1、 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 行行業業 研研 究究 行行業業深深度度研研究究報報告告 證券研究報告證券研究報告 industryId 醫藥生物醫藥生物 推薦推薦 (維持維持 ）相關報告相關報告 【興證醫藥】醫藥生物行業 2023年中期策略：復蘇、創新，把握行業結構性機會 2023-06-28 elatedReport 分析師：分析師：孫媛媛 S0190515090001 黃翰漾 S0190519020002 楊希成 S0190522090002 emailAuthor 投資要點投資要點 summary 阿爾茨海默病阿爾茨海默病的藥物研發的藥物研

2、發已已有單抗藥物成功上市，有單抗藥物成功上市，血液測試亦將寫入指南，血液測試亦將寫入指南，AD 領域終實現治療和診斷領域的雙突破領域終實現治療和診斷領域的雙突破。Lecanemab 已于近期獲得 FDA 的完全批準，未來隨著美國醫療保險和醫療補助服務中心的醫保覆蓋也將實現進一步的銷售放量。與此同時，禮來的 Donanemab 也顯示出可比的治療效果，且對亞組有更優的治療效果，包括疾病早期或 75 歲以下 Tau 蛋白中低表達的人群。此外，還有幾款產品展現出不錯的臨床表現，包括口服小分子 ALZ-801、注射用單抗 TB006、抗 A寡聚體（AOs）單抗 ACU193 和口服小分子-1 受體激活

3、劑 ANAVEX2-73，另外司美格魯肽也可能有治療 AD 患者的潛力；阿爾茨海默病協會國際會議公布了一項最新的 AD 診斷指南草案，提出將血液生物標志物應用于 AD 的診斷。國內國內阿爾茨海默病阿爾茨海默病患者需求旺盛，現有傳統治療藥物尚無法滿足用藥需求?；颊咝枨笸?，現有傳統治療藥物尚無法滿足用藥需求。國內已有至少 983 萬 AD 患者和 3877 萬 MCI 患者，隨著人口老齡化的發展，國內 AD 和 MCI 患者數量也將維持增長態勢。目前的治療方案仍然以多奈哌齊和美金剛等傳統藥物為主，缺乏有效的藥物治療方案，僅有 5%左右的患者在用藥后明顯好轉。隨著 Lecanemab、Donane

4、mab 及其他創新藥物的審批進展，國內的 AD 創新藥物的滲透率有明顯提升，市場容量將進一步提高。健康中國行動推動健康中國行動推動阿爾茨海默病阿爾茨海默病的的早發現早治療早發現早治療，助力助力國內診斷和治療相關國內診斷和治療相關行業發展。行業發展。同時為貫徹落實健康中國行動提出的“到 2022 和 2030 年，65 歲及以上人群老年期癡呆患病率增速下降”的目標要求，增強全社會的老年期癡呆預防意識，推動預防關口前移，政府部門加大對于老年癡呆病癥的宣傳，強調預防的重要性。因此，政策推動疊加藥物的審批進展，將開啟國內 AD 治療和診斷的新篇章。建議關注國內相關布局公司建議關注國內相關布局公司：AD

5、 藥物的研發成功率低，因此在阿爾茨海默病領域有技術經驗積累或將為公司相關產品的開發奠定扎實的基礎。在國內行業上游領域建議關注藥明生物，目前已有相關藥物的合作基礎，如 TB006；在 AD 治療領域建議關注的恒瑞醫藥、先聲藥業、康弘藥業、天士力、東陽光等，其中恒瑞醫藥的 SHR-1707 以 260mg/kg 的劑量單次靜脈注射給年輕健康受試者和老年受試者時體現了良好的安全性、耐受性。先聲藥業獲得Vivoryon 授權的口服小分子 Varoglutamstat 已推進至臨床 II 期?？岛胨帢I的五加益智顆粒與化藥多奈哌齊頭對頭治療 AD 的 II 期臨床試驗也將有數據讀出；AD 診斷領域建議關注

6、的相關企業包括東誠藥業、金域醫學等，其中東誠藥業的 18F-APN-1607 已處于臨床 III 期階段，金域醫學也推出了外周血 p-Tau181 檢測項目，可用于 AD 高危人群早期篩查。風險提示：行業政策變動超預期，市場競爭加劇風險，藥品研發失敗的風險 title 阿爾茨海默病阿爾茨海默病深度報告：深度報告：診療診療終現終現雙突破，藍海市場雙突破，藍海市場正正起航起航 createTime1 2023 年年 7 月月 31 日日 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -2-行業深度研究報告行業深度研究報告 目目 錄錄 1.病理學和流行病學.-4-1.

