質檢，根據患者疾病情況不同，細胞擴增的時間存在較大區別，通常需要 24 周。目前，除新近獲批的二線 LBCL 適應癥以外，CAR-T 產品仍主要面向三線及以上患者的治療，病人在等待中出現疾病進展的風險較高。生產生產要求要求苛刻，質檢成本較高，生產成本居高苛刻，質檢成本較高，生產成本居高不不下。下。CAR-T 作為一種“living-drug”，在制備過程中需要保證全程無菌，因此其生產設施的建設和運營成本高昂。另外，CAR-T 生產中，需要對關鍵特性，如細胞活率、細胞數、細胞表型

133、等進行監測。對于終產品，也需進行包括一般理化項目、安全項目及有效性項目等全面檢測。對于 off-the-shelf 的抗體藥物，質檢成本會隨著量產分攤而降低，相比之下自體 CAR-T 作為單獨批次進行生產，質檢成本難以分攤。綜上，高成本導致了 CAR-T 產品的高昂定價，限制了患者的可及性。另外，海外患者輸注 CAR-T 時還需支付高昂的住院費用，患者負擔進一步加重?！巴ㄓ眯汀薄巴ㄓ眯汀盋AR-T 需要克服免疫排斥需要克服免疫排斥，基因編輯是，基因編輯是 UCAR-T 的關鍵技術的關鍵技術 為解決自體 CAR-T 的不足，科學家提出了 Universal CAR-T(UCAR-T，即通用型 C

134、AR-T)的概念。UCAR-T 從健康供體獲得 T 細胞，采用基因編輯技術對其進行改造，并采用液氮等手段長期保存。作為一種“現貨”療法，UCAR-T 使用了標準質控的批量生產模式，成本大幅降低的同時可以做到隨用隨取，治療周期顯著縮短，給患者帶來更大獲益。雖然 UCAR-T 具備多種潛在優勢，但目前該技術尚未在臨床中完全得到驗證。UCAR-T 最大的挑戰在于，1)UCAR-T細胞表面的 TCR 可以識別宿主細胞抗原，引發移植物抗宿主反應(GVHD)；2)UCAR-T 細胞表面的 HLA誘發宿主 TCR識別，引起免疫排斥，產生宿主抗移植物反應(HVGR)。為避免免疫排斥，可以通過基因編輯等手段敲除

135、 T 細胞表面的免疫排異反應相關基因。常用的基因編輯方法包括使用鋅指核糖核酸酶(ZFNs)，轉錄激活因子樣效應因子核酸酶(TALENs)和 CRISPR/Cas9。2012年，ZFNs首次被用于敲除 CAR-T細胞表面的 TCR，然而 ZFNs的脫靶率相對高，而脫靶切割可能會導致細胞毒性，因此 ZFNs 并未被大規模應用于 UCAR-T 的臨床制備。相較于 ZFNs，TALENs 技術特異性和編輯效率都得到了提高，脫靶率和成本降低，已經被用 42 于若干 UCAR-T 產品的研發。CRISPR/Cas9 是一種新型基因編輯技術，對目的 DNA 的編輯效率更高，實驗操作簡單易行，費用低廉，且脫靶

136、發生概率極低，因此也被 CRISPR 等公司用于開發 UCAR-T。圖圖 45:三種基因編輯技術比較三種基因編輯技術比較 項目項目 ZFN TALEN CRISPR/Cas9 DNA 結合部位 ZFN 蛋白 TALEN 蛋白 sgRNA 編輯有效率 30%30%50%50%脫靶效應 較高 稍高 較低 系統設計 較復雜 復雜 簡單 費用 高 中 低 復雜編輯能力 低 低 高 資料來源:李成功 中國腫瘤生物治療雜志 2019,招銀國際證券 多家公司積極布局多家公司積極布局通用型通用型 CAR-T，臨床進展尚在早期臨床進展尚在早期 目前有 UCAR-T 產品進入臨床階段的公司尚且較少，這些企業分別掌

137、握了不同的底層的基因編輯技術。為避免GvHD，目前主流的做法是直接敲除 TCR，或轉入表達TCR抑制性分子的基因，以減少 TCR的形成。目前幾乎沒有公司在克服 GvHD 方面出現問題，主要待解決的難題在于攻克 HVGR。HvGR 指患者的免疫細胞對輸入體內的異體 CAR-T 的攻擊，其中患者 T 細胞表面的 TCR 通過識別異體 CAR-T 表面的 HLA 以確認攻擊對象，然而全部敲除HLA又會導致患者NK細胞因為識別不到回輸細胞表面的HLA-1分子，而開展對UCAR-T 細胞的殺傷。綜上，同時避免 T 細胞和 NK細胞的殺傷是一個比較大的難題。使用使用 TALEN 基因編輯技術，基因編輯技術

138、，Cellectis（CLLS US）敲除敲除 TCR 和和 CD52/CS1。Cellectis的核心技術平臺包括 TALEN基因編輯技術和 PulseAgile 電穿孔技術。在獲得健康供體的 T細胞后，Cellectis 使用 PulseAgile 將 TALEN mRNA 導入，特異性破壞供體 T 細胞上的TCR-鏈和 CD52基因座，再使用慢病毒轉導 CAR基因，獲得 UCAR-T。其中 TCR基因的敲除可以最小化 GvHD 的發生，CD52 基因的敲除可在 CD52 單抗的輸注下提高 UCAR-T 的持久性。圖圖 46:Cellectis 的的 UCAR-T 技術平臺技術平臺 資料來

