1、2022年中國核酸藥物行業短報告生命健康系列研究眾誠智庫出品2022.12目 錄CONTENTS01/核酸藥物定義及分類02/核酸藥物的發展歷程03/核酸藥物的產業政策04/小核酸藥物產業鏈05/mRNA行業產業鏈07/主要核酸藥物企業06/核酸藥物的行業發展1.定義及分類：核酸藥物作用于蛋白質合成上游，有望引領第三次現代制藥浪潮n核酸存在所有的生命體中，被認為是遺傳信息的載體，用于轉錄、翻譯為蛋白質，這也是遺傳中心法則所講的過程。這種療法不同于傳統的小分子或者單抗藥物，其藥物成分由序列經過特定設計的核苷酸構成，可以靶向多種蛋白質合成上游的mRNAn核酸藥物則是以核酸為靶標，通過對蛋白翻譯過程

2、的調控來實現疾病治療，具有靶點豐富、研發周期短、藥效持久、臨床開發成功率高等優勢。未來，具備平臺屬性的核酸藥物的治療領域將不斷拓展，有望引領第三次現代制藥的浪潮資料來源：公開資料整理，眾誠智庫中心法則及各類藥物主要針對的靶點核酸藥物小分子藥物抗體藥物基因治療藥物藥劑成分RNA化學小分子蛋白質DNA分子量大小中等(13-16kDa）低（900Da）高（150KDa）中等靶點豐富程度高中等低高特異性高中等高高半衰期長(可達幾月以上)短(幾小時幾天)中等(幾天幾周)長(可達幾月以上)免疫原性低低中等高低基因污染風險無無無有生產成本中等低高中等高新產品開發難度低中等高低新產品早期設計時間數周數月數月數

3、周核酸藥物與小分子藥物、抗體和基因治療藥物比較DNARNA蛋白質轉錄逆轉錄翻譯基因治療藥物核酸藥物小分子/抗體等1.定義及分類：多種核酸藥物技術路線齊驅并進，ASO獲批藥物數量最多n核酸藥物的研發分為多種技術路線，包括ASO、siRNA、Aptamer、miRNA、mRNA、saRNA、sgRNA、U1 snRNA等n核酸藥物可主要分為小核酸藥物和mRNA兩大類。小核酸藥物主要包括反義核酸（ASO）、小干擾核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸適配體（Aptamer）和轉運RNA（tRNA）碎片。mRNA產品可分為mRNA疫苗和mRNA藥物資料來源：眾誠智庫小核酸藥物mRNAASO

4、siRNAmiRNAAptamersaRNAsgRNAU1 snRNAmRNA疫苗mRNA藥物長度組成1530個核苷酸，單鏈1825個核苷酸，雙鏈1525個核苷酸，單鏈2070個核苷酸，單鏈21對核苷酸雙鏈RNA20個核苷酸單鏈RNA約164個核苷酸單鏈RNA/作用機制mRNA和miRNA降解，抑制剪輯切割mRNA替換microRNA功能抑制基因激活表達基因編輯工具堿基互補原則理論上mRNA擁有合成任意一種蛋白的潛能，能表達多種蛋白質優勢 高特異性 合成方便功能多樣 遞送容易 高特異性 高活性低免疫原性 合成方便與人體內miRNA功能類似，將其導入病理細胞，可恢復其正常生理功能 高特異性 高親

5、和力免疫原性低 生產成本低 高溫穩定性saRNA可以達到提高目的蛋白水平，幫助患者細胞恢復正常功能 效率更高 速度更快結構更加簡單 成本更低形成核糖核蛋白復合物發揮作用，在pre-mRNA的剪接中發揮著重要的作用 mRNA可作為蛋白質補充或替代療法治療多種疾病 生產成本較重組蛋白藥物更低 在靶點得到確證之后，mRNA 藥物/疫苗的設計和發現速度非常之快，合成更簡單局限性脫靶效應、藥效一般比siRNA弱脫靶效應/療效上未比抗體藥物擁有優勢/人體應用在倫理上有較大爭論脫靶效應易發生過敏反應；靶向遞送難度大；對貯存、運輸條件苛刻商業化獲批藥物數量最多，成為核酸藥物的重要領域眾多siRNA藥物在研發，

