2022年細胞基因治療行業發展方向及CAR-T應用市場空間分析報告（46頁）.pdf

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1、2022 年深度行業分析研究報告 3X4WSV5W4YQXBVDVaQdNbRpNmMnPoMkPmMzRiNmMmRaQnNwPMYnPyQuOmMxO3目錄目錄 免疫細胞治療將人體活的免疫細胞分離至體外，改造及擴增后輸入人體內治療。免疫細胞治療將人體活的免疫細胞分離至體外，改造及擴增后輸入人體內治療。一、細胞基因治療是中心法則最終的解決方案，細胞治療是其中一大方向一、細胞基因治療是中心法則最終的解決方案，細胞治療是其中一大方向二、二、CAR-T發展最成熟，在血液瘤末線展現優異療效，商業化蓬勃發展但生產成本較高發展最成熟，在血液瘤末線展現優異療效，商業化蓬勃發展但生產成本較高三、三、CAR-

2、T需關注安全性和耐藥性的改良，拓展血液瘤新適應證、前線治療，探索實體瘤應用的廣闊市場空間需關注安全性和耐藥性的改良，拓展血液瘤新適應證、前線治療，探索實體瘤應用的廣闊市場空間四、關注其它類型細胞療法與同種異體細胞療法四、關注其它類型細胞療法與同種異體細胞療法五、產業鏈及相關標的五、產業鏈及相關標的For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our w

3、ebsite at 4FDA預計到預計到2025年將每年批準年將每年批準1020個細胞基因治療產品個細胞基因治療產品 根據美國FDA預計，到2025年之前，將每年批準1020個細胞基因治療產品，細胞療法是其中的一大方向。本報告中籠統地將其分為細胞治療和基因/核酸治療兩個大類：（免疫）細胞治療是利用人體免疫細胞（T細胞、NK細胞等），改造或不經過改造再重輸回人體達到治療效果的療法；基因/核酸治療基于核酸水平起效，包括圍繞DNA的基因替代與基因編輯療法，以及圍繞RNA的RNA干擾、激活和mRNA等。For full disclosure of risks,valuation methodologi

4、es and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 圖圖 細胞細胞基因療法分類概覽基因療法分類概覽For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 細胞和基因

5、治療細胞和基因治療（cell&gene therapy，CGT）基于中心法則起效基于中心法則起效，可能是最終的解決方案：可能是最終的解決方案：基因表達的過程主要是基于DNA合成出RNA，再基于RNA合成出蛋白質小分子*和單抗影響已生成的蛋白質發揮功能，而細胞基因治療從上游調節蛋白質的生成和功能*已有部分小分子探索作用于RNA水平，如羅氏已獲批的Evrysdi5，Pharmacol Rev，海通國際圖圖 小小分子、抗體藥物影響已生成的蛋白質發揮功能，細胞基因治療從上游調節蛋白質的生成和功能分子、抗體藥物影響已生成的蛋白質發揮功能，細胞基因治療從上游調節蛋白質的生成和功能基因表達基因表達：DNA

6、pre-mRNA mRNA 蛋白質蛋白質RISC通路通路微小微小RNAsiRNA(小干擾小干擾RNA)ASO(反義寡核苷酸反義寡核苷酸)降低表達水平降低表達水平調節或修正表達調節或修正表達細胞內細胞內細胞外細胞外蛋蛋白白質質小分子小分子小分子小分子單抗、雙抗、單抗、雙抗、抗體偶聯藥物抗體偶聯藥物ADC細胞治療細胞治療（如（如CAR-T等）等）體外擴增體外擴增/改造改造提高表達水平提高表達水平基因編輯治療基因編輯治療基因替代治療基因替代治療mRNA細胞基因治療可能是最終的治療手段，細胞療法是其中一大方向細胞基因治療可能是最終的治療手段，細胞療法是其中一大方向6細胞基因治療處于創新生物技術的關鍵時

7、期細胞基因治療處于創新生物技術的關鍵時期基因療法處在最早期，尤其是基因編輯2021年7月首次在6例罕見病患者臨床試驗中驗證人體的短期安全性，后續繼續探索。mRNA疫苗在新冠疫情催化下迅速積累大量人體數據、彎道超車，后續需要更多預防性及腫瘤疫苗等品種驗證。細胞療法在血液瘤及部分實體瘤已經初步驗證，后續等待拓展適應證及更大的市場想象空間。核酸藥物在機制明確的數個罕見病和肝慢病已經充分驗證，后續等待拓展適應證及驗證肝慢病的商業化潛力。For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on a

8、ll HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 圖圖 細胞細胞基因療法處于創新生物技術的關鍵時期基因療法處于創新生物技術的關鍵時期概念期概念期事件驅動事件驅動導入期導入期事件驅動；市場空間；事件驅動；市場空間；成長期成長期業績增速和估值業績增速和估值成熟期成熟期資金博弈；業績估值；資金博弈；業績估值；衰退期衰退期業績；事件驅動；業績；事件驅動；其他傳統藥物基因替代與基因編輯細胞療法(CAR-T等)大分子抗體藥(單抗、雙抗、ADC藥物等)小分子藥物(競爭性抑制劑等)核酸藥物(肝相關疾病等)m

9、RNA疫苗(預防傳染病及腫瘤疫苗)7“活”藥物治療，有望一針見效，商業化仍存在較多障礙“活”藥物治療，有望一針見效，商業化仍存在較多障礙免疫細胞治療是利用人體免疫細胞治療疾病的療法。免疫細胞治療是利用人體免疫細胞治療疾病的療法。通常做法是提取自體或異體免疫細胞，在體外進行擴增或改造增強后，再將細胞回輸至患者體內發揮其免疫殺傷能力。根據采用不同免疫細胞、是否工程化改造，免疫細胞療法可分為嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）、T細胞受體基因工程改造的T細胞（TCR-T）、嵌合抗原受體自然殺傷細胞（CAR-NK）和腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）等方法。相比于傳統小分子、抗體類藥物，細胞療法是“活”的藥物，

10、在血液腫瘤中表現了一針見效的優異潛力。但同時，細胞治療生產過程個性化，也存在如自體細胞制備成本高、回輸細胞引起的細胞因子釋放綜合征等副反應、脫靶毒性、實體瘤療效有待驗證等問題。For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 注：細胞治療分為過繼性免疫細胞治療和干細胞移植，本報告僅討論免疫細胞治療療法，Landscape of

11、 cancer cell therapies:trends and real-world data，海通國際圖圖 目前目前免疫細胞療法管線以免疫細胞療法管線以CAR-T為主為主圖圖 免疫細胞免疫細胞療法主要包括療法主要包括CAR-T、TCR-T、CAR-NK、TILs等等血漿分離腫瘤切除儲存的供體T細胞非工程化的免疫細胞療法非工程化的免疫細胞療法Treg分離、擴增T細胞分離、擴增擴增病毒特異性病毒特異性CTL工程化的免疫細胞療法工程化的免疫細胞療法血漿分離靜脈抽血臍帶血或免疫細胞分離、基因修飾、擴增工程化工程化TCR8細胞治療目前適應癥以血液瘤為主，實體瘤細胞治療目前適應癥以血液瘤為主，實體瘤

12、TAA臨床數量激增臨床數量激增當前免疫細胞療法管線仍以CAR-T為主，由于實體瘤抗原暴露度小、微環境復雜，CAR-T針對實體瘤療效有限，適應癥主要是血液瘤。血液腫瘤中，CD19、BCMA、CD22仍然是最熱門的靶點，而GPRC5D、CLEC12A、CD7等管線數量快速增長。血液腫瘤中，非特異性的腫瘤相關抗原（TAAs）、HER2、MSLN仍是最熱門靶點，而CLDN18、CD276、KRAS等管線數量快速增長。For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rat