139、源:公司官網，招銀國際證券 43 目前Cellectis的管線內包括6款UCAR-T產品，其中自有管線包括UCART123、UCART22、UCARTCS1和UCART20 x22，前三款產品目前處于I期臨床劑量擴展階段，UCART20 x22的 IND 申請于 2022 年 8 月獲 FDA 批準，公司計劃于 2H22 開始患者招募。圖圖 47:Cellectis 臨床階段臨床階段產品管線產品管線 資料來源:公司官網，招銀國際證券 自自 Cellectis獲得獲得 TALEN授權授權，Allogene（ALLO US）的的核心產品核心產品 ALLO-501A臨床臨床進度進度靠前靠前。Allo

140、gene 由兩位 Kite 的前高管創立，其進展最快的 UCAR-T 產品 ALLO-501A 使用TALEN 技術敲除了 T 細胞受體恒定區(TRAC)和 CD52 基因。2022 年 6 月 8 日，ALLO-501A 獲 FDA 授予 RMAT 資格認定，用于治療 r/r LBCL，目前公司已經在籌備 II 期關鍵臨床。然而ALLO-501A的臨床開展并非一帆風順。2021年10月，FDA曾基于染色體異常的風險，暫停了 ALLO-501A 的臨床研究，后續調查發現 CAR-T 與染色體異常無關，FDA 于2022 年 1 月解除臨床暫停。此外，2022 年 9 月 22 日，Servie

141、r 終止與 Allogene 的兩項合作，放棄 ALLO-501A 和 ALLO-501 兩款產品的美國以外地區商業化權益。此前，Allogene 在 ASH 2021 上公布了 ALLO-501A 的早期臨床數據，在 12 例可評價患者中，總體 ORR 和 CR 均為 50%，其中鞏固劑量組的 ORR 和 CR 率均為 66.7%；單劑量組中，2名患者在9個月和12+月時持續CR。安全性方面，鞏固劑量組未發生CRS和ICANS，也沒有 GvHD 發生，最常見的 AE為血細胞減少癥，發生率為 72%。圖圖 48:Allogene 臨床階段產品管線臨床階段產品管線 資料來源:公司官網，招銀國際證

142、券 44 采用采用 CRISPR/Cas9 基因編輯方法，基因編輯方法，CRISPR（CRSP US）的的 CTX110 已經開始關鍵臨床已經開始關鍵臨床患者給藥患者給藥。CRISPR Therapeutics由諾獎獲得者 Emmanuelle Charpentier 聯合創立，目前公司利用 CRISPR 技術開發了 5 款 UCAR-T 產品，其操作原理基本一致：1)使用CRISPR/Cas9系統將 CAR基因定點插入到TRAC位點；2)敲除 TCR基因以降低GvHD；3)敲除編碼2-微球蛋白(B2M)的基因。由于 HLA-1 類分子主要依賴 鏈和 鏈形成的異源二聚體，敲除B2M對應的基因后

143、，鏈無法翻譯，二聚體無法形成，敲除 B2M基因意味著細胞膜上不會再存在 HLA-1。圖圖 49:CRISPR Therapeutics 的的 UCAR-T 技術平臺技術平臺 資料來源:公司官網，招銀國際證券 目前該平臺已有兩款產品進入臨床，分別是靶向CD19的CTX110和靶向CD70的CTX130。CTX110 擬用于治療 3L+LBCL，根據公司在 2022 年 9 月發布的臨床數據，在輸注 UCAR-T 劑量水平 DL2 以上的 24 例患者中，ORR 達 58%，CR 達 38%。對于獲得 CR 的患者，CTX110 展現了良好的長期療效，病人在 6 個月后依然保持著較好的治療效果。然

144、而就目前數據而言，CTX110 對于所有回輸患者的長期療效可能落后于自體 CAR-T 療法。圖圖 50:接受接受 CTX110 治療患者的長期隨訪結果治療患者的長期隨訪結果 資料來源:公司官網，招銀國際證券 2022年6月11日，CRISPR在EHA 2022公布CD70 UCAR-T療法CTX130的在COBALT-LYM 研究中的早期結果，在接受輸注劑量 DL3 和 DL4 的 10 名患者中，ORR 為 70%，CR 45 率為 30%。安全性方面，接受 DL3 輸注的 5 名患者中，出現 4 例 CRS 和 3 例 ICANS，接受 DL4輸注的 5名患者中也出現 4例 CRS，上述不

145、良反應均為 12級。從已披露的數據來看，CTX130 的長期療效可能不佳，患者出現復發的比例較高，緩解持續時間較短。圖圖 51:CRISPR Therapeutics 的的 CAR-T 產品管線產品管線 資料來源:公司官網，招銀國際證券 利用利用 ARCUS 平臺平臺進行遞送進行遞送，Precision Biosciences（DTIL US）的的 PBCAR0191 療效療效優異優異。Precision BioSciences依托于萊茵衣藻中存在的基因編輯酶I-CreI，開發了一種新型基因編輯平臺 ARCUS。ARCUS 可精確識別 1240bp 的 DNA 序列，且只在靶 DNA 存在的情