6、核酸藥物的研究熱點尚未有藥物獲批，但已有藥物研發進入臨床試驗僅有1款獲批，商業化不成功，研發熱度下降一種有前途的新技術，也是革命性的新型藥物使用存在一些挑戰，還在探索中/擁有較大潛能，目前mRNA的研發主要集中在疫苗領域 作為突破性的技術平臺，有望部分替代傳統藥物和疫苗不同核酸藥物對比及商業化程度1.定義及分類：小核酸藥物是目前發展最為成熟的基因療法之一，展現極大潛力n作為核酸藥物中的代表，小核酸藥物展現了極大的潛力。近年來，小核酸藥物因其獨特的優勢已成為治療各種疾病的有前途的工具n相比抗體和小分子藥物，小核酸藥物具有五大先天優勢，這些獨特優勢使其有望為現代生物醫藥產業開辟一個全新開發方向，進

7、一步填補現有療法的治療空白，并且具備治愈疾病的潛力，且比靶向藥和整體醫藥的研發成功率高5倍資料來源：公開資料整理，眾誠智庫小核酸藥物的五大先天優勢1、研發周期短，藥物靶點篩選快小核酸藥物只需鎖定致病基因序列，并針對該基因序列進行設計及相應RNA片段的合成，早期研發更快2、不易產生耐藥性小核酸藥物直接調節上游基因表達，不易產生耐藥性3、治療領域更廣理論上可以設計用于靶向任何感興趣的基因，有望攻克尚無藥物的遺傳疾病和其他難治疾病4、效果持久小核酸藥物能在體內被循環多次使用，可降低給藥頻次，對很多疾病尤其是慢病治療具有巨大臨床價值5、研發成功率較高小核酸藥物作用機制明確，通過與mRNA完堿基配對來實

8、現其功能，無需契合蛋白質復雜結構核酸藥物與醫藥行業的研發成功率對比84.6%87.5%80.0%59.2%44.5%38.6%63.7%10.3%35.2%27.4%69.2%5.7%I期-II期成功率II期-III期成功率III期成功率總研發成功率核酸藥物公司靶向藥研發公司所有醫藥公司2.發展歷程：研究和發現經歷了較長歷程，技術革新推進行業發展資料來源：公開資料整理，眾誠智庫n核酸藥物作為革新了當代藥物開發理念的創新技術，其發展過程并非一帆風順，它的的研究和發現經歷了較長的歷程?？v觀其發展歷史，大致可分為三個階段：前期探索期（1950s-2003）、震蕩發展期（2003-2016）、快速發展

9、期（2016-至今）1950s-2003年(前期探索期)2003-2016年(震蕩發展期)2016-至今(快速發展期)1953年：DNA雙螺旋結構被揭示1961年：發現mRNA1978年：哈佛大學科學家首次提出反義核酸ASO概念1990年：在小鼠體內注射mRNA可產生蛋白質，同年Aptamer被發現1998年：首款ASO藥物Vitravene獲批上市1993年：注射mRNA誘導免疫應答2002年：Alnylam成立；同年，首次使用RNAi在小鼠體內破壞HCV2004年：首個Aptamer 藥物（Pegaptanib）獲批2006年：RNAi原理獲諾貝爾生理學獎醫學獎2010年：開始基于RNAi

10、的首個臨床試驗2010年前后核酸藥物因為免疫原性和遞送系統問題，多款藥物在臨床研究中失敗，行業進入低谷期2013年：第二個ASO新藥被FDA批準上市2017年：Arrowhead發表第1個RNAi治療乙肝的臨床試驗2018年：第一個siRNA（Patisiran）獲批2019年：GalNac-siRNA藥物（Givosiran）獲批；同年，Novartis 97億美金收購Inclisiran2020年：CRISPR/Cas9獲得諾獎，Lumasiran獲批這期間，關鍵技術的突破和持續不斷的研究使得核酸藥物產業蓬勃發展，多款重磅核酸產品陸續上市，在罕見病和慢性病等領域取得重大突破3.產業政策：一