7、1.病理學.-5-1.1.1.淀粉樣蛋白級聯假說.-5-1.1.2.Tau 蛋白假說.-6-1.1.3.其他假說.-7-1.2.流行病學.-8-1.2.1.癡呆患者數量預測.-8-1.2.2.與癡呆相關的 12 個風險因素.-10-1.2.3.中國癡呆患者特征.-10-2.診斷與治療.-12-2.1.診斷方案.-12-2.1.1.診斷標準.-12-2.1.2.診斷技術對比.-13-2.1.3.AD 早診試劑盒.-14-2.1.4.PET 成像.-16-2.1.5.AI 也可構成臨床決策輔助的基礎.-17-2.2.治療方案.-17-2.2.1.藥物干預.-18-2.2.2.非藥物干預.-30-3

8、.中國診療現狀.-31-4.投資建議.-33-5.風險提示.-34-圖目錄圖目錄 圖 1、AD 相關病理機制概覽.-5-圖 2、A 淀粉樣蛋白級聯假說.-6-圖 3、Tau 蛋白假說.-7-圖 4、2019 至 2050 年全球癡呆患者數量預測（例）.-8-圖 5、中國 60 歲以上各分型癡呆患者數量（百萬例）,2015-2018 年橫斷面研究-9-圖 6、國內 60 歲以上 AD 患者數量預測（萬例）.-9-圖 7、國內 60 歲以上 MCI 患者數量預測（萬例）.-9-圖 8、癡呆和輕度認知障礙在農村與城市中不同年齡的占比.-11-圖 9、1990-2019 年中國經年齡調整的前十大疾病死

9、亡率排名變化.-11-圖 10、AD 診斷行業上游.-14-圖 11、1998-2017 年 AD 研發成功與失敗案例總計（例）.-18-圖 12、1998-2017 年 AD 研發失敗階段占比.-18-圖 13、全球在研藥物臨床階段和對應機制分析.-19-圖 14、淀粉樣蛋白-相關病理免疫調節的潛在機制.-20-圖 15、Aducanumab 臨床試驗結果.-21-圖 16、Lecanemab 的 III 期臨床試驗（Clarity AD）.-22-圖 17、Donanemab 的 III 期臨床試驗（TRAILBLAZER-ALZ 2）.-23-圖 18、Galectin-3 抑制劑機制介

10、紹.-25-圖 19、TB006 的 Ib/II 期臨床試驗結果.-25-2UsV3XVVmWyXbRbPbRmOmMtRnOjMoOxPkPqQpNbRnMoOwMpOrRMYnQsQ 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -3-行業深度研究報告行業深度研究報告 圖 20、ALZ-801 作用于 AD 中所有抗淀粉樣蛋白藥物的上游.-26-圖 21、腦刺激裝置示意圖.-31-圖 22、國內公立醫院抗癡呆藥物市場情況（單位：億元）.-32-圖 23、國內公立醫院抗癡呆藥物市場情況（剔除促智類，無甘露特鈉）（單位：億元）.-32-表目錄表目錄 表 1、癡呆

11、分型及比例.-4-表 2、AD 與 VD 的鑒別診斷.-4-表 3、其他假說.-7-表 4、AD 診斷標準發展歷程，1984-2023 年.-12-表 5、AD 的臨床診斷技術對比.-13-表 6、國內已獲批阿爾茨海默病檢測試劑盒（不完全列舉）.-15-表 7、全球用于 AD 患者影像識別的 PET 成像劑的臨床研發進展.-16-表 8、Lecanemab 和 Donanemab 的 III 期臨床試驗對比.-24-表 9、國內處于臨床階段的 AD 治療產品匯總.-29-表 10、重點省市公立醫院終端抗癡呆藥 TOP10 廠商.-32-請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的

12、信息披露和重要聲明 -4-行業深度研究報告行業深度研究報告 報告正文報告正文 1.病理學和流行病學病理學和流行病學 癡呆（dementia）是由于腦功能障礙而產生的獲得性和持續性智能障礙綜合征，變性病性癡呆是指大腦出現退行性病變的癡呆類型。阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）屬于變性病性癡呆，患者數量約占癡呆的 6070%。AD 的顯著特征是-淀粉樣蛋白和Tau蛋白在大腦中積聚到阻礙正常認知功能，通常表現為記憶、抽象思維、判斷、行為和情緒的變化，并最終干擾對身體的物理控制。表表 1、癡呆癡呆分分型及比例型及比例 分型分型 占比占比 變性病性癡呆 阿爾茨海默病阿爾茨海默病

13、6070%路易體癡呆病(DLB)5-10 額顳葉癡呆(FTD)5-10 帕金森病癡呆(PDD)3.6%非變性病性癡呆 血管性癡呆(VD)1520 正常壓力性腦積水及繼發于其他疾病(如感染、腫瘤、中毒和代謝性疾病等)的癡呆 5.06.4 資料來源：世界衛生組織，非阿爾茨海默病癡呆的流行病學現狀及臨床診斷，興業證券經濟與金融研究院整理 阿爾茨海默病和血管性癡呆的早期癥狀鑒別比較容易，到晚期鑒別比較困難。二者發病機制不同，AD 由神經系統病變導致，而 VD 與血管疾病引起，此外兩類患者在發病速度、流行病學、發展進程、高風險因素、癥狀和治療方面仍有所差異。表表 2、AD 與與 VD 的鑒別診斷的鑒別診

14、斷 區分項 AD VD 概述 由神經系統病變導致，如 A 蛋白的生成與清除失衡引起神經元變性 由血管疾病引起，如血管阻塞/破裂，腦缺血/出血引起大腦氧供不足 發病速度 緩慢，從發病至死亡，持續加重 迅速，在數天內發病 流行病學 女性相對多見 男性相對多見 疾病病程 進展性，持續進行性發展 波動性進展 高風險因素 基因、低教育程度、飲食、吸煙、女性激素水平降低、高血糖 中風、肥胖、糖尿病、高血壓、動脈硬化、吸煙 癥狀 癥狀隨時間逐漸加重；記憶力隨病程加深逐漸減退；人格崩壞，焦慮，暴躁易怒；其他癥狀：語言和運動功能障礙，注意力癥狀通常不跟隨時間加重；人格相對保留；頭痛、眩暈、肢體麻木等自覺癥狀；難