146、況下才具有活性，因此安全性更好。PBCAR0191 為 Precision 開發的第一款 CD19 UCAR-T，利用 AAV6 將 CAR 直接插入 TRAC 位點，同時敲除 TCR 基因以避免 GvHD。2022 年 6 月 8 日，Precision BioSciences公布了 PBCAR0191 最新的臨床試驗結果。對于11 名使用 CD19 CAR-T 后復發的 B-NHL 患者，輸注 28 天后的 ORR達 100%，其中 73%的患者達到 CR。6 名患者的 DOR 可供評估，其中 50%超過 6 個月；55%的受試者持續響應(最長達到 18+月)。上述結果顯著超越現有 SOC

147、。另外，在 New Cohort(CAR-T 劑量加大)的 5 例可評估患者中，CR 率達 100%。圖圖 52:PBCAR0191 的最新療效數據的最新療效數據 資料來源:公司官網，招銀國際證券 46 Caribou Biosciences（CRBU US）開發開發的的 CB-010 初步數據喜人，長期療效有待進一步初步數據喜人，長期療效有待進一步觀察。觀察。Caribou Biosciences由諾獎獲得者Jennifer Doudna聯合創立，核心技術為chRDNA，具備更高的特異性和更低的脫靶可能性。CB-010是 Caribou進展最快的 UCAR-T項目，通過定點整合的方式，將 C

148、AR 插入 TRAC，以避免 GvHD，同時敲除 PD-1 基因，以減少CAR-T 細胞耗竭，提高 UCAR-T 抗腫瘤的持久性。2022 年 5 月，Caribou 在 EHA 2022 上公布了 CB-010 的早期臨床結果，在 6 名接受治療的患者中，5 名可供評估，有效性方面，ORR 達到了 100%，CR 率達到了 80%。在 28 天時獲得 CR 的 4 名患者在 3 個月時緩解仍然持續，最長的緩解持續時間為 6 個月。由于本次數據極其驚艷，UCAR-T 療法一時間引起廣泛關注。然而 CB-010 也難逃復發難題，6 月發布的隨訪數據顯示，此前接受治療的 6 名患者中，50%在 6

149、 個月時出現復發?？紤]到在 ANTLER 研究中輸注劑量較低，可能影響到長期的有效性，目前公司在積極調整輸注劑量，并在新劑量下進行患者招募。圖圖 53:CB-010 的的 I 期臨床療效數據期臨床療效數據 資料來源:公司官網，招銀國際證券 亙喜生物亙喜生物（GRCL US）自主開發自主開發 TruUCAR 技術平臺，技術平臺，目前有兩款候選產品。目前有兩款候選產品。TruUCAR平臺采用雙特異 CAR 設計，一種 CAR 用于“防御”，保護 CAR-T 細胞不被患者體內的 T 及NK 細胞排斥；而第二種 CAR 則用于“攻擊”，靶向腫瘤抗原以清除腫瘤細胞。因此，基于TruUCAR平臺開發的 U

150、CAR-T細胞可在不聯用 CD52抗體的情況下，在患者免疫系統中存活。為降低GvHD風險，亙喜利用CRISPR/Cas9 系統對TRAC編碼位點進行了基因編輯，以消除TruUCAR細胞表面TCR復合物的表達。此外，為消除潛在的“fratricide”現象(CAR-T 細胞間互相殺傷)，公司也敲除了 CD7(在 pan T 和 NK 細胞上廣泛表達的蛋白分子)的表達。目前，TruUCAR 平臺上已誕生了兩款候選產品，正在 IIT 研究中進行驗證。GC027 是一款CD7 UCAR-T 產品，有望填補 T-ALL 治療領域的空白。根據亙喜生物在 AACR 2021 上公布的 IIT 研究數據，所有

151、 6 名患者在治療一個月內獲得了 CR，3 名患者達到 6 個月以上的生存期，1 名患者達到一年以上的生存期。GC502 是一款針對 CD19CD7 雙靶點的UCAR-T 產品，擬用于治療 B-ALL。亙喜生物在 EHA 2022 會議公布了 GC502 的 IIT 研究 47 的最新長期隨訪數據，在 4 位可評估反應的患者中，有 3 位患者達到了 CR，1 名患者在治療 1 個月后獲得 PR。安全性方面，4 名患者中出現一例三級以上 CRS，未觀察到 ICANS或 GvHD。圖圖 54:亙喜生物亙喜生物 TruUCAR 平臺作用原理平臺作用原理 資料來源:公司官網，招銀國際證券 開發開發TH

152、ANK-uCAR技術平臺，科濟藥業已布局一款技術平臺，科濟藥業已布局一款BCMA UCAR-T產品。產品。THANK-uCAR通過破壞編碼TCR和B2M的基因組位點，以消除TCR或HLA的表面表達。然而敲除B2M可能引起宿主 NK 細胞對 UCAR-T 的殺傷，為更好的解決 HVGR，科濟藥業將一種識別NKG2A的CAR裝載到UCAR-T細胞中，Anti-NKG2A CAR可以幫助殺傷激活的NK細胞，從而降低 NK 細胞對 UCAR-T 的殺傷，另外 NK 細胞可以作為 UCAR-T 的“飼養細胞”從而增強 UCAR-T 的擴增。目前，公司已依托 THANK-uCAR 平臺開發了一款靶向 BC