11、系列政策的出臺，為核酸藥物行業發展提供了有力保障時間發布單位相關文件主要內容2012年12月國務院辦公廳衛生事業發展“十二五”規劃開展加快推動醫藥衛生科技進步，大力推進醫藥衛生科技創新體系建設，以科技重大專項等科研計劃項目為依托，集成全國醫藥衛生科技資源，探索建立以國家需求與任務為導向、聯合開放與資源集成的新型國家醫學科技創新體系。2015年5月國務院辦公廳中國制造2025作為創新藥前沿領域的生物醫藥更是上升到國家戰略層面，被列入七大戰略性新興產業和中國制造2025的重點領域之中。2016年11月工信部、發改委、科技部、商務部、衛健委、藥監局等六部門醫藥工業發展規劃指南支持基因測序、腫瘤免疫治

12、療、干細胞治療、藥物伴隨診斷等新型醫學技術發展，完善行業準入政策，加強臨床應用管理，促進各項技術適應臨床需求，緊跟國際發展步伐。2016年12月國務院辦公廳“十三五”國家戰略性新興產業發展規劃加快開發具有重大臨床需求的創新藥物和生物制品，加快推廣綠色化、智能化制藥生產技術，強化科學高效監管和政策支持，推動產業國際化發展，加快建設生物醫藥強國。2017年2月國家發改委“十三五”生物產業發展規劃加速新藥創制和產業化。發展治療性疫苗，核糖核酸（RNA）干擾藥物，適配子藥物，以及干細胞、嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）等生物治療產品。2022年2月工信部、發改委、科技部、商務部、衛健委、應急管

13、理部、醫保局、藥監局、中醫藥管理局等九部門“十四五”醫藥工業發展規劃提高疫苗應急研發生產能力。針對潛在傳染病風險，加快建立核酸疫苗等新型疫苗技術平臺，滿足應急研發和生產需求。重點開發超大規模（1萬升/罐）細胞培養技術，雙功能抗體、抗體偶聯藥物、多肽偶聯藥物、新型重組蛋白疫苗、核酸疫苗、細胞治療和基因治療藥物等新型生物藥的產業化制備技術，生物藥新給藥方式和新型遞送技術，疫苗新佐劑。資料來源：公開資料整理，眾誠智庫n近年來，隨著國家衛生體制改革的深入，制約醫藥行業創新型企業發展的政策瓶頸被逐漸解除，國家監管體制、法律法規和產業政策的變更，鼓勵醫藥行業尤其是創新藥行業的發展。一系列國家政策的出臺，為

14、核酸藥物行業的發展提供了有力的保障4.小核酸藥物產業鏈：國內研發仍處于跟隨模仿階段，上游進口依賴性大上游中游下游純化寡核苷酸單體小核酸文庫小核酸轉染試劑熒光標記小核酸序列對照小核酸序列核酸單體和試劑生產新藥研發及藥品生產醫藥流通及醫療服務醫藥流通醫療機構醫藥零售患者n小核酸藥物產業鏈涵蓋了上游核酸單體和試劑生產，中游新藥研發及藥品生產和下游產品商業化服務患者的全部環節n從上游原材料來看，小核酸單體是小核酸藥物研發上游的重要原材料之一，由于市場尚處于早期，目前國內存在明顯的生產壁壘，包括小核酸單體合成涉及多個技術環節，其工藝復雜、投入成本較高，此外生產運輸技術的標準要求嚴格n從小核酸藥物產業鏈來

15、看，行業進口替代之路任重道遠，包括生產工藝、技術專利、設備設施及上游原料，都存在極高的進口依賴性靶點篩選序列設計序列修飾合成技術遞送技術分析評價原料藥制備工藝結構與穩定性研究制劑、包材與灌裝質量控制小核酸藥物研發小核酸藥物生產資料來源：眾誠智庫5.mRNA產業鏈：中游技術專利壁壘較高，國內難點解決中游制造領域上游環節（原材料及制備）中游環節（研發和生產）下游環節（流通及應用）主要內容nDNA模板：DNA質粒、核酸酶n體外轉錄（IVT）：核苷酸（天然/修飾）、線性DNA模板、Cap1、水解酶、大腸桿菌DNA聚合酶、核酸內切酶、T7 RNA聚合酶nLNP合成：乙醇、可離子化脂質、膽固醇、PEG脂質