15、以集中注意力或做決定；請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -5-行業深度研究報告行業深度研究報告 與執行能力下降，譫妄，激越/攻擊性；抑郁、情感淡漠 幻覺；抑郁、情感淡漠 CT/MRI 腦萎縮 腦梗死灶或出血灶 PET/SPECT 顳、頂葉對稱性血流低下 局限性、非對稱性血流低下 藥物治療 改善認知功能：膽堿酯酶抑制劑、NMDA 受體拮抗劑；控制精神癥狀：抗抑郁藥物、抗精神藥物 改善認知：膽堿酯酶抑制劑；高血壓藥物：ACEIs 等；糖尿病藥物：胰島素等；降低未來中風風險：阿司匹林、氯吡格雷 資料來源：黃手環行動，興業證券經濟與金融研究院整理 1.1.1

16、.1.病理病理學學 阿爾茨海默病涉及多種病理生理變化，發病機制多元化且尚無定論，包括淀粉樣蛋白級聯假說、Tau 蛋白假說等。圖圖 1 1、ADAD 相關病理機制概覽相關病理機制概覽 資料來源：Curr Neuropharmacol,2020,18(11):1106-1125，興業證券經濟與金融研究院整理 1.1.1.1.1.1.淀粉樣蛋白級聯假說淀粉樣蛋白級聯假說 淀粉樣蛋白級聯假說是 AD 最流行的假說。隨著年齡的增長或和分泌酶的功能異常，導致 APP（淀粉樣蛋白前體蛋白）產生過多 A到神經元胞外沉積（經歷 A42 單體-A42 寡聚體-A斑塊形成-A神經元胞外沉積），誘發線粒體損傷，破壞系

17、統穩態并導致突觸功能障礙，部分研究表明 A神經毒性是由可溶性淀粉樣蛋白低聚物而非不溶性聚集體介導的。淀粉樣蛋白級聯假說強調 A 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -6-行業深度研究報告行業深度研究報告 寡聚體及淀粉樣斑塊的形成對神經變性的作用，目前爭議主要在于具體致病因素的認定，也有學者認為可溶性 A的消耗或為致病因素。圖圖 2、A淀粉樣蛋白級聯假說淀粉樣蛋白級聯假說 資料來源：The beneficial effects of wine polyphenols on Alzheimers disease，興業證券經濟與金融研究院整理 淀粉樣蛋白級聯

18、假說的爭議來源于一項發表在 Neurology 的研究，結果表明出現細微認知困難的人群大腦中淀粉樣蛋白的沉積速度更快，但斑塊濃度無差異；在淀粉樣蛋白大量沉淀之前，細微認知困難人群的神經退行性病變就已經開始。EClinicalMedicine 上的一篇研究表明認知障礙可能是由于可溶性淀粉樣蛋白肽的減少而不是淀粉樣蛋白斑塊積累，認為 AD 的未來治療方法可以著眼于把這些腦可溶蛋白補充到正常水平。2022 年 Sylvain Lesn 被 Science 認定為學術不端，他認為寡聚體 A*56（56 kDa）或為致病因素，但有幾個實驗室試圖找到 A*56 都失敗了。事實上這種低聚物不穩定，會自發地轉

19、化為其他低聚物類型。即使經過純化工作，樣品中也可以存在多種類型，因此很難說任何認知影響都是由于 A*56 單獨引起的（假設它存在)。但 A在 AD 的發病機制中的作用已經被眾多基因、生物標志物和病理研究所證實，所以并不意味著整個 A致病假說被推翻，而僅意味著 A*56 細分領域的完全崩塌。1.1.2.1.1.2.TauTau 蛋白假說蛋白假說 Tau 蛋白是一種微管相關蛋白。在正常情況下，Tau 蛋白主要集中于神經元軸突中。由于正常情況下可溶性的 Tau 蛋白可與微管蛋白結合促進微管的穩定，而在 AD 患者腦中，高度磷酸化的 Tau 蛋白會由可溶轉變為不可溶同時高度聚集。這不但會使其自身微管結

20、構損失，喪失其正常的功能作用，而且會導致突觸蛋白失去功能和神經退行性病變引起神經纖維纏結（NFTs），Tau 蛋白的磷酸化與 AD 患者病程中的認知功能缺失密切相關。-分泌酶啟動毒性途徑，導致 C99 生成 C99 被-分泌酶非精確切割，產生大小不一的 A 片段（主要是 A40A40、A42A42）和 AICD 片段 可溶性異常沉積的 A42 比 A40 更易于聚集和形成斑塊，神經毒性更強 同時，小膠質細胞和星形膠質細胞被激活并誘導相關炎癥反應和氧化 可溶性 A 寡聚物比纖維狀毒性更高，引起對突觸膜的氧化損傷外還能誘導 tau 蛋白過度磷酸化 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正

