1、行業研究結直腸癌藥物發展簡史2021作者：西北、細嗅薔薇聲明本報告僅供美柏醫?。ㄒ韵潞喎Q“本公司”）客戶使用，版權歸本公司所有。未經授權的轉載，本公司不承擔任何責任。本報告資料能找到出處都盡量注明，如有遺漏請聯系我們。本報告是美柏醫健團隊采用桌面研究、專家溝通、市場調查等研究方法制作。本報告所載資料的來源被認為是可靠的，但受調研方法及收集范圍的限制，本公司不保證其準確性或完整性，也不保證所包含的信息和建議不會發生任何變更。本報告中的信息、意見等均僅供客戶參考，客戶應當對本報告中的信息和意見進行獨立評估。本公司不對使用本報告內容產生的任何直接或間接損失承擔任何責任。目錄前言4一、結直腸癌流行病學

2、分析41.東西方差異42.趨勢5二、結直腸癌治療策略6三、全球結直腸癌藥物進展61.化療藥的應用進展62.分子靶向藥研究進展73.免疫治療研究進展104.全球 CRC 研發新興靶點進展13四、中國結直腸癌療法進展184鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新前言一、結直腸癌流行病學分析1.東西方差異結直腸癌（CRC）是全球易致死、最普遍的惡性腫瘤之一，由其致死的人數在 2018 年達到 88.1 萬。手術和化療長期以來被作為結直腸癌患者的首要選擇。但是，結直腸癌的預后很差，尤其是發生轉移后生存率極低。隨后出現的靶向治療是結直腸癌患者的一個新選擇，它使患者的總體生存期延長了 1-2 倍。結直腸

3、癌患者的分子靶向藥治療，以西妥昔單抗（抗EGFR）和貝伐珠單抗（抗 VEGF）為主。隨著靶向 PD-1 藥物的成功上市，免疫療法在腫瘤領域表現出了絕佳的潛力，也給結直腸癌患者帶來了新希望。本文將總結、分析結直腸癌治療藥物的研發歷程，以供廣大讀者參考。據 GLOBOCAN 統計，2020 年結直腸癌新發患者的比例達 10%，僅次于乳腺癌和肺癌，排第 3 位。2020 年因結直腸癌死亡癌癥患者的比例達 9.4%，低于肺癌（18%），高于肝癌（8.3%），排第 2 位。中國結直腸癌的發病率排全國腫瘤發病率的第 3 位，死亡率排第 5 位。我國結直腸癌的發病率占全國腫瘤發病率的第3位，發病率上升比較明

4、顯，而在歐美等國家目前開始呈下降或者是水平線的趨勢。一方面原因是我們飲食習慣的改變，越來越多的人開始西方化飲食（高脂高糖快餐）；另外一方面是源于結直腸癌診斷治療水平的逐漸提高，加快了結直腸癌的早期發現。東西方結直腸癌在發病年齡、發病率變化趨勢、發病部位和治療方式等均存在著區別，如表 1 示。表 1東西方結直腸癌發病特點差異來源：全球結直腸癌流行數據解讀 J.中華流行病學雜志,2021,42(1):149-1525鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新2.趨勢近年中、日、韓結直腸癌的發病率，總體上呈現增長的趨勢。韓國結直腸癌的發病率增長最快，到 2012 年已經超過了中國和日本。男性結直腸癌

5、的發病率普遍高于女性。韓國男性 2012 年結直腸癌的發病率已經超過 50%，而女性發病率只有25%左右。中國男性結直腸癌發病率近年呈緩慢增長趨勢，維持在 30%-32%左右，中國女性結直腸癌的發病率近年維持在 22%-23%左右。中、日、韓發病率情況具體如圖 1 所示。隨著醫療水平的提高，中、日、韓結直腸癌患者的五年生存率均呈上升的趨勢。其中韓國五年生存率增長最快。2010-2014 年的五年生存率同比 2000-2004 年的增長 17.8%，而中國和日本的增長率分別為 13.5%、8.7%。圖 1中、日、韓近年結直腸癌發病率趨勢來源：ChinJCancerRes2020;32(2):12

6、9-139圖 2近年中、日、韓結直腸癌患者（15-99 歲）年齡標化五年生存率對比來源：ChinJCancerRes2020;32(2):129-1396鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新結直腸癌目前的主要治療方法是手術治療、化療和放療。大多數結腸癌患者在被發現和診斷后，還具有手術治療的機會。其中直腸癌主要以局部進展期直腸癌為主，在診斷后往往要進行術前放化療。此外，可針對特定的基因型突變，給予分子靶向治療和免疫治療。靶向治療使結直腸癌患者的預后有了明顯的改善，很大程度上提高了總體生存期。一些原來認為不可能治療的情況，如結直腸癌的肝轉移或肺轉移，都可以進行分子靶向治療和免疫治療。針對轉移