13、ed stocks,please refer to the latest full report on our website at -world data，海通國際圖圖 血液血液瘤細胞治療管線瘤細胞治療管線CAR-T占主導，主要針對占主導，主要針對CD19、BCMA、CD22等靶點等靶點圖圖 血液血液腫瘤細胞療法仍占主導腫瘤細胞療法仍占主導圖圖 實體瘤實體瘤細胞治療管線主要集中在腫瘤相關抗原細胞治療管線主要集中在腫瘤相關抗原9不同細胞治療平臺特點對比不同細胞治療平臺特點對比目前目前T細胞、細胞、NK細胞（自然殺傷細胞）在免疫細胞治療中應用較多。細胞（自然殺傷細胞）在免疫細胞治療中應用較多。T

14、細胞是目前應用最成熟的免疫細胞，具有特異性殺傷腫瘤的作用。腫瘤細胞具有逃避T細胞免疫識別的機制，PD1抗體等免疫檢查點抑制劑類通過打開T細胞識別腫瘤的“開關”從而激活T細胞殺傷作用，而基于T細胞的細胞療法則是將天然或強化過的T細胞輸入進人體內殺傷腫瘤。腫瘤細胞附近有很多淋巴細胞，即TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞），這些淋巴細胞以T細胞為主。Rosenberg團隊最初嘗試從黑色素瘤患者體內提取TIL并在體外擴增后回輸至人體，達到了利用人體免疫細胞治療腫瘤的作用。但TIL并非在所有腫瘤中都有較好的腫瘤識別能力，為了進一步提高T細胞識別能力，Eshhar團隊則干脆在T細胞上利用逆轉錄病毒插入T細胞受體（T

15、CR）。TCR-T通過腫瘤上特異性MHC識別腫瘤，但腫瘤細胞往往會降低MHC表達從而避免T細胞識別。為了繞過MHC特異性識別，Eshhar團隊則通過在T細胞上加入單鏈抗體片段（抗原結合域），以結合腫瘤細胞上的腫瘤相關抗原（TAA），形成了初代的CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）。NK細胞屬于非特異性免疫細胞，是人體抗擊癌細胞和病毒的第一道防線。在NK細胞上加入CAR結構，可增強NK細胞的腫瘤特異性識別能力，降低其對正常細胞的傷害。For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on a

16、ll HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 圖圖 免疫細胞免疫細胞療法特點對比等療法特點對比等TILTCR-TCAR-TCAR-NK制備制備原理原理從腫瘤組織中分離浸潤淋巴細胞，擴增后回輸人體從外周血分離T細胞，將TCR序列轉染至T細胞后回輸體內從外周血分離T細胞，將CAR結構的序列轉染至T細胞后回輸體內從血液（包括臍帶血）中提取NK細胞，將CAR結構的序列轉染至細胞后輸入體內優點優點腫瘤特異性強，off-tumor毒性弱；可殺傷實體瘤相比CAR結構簡單，易進入實體瘤內部；人體天然表達

17、，免疫排斥弱，體內存活久腫瘤識別能力強，血液瘤效果優異，體內存活久來源豐富，制備方便；抗宿主移植風險低，可開發異體細胞；可殺傷實體瘤缺點缺點容易被腫瘤微環境抑制影響療效；操作復雜，效果好的TIL難以獲得易被腫瘤細胞免疫逃逸；MHC特異性導致難以開發通用型TCR-T實體瘤效果差；靶向相關抗原，易造成off-tumor毒性體內存活時間短；NK細胞研究尚不充分10目錄目錄 免疫細胞治療將人體活的免疫細胞分離至體外，改造及擴增后輸入人體內治療。免疫細胞治療將人體活的免疫細胞分離至體外，改造及擴增后輸入人體內治療。一、細胞基因治療是中心法則最終的解決方案，細胞治療是其中一大方向一、細胞基因治療是中心法則

18、最終的解決方案，細胞治療是其中一大方向二、二、CAR-T發展最成熟，在血液瘤末線展現優異療效，商業化蓬勃發展但生產成本較高發展最成熟，在血液瘤末線展現優異療效，商業化蓬勃發展但生產成本較高三、三、CAR-T需關注安全性和耐藥性的改良，拓展血液瘤新適應證、前線治療，探索實體瘤應用的廣闊市場空間需關注安全性和耐藥性的改良，拓展血液瘤新適應證、前線治療，探索實體瘤應用的廣闊市場空間四、關注其它類型細胞療法與同種異體細胞療法四、關注其它類型細胞療法與同種異體細胞療法五、產業鏈及相關標的五、產業鏈及相關標的For full disclosure of risks,valuation methodolog

19、ies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 11CAR-T是經過基因工程化的“超級”是經過基因工程化的“超級”T細胞細胞 構建CAR（嵌合抗原受體）可以空間上分為三個結構域：胞外：結合腫瘤相關抗原（TAA）的scFV片段，例如腫瘤細胞的CD19、BCMA等都是TAA；以及提供柔韌性和長度空間的鉸鏈；跨膜：通常是橫跨細胞膜的疏水螺旋，是受體表面表達和穩定的基礎，常用CD8、CD28；胞內：發揮主要功能的信號轉導域ITA

20、M，共刺激域，細胞因子相關的其它信號域。For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 圖圖 TCR與與CAR的設計對比的設計對比12CAR-T技術隨著胞內區域改造而不斷迭代技術隨著胞內區域改造而不斷迭代 隨著CAR胞內結構域改進，CAR-T技術不斷迭代：第一代：第一代：包含一個抗原結合域，該域直接融合到TCR不變鏈CD3的

21、細胞內部分。第一代CAR通過磷酸化CD3中基于免疫受體酪氨酸的激活基序(ITAM)域來啟動激活級聯反應。該信號不足以激活T細胞，需要外源性給予細胞因子。因此，最初的臨床試驗產生了令人失望的結果。第二代：第二代：將來自其他受體（如CD28、4-1BB）的共刺激結構域整合到CAR的細胞內片段中，提高激活、增殖和存活率。這一概念在一項臨床研究中得到了證明，將CD28作為共刺激摻入CD19 CAR-T細胞導致細胞擴增和存活率增加。2003年和2004年分別首次基于CD28和4-1BB構建二代CAR-T。第三代：第三代：結合了幾個信號域，期望能增強T 細胞的活化、增殖和存活。然而，在實踐中，這種方法提供

22、的臨床益處仍在討論中。第四代：第四代：引入了一個細胞內結構域，能夠觸發由細胞因子誘導的第3信號。第五代：第五代：通用型CAR-T，即在異體志愿者體內獲取T細胞并敲除相關免疫原性基因輸注至患者體內，目前安全性仍處于早期探索階段。For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 圖圖 CAR的設計與的設計與CAR-T技術的迭代技術

23、的迭代13CAR-T：血液瘤一針起效，效果持久，：血液瘤一針起效，效果持久，FDA已批準六款已批準六款For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 資料來源：FDA官網，醫藥魔方，海通國際;LBCL,大B細胞淋巴瘤;FL,濾泡性淋巴瘤;MCL,套細胞淋巴瘤;MM,多發性骨髓瘤對于多種前線治療失敗后的血液瘤末線治療，目前沒有

24、標準治療，而CAR-T已驗證在此類患者中治療緩解率平均可達70%以上。FDA已批準6款CAR-T，適應證涵蓋血液瘤3個大類（白血病、淋巴瘤和骨髓瘤）。盡管目前已上市CAR-T主要集中在CD19、BCMA等靶點，但仍有提升療效、降低嚴重副反應、適應癥拓展等提升空間。KymriahYescartaTecartusBreyanzi所屬公司所屬公司諾華吉利德(Kite)、復星凱特吉利德(Kite)、復星凱特BMS(Juno)靶點靶點CD19CD19CD19CD19胞內胞內信號域信號域4-1BB,CD3-CD28,CD3-CD28,CD3-4-1BB,CD3-適應癥適應癥325歲ALL成人R/R LBC