153、MA 的UCAR-T 產品 CT0590，并已開展一項 IIT 研究。圖圖 55:科濟藥業科濟藥業 THANK-uCAR 平平臺作用原理臺作用原理 資料來源:公司官網，招銀國際證券 48 生產篇：制造工藝復雜，生產成本生產篇：制造工藝復雜，生產成本逐步下降逐步下降 生產流程標準化程度低，低產量導致高成本生產流程標準化程度低，低產量導致高成本 CAR-T 生產約耗時較長，每例產品單成批次生產約耗時較長，每例產品單成批次 相對于傳統的藥物而言，CAR-T 是一種“活”細胞療法，其在制備、臨床給藥及其安全性評估方面都與傳統藥物存在顯著差異。CAR-T 治療主要包以下步驟：1）醫生依據多種因素判斷患者

154、是否符合 CAR-T 細胞治療的基本條件(包括身體狀況、腫瘤情況、病理類型、肝腎功能等)；2）抽取患者外周血并從中采集 T 細胞；3）CAR-T 細胞體外制備及擴增，分裝完畢后凍存并進行質檢；4）將擴增后的 CAR-T 細胞回輸到患者體內。圖圖 56:CAR-T 治療流程治療流程 資料來源:Leukemia&Lymphoma Society，招銀國際證券 CAR-T 細胞生產通常耗時 24 周，在此期間，需要對患者進行預處理化療。細胞回輸后將在體內顯著擴增，需要創造適合回輸細胞生存的環境。采用小劑量的的環磷酰胺和氟達拉濱進行預處理化療可以清除體內的淋巴細胞，為即將回輸的 CAR-T 細胞騰出空

155、間。CAR-T生產中，每個患者的細胞均作為單獨批次進行生產，產品具備唯一性和可追溯性，同時由于 CAR-T 產品的原料是活細胞，生產制備過程中需要保證全程無菌。體外生產步驟繁多體外生產步驟繁多、試劑昂貴試劑昂貴、人力密集人力密集 CAR-T 細胞生產的流程可進一步分為細胞分選、細胞激活、細胞轉導和體外擴增。其中，細胞轉導是 CAR-T 生產的核心步驟，細胞擴增是 CAR-T 療法的關鍵挑戰。圖圖 57:CAR-T 細胞生產工藝細胞生產工藝 步驟步驟 具體操作具體操作 關注事項關注事項 細胞分選 通過密度梯度離心法從患者外周血中采集單核細胞，再利用基于磁珠的分離技術獲得特定的 T 細胞亞群。為保

156、證成品療效，分選需要在保證高回收率的同時去除雜質(抗凝劑、紅細胞、血小板、粒細胞等)。細胞激活 使用 CD3/CD28 抗體對 T 細胞進行激活。其中 CD3 抗體提供第一信號，CD28 抗體刺激提供共刺激信號。激活會觸發細胞分裂，從而促進基因轉導，因此細胞的激活方式決定基因轉導效率。49 細胞轉導 利用載體將 CAR 基因導入 T 細胞。常用載體包括病毒載體(逆轉錄病毒、慢病毒)和非病毒載體(電穿孔、基因編輯)。非病毒載體安全性總體高于病毒載體。病毒載體中，逆轉錄病毒轉染穩定、效率高，而慢病毒安全性高。細胞擴增 CAR-T 細胞輸注前需經體外擴增達到治療所需劑量。在細胞培養過程中，生物反應器

157、、培養基和細胞因子的優化均可促進 CAR-T 細胞的增殖。IL-2 會產生分化和耗竭的 T 細胞表型。IL-7/IL-15 可以增強 T 細胞活化和增殖，兩者聯合使用可以增加未分化 CAR-T 的存活和維持。質量控制 細胞治療產品的質量控制主要包括安全性、效力、純度和均一性。逆轉錄病毒/慢病毒(RCRs/RCLs)需要進行全程檢驗。對效價的評估通常使用IFN-表達情況等。資料來源:Poorebrahim M et al.Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences 2019，招銀國際證券 細胞激活可以使用 CD3/CD28 磁珠或 CD3/C

158、D28 納米抗體。使用磁珠活化細胞，細胞分化和衰老均更少，且磁珠可被磁鐵去掉，簡化細胞清洗步驟，因此磁珠在規?；a中更有優勢。Novartis在 2017 年 7 月的 ODAC 會議上提及其 Kymriah 使用磁珠進行細胞活化。細胞轉導可分為病毒載體轉導及非病毒載體轉導，病毒轉導的遞送效率高，但存在幾個顯著缺點：1）安全性風險：轉導時隨機插入，外源性基因插入可能會導致內源性基因功能改變；2）成本高昂：病毒制備過程復雜，工藝上較難放大，同時由于病毒載體在臨床試驗的早期階段難以符合 GMP，CART 研發企業自主開發難度較大，以外購為主?；谑褂貌《据d體存在的缺陷，非病毒載體的開發是目前的研

159、發熱點，目前國際上已經有基于非病毒載體開發的通用型 CAR-T 產品進入臨床，使用的工具包括 Sleeping Beauty 轉座系子、PiggyBac 轉座子、電轉染、及 TALEN 和 CRISPR 基因編輯技術。然而目前非病毒轉載方式搭載效率始終不高，可能會發生制備陽性率低的問題，繼而導致雖然在病毒上節約了成本，最終 CAR-T 生產成本依然會在比較高的水平。目前上市的 7 款自體 CAR-T 產品均采用病毒載體轉導。Gilead/Kite/復星凱特的 Yescarta和 Tecartus均采用-逆轉錄病毒載體進行轉導；Novartis的 Kymriah、Juno的 Breyanzi、B