21、文之后的信息披露和重要聲明 -7-行業深度研究報告行業深度研究報告 圖圖 3、Tau 蛋白假說蛋白假說 資料來源：the breakdown of clumped tau proteins to cure Alzheimers disease，興業證券經濟與金融研究院整理 P-tau181 已經被認為是 NFT 的標志物，用于支持臨床 AD 的診斷和輕度認知障礙的預測，包括 P-tau181、P-tau217 和 P-tau231 在內的很多磷酸化的 P-tau 都顯示它們有具有成為 AD 診斷標志物的潛能。1.1.3.1.1.3.其他假說其他假說 其他機制還包括基因突變假說、膽堿能損傷假說、

22、氧化應激假說、神經炎癥假說、雌激素缺乏假說、傳染病假說、腸道微生物群破壞假說和自噬缺陷假說等，諸如此類的機制也為 AD 的干預提供了新穎的治療方案。表表 3、其他假說其他假說 假說假說 內容內容 基因突變假說 淀粉樣蛋白前體 APP、早老素 1 和早老素 2 基因與家族性 AD 相關。此外，APOE 基因與散發性 AD 關系密切。膽堿能損傷假說 認為 AD 的產生是由于 AD 患者腦內的神經遞質存在缺陷，導致膽堿能神經元受到損傷。該假說認為乙酰膽堿酯酶和乙酰膽堿轉移酶的活性下降是乙酰膽堿濃度下降、膽堿能活性下降的主要原因。但由于這些與膽堿能假說相關的抗 AD 藥物的療效并不顯著，所以該假說仍存

23、在較大爭議。氧化應激假說 線粒體功能障礙和氧化應激長期以來一直與 AD 早期的發病機制有關。細胞色素 c 氧化酶水平降低可導致線粒體功能障礙。此外，氧化應激引起的糖原合酶激酶的過度激發可以改變線粒體的通透性，這可能導致活性氧（ROS）的過度生產。金屬離子特別是鋅和銅可以結合到A斑塊并產生 ROS。這樣產生的 ROS 帶來 A肽本身的氧化變化，使其難以去除，并且還導致細胞膜的脂質和蛋白質氧化，使其具有滲透性，因此易于變性。神經炎癥假說 認為 AD 的開始主要是小膠質細胞對“損傷信號”或 Tau 寡聚物反應的結果。這些引起神經炎癥反應，隨著核因子 Kappa（NFkB）的釋放，促炎細胞因子的過度產

24、生以及隨之而來的神經元受體的激活，誘導異常的級聯信號傳導。從神經退化神經元釋放的 Tau 寡聚物和聚合物可以重新激活小膠質細胞，從而促進與導致神經元變性的改變分子信號的連續級聯相關的正反饋機制。請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -8-行業深度研究報告行業深度研究報告 雌激素缺乏假說 據研究顯示，雌激素可以直接促進腦內損傷神經細胞的修復，并且可以通過促進星形膠質細胞發育進而支持神經元功能。另外，雌激素也有促進乙酰膽堿、多巴胺、5-羥色胺等神經遞質合成的作用。同時，雌激素還可以通過改善腦部供血、直接營養神經、抑制 APOE 基因而促使淀粉樣蛋白清除等途徑

25、發揮作用。傳染病假說 被螺旋體和其他病原體如衣原體和 HSV-1 感染的神經元有更多的 A沉積和 NFTs。因此，持續未經治療的感染可能是 AD 的原因之一。腸道微生物群破壞假說 腦腸通過腦腸代謝軸進行雙向交流。腸道菌群紊亂導致次生細胞毒性膽汁酸(主要是脫氧膽酸)的產生增加，它可以穿過血腦屏障并沉積在大腦中，導致細胞凋亡、活性氧的產生、炎癥和神經退行性變。另外，腸道菌群失調會導致全身炎癥、神經炎癥和胰島素抵抗，這些都可能與 AD 的發病機制有關。自噬缺陷假說“自噬液泡”被稱為細胞的內務系統或廢物管理系統，包括吞噬老化的蛋白質或細胞成分。早老素 1 蛋白、氧化應激、Tau 神經纖維纏結等多種 A

26、D 生長因子可引起自噬液泡功能障礙，從而參與 AD 的發病機制。資料來源：老年人認知障礙的預防與康復，Curr Neuropharmacol,2020,18(11):1106-1125，興業證券經濟與金融研究院整理 1.2.1.2.流行病學流行病學 1.2.1.1.2.1.癡呆患者數量預測癡呆患者數量預測 2019 年全球癡呆患者數量達到 5500 萬人。假設在未來幾十年特定年齡的患病率沒有變化，并應用聯合國人口預測，預計到 2030 年將有大約 7800 萬人患有癡呆癥，CAGR（2019 至 2030）為 3.2%；到 2050 年該數值將攀升至 1.39 億人次，CAGR（2030-20

27、50）為 2.9%。圖圖 4、2019 至至 2050 年全球癡呆患者數量年全球癡呆患者數量預測預測（例例）資料來源：Global status report on the public health response to dementia(WHO)，興業證券經濟與金融研究院整理 根據 2020 年第七次全國人口普查，國內 60 歲及以上人口和 65 歲以上人口共 264 018 766 人及 190 635 280 人，分別占人口的 18.70%和 13.50%。與 2010 年相比，中國老齡化人口增長更快，與老齡化相關的疾病的發病率和死亡率明顯更高。與此同時，阿爾茨海默病發病率持續上升，