25、L成人FL成人R/R LBCL成人FL成人R/R MCL成人R/R B-ALL成人R/R LBCL治療地位治療地位三線及以上三線及以上三線及以上三線及以上二線三線及以上四線及以上二線三線及以上二線獲批時間獲批時間US 2017.08US 2018.05US 2022.05US 2017.10CN 2021.06US 2022.04US 2021.03US 2020.07US 2021.10US 2021.02CN 2021.09US 2022.06使用劑量使用劑量50kg：0.1-2.5 x 1082 x 106/kg2 x 106/kg1 x 106/kg50-110 x 106臨床數據臨床

26、數據CR/CRi：85%ORR：50%CR：32%ORR：86.2%CR：69.1%ORR：72%CR：51%mEFS：8.3月ORR：83%ORR：94%CR：80%ORR：80%CR：55%CR/CRi：71%ORR：73%CR：54%mEFS：10.1月ORR：80%安全性安全性（三級（三級+）CRS:49%神經毒:21%CRS:23%神經毒:18%CRS:49%神經毒:37%CRS:13%神經毒:31%CRS:6%神經毒:21%CRS:6%神經毒:15%CRS:18%神經毒:37%CRS:24%神經毒:25%CRS:4%神經毒:12%CRS：1.3%神經毒：7%技術亮點技術亮點XLP制

27、造工藝（T細胞篩選和淋巴細胞富集）消融技術控制工程化T細胞的增殖存活(開關)定價定價/美元美元47.5萬(無效退款)37.3萬(不可退款)37.3萬41.03萬表表 已上市已上市CD19 CAR-T14For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 資料來源：FDA官網，醫藥魔方，海通國際國產傳奇生物BCMA CAR-T數據

28、優異，在2022年ASCO會議公布的四線及以上R/R MM數據顯示，20名接受Cita-cel的患者中位隨訪17.1月后，該產品ORR高達95%，90%的患者達到CR或更好療效。AbecmaCarvykti/Cilta-cel所屬公司所屬公司BMS、藍鳥強生、南京傳奇靶點靶點BCMABCMA胞內信號域胞內信號域4-1BB,CD3-4-1BB,CD3-適應癥適應癥成人R/R MMR/R MM治療地位治療地位五線及以上四線及以上獲批時間獲批時間US 2021.03US 2022.02使用劑量使用劑量300-460 x 1060.75 x 106/kg臨床數據臨床數據ORR：73%CR/sCR：33

29、%ORR：95%CR：90%安全性安全性（三級（三級+）CRS：5%神經毒：3%CRS:10%神經毒:5%技術亮點技術亮點靶向BCMA雙表位、納米抗體定價定價/美元美元41.95萬46.50萬表表 已上市已上市BCMA CAR-TCAR-T：血液瘤一針起效，效果持久，：血液瘤一針起效，效果持久，FDA已批準六款已批準六款152021年年CAR-T產品銷售額合計已超產品銷售額合計已超17億美元億美元For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated sto

30、cks,please refer to the latest full report on our website at 2021年CAR-T產品銷售額合計已達17.1億美元，其中CD19產品合計15.5億美元、BCMA產品合計1.6億美元。CD19 CAR-T銷售額逐季增長。吉利德的Yescarta 2021年銷售額7.0億美元，且2022Q2仍在同比增長。此外，吉利德Tecartus及BMSBreyanzi處于銷售爬坡階段。BCMA CAR-T處于爬坡初期。BMS Abecma 2022Q2單季度銷售額8900萬美元，環比增長33%。強生/傳奇Carvykti上市首個季度銷售2400萬美元

31、，與Abecma上市首個季度一致。圖圖 CD19 CAR-T季度銷售額（百萬美元）季度銷售額（百萬美元）24247169678901020304050607080901002021Q22021Q32021Q42022Q12022Q2強生/傳奇生物CarvyktiBMS/Bluebird Abecma圖圖 BCMA CAR-T季度銷售額（百萬美元）季度銷售額（百萬美元）74068758196120 118122140156138129160178175182211295121620284558799693118122141151147 146143127136193431414757637317

32、30404439050100150200250300350400450500050100150200250300350吉利德/Kite Yescarta諾華 Kymriah吉利德/Kite TecartusBMS/Juno BreyanziCD19 CAR-T 合計（右軸）16CAR-T的生產工藝流程包括質粒、病毒和細胞產品三部分的生產工藝流程包括質粒、病毒和細胞產品三部分For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please r

33、efer to the latest full report on our website at ,賽默飛官網，海通國際CAR-T的整個生產總體可分為質粒、病毒和細胞產品三個部分。質粒瞬轉質粒瞬轉大腸桿菌大規模發酵大腸桿菌大規模發酵表達三種質粒表達三種質粒層析層析+超濾，制備高純超濾，制備高純度質粒中間體度質粒中間體質檢，放行質檢，放行培養基配制培養基配制緩沖液配制緩沖液配制三級菌株庫三級菌株庫分析方法開發及驗分析方法開發及驗證證細胞種子貼壁細胞種子貼壁/懸浮培養懸浮培養細胞細胞50-2000L大規模微載體或大規模微載體或懸浮培養懸浮培養高表達重組病毒高表達重組病毒層析層析+超濾，制備高純度重

34、組病超濾，制備高純度重組病毒樣品毒樣品灌裝機無菌灌裝灌裝機無菌灌裝質控檢測，放行質控檢測，放行培養基配制培養基配制緩沖液配制緩沖液配制三級細胞庫三級細胞庫分析方法開發及驗證分析方法開發及驗證制備三級毒株庫制備三級毒株庫醫院采醫院采血血PBMC分離分離T細胞分選細胞分選病毒轉染病毒轉染T細胞細胞T細胞培養，收細胞培養，收獲獲T細胞制劑，質細胞制劑，質控控病人病人運輸，回輸運輸，回輸T細胞激活細胞激活及培養擴增及培養擴增病毒感染病毒感染質粒工藝質粒工藝流程：流程：GMP質粒占大部分GMP生產成本，海外可達7-10萬美元/g病毒工藝病毒工藝流程：流程：病毒載體的生產占總成本1/3細胞治療工藝流程細胞

35、治療工藝流程17CAR-T的生產工藝復雜，成本較高的生產工藝復雜，成本較高For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at ，海通國際圖圖 CART生產成本拆分生產成本拆分 根據Gene&Cell Therapy Insights對Kite的Yescarta生產成本的分析，測算每劑生產成本為58,200美元，其中人工成本占比最

36、高為71%，耗材成本為18%，廠房設備成本合計12%。在人工成本中，生產環節成本占比最高為48%，質控相關的成本QA和QC各占16%。根據Gene&Cell Therapy Insights對Kite的Yescarta生產成本的分析，測算每劑生產成本為58,200美元，基于關鍵輸入假設的敏感性分析，估計范圍在每劑48,000美元到106,000美元之間，產能利用率對生產成本影響產能利用率對生產成本影響最為明顯，其次是病毒載體的生產。最為明顯，其次是病毒載體的生產。18CAR-T的生產工藝壁壘：病毒載體的效率與價格的生產工藝壁壘：病毒載體的效率與價格For full disclosure of

37、risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at ，海通國際CAR-T藥物生產工藝核心是改造T細胞。目前最常用的方式是病毒轉目前最常用的方式是病毒轉染染，其中逆轉錄病毒和慢病毒的轉染方式占到了所有轉染方式的95%。病毒載體的主要挑戰在于：病毒載體的主要挑戰在于：1）潛在的致癌風險；2）GMP規范對病毒載體制造的產能限制；3）病毒載體的效率與容量限制；4）成本高轉染環節最直