160、MS/Bluebird 的 Abecma、傳奇生物的 Carvykti 和藥明巨諾的倍諾達則采用了慢病毒進行轉導。慢病毒載體具有更高的寄送效率和T細胞轉導質量，轉導效率接近100%，轉基因負荷量可達 8kb，基因毒性更小，整合位點相比-逆轉錄病毒更安全。然而慢病毒生產成本高于逆轉錄病毒成本，原因在于逆轉錄病毒采用永久性病毒生產毒株，而慢病毒通過瞬轉包裝病毒，單次僅可供 50100 個病人使用，生產中需要定期進行病毒包裝。穩定表達的 CAR-T 細胞必須經流式細胞儀分選后，體外擴增達到治療所需劑量，才可以對患者進行回輸，一般一名患者需要回輸數千萬至數億個 CAR-T 細胞，培養需要 2 周時間。

161、細胞擴增可以使用 T 型瓶、靜態培養袋，或生物反應器。T 型瓶需要極多人工，目前已經基本被淘汰，靜態培養袋仍需手工進行培養基擴展，難實現大規模生產。生物反應器利用灌注機制添加營養物質及去除生長抑制物質，簡化了制造過程，適用于商業化?；?CAR-T治療的個性化特點，CAR-T生產標準化情況相比抗體藥物等相差較遠，各家公司或研究機構進行 CAR-T生產時的操作多有不同。CAR-T生產目前仍屬于人力密集的加工過程，自體 CAR-T 生產需要專人進行制備，完成一例制備需要 45 人參與。此外 CAR-T生產時間周期很長，產品制備周期約為 24 周。50 圖圖 58:CAR-T 生產流程及工藝選擇生產

162、流程及工藝選擇 資料來源:，Philipp Vormittag et al.Current Opinion in Biotechnology 2018,招銀國際證券 短期成本下降困難，后續放量將改善局面短期成本下降困難，后續放量將改善局面 固定投入利用率低，耗材成本占比較高固定投入利用率低，耗材成本占比較高 CAR-T 細胞制備的過程中主要的成本包括人力成本、設備環境成本及材料成本，其中固定成本主要包括封閉式制造系統、液氮罐、冷凍機和冰箱等各種設備的采購和維護費用、潔凈室費用及關鍵人員和技術人員的工資；可變成本包括每次生產的消耗品(培養基、細胞因子、磁珠、緩沖液等)、人血清白蛋白、慢病毒等。圖

163、圖 59:CAR-T 生產年固定投入拆分生產年固定投入拆分 資料來源:Ran T et al.Int J Cancer 2020,招銀國際證券 圖圖 60:CAR-T 可變成本拆分及細分試劑花費可變成本拆分及細分試劑花費 資料來源:Ran T et al.Int J Cancer 2020,招銀國際證券 51 CAR-T 高昂的生產成本主要由以下因素導致高昂的生產成本主要由以下因素導致：1）CAR-T 細胞的直接生產成本高。細胞的直接生產成本高。CAR-T 細胞生產需要使用到設備、配套無菌耗材、細胞培養基、試劑、分選磁珠、慢病毒等，其中免疫磁珠和慢病毒的價格尤其昂貴。上述原材料供給有限，且國產

164、化程度低，從而影響 CAR-T 細胞的生產成本。目前國內尚未實現免疫磁珠國產化，慢病毒雖已實現部分國產，但國內已上市兩款 CAR-T 產品均使用進口慢病毒。由于當前 CAR-T 生產的原材料多來自于進口，而后續實現原材料國產化需要復雜的報批程序，因此已上市 CAR-T 產品或許無法在短期內實現大幅降價。除試劑花費外，由于CAR-T 生產工藝復雜，人力密集，人工成本較高。2）產量有限導致生產規?；潭鹊?。產量有限導致生產規?；潭鹊?。CAR-T 療法屬于個體化療法，以單一患者作為一個批次進行生產，現階段產品制備周期至少為 24 周，生產人員周轉率較低。CAR-T 生產中對于環境要求極高，為防止交

165、叉感染，需要嚴格按照 GMP 級別的 B+A 潔凈等級建設細胞制備區域。由于目前國內接受 CAR-T 治療的患者數量較少，因此廠房建設投入折算到每個患者的平均成本較高。3）可選的細胞治療可選的細胞治療 CDMO 和上游供應商較少。和上游供應商較少。從提高設備周轉率和試劑使用率的角度出發，外包給 CDMO 生產是降低研發和生產開支的可行的解決辦法之一，然而目前國內細胞基因治療相關產品有限，生產需求總體不高，細胞基因治療 CDMO 行業尚處于早期發展階段。目前國內主要的細胞基因治療 CDMO 包括藥明生基、金斯瑞生物、博騰生物、和元生物等。目前已經在國內上市的兩款 CAR-T 定價分別為 120