7、性結直腸癌（mCRC）采用的靶向藥物治療策略，見圖 3。目前針對 RAS 突變型 CRC 患者，主要使用抗血管增生類藥物和免疫療法，仍缺乏精準特效藥。并且只有 dMMR 型 CRC 患者，才能從免疫療法中獲益，但是dMMR 型在 CRC 中占比僅 15%左右。也就是說 85%的 CRC 人群是無法受益于免疫療法的。因此，亟需新靶向治療藥，以解決未滿足的臨床需求。CRC 的治療包括手術、放化療、分子靶向治療和免疫治療等，其中化療在 CRC 的應用，尤其是晚期 mCRC 治療中占有重要地位。指南中均推薦 FOLFOX、CapeOx 和 FOLFIRI 作為一線化療方案?；熕庪m然作為一線用藥，但是

8、不同的患者會出現不同的嚴重副作用，或因為經濟上不堪重負從而停止化療。表 2 將三種化療方案進行了對比。圖 3轉移性結直腸癌靶向治療策略來源：Comprehensivereviewoftargetedtherapyforcolorectalcancer.SigTransductTargetTher5,22(2020)三、全球結直腸癌藥物進展1.化療藥的應用進展二、結直腸癌治療策略7鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新2.分子靶向藥研究進展轉移性結直腸癌（mCRC）的治療以化療為主，而靶向治療的出現使得 mCRC 患者的生存期從之前的 6-12 個月延長到近30 個月。結直腸癌的靶向治療檢測

9、基因是通過 RAS 的情況來判斷的，若是 RAS/BRAF 野生型，則使用化療聯用西妥昔單抗（抗EGFR）治療；若是 RAS/BRAF 突變型，則使用化療聯用貝伐珠單抗（抗 VEGF）治療。結直腸癌中 KRAS 突變率 30-40%。若是 HER2+，則采用曲妥珠單抗聯用拉帕替尼或帕妥珠單抗。（1）抗血管增生類藥物市場上治療 mCRC 的抗血管增生類藥物，包括貝伐珠單抗、阿柏西普等，詳細信息見表 3。表 2CRC 一線化療方案對比來源：CSCO 指南；轉移性結直腸癌三種一線化療方案的藥物經濟學評價 C./2017 年中國藥學大會暨第十七屆中國藥師周論文集.2017:179-1868鏈 接 中

10、國 與 海 外 醫 健 創 新表 3全球上市治療 mCRC 的抗血管增生類藥物來源：FDA 批準文件、CSCO 指南；Comprehensivereviewoftargetedtherapyforcolorectalcancer.SigTransductTargetTher5,22(2020)9鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新表 4全球上市治療 mCRC 的抗 EGFR 及 EGFR 相關通路的藥物來源：FDA 批準文件、CSCO 指南；Comprehensivereviewoftargetedtherapyforcolorectalcancer.SigTransductTarget

11、Ther5,22(2020).備注：WT，野生型。CETU，Cetuximab。（2）抗 EGFR 及 EGFR 相關通路類市場上治療 mCRC 的靶向 EGFR 及相關通路的藥物，包括西妥昔單抗、帕尼單抗、達拉菲尼等，詳細信息見表 4。10鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新3.免疫治療研究進展腫瘤免疫治療在實體瘤如非小細胞肺癌、黑色素瘤等的研究，包括免疫檢查點抑制劑治療、腫瘤疫苗治療、過繼性 T 細胞療法等。而結直腸癌免疫治療主要集中在免疫檢查點抑制劑領域，包括 PD-1、PD-L1 及 CTLA-4 抑制劑等。在結直腸癌領域，免疫檢查點抑制劑在 dMMR/MSI-H 患者中，從晚期

12、疾病的后線治療至一線治療均展現出比較滿意的療效。（1）dMMR/MSI-H 結直腸癌結直腸癌（CRC）有 3 種致癌機制，其中一種是 DNA 錯配修復（MMR，mismatchrepair）缺失導致，大約發生在 15%的 CRC 中。DNA 錯配修復系統，會糾正 DNA 復制中 DNA 聚合酶引起的錯配，構成其組成的 4 種蛋白質（MLH1、MSH2、MSH6 及 PMS2）任何一種缺失都會導致系統失活，這種突變會引起 dMMR/MSI-H 癌癥。dMMR/MSI-H 是免疫治療結直腸癌中有效的唯一亞型。結直腸癌患者通常有兩種方法來診斷其是否為 dMMR/MSI-H 亞型。一種是免疫組化方法，