38、觀的指標為轉染效率轉染環節最直觀的指標為轉染效率（諾華為50%，國內企業從20%-80%不等），過高可能意味著CAR基因啟動子強度過高或者病毒使用過多，存在致癌風險，因此只要滿足使用所需的細胞絕對量即可。為改善安全性，轉座子電轉等一些轉染方式也逐漸得到關注，但是轉染效率尚有一定限制。CRISPR/Cas9等基因編輯的改造方式也逐步運用到CAR-T中。病毒載體的生產和質量控制復雜、人工定制病毒載體費用高，因此，病毒載體效能對于公司成本、利潤空間等起著重要作用。如下圖所示，諾華Kymriah所用慢病毒的制造流程。19CAR-T的成本與定價問題需逐步解決的成本與定價問題需逐步解決For full d

39、isclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at ，公司官網及財報，海通國際短期（20%-30%降價空間）中期（30%-50%降價空間）遠期（50%-90%降價空間）支付方式創新競爭導致降價標準療法價格壓制自動化生產轉染效率的提高CAR-T技術研究的突破早期：早期：1、支付方式創新，如保險端創新、按療效付費、買斷付費等方式支付方式創新，如保險端創

40、新、按療效付費、買斷付費等方式。史上最貴藥物Zolgensma（210萬美元）上市第一季度銷售額達到了1.6億美元，遠超市場預期，有力說明市場對于創新療法的接受程度。2、競爭對手的出現導致降價競爭對手的出現導致降價，Kymriah在2017年美國上市時售價47.5萬美元，到2019年在日本上市價格為30.5萬美元，已經出現已經出現30%的降價的降價空間空間。3、國內CART產品定價在120萬元左右。國家國家上市時間上市時間價格價格Kymriah美國2017.0847.5萬美元（ALL）37.3萬美元（DLBCL）英國2018.0928.2萬英鎊德國2018.0832萬歐元日本2019.0533

41、49萬日元Yescarta美國2017.1037.3萬美元中期：主要依賴于生產工藝的進步。中期：主要依賴于生產工藝的進步。包括自動化生產，質檢設備的普及（降低人工成本）、轉染效率的提高、產率的上升、降低質控檢測成本等。遠期：依賴于遠期：依賴于CAR-T療法基礎科學研究突破。療法基礎科學研究突破。CART生產耗時費力的重要原因是因為目前需要大量的活性T細胞。如果能直接分離出高度活性的細胞亞群，就能壓縮擴增時間至幾天，大幅降低人力和材料成本。亦或者通用型CART上市，無需定制化，CART形成off the shelf的藥品模式，同樣可以大幅降低個性化操作帶了的高額成本。根據Juno教授測算，CAR

42、T的生產制造環節成本未來可以控制在15000美元左右。20CAR-T的專利布局涉及多個環節的專利布局涉及多個環節For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at ，TiPLab，海通國際與傳統的小分子及抗體相比，CAR-T技術的專利布局更為復雜，涉及基礎研究、工業制備、臨床使用基礎研究、工業制備、臨床使用等多個環節諾華和賓夕法

43、尼亞大學的專利在專利網絡中占主導地位，涉及靶點探索、抑制劑結合、雙特異性CAR-T研發，及其它制備工藝等從專利持有數量來看，美國賓夕法尼亞大學、制藥公司百時美施貴寶以及瑞士諾華公司位列前三，前二十名專利權人中只有一家中國公司科濟藥業醫藥有限公司，排名第18。專利糾紛專利糾紛時間時間結果結果賠償條款賠償條款JunoVS 諾華2015Juno勝諾華賠付1225萬美元，外加未來的里程碑付款和CAR-T療法的特許使用費BMS（Juno）VS吉列德（Kite）2019.12BMS勝Kite向BMS賠付7.52億美元BMS（Juno）VS吉列德（Kite）2020.04BMS勝5.85億美元的預付款，以及

44、基于Yescarta銷售額的1.93億美元特許權使用費，外加3280萬美元的判決前利息和超過3.89億美元的“增強損害賠償金”，合計約12億美元。Kite公司在Juno專利于2024年到期前，支付其Yescarta銷售額的27.6的使用費，或停止使用侵權療法。表表 細胞細胞治療領域相關專利訴訟治療領域相關專利訴訟21目錄目錄 免疫細胞治療將人體活的免疫細胞分離至體外，改造及擴增后輸入人體內治療。免疫細胞治療將人體活的免疫細胞分離至體外，改造及擴增后輸入人體內治療。一、細胞基因治療是中心法則最終的解決方案，細胞治療是其中一大方向一、細胞基因治療是中心法則最終的解決方案，細胞治療是其中一大方向二、

45、二、CAR-T發展最成熟，在血液瘤末線展現優異療效，商業化蓬勃發展但生產成本較高發展最成熟，在血液瘤末線展現優異療效，商業化蓬勃發展但生產成本較高三、三、CAR-T需關注安全性和耐藥性的改良，拓展血液瘤新適應證、前線治療，探索實體瘤應用的廣闊市場空間需關注安全性和耐藥性的改良，拓展血液瘤新適應證、前線治療，探索實體瘤應用的廣闊市場空間四、關注其它類型細胞療法與同種異體細胞療法四、關注其它類型細胞療法與同種異體細胞療法五、產業鏈及相關標的五、產業鏈及相關標的For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price

46、formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 22For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at ，ASCO 2021，海通國際 臨床醫生也已積累了較為豐富的CART治療經驗和成熟的分級（分

47、為四級）分類（低血壓與低血氧）應對方案。并且我們也需要看到，細胞因子風暴也是衡量CART療法產生療效的一個重要衡量因素，CRS無法完全消除，只要控制在合理范圍內即可。從長期隨訪數據看，主要的臨床安全問題CRS和神經毒性都處于正常范圍內。臨床風險臨床風險風險含義風險含義臨床應對方臨床應對方案案脫靶效應修飾T細胞攻擊不表達這些靶分子的正常組織或器官/細胞因子風暴CAR-T細胞被回輸時會釋放大量細胞因子，包括 IL-6、TNF 和 IFN，這些炎性介質促發急性炎癥反應誘導上皮及組織損傷，導致微血管滲漏等機體多種免疫炎癥反應嚴格限制每次輸注的細胞數量來。治療前預處理；利用托珠單抗、激素等藥物神經毒性如

48、腦梗死、譫妄、意識不清、抽搐、神經麻痹、視野缺損、共濟失調、言語障礙在內的多種神經系統異常癥狀在臨床不良反應中出現相對較輕，利用托珠單抗、激素等藥物YescartaZUMA-1研究研究Yescarta商用商用效果研究效果研究1Yescarta商用商用效果研究效果研究2KTE-X19Liso-cel（JCAR017）bb2121細胞因子風暴93%；13%（3級及以上）7%13%15%（3級以上）2%（3級以上）83%；5.5%（3級以上）神經毒性64%；28%（3級及以上）31%38%31%10%（3級以上）臨床風險臨床風險CART設計改善設計改善已改進的管線已改進的管線脫靶效應通過設計多個抗原

49、復合的CAR結構，識別抗原組合，能夠提高殺傷的特異性LCAR-B38M（同一靶點的雙表位）細胞因子風暴導入一個安全開關控制基因，如可誘導的Caspase 9，當此基因被某種可溶性的因子誘導表達時，可引起CAR-T細胞凋亡，有助于降低細胞的毒性反應。（開關機理）JCAR017采用消融技術可以介入關閉CART神經毒性暫未明確機制，但已降低發生率難點及改進難點及改進1：安全性仍是重點：安全性仍是重點23For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated sto

50、cks,please refer to the latest full report on our website at ，vcbeat，ASCO，公司官網，海通國際CART耐藥類型及比例：（1）雙靶點技術：T細胞依靠多種抗原識別腫瘤細胞，這有助于解決靶標丟失帶來的耐藥性。難點及改進難點及改進2：耐藥性：耐藥性候選藥物候選藥物廠商廠商靶點靶點適應癥適應癥臨床進展臨床進展LB1909南京傳奇CD19 x CD22NHL-DLBCLI期LB1910CD33 x CLL-1AMLI期Tandem軍總醫院韓為東團隊CD19 x CD 20NHLI/II期ORRCR中位隨訪時間中位隨訪時間完全緩解狀完全