28、其社會和經濟負擔正在放大，給中國城鄉居民帶來重大的醫療和社會問題。根據一項 2015 至 2018 年的全國橫斷面研究，中國有 1507 萬 60 歲以上的患者患有癡呆，其中 AD 患者 983 萬人，血管癡呆 392 萬人，其他形式癡呆患者 132 萬人。此外，60 歲以上人群中輕度認知障礙（MCI）的患病率為 15.5%，患病人數達到 3877 萬人。一項全國性研究顯示，2015 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -9-行業深度研究報告行業深度研究報告 年中國 AD 患者年度治療費用為 1677.4 億美元，預計到 2050 年將增加至 1.8

29、萬億美元。然而國內的 AD 診斷和治療率仍然很低，醫學專家少，公眾意識較低。因此，在政府的領導下，加強 AD 的預防和治療迫在眉睫。圖圖 5、中國、中國 60 歲以上歲以上各各分型癡呆患者數量（分型癡呆患者數量（百萬百萬例例）,2015-2018 年橫斷面研究年橫斷面研究 資料來源：Lancet Public Health,2020,5(12):e661-e671，興業證券經濟與金融研究院整理 王英全等人將近年(2015-2018)全國不同年齡組阿爾茨海默病合并患病率與未來人口相結合，預測我國 2050 年老年人阿爾茨海默病患病情況，預計到 2050 年國內60 歲以上 AD 患者數量將達到

30、3003 萬人。結合該計算結果的增速情況，本文預測了國內 60 歲以上 MCI 的患者數量，預計到 2050 年將達到 8029 萬人，CAGR為 2.5%。圖圖 6、國內、國內 60 歲以上歲以上 AD 患者數量預測患者數量預測（萬（萬例例）圖圖 7、國內國內 60 歲以上歲以上 MCI 患者數量預測患者數量預測（萬（萬例例）資料來源：2020-2050 年中國阿爾茨海默病患病情況預測研究，頭豹研究院，興業證券經濟與金融研究院整理 資料來源：興業證券經濟與金融研究院整理。注：以 3877 萬人為 2020 年的起始值，2030、2040、2050 年的增速參考左圖 請務必閱讀正文之后的信息披

31、露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -10-行業深度研究報告行業深度研究報告 1.2.2.1.2.2.與癡呆相關與癡呆相關的的 1 12 2 個風險因素個風險因素 1）其中三個是不可改變的，包括年齡增長，女性性別和父母家族史。衰老伴隨著大腦的變化，包括全身萎縮，尤其是海馬體，淀粉樣蛋白的產生和降解不平衡，炎癥的激活以及與記憶相關的區域中神經元的虛弱。女性患病率增加可能是由于絕經后雌激素和相關激素的減少，以及大腦結構的差異。父母癡呆史可能會增加該疾病的遺傳易感性。2）九個風險因素可以改變，包括生活在農村環境、受教育年限較少和獨居。農村地區的教育時間比城市地區短，這可能解釋了癡呆患

32、病率的差異，支持了更長的教育可能會增加大腦認知儲備的觀點；較差的醫療支持、不健康的飲食和農村地區較高的合并癥率也可能是造成差異的原因；婚姻狀況也與癡呆有關。終止婚姻或失去配偶可能會導致孤獨和溝通或互助減少，這是損害老年人認知的因素；吸煙、高血壓、高脂血癥、心腦血管疾病等危險因素和合并癥與癡呆密切相關；腦卒中可直接誘發血管癡呆，也可引發阿爾茨海默病致病機制，促進疾病發作?？刂七@些可改變的風險因素將允許更好地控制癡呆。1.2.3.1.2.3.中國癡呆患者特征中國癡呆患者特征 1）中國癡呆患者中女性患病率中國癡呆患者中女性患病率是男性的是男性的 1.8 倍倍。中國阿爾茨海默病報告 2022顯示，中國

33、男性患病率為 669.3/10 萬，而女性為 1188.9/10 萬，這與女性的激素水平變化和基因差異相關。高齡后，性別（女性）是遲發性阿爾茨海默?。ˋD）的主要危險因素。雖然 AD 并非女性所獨有，但女性約占 AD 癡呆患者的三分之二，絕經后婦女占比超60%。有研究通過對40-65歲男性和女性患者進行對比后發現，女性組表現出更高的 PiB 淀粉樣蛋白沉積，更低的 FDG 葡萄糖代謝和更低的MRI 灰質和白質體積（p 0.05），結果與年齡無關，并且在使用年齡匹配組時仍然顯著。絕經狀態是與觀察到的大腦生物標志物差異最一致和最密切相關的預測因子，其次是激素治療、子宮切除術狀態和甲狀腺疾病。早在

34、2021 年，首都醫科大學宣武醫院盧潔教授團隊研究發現，女性攜帶一個特定載脂蛋白（APOE4）等位基因即可導致腦內特定蛋白（tau 蛋白）聚集增加，從而更容易患??；而男性攜帶兩個特定等位基因時腦內特定蛋白聚集才會明顯增加。2）中國的癡呆患者中農村患病率顯著多于城市。中國的癡呆患者中農村患病率顯著多于城市。我國癡呆及輕度認知障礙的患病率均表現為農村地區相對較高，這可能與農村的受教育程度相對低、醫療水平相對落后和合并癥率高有關。請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -11-行業深度研究報告行業深度研究報告 圖圖 8、癡呆、癡呆和輕度認知障礙在農村與城市中不同