166、萬元/129 萬元，雖然相比海外的 37.3萬46.5萬美元的定價已經進行較大折讓，但考慮到國內患者支付能力較弱，目前的定價較大的影響了可及性。雖然 CAR-T 產品看似定價高昂，但廠商的利潤率水平仍在合理范圍。以藥明巨諾為例，隨著公司實施施減少原材料廢品及廢料的技術與程序，上半年倍諾達的毛利率達 35%，相比2021 年的 29.4%有所提升。未來隨著原材料逐步國產化，生產成本有望進一步下降。52 支付篇：支付體系多元化，支付篇：支付體系多元化，CAR-T 可及性逐步改善可及性逐步改善 探索多層級支付方式，提升探索多層級支付方式，提升 CAR-T 可及性可及性 海外多國已將海外多國已將 CA

167、R-T 納入醫保，國內多層級保障減輕患者負擔納入醫保，國內多層級保障減輕患者負擔 目前部分海外國家已經將 CAR-T 治療納入醫保目錄。2018 年 9 月，英國國家醫療保健體系(NHS)與 Novartis 就 Kymriah 達成保險覆蓋協議。2019 年 2 月，美國醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)正式批準將 CAR-T 納入醫保(Medicare)，2019 年 8 月，CMS宣布不僅支付 CAR-T 產品本身費用，也將覆蓋所有相關服務費用。亞洲方面，日本中央社會保險醫療協議會(CSIMC)也于 2019 年 5 月批準將 Kymriah 納入醫保。國內方面，考慮到國家基本醫療保險

168、以“?；?，廣覆蓋”為核心，且短期內 CAR-T 的生產成本難以顯著下降，我們認為 CAR-T 在近期獲醫保納入仍存在挑戰。然而，隨著包括惠民保在內的多種商業健康險將 CAR-T納入支付范圍，CAR-T 治療的可及性有望逐步改善。在國內首個CAR-T產品獲批后，以平安險為代表的商業健康險產品納入CAR-T產品報銷。隨后，多地惠民保以及眾安保險、泰康保險等商業保險也將 CAR-T 療法納入了報銷范圍。其中，京惠保、蘇惠保一年只需繳納79元，即可獲得CAR-T療法最高100萬的報銷額度，大幅度降低患者用藥負擔。圖圖 61:中國的多層次醫療保障體系中國的多層次醫療保障體系 資料來源:社科院,招銀國際

169、證券 自首款 CAR-T 產品在國內上市以來，國內相關廠商也一直著力于推進 CAR-T 產品的創新支付及商保覆蓋。以藥明巨諾為例，其采取的動作包括：1)通過與創新支付平臺合作，向接受 CAR-T 治療的患者提供分期付款方式或抵押貸款；2)推進商業保險合作，與提供百萬醫療險、高端醫療險、單病種保險的險企通過附加保障或者特殊約定的方式增加保障范圍；3)加入城市定制型商業醫療補充保險“惠民?！?。目前，奕凱達已列入 30 多個省市的城市惠民保，并獲得 50 多家商業保險機構列入報銷名錄；倍諾達已被納入 52 個商業保險產品以及 28 個惠民保。隨著 CAR-T 產品獲得更加廣泛的保險覆蓋，患者可及性將

170、逐步提升，患者支付難題有望逐步解決。53 圖圖 62:倍諾達的創新支付體系及商業保險覆蓋倍諾達的創新支付體系及商業保險覆蓋 資料來源:公司資料,招銀國際證券 除商保和惠民保外，目前也有 CAR-T 相關“療效險”上市，2021 年 8 月，藥明巨諾與鎂信健康簽署了戰略合作協議，上線針對 CAR-T 產品的創新支付項目“倍諾新生”。通過該項目，CAR-T 藥品回輸后 1 個月內，如發生治療相關的 CRS 和 ICANS 的嚴重不良反應，實際發生的不良反應治療費用可進行理賠；最多可以由兩名家屬同時申請 12 期零利息、零手續費的分期購藥服務；治療一年內因疾病進展導致身故，最高可獲 100 萬元賠付

171、。商業保險行業增長快，但仍有極大滲透空間商業保險行業增長快，但仍有極大滲透空間 過去十年中國商業健康險行業高速發展，根據銀保監會數據，2021 年全年實現保費收入8,447 億元。2020 年初，中國銀保監會等 13 個部門聯合發布的關于促進社會服務領域商業保險發展的意見中提出到 2025 年商業健康險保費規模力爭超過 2 萬億元，由此預期后續國內商業健康險行業將維持快速增長趨勢。商業健康險已經構建中國多層次醫療保障體系的重要組成部分和增長動力，與基本醫療保險形成了較好的互補。隨著健康險保費收入增加，中國健康險賠付金額也快速提升，賠付金額占收入金額穩中有升，從金額上看，健康險發展已經成為中國保

172、險賠付支出增長最快的險種之一。圖圖 63:中國商業健康險收支情況與賠付支出占比情況中國商業健康險收支情況與賠付支出占比情況 資料來源:銀保監會,招銀國際證券 54 20102020 年中國商業健康險的保險深度和保險密度保持較快增速。然而，中國與海外成熟市場存較大差距。根據弗若斯特沙利文的數據，截至 2020 年，中國健康險保險密度約為575 元/(人/年)。然而，日本、德國等保險市場成熟的國家，保險密度于 2018 年已達30004000 元/(人/年)。圖圖 64:中國商業健康險密度與深度中國商業健康險密度與深度 資料來源:弗若斯特沙利文,招銀國際證券 注：密度指限定統計區域內常住人口平均保