16、、磷脂n制備：DNA/mRNA原液制備、質控儀器等n質粒構建n序列設計生物反應器nLNP遞送系統合成：微流體設備n生產純化耗材：一次性塑料生物反應器內襯袋，一次性過濾膜、色譜柱等n分裝灌裝：無菌灌裝玻璃瓶n冷鏈運輸；n醫藥流通；nCDC各接種點；n醫院/保健機構等壁壘n可離子化脂質等材料較難大規模生產，技術壁壘較高n質粒構建較低；n序列設計較高；nLNP合成技術以及制造壁壘較高n冷鏈運輸壁壘中等代表公司n質粒：AldevronnCap1：TriLinkn可離子化脂質：Sigma、TriLink等國外n質粒：金斯瑞、藥明生基nCap1：艾博生物、賽灣生物nPEG：鍵凱科技nLNP：艾博生物國內n

17、疫苗：Modema、BioNTech、CureVacnLNP合成：Knauern生產灌裝：Robopac、SoftboxnCDMO：Lonza、Polymumn疫苗：艾博生物、斯微生物n設備：東富龍、楚天科技n包材：康德萊、山東藥玻、正川股份nCDMO：藥明生物n運輸配送：DHL、FedEx、UPS等n運輸配送：中集集團、國藥控股、上海醫藥、華潤醫藥、九州通、海爾生物等資料來源：眾誠智庫6.行業發展：全球上市的核酸藥物數量逐年遞增，已有16款獲批上市n近年來，隨著相關研究和技術進步，核酸藥物迎來快速的發展，全球上市的核酸藥物數量逐年遞增，尤其是2020年，獲批數量達到了5款。截至目前，已有16

18、款核酸藥物獲批上市，包括14款小核酸藥物、2款mRNA疫苗，其中ASO藥物是目前獲批最多的藥物類型n從獲批藥物的適應癥來看，遺傳疾病是目前獲批最多的適應癥類別，有10款是針對遺傳疾病的，2款針對傳染性疾?。–OVID-19），2款針對眼科疾病，1款針對心血管疾?。ǜ吣懝檀佳Y），1款代謝性疾?。ㄔl性高草酸尿癥）資料來源：公開資料整理，眾誠智庫已上市核酸藥物的藥物類型分布已上市核酸藥物的適應癥類別分布ASO藥物,9,56%siRNA藥物,4,25%mRNA疫苗,2,13%核酸適配體,1,6%遺傳疾病,10,62%傳染性疾病,2,13%眼科疾病,2,13%心血管疾病,1,6%代謝性疾病,1,6%

19、6.行業發展：立足傳染病、慢性病與腫瘤，核酸藥物市場快速發展n隨著2016年兩款ASO藥物的上市，小核酸藥物全球市場規模從2016年0.1億美元已增長至2021年32.5億美元，未來隨著臨床階段小核酸藥物的不斷上市，尤其是針對患者群體較大的適應癥藥物，如乙型肝炎的潛在治愈性藥物，將進一步驅動市場快速發展n2020年是mRNA突破性的一年，由Pfizer和BioNTech、Moderna分別研發的兩款mRNA新冠疫苗獲緊急使用授權。2021年mRNA新冠疫苗全球銷售收入高達587億美元，并且均遠超其他新冠疫苗的銷售額n國內立足老齡化及傳染病、慢性病與腫瘤三大領域，根據測算，2034年國內核酸藥市

20、場空間約1009億元資料來源：公開資料整理，眾誠智庫2016-2021全球小核酸藥物市場規模(億美元)兩款mRNA疫苗銷售額(億美元)0.110.420.426.929.432.52016201720182019202020213.5 587.0 202020212034年中國核酸藥物規模測算(億元)540 25 400 44 1019 傳染病腫瘤心血管疾病代謝性疾病總規模7.國內臨床試驗：中小型Biotech公司是推動小核酸藥物技術進步的主要動力研發公司藥物類型藥物名稱靶點適應癥器官疾病領域中國臨床進度瑞博生物ASOISIS 44988/RBD4988（SR062）GCGR2型糖尿病肝臟心血