35、年齡的占比和輕度認知障礙在農村與城市中不同年齡的占比 資料來源：Lancet Public Health,2020,5(12):e661-e671，興業證券經濟與金融研究院整理 3）AD 已躍升為中國第已躍升為中國第 5 大死亡原因。大死亡原因。中國阿爾茨海默病報告 2022顯示，2019年我國AD及其他癡呆患者年齡標化的患病率達788.3/10萬（全球為682.5/10萬），因此導致的死亡人數約 32 萬（全球為 162 萬人），年齡標化的死亡率為23.3/10 萬（全球為 22.9/10 萬人），均高于全球平均水平，呈現高患病率和高死亡率的“兩高”特點。同時，報告也指出，我國因 AD 導致

36、死亡的順位從 1990 年時的第10 位上升至 2019年的第5 位，AD 導致的疾病負擔傷殘調整壽命年從1990年的第 27 位上升至 2019 年的第 15 位。以上結果均提示，1990 年2019 年我國AD 及其他癡呆的患病率和死亡率高，相關疾病負擔亦高，并呈現明顯上升趨勢。圖圖 9、1990-2019 年中國經年齡調整的前十大疾病死亡率排名變化年中國經年齡調整的前十大疾病死亡率排名變化 資料來源：Gen Psychiatr,2022,35(1):e100751，興業證券經濟與金融研究院整理 1 慢性阻塞性肺病 2 中風 3 缺血性心臟病 4 下呼吸道感染 5 高血壓性心臟病 6 胃癌

37、 7 肺癌 8 肝癌 9 新生兒疾病 10 阿爾茨海默病 1990 年 1 中風 2 缺血性心臟病 3 慢性阻塞性肺病 4 肺癌 5 阿爾茨海默病 6 胃癌 7 高血壓性心臟病 8 道路傷害 9 結直腸癌 10 下呼吸道感染 傳染性其他 受傷 2019 年 癡呆 輕度認知障礙 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -12-行業深度研究報告行業深度研究報告 2.診斷與治療診斷與治療 2.1.2.1.診斷方案診斷方案 在出現典型癥狀前 20 多年，患者的腦組織就可能發生一系列的病理生理改變，在此過程中出現的輕度認知障礙（MCI），即 AD 源性 MCI。AD

38、 患者從輕度到重度進展平均需要 8-10 年，而從輕度認知障礙發展為輕度癡呆，平均只要 2-6 年的時間。把握這一治療的黃金窗口期，及時診斷干預，可極大延緩疾病進展。老年人AD 早篩，可通過 AD-8 量表、聲紋檢測、血液檢測的方法，結合 AI 人工智能整合多組學數據，篩查出早期患者，并為患者制定后續治療康復計劃，對每位患者進行全治療周期管理。2.1.1.2.1.1.診斷標準診斷標準 AD 的早發現、早干預有助于改善認知和減緩病程的早發現、早干預有助于改善認知和減緩病程。AD 檢測時機分為臨床前 AD階段（PCAD；Pre-MCI）和 MCI 階段（輕度認知障礙）/癡呆階段。臨床前 AD 階段

39、（PCAD；Pre-MCI）可能長達 15-20 年，無任何癥狀出現，可檢測到 AD 病理的生物標志物（比如 A42 和 Tau 蛋白，僅病理性生物標志物）。MCI 階段（輕度認知障礙）或癡呆階段可檢測到神經心理及病理性生物標志物?；颊咴?MCI 階段，早發現、早干預，有助于改善認知功能并減緩 MCI 向認知障礙的真正轉變。輕度認知障礙前期生物標記物的研究進展和人工智能在 AD 診斷中的應用，逐步成為國內外學術界關注的熱點。血液標志物檢測或將進入血液標志物檢測或將進入 AD 診斷指南診斷指南，但生物標志物的參考值仍未確定，但生物標志物的參考值仍未確定：國際臨床醫生和研究人員委員會在 2023

40、年 7 月 16 日發布了新修訂的阿爾茨海默病診斷指南草案（NIA-AA Revised Clinical Guidelines for Alzheimers），其中包括在臨床設置中使用基于血液生物標志物檢測的建議。瑞典在三月份的 ADPD 會議上發表的研究表明，生物標志物比初級保健醫生的分析更可靠。本次新修訂中，指南撰寫組未指定生物標志物的參考值，確切標準應等待日后學界研究明確，這對診斷準確性的挑戰非常大，因此修訂版 NIA-AA 指南給出了 3 條防止誤診的保護性措施。1)只有經過嚴格驗證的生物標志物（血、腦脊液或 PET）才可應用于臨床診斷；2)建議對所有生物標志物閾值附近的結果行保守解

41、釋 3)生物標志物不應單獨使用，一切應該以臨床為導向 表表 4、AD 診斷標準發展歷程，診斷標準發展歷程，1984-2023 年年 時間時間 標準標準 介紹介紹 1984 年 NINCDS-ADRDA 標準 是第一個國際公認的 AD 診斷標準，該診斷標準主要為排除性診斷，缺乏診斷主動性?；颊呱爸荒茉\斷為很可能的 AD，只有等到患者死后尸體解剖得到病理學依據時才能診斷為確定病癥。1993 年 ICD-10AD 標準 基于臨床癥狀作出的診斷，以排除性診斷為主，相對簡單，使得臨床醫生在工作中便于操作。但該診斷標準同樣比較粗糙，缺乏與其他癡呆的鑒別，缺乏生物標記物等支持診斷依據，診 請務必閱讀正文之