51、緩解狀態態治療后治療后6個月無進展生個月無進展生存率存率治療后治療后12個月無進展個月無進展生存率生存率CRS神經毒性神經毒性79%71%19.1個月54%79%64%50%（無3級以上）0%（3級以上）Tandem在ASCO大會的臨床數據耐藥類型耐藥類型含義含義產生原因產生原因比例比例如何克服如何克服原發性耐藥細胞輸注后缺乏疾病反應科學界缺乏研究結果10%-20%暫時無法克服（明確靶點標記物的表達比例/蛋白組學；探索雙靶點）獲得性耐藥最初緩解后疾病復發抗原丟失、T細胞耗竭30%-50%（CD19 CART療法的長期隨訪數據）雙靶點、雞尾酒/序貫療法，或橋接造血干細胞移植For full di

52、sclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at ,2020，海通國際24（2）序貫療法：多個不同的CAR-T序貫使用武漢波睿達與華中科技大學同濟醫院周劍峰團隊于Blood在線發表的研究，表明了CD19/22 序貫CAR-T在有效性和安全性上均有優秀表現，同時還能夠降低單靶點造成的抗原逃逸復發的發生率。（3）橋接療法：CART治療緩解后橋接造血干細

53、胞移植既往患者治愈希望非常渺茫，如果不先治療達到CR或者CRi進行挽救性allo-HCT，治愈率很低，而CART后橋接allo-HCT療效突出。對難治/復發的B-ALL獲得如此出色的治療結果，主要是因為CART治療獲得CR后快速橋接Allo-HSCT以及適宜的移植方案。難點及改進難點及改進2：耐藥性：耐藥性候選藥物候選藥物廠商廠商CART適應癥適應癥臨床進展臨床進展CD19-CD22CART武漢波睿達/華中科技大學CD19+CD22白血病、淋巴瘤臨床前CD19-CD22CART博仁醫院CD19+CD22r/r ALL1年無病生存率79.5%，1年總體生存率92.3%入組人數入組人數NCART治

54、療類型治療類型臨床數據臨床數據博仁醫院張艷團隊（2018.11第23屆亞太血液及骨髓移植醫學大會大會數據）3630例接受CD19，6例接受CD226個月總體生存率96.9%，無復發生存率91.7%博仁醫院潘靜團隊（2019.06第24屆EHA年會數據）11CD2212個月無疾病生存期71.6%For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our web

55、site at 25難點及改進難點及改進2：聯用克服耐藥性：聯用克服耐藥性表表 常見常見CAR-T的聯用療法梳理的聯用療法梳理聯用對象聯用對象用途用途作用機理作用機理化療預處理（常用氟達拉濱聯合環磷酰胺）聯合化療清除淋巴細胞或低劑量化療清除負性調節免疫細胞，重塑免疫治療微環境，提高CAR-T細胞的增殖和免疫活性放療改善微環境，誘導新的免疫平衡狀態對于腫瘤局部微環境具有改善作用，利于CART細胞向腫瘤浸潤和發揮免疫作用，促進腫瘤相關抗原和壓力信號的釋放，引發非放療部位腫瘤的消退，這種效應被稱為“遠隔效應”PD-1/PD-L1增強CAR-T細胞的抗腫瘤活性改善腫瘤微環境，激活CART細胞自身的免疫

56、活性溶瘤病毒增強CAR-T細胞的抗腫瘤活性選擇性感染和/或在惡性細胞中復制，以盡量減少CAR靶向健康組織的傳遞，溶瘤病毒可以將實體瘤的免疫抑制微環境重新調整為更有利于T細胞活性的微環境，有能力選擇性地裂解被感染的細胞并招募內源性抗病毒免疫應答NCT編號編號細胞療法種類細胞療法種類PD1/PD-L1藥物藥物適應癥適應癥臨床進展臨床進展1NCT02926833KTE-C19阿替利珠單抗難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤I/II 期2NCT02650999CART帕博利珠單抗CD19+彌漫性大b細胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、套細胞淋巴瘤I/II 期3NTC01822652iC9-GD2 CART帕博利珠單抗成神經

57、細胞瘤I期 根據ClinicalTrials顯示，全球已有近20項細胞與PD-1/PD-L1聯用的臨床試驗，用于治療多種實體瘤。其中，CART的聯用占9項，除下表所列外還有 NCT03030001，NCT02873390，NCT03179007，NCT03182816，NCT03182803，NCT03615313。26難點難點3：適應證需拓展：適應證需拓展預計國內預計國內CAR-T血液瘤目前血液瘤目前126億市場空間億市場空間For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on a

58、ll HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 注:R/R,復發/難治;ALL,急性淋巴細胞白血病;LBCL,大B細胞淋巴瘤;MCL,套細胞淋巴瘤;MM,多發性骨髓瘤;測算適應癥包括已獲批或即將申報的：3至25歲急性淋巴細胞白血?。ˋLL）、大B細胞淋巴瘤（LBCL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、多發性骨髓瘤（MM）、濾泡性淋巴瘤（FL）以及邊緣細胞淋巴瘤（MZBL）。白血病白血病ALL骨髓瘤骨髓瘤MM淋巴瘤淋巴瘤DLBCLMCLFLMZBL國內每年新發數量150002920國內每年新發數量3

59、5000國內每年新發數量88000(15歲以下兒童)(15-25歲)急性淋白比例70%25%復發難治比例50%各亞型比例35%7%25%8%復發難治比例25%25%復發難治比例50%復發難治比例50%40%50%50%適用人數2625183適用人數17500適用人數154002288110003520合計52516滲透率悲觀中性樂觀10%15%20%實際使用人數5252787710503費用/萬元6032476380426384120639512627For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price fo

60、rmation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 前線細胞治療有望打開更大市場空間，但對安全性、療效和成本有更高的要求。隨著商用之后積累的臨床數據顯示出CAR-T在血液瘤領域的出色療效與可控的安全性，也為CAR-T由末線挺進前線提供基礎。諾華與吉列德的CAR-T管線都在有前線療法進入關鍵臨床，一旦獲批前線，或可顯著打開更大的市場空間。從安全性考慮，目前臨床上觀察到嚴重的CRS幾乎發生在高疾病負荷病人身上，意味著將CAR應用于疾病早期患者身上，在疾病惡化之前使用CAR-

61、T來殺滅腫瘤，即有望用較低的CAR-T劑量取得優異療效。難點及改進難點及改進3：末線往前線推進：末線往前線推進，海通國際注:R/R,復發/難治;ALL,急性淋巴細胞白血病;LBCL,大B細胞淋巴瘤;MCL,套細胞淋巴瘤;MM,多發性骨髓瘤;靶點靶點公司公司產品產品適應癥適應癥已獲批已獲批研發中（階段）研發中（階段）CD19諾華Kymriah3-25歲ALL3L+1L高危（III期）LBCL3L+FL3L+吉利德YescartaFL3L+2L+高危（III期）LBCL3L+、2L1L高危（III期）、2L門診（II期）、1L（II期）TecartusMCL4L+B-ALL2L兒童（II期）BMS

62、/藍鳥BreyanziLBCL3L+、2LFL3L+（II期）、高危2L（II期）CLL3L+（II期）MZL3L+（II期）DLBCL3L+門診（II期）BCMAAbecmaMM5L+3L+（III期）、1L/2L/4L+（II期）強生/傳奇CarvyktiMM4L+2-4L（III期）、IL（III期）表表 已已上市上市CAR-T療法全球適應癥拓展進展療法全球適應癥拓展進展28For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,plea