13、檢測癌組織中 MLH1、MSH2、MSH6 及 PMS2 四種蛋白是否缺失，只要有一種蛋白缺失即為 dMMR 型，四種蛋白都不缺失才為 pMMR 型。另一種是 PCR 檢測多個微衛星位點以判斷是否存在 MSI（微衛星不穩定性）。MSI 的分類是基于不同單核或雙核苷酸重復序列的改變，包括 5 個微衛星標志物（BAT25、BAT26、D5S346、D2S123 和 D17S250）。如果 2個（即 40%）發生改變，則定義為 MSI-H（高頻度微衛星不穩定）；若有 1 個（即 40%）發生改變，則定義為MSI-L（低頻度微衛星不穩定）；若均未發生改變，則定義為MSS（微衛星穩定）。dMMRCRC

14、伴隨表達 PD-1 和 PD-L1 等免疫檢查點，其耐藥與 PD-L1 的表達有關。與 MSS 型相比，MSI-H 型 CRC具有較高的 PD-L1 表達水平。Kikuchi 等發現 MSI-H 腫瘤中 PD-L1 與 PD-L1 的 mRNA 表達水平升高。高表達腫瘤的PD-L1 與腫瘤細胞和微環境中的細胞上調的 PD-1 結合，影響細胞毒性 T 淋巴細胞的增殖從而產生 T 細胞衰竭，造成腫瘤細胞免疫逃逸，對奧沙利鉑為基礎的化療會產生耐藥性。（2）mCRC 后線免疫治療K 藥（Pembrolizumab）和 O 藥（Nivolumab）單藥或聯用，均已獲批用于后線 dMMR/MSI-H 型晚

15、期 mCRC 的治療。相關的臨床試驗信息見表 5。11鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新（3）mCRC 一線免疫治療K 藥和 O 藥開展的一線 mCRC 臨床試驗，取得了一定進展。具體信息見表 6。表 5mCRC 后線免疫治療臨床試驗一覽備注：dMMR 指 MMR 基因缺陷；pMMR 指正常 MMR 基因。MSI-H：高頻度微衛星不穩定；MSS：微衛星穩定。來源：ResearchProgressofImmuneCheckpointTherapyonColorectalCancer.JCancerResPrevTreat,2021,48(3):229-233表 6mCRC 一線免疫治療臨

16、床試驗一覽備注：FOLFOX 療法包括 5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑 3 種藥物；FOLFIRI 療法包括伊立替康、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶等；貝伐珠單抗（Bevacizumab），抗 VEGF-A；西妥昔單抗（Cetuximab），抗 EGFR。來源：ResearchProgressofImmuneCheckpointTherapyonColorectalCancer.JCancerResPrevTreat,2021,48(3):229-23312鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新表 7結直腸癌新輔助免疫治療備注：*指放療 50.4Gy，同期口服卡培他濱 1650mg/m2；MSS

17、：微衛星穩定；MSI-H：高頻度微衛星不穩定。pCR：病理學完全緩解。來源：ResearchProgressofImmuneCheckpointTherapyonColorectalCancer.JCancerResPrevTreat,2021,48(3):229-233（4）CRC 新輔助免疫治療與新輔助化療相比，新輔助免疫治療具有獨特的優勢。手術前進行免疫治療時，會誘導發生系統性免疫反應，可使患者機體產生長期免疫記憶，來預防腫瘤復發。手術后患者因腫瘤的切除，無法產生免疫介導的持續抗腫瘤效應。而免疫治療后的機體會產生免疫激活效應來消滅術后腫瘤微轉移。新輔助免疫治療產生的抗腫瘤效應可以讓腫瘤縮

18、小，并且在手術行淋巴結清掃前最大化激活機體的抗腫瘤效應。相比術后初治患者有更好的耐受性和更強的系統性抗腫瘤 T 細胞反應。因此，新輔助免疫治療可能增加其他治療方式的抗腫瘤效應。免疫治療作為新輔助治療的一種手段，在肺癌、黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、膠質母細胞瘤、膀胱癌等多種癌種中都表現出一定的療效。表 7 整理了新輔助免疫治療應用于 CRC 的臨床試驗及結果。NICHE 研究顯示，所有 dMMR 腫瘤患者在數據截止時均處于無病生存狀態。在接受 Nivolumab+Ipilimumab 治療的可評估患者中，切除的腫瘤均具有三級浸潤性淋巴細胞（TILs）。經測定，dMMR 患者治療后 TILs 顯著

19、增加；而 pMMR 患者并無明顯的 TILs 增加。TILs 在多種癌癥中與預后改善有關。因此現有的 CT 影像學評估，并不能準確反映患者的病理改善情況。VOLTAGE-A 研究中，采用放化療序貫免疫治療模式，pCR 率達 30%，與強化的新輔助治療所取得的 pCR 率相似。但是，此項研究中 II 期腸癌患者占比極高（77%），所以能否將該結果放大至局部腫瘤負荷較大（如 T4/N2）、以及合并其他復發高危因素的患者，仍需進一步臨床研究試驗。綜上所述，PD-1/L1 抑制劑在 dMMR/MSI-HCRC 中不僅取得了高的總體緩解率，還延長了 PFS 和 OS。此外，免疫治療與傳統化療、分子靶向聯