21、管代謝IIASOISIS 560131/RBD 1006（SR063）ARAR-V7陽性轉移性去勢抵抗性前列腺癌癌細胞腫瘤IIsiRNARBD1016（SR016）HBV genome慢性乙型肝炎肝臟感染類疾病IsiRNARBD7022PCSK9高膽固醇血癥肝臟心血管代謝IND獲批西安楊森siRNAJNJ-73763989HBV genome慢性乙型肝炎肝臟感染類疾病II騰盛博藥siRNAVIR-2218HBV genome慢性乙型肝炎肝臟感染類疾病II星曜坤澤siRNAHT-101HBV genome慢性乙型肝炎肝臟感染類疾病IND獲批齊魯制藥/ArbutussiRNAAB-729HBV g

22、enome慢性乙型肝炎肝臟感染類疾病IND圣諾醫藥siRNASTP705TGF-1/COX-2原位鱗狀細胞癌/基底細胞癌/增生性瘢痕等癌細胞腫瘤IIsiRNASTP707TGF-1/COX-2多發性實體瘤/肝纖維化等癌細胞腫瘤IND悅康藥業ASOCT-102IGF1R肝細胞癌癌細胞腫瘤II夸克公司/瑞博居爾siRNAQPI-1007/RBD-1007（SR061）Caspases 2急性非動脈炎性前部缺血性視神經病變眼球其他II/III賽諾菲ASOLademirsenmiR-21奧爾波特（Alport）綜合征腎臟罕見病IIIonis BiogenASONusinersen sodiumSMN脊

23、髓性肌萎縮癥肌肉罕見病批準上市Nippon ShinyakuASOViltolarsenDMD exon 53杜氏肌營養不良肌肉罕見病申請上市AlnylamsiRNAFitusiranAT3A型或B型血友病患者中預防出血或減少出血頻率肝臟罕見病III阿斯利康ASOAZD 8233PCSK9高膽固醇血癥肝臟心血管代謝I禮來siRNADCR-CM2LPA心血管疾病伴有Lp(a)水平升高肝臟心血管代謝IND拜耳ASOFesomersenFXI血栓栓塞肝臟心血管代謝I安進ASOOlpasiran（AMG 890）LPA動脈粥樣硬化性心血管疾病肝臟心血管代謝I諾華ASOPelacarsen（TQJ230

24、）LPA心血管疾病伴有Lp(a)水平升高肝臟心血管代謝IIIsiRNAInclisiranPCSK9高膽固醇血癥肝臟心血管代謝III羅氏siRNARO7445482（RG6346）HBV genome慢性乙型肝炎肝臟感染類疾病I葛蘭素史克ASOGSK3228836HBV genome慢性乙型肝炎肝臟感染類疾病II資料來源：公開資料整理，眾誠智庫眾誠智庫簡介n眾誠智庫咨詢顧問（北京）有限公司，是專注于“政府決策支撐”的國家高新技術企業，也是首家在國家“雙創板”掛牌的咨詢機構（股權交易代碼：E00286）。眾誠智庫是工信部、商務部、生態環境部重要的產業和信息化支撐單位，主要為各司局和地方政府提供課

25、題研究、決策支撐、產業運營服務。n眾誠智庫以“規劃服務+落實支撐”為核心，以主導產業發展規劃為牽引，通過“城市戰略規劃+產業規劃+行動方案+政策制定+人才、創新、融資平臺+招商引資對接”全鏈條服務，體現產業發展咨詢服務與落地服務增值價值。并為行業創新企業和頭部企業提供管理、信息化等咨詢服務。政策研究及預研決策支撐與產業咨詢產業運行與監測行業與市場研究課題研究及產業賦能政策修訂研究重要規劃/政策解讀產業政策實踐及預研行業藍皮書/白皮書產業咨詢與專題調研產業發展與園區規劃編制產業快報產業運行監測行業熱點動態研究行業專題及競爭研究龍頭/標桿企業戰略研究產業趨勢及投資機會研究委托課題研究產業研究與區域研判招商工具及策略培訓產業鏈研究產業鏈全景圖產業圖譜及招商地圖行業結構、梯隊、格局分析謝 謝地址：北京市海淀區花園路6號應物會議中心B座2層網址：郵箱：電話：+86（10）53605040