63、se refer to the latest full report on our website at ，海通國際血液瘤靶點明確、不受腫瘤微環境等阻礙，治療效果普遍較好，而現有產品在實體瘤CAR-T的嘗試多數療效不佳；需關注腫瘤特異性靶點、免疫激活設計、浸潤和TME活性抑制等與腫瘤微環境中的識別、運輸和生存相關的挑戰與改良設計，臨床數據驗證，及嘗試TCR-T、CAR-NK等其他類型的細胞療法。20182021年，實體瘤臨床數量由326增至340項，占比由49%降至40%，且其中大多數處于早期階段，反映出實體瘤細胞治療的固有挑戰。2022年實體瘤CAR-T管線中，非特異的腫瘤相關抗原類靶點數量

64、快速增長。難點及改進難點及改進3：實體瘤空間廣闊但研發難度明顯提升：實體瘤空間廣闊但研發難度明顯提升圖圖 2021年實體瘤細胞療法的活躍臨床試驗數量大幅增長至年實體瘤細胞療法的活躍臨床試驗數量大幅增長至541項項圖圖 2022年腫瘤相關抗原實體瘤管線數激增年腫瘤相關抗原實體瘤管線數激增3404105648173263523845410%10%20%30%40%50%0500100015002018201920202021血液瘤實體瘤血液瘤yoy實體瘤yoy29For full disclosure of risks,valuation methodologies and target pric

65、e formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 實體瘤的三大提升方向實體瘤的三大提升方向CART克服實體瘤障礙的常見策略克服實體瘤障礙的常見策略如何解決實體瘤的三大難點：如何解決實體瘤的三大難點：選取腫瘤特異性靶點；CAR-T細胞侵入腫瘤浸潤組織；克服實體腫瘤微環境的活性抑制序號序號策略策略優點優點改善歸巢到腫瘤部改善歸巢到腫瘤部位位調節調節TME增強體內擴增增強體內擴增減輕毒性減輕毒性解決腫瘤異質性解決腫瘤異質性廣泛使用的特征（可轉廣泛使用的特征（可轉化到

66、臨床）化到臨床）1多靶點靶向腫瘤相關細胞多配體結合能力靶標表達與多種腫瘤2歸巢分子的共表達和局部區域遞送加強向腫瘤部位的轉運非病變部位的積累有限技術上并不總是可行3對TME的中和或抵抗TME免疫抑制的主動逆轉促進腫瘤部位的CART細胞存活激活僅限于腫瘤部位TME抑制信號的缺失激活了內源性免疫活性取決于抑制信號的存在4釋放效應細胞因子通過多種旁分泌機制重塑TME自動刺激誘導表達系統促使局部細胞因子分泌宿主免疫反應的恢復無劑量限制性毒性的細胞因子5限制離體細胞分化卓越的增殖能力在較低的輸注劑量下有效易于應用6“可轉換”CAR-T低劑量治療可以保持早期記憶可調活動遞送靶向不同抗原的銜接分子單一細胞產

67、品，MedClub，海通國際30For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at ，ClinicalTrials.gov，海通國際實體瘤提升方向之一：尋找特異性靶點實體瘤提升方向之一：尋找特異性靶點實體瘤實體瘤CART靶點分布靶點分布尋找具有特異性的靶點是CART療法的首要步驟，CART之所以在血液瘤領域有出色療效的重要原因，

68、就是因為存在CD19、CD22、BCMA這樣的特異性靶點。目前實體瘤中已經有諸如Claudin18.2、MSLN、PSMA、GPC2/3等靶點較為成熟。靶點靶點常用適應癥常用適應癥腫瘤組織表達情況腫瘤組織表達情況正常組織表達情況正常組織表達情況Claudin18.2消化道腫瘤胃癌等陽性率甚至高于HER2與Claudin18.1進行區分PSMA前列腺癌在腫瘤組織中陽性率接近100%，并且明顯高于正常組織睪丸組織少量表達GPC3肝細胞癌在腫瘤組織中表達特異性在70%以上，腫瘤周邊組織也有少量表達肺部組織中有發現少量mRNA水平的表達，但未發現GPC3蛋白在正常組織表達GD2腦腫瘤，皮膚腫瘤50%的

69、兒童腦膠質瘤中樞及周邊神經系統有少量表達MSLN間皮瘤、胰腺癌、卵巢癌70%以上的間皮瘤、幾乎100%的胰腺癌、80%的卵巢癌CEA乳腺癌、結直腸癌、肺腺癌、胰腺癌CEA在各種腺癌中有高表達胎兒腸道有表達但在出生前終止，成人的粘膜組織中有小量表達MUC1乳腺癌、卵巢癌90%以上卵巢癌，腸道癌中有大量表達腺管上皮細胞有少量表達HER2乳腺癌50%的乳腺癌為HER2陽性心肺組織中有少量表達CAR-T治療實體瘤最常用的靶點治療實體瘤最常用的靶點31For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formati

70、on on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 實體瘤提升方向實體瘤提升方向之二之二：改善免疫細胞浸潤改善免疫細胞浸潤血液環境是一種勻質環境，不存在CAR-T浸潤問題。而實體瘤則具有纖維組織的腫瘤屏障，不利于CAR-T細胞的浸潤激活增殖。表表 臨床前臨床前解決解決CART浸潤實體瘤問題的部分方法浸潤實體瘤問題的部分方法方法方法作用機理作用機理建立趨化因子梯度CAR-T定位需要一些炎癥因子如CCL2，而腫瘤細胞很少釋放這類因子，曾有臨床前試驗用攜帶CCL2基因的牛痘病毒感染腫瘤

71、細胞，在感染后腫瘤周圍發現許多CAR-T細胞被招募。成纖維細胞活化蛋白CAR-T細胞同時表達乙酰肝素酶，通過乙酰肝素酶降解腫瘤的纖維化細胞外基質，克服物理屏障。血管形成靶點幫助浸潤針對VEGF、CD276或內皮素b受體的抗血管生成療法已被證明可使腫瘤血管正常，并可與CAR-T細胞等靶向治療結合使用，以增加腫瘤浸潤。精氨酸酶抑制腫瘤細胞能分泌精氨酸酶和吲哚胺2，3二氧化酶(IDO)分解T細胞激活所需要的精氨酸和色氨酸，阻礙T細胞增殖和持續激活。通過過表達精氨酸酶抑制靶向GD2 的CART細胞在微環境內的增殖，抑制 IDO 活性后，CART細胞增殖和殺傷能力均增強、分泌細胞因子增加。，Clinic

72、alTrials.gov，海通國際32For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at .，海通國際實體瘤提升方向之三：解除免疫細胞活性抑制實體瘤提升方向之三：解除免疫細胞活性抑制PD-1 CART顯著延長血液瘤小鼠的存活時間顯著延長血液瘤小鼠的存活時間分泌型CAR-T是 CAR-T改造的一種策略。以分泌PD-1的CAR-T為

73、例，設計思路是讓T細胞表達識別腫瘤抗原CAR的同時，讓T細胞再額外表達PD-1抗體的scFv段，阻斷免疫細胞PD-1和腫瘤細胞PD-L1的互作，解除免疫抑制作用。相較PD-1單抗療法給藥后抗體全身分布，可實現對腫瘤的精確打擊，只在腫瘤部位分泌“PD-1”，避免在其他部位產生毒副作用。臨床前的數據顯示了該改造療法的具有很好的臨床轉化應用前景。PD-1 CART顯著延長實體瘤小鼠存活時間，且優于顯著延長實體瘤小鼠存活時間，且優于CART+PD-1抗體抗體33目錄目錄 免疫細胞治療將人體活的免疫細胞分離至體外，改造及擴增后輸入人體內治療。免疫細胞治療將人體活的免疫細胞分離至體外，改造及擴增后輸入人體