20、合治療，有望在 CRC 治療上取得新突破。13鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新圖 4結直腸癌潛在的靶點或通路來源：Comprehensivereviewoftargetedtherapyforcolorectalcancer.SigTransductTargetTher5,22(2020)目前 CRC 分子靶向藥研發領域，取得一定進展的藥物有 KRAS 抑制劑和 WNT/-catenin 信號通路等。與此同時，某些靶點在 CRC 的臨床研究，以失?。ɑ驘o進展）告終，如 IGF/IGF1R。表 8 整理了全球范圍內針對 CRC 進行開發的新興靶點的競爭格局。4.全球 CRC 研發新興靶

21、點進展CRC 靶向藥目前獲批上市的主要有 EGFR、VEGFR，和 PD-1/L1 等。臨床在研的新興靶點，涉及 WNT/-catenin 通路、Notch 通路和 IGF/IGF1R 等，針對 CRC 開發的潛在的靶點通路信息見圖 4。14鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新15鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新表 8全球針對 CRC 開發的新興靶點藥品來源：Cortellis 數據庫；其他公開信息整理備注：此表已剔除已上市生物制品（如貝伐珠單抗等）的 biosimilar 及 CAR-T、TCR-T 等細胞療法，并剔除 EGFR、VEGFR 等成熟靶標的品種，此表著重呈現 C

22、RC 臨床開發的新興靶點。如有其他新靶點的遺漏，歡迎讀者交流。16鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新圖 5KRAS 信號通路來源：Krasinmetastaticcolorectalcancer.JSwissMedWkly.2010;140:w13112（1）KRAS 抑制劑針對 CRC 的臨床進展RAS 是人類癌癥中最常發生突變的致癌基因之一，而 KRAS 則是 RAS 家族中最常發生突變的亞型，其中多數為 12 位密碼子的突變。KRAS 突變使細胞的生長、增殖不受控制，進而導致癌癥的發生與發展。盡管經過了 30 多年的努力，但直接靶向 KRAS 活性位點的藥物開發均以失敗告終。由于

23、 KRAS 與 GTP 的親和力極強，同時細胞中 GTP 濃度較高，以至于使KRAS 成為“不可成藥”靶點。KRAS 上下游相關信號通路見圖 5。但是隨著日前安進的 KRAS 抑制劑 Sotorasib 在美國 FDA 獲得加速批準上市，KRAS 領域已然迎來重大突破。它的批準是基于一項二期臨床結果，接受 Sotorasib 治療的 KRASG12C 突變陽性 NSCLC 患者，ORR 達 36%，DOR 達 10 個月。安進此前披露了CRC患者的一期療效數據，顯示接受Sotorasib治療的42例KRASG12C突變型結直腸癌（大腸癌）患者，緩解率 7.1%，疾病控制率達 76.2%。絕大多

24、數患者耐受性良好，并未發現嚴重或致命的不良反應事件。另一個取得進展的 KRAS 抑制劑，為美國制藥公司 Mirati 研發的 Adagrasib。臨床一期/二期（NCT03785249）數據顯示，接受 Adagrasib 單藥治療的 KRASG12C 突變陽性 CRC 患者，整體緩解率達 17%，疾病控制率達 94%。常見的不良事件包括惡心、腹瀉、嘔吐和疲勞等。此外，MiratiTherapeutics 正在開展 Adagrasib 聯用西妥昔單抗治療 CRC 的三期臨床，以及與 SHP-2 抑制劑（TNO-155）聯用治療 CRC 的一期/二期臨床。隨著 KRAS 抑制劑的成功上市，國內藥企

25、再鼎加快了 KRAS 布局，雖然此前沒有自研品種，但是已經與 MiratiTherapeutics 簽訂了合作協議，負責 KRAS 抑制劑 Adagrasib 在大中華地區的研發、生產和獨家商業化。此項合作協議總金額超 3 億美元。國內 KRAS 研發處于領先的藥企主要有益方生物、加科思和貝達藥業。它們的 KRAS 抑制劑均在國內獲批臨床。并且益方生物已經開展了臨床一期/二期的國際多中心試驗。加科思日前宣布馬上啟動中美的同步臨床試驗。相關研究表明，CRC 患者發生 KRAS 突變的比例達 30%-40%之間，突變型的 KRAS 無需 EGFR 接受信號就能夠自動17鏈 接 中 國 與 海 外

26、醫 健 創 新圖 6WNT信號通路抑制劑來源：WNTSignalingandColorectalCancer.JCurrColorectalCancerRep(2017)13:101110活化該通路，并啟動下游信號的傳導，因此只有野生型 KRAS 基因的患者才能從抗 EGFR（西妥昔單抗）的治療中獲益，而突變型則不能。所以長久以來，KRAS 突變型 CRC 患者除了使用抗血管增生類藥物（抗 VEGF 類）和免疫療法（抗PD-1/L1）外，還沒有精準靶向藥。安進 KRAS 抑制劑的上市，有望打破這一局面，給 KRAS 突變型 CRC 患者帶來新治療藥物。（2）WNT/-catenin 通路在 C