173、險數額；深度指保費收入占 GDP 之比 從目前各險種對醫療保障的程度來看，醫療保險是對被保人實際產生的醫療費用進行報銷，且賠付率較重疾險更高。目前我國醫療保險的產品類別較多，包括政策型的大病醫療保險，由政府出資向商業保險機構購買，具有一定有強制性；以及商業醫療保險部分，包括企業補充醫療保險、個人醫療險以及城市險為目前主要產品類別，以自愿投保為原則。圖圖 65:中國商業健康險補充醫療層情況中國商業健康險補充醫療層情況 資料來源:PHIRDA,招銀國際證券 注：由于存在部分人群擁有多個醫療險保障情況，因此三類醫療保險參保人數相加大于商業醫療險參保人數 雖然目前國內補充型商業健康險已經起到了較為重要

174、的醫療補償作用，但無論在覆蓋率還是賠付率方面，相比海外依然有很大的進步空間。此外，國內的商業健康險存在理賠高風險人群的參保困難的問題，我國目前絕大多數個人購買的商業健康險廣泛使用“風險選擇”措施對高風險人群拒保，降低未來的賠付負擔，或者收取高額的保費使得該人群無法購買商保產品。最終，個人參保人群主體為健康人及年輕人，賠付率較低，僅為約 33%，對整個醫療保障體系的貢獻有限。而對于市場主體的一年期保險而言，一旦參保人在保障期內患病，很難在第二年續保，更是無法產生持續的保障作用。55 相比之下，法國、德國和美國通過立法和政策傾斜對高風險人群進行補貼、澳大利亞通過保費折扣和對高收入人群半強制參保等鼓

175、勵健康人群參保、美國和德國規定保證續保等措施鼓勵長期健康險的發展等。通過立法和政府干預，在這些國家，商業健康險仍能夠對社會保險進行有效補充并獲得較高的參保率。圖圖 66:中國與部分國家對補充型商業健康險的覆蓋與政策中國與部分國家對補充型商業健康險的覆蓋與政策 資料來源:，PHIRDA,招銀國際證券 惠民保的保費低廉且允許帶病參保，有助于提升惠民保的保費低廉且允許帶病參保，有助于提升 CAR-T 可及性可及性 2015 年 12 月，深圳首次推出“重特大疾病補充醫療保險”。2020 年以來，基于“政府指導、商業運作”的推動模式，各省市惠民保產品快速推進。根據復旦大學發布的2021城市定制型商業醫

176、療保險(惠民保)知識圖譜，2021 年 5 月 31 日，全國共推出 140 款惠民保產品，覆蓋 26 個省份。截至 2021 年 12 月 1 日，惠民保累計參保人數達到 9600 萬人，保費收入突破百億元。圖圖 67:惠民保覆蓋省份及對應產品數量惠民保覆蓋省份及對應產品數量 省份省份 產品數量產品數量 省份省份 產品數量產品數量 省份省份 產品數量產品數量 安徽 7 湖南 7 寧夏 1 北京 3 湖北 2 上海 1 重慶 1 河南 5 四川 9 福建 5 河北 2 山東 12 廣東 19 海南 3 山西 2 廣西 2 江蘇 20 天津 2 貴州 2 吉林 1 云南 1 甘肅 1 江西 5

177、浙江 16 黑龍江 1 遼寧 5 全國版產品 5 資料來源:2021 城市定制型商業醫療保險(惠民保)知識圖譜,招銀國際證券 注：數據截至 2021 年 5 月 31 日 作為一種普惠性補充醫療保險，惠民保為參保人提供了更高層次的醫療費用報銷，彌補了多層次醫療保障體系缺口，其主要特點包括，1)低保費，各地惠民保的年保費基本在幾十元到一二百元區間，全國平均不足百元，保費遠低于普通商業健康險及百萬醫療；2)低門 56 檻，全國各地惠民?；静幌弈挲g、不限健康，接受帶病體參保；3)高保額，在全國平均保費不到百元的情況，惠民保保額基本都高達百萬元，最高可達三百萬元以上；4)廣覆蓋，絕大部分惠民保規定只

178、要參加基本醫療保險，均有資格參加惠民保。以上?！皽荼！睘槔?，自 2021 年 4 月 27 日上線至 6 月 30 日年度投保通道關閉，參保人數累計超 739 萬人，參保率達 38.5%。滬惠保不限制參保人的健康狀況，有既往手術史及既往癥人群均可投保。從實際投保人群看，約 97%的參保人為健康人，3%為既往癥患者。滬惠?？?100%報銷 21 種自費藥，最高報銷金額達 100 萬元。根據新聞報道，2022 年 2 月 17 日，“北京京惠?！蓖瓿墒桌?CAR-T 療法理賠，患者收到理賠款 100 萬元。2022 年 2 月 21 日，“西湖益聯?！蓖瓿墒桌?CAR-T 療法理賠，從遞交紙質理