74、內治療。一、細胞基因治療是中心法則最終的解決方案，細胞治療是其中一大方向一、細胞基因治療是中心法則最終的解決方案，細胞治療是其中一大方向二、二、CAR-T發展最成熟，在血液瘤末線展現優異療效，商業化蓬勃發展但生產成本較高發展最成熟，在血液瘤末線展現優異療效，商業化蓬勃發展但生產成本較高三、三、CAR-T需關注安全性和耐藥性的改良，拓展血液瘤新適應證、前線治療，探索實體瘤應用的廣闊市場空間需關注安全性和耐藥性的改良，拓展血液瘤新適應證、前線治療，探索實體瘤應用的廣闊市場空間四、關注其它類型細胞療法與同種異體細胞療法四、關注其它類型細胞療法與同種異體細胞療法五、產業鏈及相關標的五、產業鏈及相關標的

75、For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 34關注其它類型細胞療法與同種異體細胞療法關注其它類型細胞療法與同種異體細胞療法For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated st

76、ocks,please refer to the latest full report on our website at ，海通國際截至2022年4月15日，全球管線中2756種細胞治療藥物處于研發狀態，同比2021年增長36%。其中CAR-T細胞療法1432種，其他細胞療法（樹突狀細胞、肝細胞、髓細胞等）422種，NK/NKT細胞283種，TCR-T細胞269種，新型T細胞計數192種，TILs 91種。圖圖 各各類細胞療法持續推進臨床，同種異體細胞療法關注度提升類細胞療法持續推進臨床，同種異體細胞療法關注度提升35其它類型細胞治療：其它類型細胞治療：TCR-T有望突破實體瘤，但需選擇合適

77、抗原有望突破實體瘤，但需選擇合適抗原For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at TCR的原理是改造天然的原理是改造天然T細胞受體（細胞受體（TCR），結合），結合MHC。歷史上2006年TCR-T因在黑素瘤中的治療效果被關注，但2009年因被發信啊殺傷正常黑色素細胞停滯，2018年在靶點NY-ESO被發現后重新開始TCR

78、-T開發。TCR-T可能更適用實體瘤，但面臨CAR-T實體瘤同樣的挑戰。商業化的挑戰：工藝控制/PAC可能比CAR-T更難。生產流程類似CAR-T。CAR-TTCR-TMHC限制限制不受限制：能夠更加有效地殺傷具備抗原特異性的腫瘤細胞，但是無法識別胞內抗原只能識別MHC提呈的抗原，但腫瘤細胞下調或突變其MHC分子而逃避免疫監視使用劑量使用劑量1000萬-1億/次10億-100億/次親和力及活性親和力及活性CD3和共刺激TCR下游吸引CD3生產周期生產周期周期較短(約2周)，節約時間成本周期較長廣譜可復制性廣譜可復制性有一定廣譜可復制性。由于某些位點會在多種腫瘤細胞中表達，如EGFR，針對這種抗

79、原的CAR基因一旦構建完成，便可以被廣泛利用。Immunonva探索通用型識別抗原種類識別抗原種類不僅能夠識別肽類抗原，還能識別糖類和糖脂類抗原，擴大了腫瘤抗原靶點范圍?？色@得大量抗原特異性的T淋巴細胞，臨床研究數據支持該療法在黑色素瘤上的較好療效免疫記憶功能免疫記憶功能能夠在體內存活6-10個月，海通國際36CAR-NK天然通用型，潛力可能不遜于天然通用型，潛力可能不遜于CAR-TCAR-NK的優勢：的優勢：天然通用型、安全性高、殺傷機制多、成本更低；劣勢：；劣勢：增殖困難。生產難點：生產難點：第一，NK細胞體外培養擴增難度較T細胞更高；第二，選擇合適CAR結構（目前的CARs是為構建CAR

80、-T細胞而設計的）；第三，選擇合適的方法將CAR轉化到NK細胞；第四，NK細胞對凍融過程敏感，解凍后NK細胞的存活率和細胞毒性可能降低。For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at ，海通國際37同種異體細胞療法：通用型同種異體細胞療法：通用型CAR-T是未來最重要的方向之一是未來最重要的方向之一For full disc

81、losure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at ，海通國際供體來源供體來源成本價格成本價格生產周期生產周期持久性持久性工藝質控工藝質控適用患者適用患者個性化個性化CAR-T病患自身高10-24天長個性化，不穩定，存在廢批可能個性化通用型通用型CAR-T健康人低冷凍儲存，即時使用中短規?；a，質控穩定廣泛 通用型CAR-T是CAR-T規?；钪匾姆?/p>

82、向之一，是當前研究的熱點方向，但是面臨著雙重排斥的技術難點亟待解決。如前所述，NK細胞、巨噬細胞等天然適用的通用型療法也在逐步探索。38目錄目錄 免疫細胞治療將人體活的免疫細胞分離至體外，改造及擴增后輸入人體內治療。免疫細胞治療將人體活的免疫細胞分離至體外，改造及擴增后輸入人體內治療。一、細胞基因治療是中心法則最終的解決方案，細胞治療是其中一大方向一、細胞基因治療是中心法則最終的解決方案，細胞治療是其中一大方向二、二、CAR-T發展最成熟，在血液瘤末線展現優異療效，商業化蓬勃發展但生產成本較高發展最成熟，在血液瘤末線展現優異療效，商業化蓬勃發展但生產成本較高三、三、CAR-T需關注安全性和耐藥

83、性的改良，拓展血液瘤新適應證、前線治療，探索實體瘤應用的廣闊市場空間需關注安全性和耐藥性的改良，拓展血液瘤新適應證、前線治療，探索實體瘤應用的廣闊市場空間四、關注其它類型細胞療法與同種異體細胞療法四、關注其它類型細胞療法與同種異體細胞療法五、產業鏈及相關標的五、產業鏈及相關標的For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at

84、39細胞治療的產業鏈梳理細胞治療的產業鏈梳理For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 上游設備試劑、耗材原輔料中下游CAR-T研發：靶點篩選CAR結構設計制備高親和力抗體構建CAR分子終端綜合三甲醫院腫瘤?？漆t院CART治療中心醫療冷鏈運輸40細胞治療的產業鏈梳理細胞治療的產業鏈梳理For full disclosur

85、e of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at ，海通國際細胞治療產業鏈以CAR-T為例，上游為流式細胞儀等設備生產商和用于T細胞分選、轉染等步驟的試劑，以及細胞因子等原、輔料。中、下游分別為CAR-T研發和產品生產企業，其中許多研發企業也選擇自行制備慢病毒載體，生產CAR-T細胞。產業鏈環節產業鏈環節涉及對象涉及對象國內產業格局國內產業格局上游關鍵設備、試劑

86、、原料多來自跨國企業，價格較高。CAR-T細胞制備涉及T細胞分離、激活等步驟，需用到血細胞分離淘洗機等多種設備、試劑及耗材。關鍵設備及試劑供應商多來自跨國公司，如GE、德國美天旎Clinic MACS Prodigy、Lonza Co-coon、賽默飛世爾等。國內的設備（博雅控股CAR-Txpress）、試劑生產商，其價格明顯低于進口產品，但產品質量方面存在差距。因此國內研發企業大多選擇采購進口產品，這構成了CAR-T細胞生產過程中近一半成本。中游藥企、CDMO病毒載體是CART的關鍵原料，其制備過程及質量控制需要大量資金投入。目前全球僅有OxfordBioMedica等幾家企業，具有病毒載體

87、制備的核心技術和穩定的規?；a工藝，價格較高。隨著CAR-T等基因療法技術的發展，病毒載體可能會出現供不應求的情況。第三方外包服務使用率較低。CAR-T療法是新生事物，國內具備相應服務能力的CMO/CDMO，包括質粒、病毒載體、CAR-T細胞制備只有藥明康德、金斯瑞、宜明細胞等，而這兩家企業自身也有CART在研管線，有研發企業擔心核心技術、制備工藝泄露。下游醫院、CART治療中心CAR-T治療應用門檻高于普通腫瘤藥品，醫院、醫生需具備相應治療經驗，但不同之處在于，CAR-T治療對醫院、醫生有更高的要求，其應用場景和模式與傳統藥物有所差別。CAR-T治療過程涉及細胞提取、細胞回輸、監控不良反應