27、RC 上的進展WNT 信號通路的突變、過度激活和-catenin 的異常表達在 CRC 的發生及發展中發揮著重要作用。在超過 80%的 CRC患者中，都發生了 WNT/-catenin信號激活所導致的核內-catenin累積，而高水平的核-catenin 會導致 CRC 患者預后不良。這是因為異常激活 WNT/-catenin 通路對抗腫瘤藥的耐藥性、消化道腫瘤的上皮-間質轉化（EMT）、腫瘤干細胞的自我更新等方面具有重要影響。因此通過抑制 WNT 信號通路活性可以抑制 CRC 的發生發展。即該通路可能是治療 CRC 的有效靶點。研 究 表 明，PD-1 只 對 MSI-H 型CRC 有 效，

28、但 是 MSI-H 型 只 占CRC 的 15%，也就是說 85%都是非 MSI-H 型，而這類患者并不能從 PD-1 療法中獲益。這是因為非MSI-H 型患者，腫瘤突變較少，通常不會受到免疫系統的攻擊；相反，這類患者的 WNT 信號傳導呈激活突變狀態，隨著 WNT 信號增加，結腸癌中的免疫細胞浸潤減少。這表明 WNT 信號傳導抑制劑可能刺激免疫細胞浸潤，使得這類腫瘤可以對免疫治療產生反應。因此，WNT 通路抑制劑不管是單用、還是與 PD-1聯用均有望在 CRC 領域取得重大突破。WNT 信 號 通 路 抑 制 劑，包 括PORCN 抑 制 劑、RSPO3 抑 制劑、FZD 抑制劑，TNKS

29、抑制劑和-catenin 抑制劑，信號通路抑制匯總見圖 6。18鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新在 WNT 信號通路中，PORCN 靶標目前有品種開展了針對 CRC 的臨床研究，但均處于一期/二期的早期研究階段，因此還沒有披露相關臨床結果。Porcupine（PORCN）蛋白是一類跨膜?；D移酶，其可在 WNT 蛋白上加入一個棕櫚?；鶊F，對 WNT 的信號傳導能力至關重要，是 WNT 分泌所必需的。PORCN 抑制劑可以阻滯 WNT 的分泌，從而抑制下游 WNT信號傳導。此靶點是近年抗腫瘤領域興起的新靶標之一，并且迄今為止全球還沒有上市藥物。國內藥企中，目前只有廣州源生醫藥在開發 W

30、NT 通路抑制劑。它研發的 CGX-1321（磷酸源生萘啶）已經在美國、中國及臺灣地區開展了一期臨床試驗。臨床開發適應癥包括胃腸道腫瘤和結直腸癌。針對結直腸癌的開發，它采取了聯用策略。一是與默沙東的 K 藥聯合應用治療 MSS 型 CRC，已經開展了一期臨床，暫無披露相關結果；另一種是與靶向藥聯用治療特定基因型突變的 CRC，如 RSPO 或 RNF43 突變，目前還沒有開展臨床試驗。研究表明，WNT 通路抑制劑對 PD-1 無效的 MSS 型 CRC 有療效，有望給這類患者帶來新的治療選擇。我們從源生醫藥的股東名單中發現了美國默沙東藥廠。相信憑借著與默沙東的合作，不久的將來能實現 WNT 通

31、路抑制劑的突破。-Catenin 也是 WNT 信號通路的重要靶點之一。Napabucasin 是一種-catenin 抑制劑（也是 STAT3轉錄因子抑制劑），一項國際多中心針對 CRC 的臨床三期試驗（NCT03522649）正在招募，以評估 Napabucasin 聯用 FOLFIRI對比Napabucasin 單用，在標準化療失敗后的 CRC 患者中的療效與安全性。預計 2021 年底公布初步臨床結果。WNT 信號通路上其他靶標，在 CRC 臨床開發上均沒有進展（無相關臨床研究），因此不在此贅述。（3）其他全球 Notch 抑制劑品種均處于早期階段，且針對 CRC 的臨床也處于一期，后

32、續可跟蹤相關進展情況。Hedgehog 和 IGF/IGF1R靶標領域，針對CRC的臨床開發大部分終止（無進展），且并沒有披露終止的具體原因。猜測應該是療效上沒有達標，或者出現嚴重的或致死的不良反應事件。國內本土藥企，針對 mCRC 開展了多項臨床研究，主要聚焦在小分子靶向藥（多靶點激酶抑制劑、VEGFR 等）和免疫療法上（PD-1/L1）。最近實現了重大突破的 KRAS 抑制劑，以及新興的 WNT 通路抑制劑，國內藥企也均有管線布局，不管是通過自研方式，還是通過 licensein 的方式，國內藥企的 CRC 開發熱點均緊跟國際趨勢，甚至個別品種的定位是全球First-in-class，有彎