42、后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -13-行業深度研究報告行業深度研究報告 斷特異性很差。1994 年 DSM-IV-TR 標準 符合癡呆標準。癡呆的發生和發展符合 AD 的特征：潛隱性起病、進行性惡化。需排除其他原因導致的癡呆。要求記憶或認知損害影響日常生活。2007-2010 年 IWG 標準 2007 年，最大創新是將生物標志物生物標志物納入到核心診斷標準。2010 年，明確了 AD 僅指臨床發展過程，包括癡呆前階段和癡呆期，并通過臨床特征加生物標記物診斷。2011-2018 年 NIA-AA 指南 2011 年，分為了 3 個臨床階段：AD 的臨床前階段、A

43、D 所致 MCI 階段和 AD 癡呆階段，將將AD 臨床前無癥狀階段也納入了臨床前無癥狀階段也納入了 AD，使得 AD 診斷前移，這是 AD 診斷史上的一次飛躍。2018 年，將生物標志物分為 A 組、組、T 組與組與 N 組組，用于觀察和干預性研究。2014 年 IWG2 診斷標準 體內 AD 病理改變的證據：腦脊液中 A1-42 水平下降及 tTau 或 p-Tau 蛋白水平的上升，特異性檢測淀粉樣斑塊的 PET 成像顯示示蹤劑滯留增加，存在 AD 常染色體顯性突變，即PSEN1、PSEN2、APP 突變。該診斷標準的變化使得使得 AD 患者早期治療患者早期治療成為可能。2022 年 A-

44、T-N-X 診斷框架（此處為概念而非標準）在 A-T-N 診斷框架的基礎上增添一個“X”?！癤”由異構的復雜系統組成，涉及到不作為AD 主要發病機制（如神經免疫失調、突觸功能障礙和血腦屏障改變等）的生物標記物。其將“X”分為“中樞 X（Xc）”和“外周 X（Xp）”兩個部分?！癤c”指與突觸損傷、神經膠質細胞、神經炎癥和免疫等相關的生物標記物；“外周 Xp”指與系統免疫、炎癥和新陳代謝等相關的生物標記物。2023 年 修訂版 NIA-AA指南（提案草案）基于血液的生物標志物檢測將能夠提供患者更早的準確診斷。在 A、T、N 的基礎上增添了 3種新的生物標志物分類：用于描述炎癥/免疫機制的 I，以

45、及基于病理學的非 AD 概念，即血管性腦損傷(vascular brain injury,V)和突觸核蛋白病(synuclein pathy,S)。資料來源：Nature，頭豹研究院，NIA-AA，興業證券經濟與金融研究院整理 2.1.2.2.1.2.診斷診斷技術技術對比對比 目前，AD 可以通過侵入性腰椎穿刺獲取腦脊液樣本或通過昂貴的 PET 掃描診斷。未來隨著產品的增加、生物標志物的閾值認定和指南的進一步修訂，血液學診斷試劑盒將大有可為，也將推動 AD 病理的早期檢測，縮短診療時間，成為 AD 轉診路徑中重要的工具。表表 5、AD 的臨床診斷技術對比的臨床診斷技術對比 對比項對比項 靈敏性

46、靈敏性 特異性特異性 檢測侵入性檢測侵入性 早期診早期診斷效果斷效果 臨床推廣臨床推廣效果效果 設備要求設備要求 價格價格 技術成熟度技術成熟度 神經影像學檢查 高 低 低 差 接受度高 高（PET/MRI/CT）高 PET 單次約 1 萬元 MRI 單次約 1500 元 CT 單次約 300 元 相對成熟 腦脊液 CSF檢查 高 高 高（腰椎穿刺）中 接受度高 中 中（1000-3000 元）相對成熟 外周血抗體檢查 低 中 低 高 接受度低 高（質譜儀）-初期 外泌體檢查 高 高 低 高 接受度低 低（QPCR）-初期 資料來源：頭豹研究院，興業證券經濟與金融研究院整理 請務必閱讀正文之后

47、的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -14-行業深度研究報告行業深度研究報告 AD 診斷行業上游包括設備、耗材供應商。診斷行業上游包括設備、耗材供應商。主要涵蓋醫學影像設備、檢驗分析設備和試劑耗材，進口產品競爭優勢明顯。圖圖 10、AD 診斷行業上游診斷行業上游 資料來源：企業官網，頭豹研究院，興業證券經濟與金融研究院整理 2.1.3.2.1.3.A AD D 早診試劑盒早診試劑盒 1）2023 年年 7 月月 6 日，日，基因檢測公司基因檢測公司 Quanterix 宣布推出宣布推出 LucentAD 生物標志物生物標志物血液檢測試劑盒血液檢測試劑盒。醫療保健提供者可

48、以訂購 LucentAD 測試，但該產品尚未獲得美國 FDA 的批準。LucentAD 利用 Simoa p-Tau 181 測定法（單分子免疫陣列技術，singlemolecule array，又稱 Simoa 技術），該檢測已在大型縱向和橫斷面隊列中進行了廣泛研究，通過與淀粉樣蛋白正電子發射斷層掃描（AD 診斷的金標準）進行比較，其對 AD 淀粉樣蛋白病理學的高度特異性已得到充分確立。p-Tau 181是血液中低豐度的蛋白質，需要高分析靈敏度才能進行可靠的測量。該測試最近也被證明與抗淀粉樣蛋白藥物治療的患者大腦中淀粉樣蛋白負荷的減少有關，如lecanemab（Leqembi）Clarity