88、等步驟。如果患者在醫院接受治療，而由企業將CAR-T細胞運輸到醫院，則對醫院環境、醫生能力具有相應要求，從而確保治療過程順利進行，及時處理患者可能出現的不良反應。未來CAR-T療法在國內上市后，其落地模式可能有很多種。比如由企業與醫院合作，在醫院內部建立細胞治療中心，這些醫院很可能是企業在臨床試驗階段的合作醫院?；蛘咂髽I自建細胞治療中心，臨床研究與臨床應用并舉，但這也需要具備相應治療經驗的醫院支持。41Biotech投資機會：先發優勢投資機會：先發優勢+差異化差異化+多管線多管線For full disclosure of risks,valuation methodologies and t

89、arget price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at CART投資與傳統創新藥投資的差異：（1）有效性與患者池。CAR-T更偏向于“一次性”給藥模式并且有一定的“治愈”可能，這些受試者有一定比例患者已經接受了率先入市CART治療，那些非率先入市的公司可招募的群體，就只剩下一小部分未接受過CAR-T治療的患者了。如果出現耐藥，如腫瘤細胞CD19抗原下調，嘗試同一靶點的CAR-T療法也無濟于事。另外受試者接受臨床試驗的同時，也在驗證該療法的長期療效

90、，醫生會對有過更多使用經驗的CAR-T數據更加相信。（2）安全性與醫生黏性。CART療法存在比較普遍的不良反應，處治不良反應的配套費用較高；此外，早上市的產品可以盡早提供安全信息，讓醫療專業人員加深對該療法理解并學會出現ADR后的應急處理。（3）藥物銷售峰值有限。以CAR-T為代表的細胞治療，銷售峰值可能將比傳統藥物更有限，特別是對于少數的患者進行一次性治療，收入達到峰值后可能更快出現下降。（4）患者治療體驗。與既往腫瘤治療方法不同，CAR-T一次性治療后患者即可返家，治療后體驗顯著提升。因此要從細胞治療業務中獲得可持續的收入需要有差異化多管線布局，具有差異化與多樣化管線的因此要從細胞治療業務

91、中獲得可持續的收入需要有差異化多管線布局，具有差異化與多樣化管線的CART企業企業更具投資價值，特別是技術平臺允許開發許多后續產品。更具投資價值，特別是技術平臺允許開發許多后續產品。42國內已批準國內已批準2款款CAR-T療法，管線集中于療法，管線集中于CD19、BCMA等靶點等靶點For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website

92、at ，海通國際國內已批準復星凱特、藥明巨諾等2款靶向于CD19的CAR-T療法，而信達生物/馴鹿醫療的BCMA CAR-T療法正在申請上市，此外美國已批準傳奇生物開發的BCMA CAR-T。目前中國企業在國內開展的CAR-T臨床管線主要集中于CD19與BCMA，也有一些公司在新靶點上做出突破，如科濟藥業在CLDN18.2的胃癌實體瘤中展現CAR-T療法的初步療效。151711612申報臨床I期臨床I/II期臨床II期臨床申請上市批準上市圖圖 中國中國企業企業CAR-T國內臨床研發管線數量國內臨床研發管線數量93128221128211421205101520253035CD19BCMACD2

93、2CLDN18.2GPC3CD20PD1CD7申報臨床I期臨床I/II期臨床II期臨床II/III期臨床III期臨床申請上市批準上市圖圖 中國中國企業企業CAR-T國內臨床研發管線靶點分布國內臨床研發管線靶點分布43For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 傳奇生物：管線豐富，療效優異，海外授權強生傳奇生物：管線豐富，

94、療效優異，海外授權強生 傳奇生物擁有國內首款在美國獲批的BCMA CAR-T療法，目前該產品與強生達成全球化合作協議。公司核心產品Cilta-cel在CARTITUDE-2試驗中展現全球最佳的四線及以上多發性骨髓瘤治療數據，在Cohort A組中，中位隨訪14.3月，ORR高達95%（N=19/20），其中CR及sCR率85%，6月及12個月PFS率分別為95%和84%，3級及以上CRS率10%，無三級及以上神經毒性。傳奇生物在研管線傳奇生物在研管線44For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price f

95、ormation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 科濟藥業：全球同類首創科濟藥業：全球同類首創的的CLDN18.2 CAR-T產品產品 科濟藥業擁有全球同類首創的CLDN18.2 CAR-T產品，是目前全球首個且唯一進入關鍵II期臨床的治療實體瘤的CAR-T產品。公司的BCMA、CLDN18.2 CAR-T產品均獲得美國FDA的RMAT認證。公司擁有包括病毒載體的端對端CAR-T自主生產能力。公司CT041 CLDN18.2 CAR-T采用創新的FNC預處理方案，在

96、中國Ib/II期的14例胃或胃食管連接部癌患者中顯示出57.1%的ORR，mPFS達到5.6月，mOS達到10.8月，僅1例3級及以上CRS。45For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 藥明巨諾：攜手巨諾快速藥明巨諾：攜手巨諾快速商業化商業化CD19 CAR-T，國產替代進行中，國產替代進行中 藥明巨諾成立于2016

97、年，通過與國際細胞治療龍頭公司巨諾、優瑞科等合作快速實現自主開發及商業化CAR-T產品能力。瑞基奧侖賽注射液是藥明巨諾在巨諾醫療的CAR-T細胞工藝平臺的基礎上，自主開發的一款靶向CD19的自體CAR-T細胞免疫治療產品，也是中國首個獲批為1類生物制品的CAR-T產品。公司正在通過降低原材料廢品及廢料的技術與程序、進行國內供應品替代等方式降低CAR-T生產成本。46For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer

98、 to the latest full report on our website at 復星凱特：引自復星凱特：引自Kite公司，國內首款細胞治療產品公司，國內首款細胞治療產品 復星凱特成立于2017年，是上海復星醫藥集團與美國Kite的合營企業。復星凱特通過從美國Kite引進治療復發難治非霍奇金淋巴瘤的CD19 CAR-T細胞藥物Yescarta(Axicabtagene Ciloleucel)進行技術轉移，并獲授權在中國進行本地化生產。2021年6月22日阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達）正式獲得國家藥監局批準上市，成為中國首個獲批上市的細胞治療類產品，用于治療既往接受二線或以上系統治療后

99、復發或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者。2022年3月，公司第二款CAR-T細胞治療藥物FKC889獲批臨床。FKC889是復星凱特從美國Kite引進Tecartus(brexucabtagene autoleucel)在中國進行產業化、商業化的CAR-T細胞治療藥物。47For full disclosure of risks,valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks,please refer to the latest full report on our website at 馴鹿生物

100、馴鹿生物：BCMA CAR-T正在上市申請正在上市申請馴鹿生物成立于2017年，公司擁有完整的從早期發現、注冊申報、臨床開發到商業化生產的全流程平臺能力，及包括了全人源抗體發現平臺、高通量CAR-T藥物優選平臺、通用CAR技術平臺、生產技術平臺、臨床轉化研究平臺在內的多個技術平臺。馴鹿生物/信達生物的CT103A是一款全人源BCMA CAR-T細胞療法，目前已在中國提交上市申請。I期數據顯示，18例受試者的ORR為100%，CR/sCR為72.2%。所有入組受試者的1年PFS率為58.3%，OS率為75%，無髓外病灶骨髓瘤受試者（EMM）的1年PFS率達到79.1%。94%的受試者出現了CRS，其中3級的CRS 的發生率為28%；排除最高劑量組6X106/kg，則3 級CRS的發生率僅為13%。在后續研究中，1X106/kg劑量為二期研究的推薦劑量。