33、道超車的趨勢。國內本土藥企針對 CRC 開發的品種信息概括見表 9。四、中國結直腸癌療法進展19鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新和黃醫藥20鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新21鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新表 9國內本土結直腸癌臨床在研的 1 類創新藥來源：ClinicalTrials.gov、公開信息整理備注：mFOLFOX6，指 Calciumfolate+5-FU+Oxaliplatin；FOLFIRI，指 Calciumfolate+5-FU+Irinotecan；XELOX，指Oxaliplatin+Capecitabine；此表只統計 1 類化藥和

34、1 類生物制品，生物類似物、其他改良新藥不在此表呈現。此表收錄的品種偏向于臨床開發后期階段和上市的品種，因此會有早期開發品種的遺漏，歡迎讀者補充。a.在小分子靶向藥領域，多靶點激酶抑制劑多被用于 CRC 的臨床研究。用于 CRC 治療的經典多靶點激酶抑制劑，當屬瑞格非尼。它在美國獲批上市治療多種癌癥，包括結直腸癌、胃腸道間質瘤和肝癌，于 2017 年在中國獲批上市治療標準化療失敗的 mCRC。多靶點激酶抑制劑中，國內本土藥企進度最快的是和黃醫藥研發的呋喹替尼，它是一種 pan-VEGFR 抑制劑，于 2018 年 9 月中國獲批上市，治療 2L 及以上標準化療失敗的 mCRC。臨床結果顯示，呋

35、喹替尼與安慰劑相比，使 CRC 病人的總體生存期延長 2.7 個月（9.3 月 vs6.6 月）。此外，正大天晴的安羅替尼已經開展了針對 mCRC 的三期臨床。安羅替尼作用在多靶點激酶上（FGFR/PDGFR/VEGFR/c-Kit），并于 2018 年在中國獲批上市治療 NSCLC。b.KRAS 突變廣泛的存在于 CRC 患者中，大約占 30%-40%。目前臨床應用于 KRAS 突變 CRC 的藥物主要是抗血管增生類藥物和化療藥，即缺乏精準治療的特效藥。但是隨著全球首個 KRAS 抑制劑的成功上市，此靶點在 CRC 的治療上或能迎來重大突破。中國本土藥企在 KRAS 領域有數家進行了管線布局

36、。進度較快的包括益方生物、北京加科思、貝達藥業和必貝特醫藥等，開發的臨床適應癥專門針對 KRAS 突變的晚期實體瘤，主要涉及 CRC 和 NSCLC 等。此外，再鼎醫藥通過licensein 模式迅速加入 KRAS 戰局。它獲得授權的品種 Adagrasib 國際上已經開展了 CRC 三期臨床。再鼎的加入，會加快KRAS抑制劑在中國的開發及商業化進程。中國也有多家藥企的KRAS抑制劑處于臨床前及更早期開發階段，涉及艾力斯、德琪醫藥和上海瓔黎藥業等。22鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新c.WNT 通路抑制劑，與 PD-1 單抗聯用在 CRC 治療上具有高協同作用。研究表明，WNT 通路

37、抑制劑或能使非 MSI-H型 CRC 患者，對免疫治療產生反應。目前全球范圍內均無 WNT 抑制劑獲批上市。針對 CRC 開發的 WNT 抑制劑，主要為 PORCN 抑制劑。國內只有廣州源生醫藥開發了一款 PORCN 抑制劑，目前與默沙東合作開展了聯用 K 藥（PD-1）治療晚期 CRC 的一期臨床試驗。PORCN 抑制劑國際上的開發進度均偏臨床早期，且均未披露相關療效數據。源生醫藥的PORCN 抑制劑在全球范圍內屬于 First-in-class 創新藥，未來一旦成功上市，將會拓寬 CRC 免疫療法的獲益人群，給非MSI-H 型 CRC 患者帶來新選擇。d.在免疫療法領域，國際上 K 藥（P

38、embrolizumab）于 2020 年 6 月獲得美國 FDA 批準批上市，用于一線治療不可切除或轉移性 MSI-H/dMMRCRC 患者。這是首次批準的不需要與化療聯用的一線免疫療法。臨床結果顯示 K 藥組無進展生存期優于化療組（mPFS：16.5vs8.2 月）。此次獲批開創了免疫療法在一線治療 CRC 的新篇章。而國內的 PD-1 研發緊跟國際趨勢。國內本土藥企如恒瑞、君實生物等，針對 CRC 對其自身管線進行了聯用（PD-1 和 RTK 小分子抑制劑）臨床研究。但也有部分藥企的 PD-1 布局依然聚焦在肺癌、胃癌上。恒瑞醫藥加快了國內免疫療法在結直腸癌應用的步伐。其開展了多項 CR