179、賠材料開始，24 小時內即獲得 100%專項保額賠付。57 總結總結篇：篇：CAR-T 應用前景應用前景光明光明，國內企業進軍全球市場國內企業進軍全球市場 基于優異的療效和治愈的潛力，CAR-T 一直被視為腫瘤免疫領域的下一代解決方案，具備極大的市場潛力。此前已上市自體 CAR-T 產品放量較慢，主要因為：1)2022 年前 CAR-T產品僅獲批末線適應癥，覆蓋患者少；2)2021 年前僅有靶向 CD19 的 CAR-T 產品上市，產品同質化嚴重；3)高昂的生產成本導致高定價，患者可及性較差；4)CAR-T生產流程復雜，產能釋放慢。自 2017 年首批兩款 CAR-T 產品上市以來，CAR-T

180、 正式獲批已滿五年，隨著平臺升級迭代，適應癥持續拓展，商業化走向成熟，CAR-T 行業發展前景值得關注。2022 年以來，全球 CAR-T 行業在血液瘤前線治療、實體瘤治療、同種異體治療等多維度迎來逐個突破，國內方面，國產 CAR-T 研發走在世界前列。截至 2022 年 3 月，在中國開展的 CAR-T臨床試驗數量達到 460項，大幅領先于美國的 286項，一定程度上體現了國內CAR-T 研發在全球的領先地位。目前多個中國本土企業開發的 CAR-T 產品具備全球 First-in-class(FIC)或 Best-in-class(BIC)的潛力。傳奇生物的Cilta-cel憑借接近100%

181、的ORR和優異的長期有效性數據，成為全球 BIC 的 BCMA CAR-T，并于今年 2 月成功出海，上市后商業化成績優異?？茲帢I依托于前瞻性的靶點選擇和產品設計，開發了全球潛在 FIC/BIC 的 Claudin18.2 CAR-T，有望首次攻克實體瘤 CAR-T 難題，目前該產品已經進入確證性 II 期臨床，接受輸注的患者中已經出現 CR。中國 CAR-T 企業也在積極探索創新靶點和布局下一代 CAR-T 技術平臺：傳奇生物在 2021 年 10 月的研發日披露其在 Claudin18.2、GPC3 和 DLL-3 靶點的實體瘤CAR-T 產品布局，目前其靶向 CLDN18.2 的 CA

182、R-T 產品 LB1908 已經獲得 IND 批件。公司也披露了其同種異體非基因編輯 LUCAR 平臺及通過 LGkine 武裝的 CAR-NK 平臺?？茲帢I在實體瘤 CAR-T 領域的進展全球領先，目前已有 Claudin18.2 和 GPC3 兩個靶點相關產品進入臨床研究階段，其中靶向 Claudin18.2的 CAR-T產品 CT041已經進入注冊臨床階段。此外，公司也在積極開展EGFR/EGFRvIII和MSLN靶點相關產品的早期研究。平臺方面，公司自主開發了共表達IL7和 CCL21的實體瘤平臺 CycloCAR、保留完整TCR復合體的平臺 sFv-T、差異化思路的通用型 CAR-

183、T 平臺 THANK-uCAR，和用于精準靶向的平臺 LADAR。除上述兩家公司以外，我們也看到亙喜生物布局快速CAR-T平臺FasTCAR和通用型CAR-T 平臺 TruUCAR；北桓生物積極研發通用型 CAR-T 平臺。實體瘤方面，多家公司 CAR-T產品獲得 IND 批件，包括博生吉安科靶向 B7-H3 的 TAA06、斯丹賽生物靶向 GCC 的GCC19CART，以及原啟生物靶向 GPC3 的 Ori-C101。我們建議關注全球實體瘤 CAR-T 領域領軍企業科濟藥業(2171 HK)。目前公司開發進度最快的實體瘤 CAR-T 產品 CT041 已經在國內進入確證性 II 期臨床，北美

184、 Ib 期臨床也在正常入組中，預計在 2H22 進入 II 期研究，我們預計公司于 2024E 在中美兩地提交 BLA 申請。CT041 所針對適應癥為 GC/GEJ 和 PC，考慮到胃癌在中國的發病率較高，且目前缺乏有效的后線治療手段，我們認為 CT041 的商業化將帶來較大的市場收益。另外，我們認為公司前瞻化的研發布局和整合的制造能力也將為后續產品的開發和商業化打下良好基礎。58 我們建議關注已有重磅 CAR-T產品上市的傳奇生物(LEGN US)?？紤] Cilta-cel臨床數據極其優異，合作方 J&J 的商業化能力強勁、同時海外市場具備更好的支付能力，我們認為傳奇生物憑借 BCMA C

185、AR-T產品的先發優勢，有望占據較大的市場份額。同時，我們關注到傳奇生物已經就其 BCMA CAR-T開展前線適應癥臨床?？紤]到公司已經具備充分的臨床試驗經驗和醫生教育基礎，結合 J&J 在血液瘤領域的強大優勢，我們認為 Cilta-cel 有潛力進一步向前線適應癥推進并觸及更大的市場。圖圖 68:CAR-T 行業重點公司估值表行業重點公司估值表 公司公司 代碼代碼 市值市值 一致預期凈利潤一致預期凈利潤(百萬元百萬元)一致預期一致預期 PS(X)(USD mn)FY22E FY23E FY22E FY23E 科濟藥業 2171 HK 1,029-779-873 388 106 傳奇生物 LEGN O 6,293-2,227-1,838 36 26 藥明巨諾 2126 HK 198-854-769 7 2 資料來源:公司、彭博及招銀國際環球市場預測