39、C 臨床研究，分別是單用、聯合小分子藥物治療、聯用自家管線中貝伐珠單抗 biosimilar 的臨床研究。預計未來兩年內恒瑞會披露相應的臨床進展。e.全球迄今為止只批準上市了 3 款雙抗品種（卡妥索單抗(CD3/EpCAM)因市場慘淡退市，此處個數不包括）。安進生物研發的 Blincyto（Blinatumomab，CD3/CD19）于 2014 年獲得美國 FDA 批準上市，用于治療急性 B 淋巴細胞白血病。隨后美國 FDA 又于 2017 年批準羅氏研發的 Emicizumab（靶向凝血因子 X 和因子 IXa），治療血友病。2021 年，全球第3 款雙抗藥物獲批上市，即強生研發的 Ami

40、vantamab（c-MET/EGFR），用于治療鉑類基礎化療后進展的 EGFR 外顯子20 插入突變的晚期 NSCLC。目前中國開發 c-MET/EGFR 雙抗品種的公司涉及岸邁生物、貝達藥業和嘉和生物等。目前全球上市的雙抗產品的獲批適應癥并未涉及 CRC。國內專門針對 CRC 作臨床開發的雙抗品種目前較少，大部分雙抗優先開展了肺癌、胃癌等臨床試驗。貝達藥業與 Merus達成戰略合作協議，獲得靶向 c-MET/EGFR 雙抗 MCLA-129 的獨家授權許可其在中國開發、商業化，目前開展了一項針對晚期實體瘤的一期/二期臨床研究，入組人群中包括 CRC 患者。（1）PD-L1/TGF-雙抗恒瑞

41、醫藥研發了一款 PD-L1/TGF-雙抗（SHR-1701），開展了一項二期/三期臨床試驗，研究其聯合貝伐珠單抗生物類似藥（BP102）及化療藥 XELOX 一線治療 CRC 患者的有效性。此臨床研究目前尚未開始招募。國際上德國默克研發的雙抗 M7824 具有相同的靶點，不久前其與 K 藥的頭對頭一線治療 PD-L1 高表達的晚期 NSCLC 的三期臨床，以失敗告終。目前開展了一項與其他免疫療法聯用治療 CRC 的臨床二期試驗，正在招募中。TGF-和 PD-1 一樣，都是腫瘤免疫逃逸的一種通路。雙特異性抗體同時阻斷兩種逃逸通路，以實現單抗藥物或聯合用藥不能兼具的疾病治療作用。SHR-1701

42、作為首個進入臨床階段的國產 PD-L1/TGF-雙特異性抗體，它針對 CRC 的臨床結果我們拭目以待。此外，國內普米斯生物、正大天晴均有 PD-L1/TGF-雙抗品種，處于臨床一期，入組適應癥暫未涉及 CRC。武漢友芝友、創勝集團和禮進生物等均有 PD-L1/TGF-雙抗品種處于臨床前階段。表 10 匯總了 PD-L1/TGF-雙抗的競爭格局。23鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新（2）CEA/CD3 雙抗綠葉制藥子公司博安生物，開發了一款靶向 CEA/CD3 的雙特異性抗體 ABP-140，正在針對實體瘤進行研究。據文獻報道，此品種在人源化小鼠結直腸癌模型中，顯示出了良好的抗腫瘤活性

43、，且與 Tecentriq（atezolizumab）聯用起到了協同增效抗腫瘤作用。ABP-140 與 PD-L1 單用的腫瘤生長抑制率分別為：66.83%和 43.05%，聯用后增加到 87.55%。全球范圍內針對 CEA/CD3 雙抗作研發的藥企，目前只有 2 家為羅氏和博安生物。羅氏的 CEA/CD3 雙抗 RG7802，目前處于臨床二期（NSCLC），曾開展了針對 CRC 的臨床一期試驗。臨床結果顯示，RG7802 單用客觀應答率（ORR）為表 10PD-L1/TGF-雙特異性抗體研究概況來源：Cortellis 數據庫，公開信息整理備注：臨床前或更早期階段品種因信息披露少，或有遺漏，

44、歡迎讀者交流。24鏈 接 中 國 與 海 外 醫 健 創 新45%；與 Tecentriq 聯用的 ORR 提高到 82%。幾乎 90%的胃腸道惡性腫瘤存在 CEA 過表達，涉及結直腸癌、胃癌和胰腺癌。而 CD3 作為一種白細胞分化抗原存在于 T細胞表面，功能是轉導 TCR 識別抗原所產生的活化信號。CEA/CD3 雙抗能夠特異性結合腫瘤細胞上的 CEA 和 T 細胞表面的 CD3。不管在人源化小鼠腫瘤模型中，還是人體的臨床研究中，CEA/CD3 雙抗均體現出了良好的抗 CRC 作用，且具有顯著的協同 PD-L1 抗體抗腫瘤作用。因此，CEA/CD3 雙抗有潛力成為 CRC 的又一重磅靶標?！?/p>

45、參考文獻】1.HyunaSung,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries.CACANCERJCLIN2021;71:209249.2.鄭瑩,王澤洲.全球結直腸癌流行數據解讀 J.中華流行病學雜志,2021,42(1):149-152.3.SunD,CaoM,etal.CancerburdenandtrendsinChina:AreviewandcomparisonwithJapanandSouthKorea.ChinJC

46、ancerRes2020;32(2):129-139.doi:10.21147/j.issn.1000-9604.2020.02.01.4.鄭榮壽,孫可欣,張思維,等.2015 年中國惡性腫瘤流行情況分析 J.中華腫瘤雜志,2019,41(1):19-28.5.房文通,吳迪,李茜,等.轉移性結直腸癌三種一線化療方案的藥物經濟學評價 C./2017 年中國藥學大會暨第十七屆中國藥師周論文集.2017:179-186.6.Xie,YH.,Chen,YX.&Fang,JY.Comprehensivereviewoftargetedtherapyforcolorectalcancer.SigTrans

47、ductTargetTher5,22(2020).https:/doi-org.libezproxy.um.edu.mo/10.1038/s41392-020-0116-z7.CaiJ,WangD,ZhangG,GuoX.TheRoleOfPD-1/PD-L1AxisInTregDevelopmentAndFunction:ImplicationsForCancerImmunotherapy.OncoTargetsTher.2019Oct15;12:8437-8445.doi:10.2147/OTT.S221340.8.CAOQihua,etal.ResearchProgressofImmun

48、eCheckpointTherapyonColorectalCancer.JCancerResPrevTreat,2021,48(3):229-233.9.LeDT,etal.Mismatch-repairdeficiencypredictsresponseofsolidtumorstoPD-1blockadeJ.Science,2017,357(6349):409-413.DOI:10.1126/science.aan673310.JapanSocietyofClinicalOncologyprovisionalclinicalopinionforthediagnosisanduseofim

49、munotherapyinpatientswithdeficientDNAmismatchrepairtumors,cooperatedbyJapaneseSocietyofMedicalOncology,FirstEdition.https:/doi.org/10.1007/s10147-019-01498-811.AndreasWickia,etal.Krasinmetastaticcolorectalcancer.JSwissMedWkly.2010;140:w1311212.范志軍.KRAS 基因突變與結直腸癌的研究進展 J.中外醫學研究,2017,15(8):163-164.13.王

50、與菲,張海婧,吳練秋.靶向結直腸癌 Wnt 信號通路的藥物研究進展 J.藥學學報,2021,56(03):689-695.14.EmmaM.Schatoff,etal.WNTSignalingandColorectalCancer.JCurrColorectalCancerRep(2017)13:101110.15.GrassoCS,GiannakisM,WellsDK,etal.GeneticMechanismsofImmuneEvasioninColorectalCancer.CancerDiscov.20188(6):730-749.doi:10.1158/2159-8290.CD-17

51、-1327.16.NinghaiWang,HarshalPatel,etal.AnoptimalantitumorresponsebyanovelCEA/CD3bispecificantibodyforcolorectalcancers,AntibodyTherapeutics.2021,4(2):90-100,https:/doi-org.libezproxy.bournemouth.ac.uk/10.1093/abt/tbab009服務客戶核心業務美柏資本是一家專注于中國醫療健康領域的跨境咨詢投行，是美柏醫健旗下重要的業務組成部分。業務涵蓋跨境BD咨詢(Cross-border BD Co

52、nsulting)、許可交易顧問(In/Out Licensing Advisor)、投融資顧問(Financing Advisor)、并購顧問(M&A Advisor)四大業務?？缇矪D咨詢License-In/Out交易顧問，獨創“CDD服務模型”(Consulting咨詢服務、Deal Sourcing全球項目對接、Deal Making交易促成)。許可交易顧問專業的醫藥博士團隊，深度挖掘優質資產，我們對中國及全球醫藥市場有深刻的理解，卓越的談判能力，最終為客戶提供最大價值。投融資顧問專業的項目評估能力，豐富的投資者關系，為客戶提供股權配售、投資盡調、估值模型搭建及測算等業務。并購(M&A)顧問包含海外人才及項目在中國設立合資公司(joint venture)，以及公司的出售、剝離或合并等。關于美柏資本助力中國藥企 對接全球項目聯系我們張曉嘉劉文正掃碼關注美柏醫健、了解全球醫健資訊掃碼關注美柏資本、獲取行研報告電子版美柏醫健全球辦公室舊金山、休斯頓、赫爾辛基、倫敦、波哥大、利馬、北京、上海、深圳、南京、蘇州、西安網址：https:/