49、 AD 藥物試驗所示。2021 年 10 月 11 日 Quanterix 公司宣布 Simoa 磷酸化 Tau 181（pTau-181）血檢技術獲得美國 FDA 突破性器械認定，此方法可用于 50 歲及以上具有認知障礙的患者的 AD 診斷輔助。2）2022 年年 5 月月 4 日日 FDA 批準了首款阿爾茨海默病早期診斷試劑盒批準了首款阿爾茨海默病早期診斷試劑盒，該試劑盒是，該試劑盒是由由 FUJIREBIO 生產的生產的 Lumipulse G-Amyloid Ratio（1-42/1-40）。）。Lumipulse技術已被批準用于 55 歲及以上有認知障礙的成年患者，目前也正在用于評估

50、導致阿爾茨海默病和其他認知衰退的原因。Lumipulse G-淀粉樣蛋白比值（1-42/1-40）陽性檢測結果與淀粉樣蛋白斑塊的存在一致，類似于 PET 掃描中所看到的情況。陰性結果與陰性淀粉樣蛋白 PET 掃描結果一致。但是在患有其他類型的神經系統疾病的患者以及認知健康的老年人中也有可能看到陽性測試結果，因此暫時不作為篩查或獨立的診斷測定依據，還需要與其他臨床評估結合使用。3)目前國內至少有 18 款檢測試劑盒經省級藥品監督管理局批準，其中有多款于2021 年獲批，但暫無獲得國家藥監局批準的 AD 早篩試劑盒。金域醫學也推出了 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披

51、露和重要聲明 -15-行業深度研究報告行業深度研究報告 外周血 p-Tau181 檢測項目，依托超靈敏單分子免疫 Simoa 平臺，可用于阿爾茨海默病高危人群早期篩查。表表 6、國、國內內已獲批已獲批阿爾茨海默病阿爾茨海默病檢測試劑盒檢測試劑盒（不完全列舉）（不完全列舉）企業名稱企業名稱 產品名稱產品名稱 檢測標本類型檢測標本類型 注冊證編號注冊證編號 批準日期批準日期 南京諾爾曼生物技術股份有限公司 阿爾茨海默相關神經絲蛋白檢測試劑盒（化學發光法）尿液 蘇械注準20202400973 首證 2020；新證 2021/10/28 深圳市安群生物工程有限公司 人 淀粉樣蛋白 1-42（A 1-4

52、2）檢測試劑盒（酶聯免疫法）血液 粵械注準20152400854 首證 2015；新證 2020/6/29 人磷酸化 Tau1-181 蛋白檢測試劑盒（酶聯免疫法）血液 粵械注準20152400855 首證 2015；新證 2020/6/29 淀粉樣蛋白 1-42（A 1-42）測定試劑盒（化學發光法）血液 粵械注準20212400023 2021/1/6 磷酸化 Tau1-181 蛋白測定試劑盒（化學發光法）血液 粵械注準20212400237 2021/2/8 阿爾茨海默相關神經絲蛋白（AD7C-NTP）測定試劑盒（化學發光法）尿液 粵械注準20212400561 2021/4/8 阿爾茨

53、海默相關神經絲蛋白（AD7C-NTP）測定試劑盒（熒光層析法）尿液 粵械注準20212400562 2021/4/8 福建億彤生物科技有限公司 人磷酸化 Tau-181 蛋白檢測試劑盒（酶聯免疫法）血液 閩械注準20212400119 2021/4/20 人 淀粉樣蛋白 1-42（A 1-42）檢測試劑盒（酶聯免疫法）血液 閩械注準20212400117 2021/4/20 人磷酸化 Tau-181 蛋白檢測試劑盒（熒光免疫層析法）血液 閩械注準20212400264 2021/12/29 人 淀粉樣蛋白 1-42（A 1-42）檢測試劑盒（熒光免疫層析法）血液 閩械注準20212400265

54、 2021/12/29 湖南仁邁生物科技有限公司 磷酸化 Tau-181 蛋白檢測試劑盒（化學發光免疫分析法）血液 湘械注準20212400825 2021/5/26 安徽伊普諾康生物技術股份有限公司 人磷酸化 Tau-181 蛋白檢測試劑盒（化學發光法）血液 皖械注準20212400388 2021/12/2 江西賽基生物技術有限公司 A1-42/A1-40/T-Tau/p-Tau-181/-synuclein 聯合檢測試劑盒(流式熒光發光法)血液 贛械注準20232400002 2023/1/10 南京嵐煜生物科技有限公司 人磷酸化 tau-181 蛋白檢測試劑盒（干式熒光免疫層析法）血液

55、 蘇械注準20232400086 2023/1/13 長沙紐康度生物科技有限公司 S100-蛋白（S100-）/神經元特異性烯醇化酶（NSE）/膠質纖維酸性蛋白（GFAP）/泛素羧基末端水解酶 L1（UCH-L1）/白介素 6（IL-6）/磷酸化 tau 蛋白（P-tau)聯合檢測試劑盒（免疫熒光層析法）血液 湘械注準20232400284 2023/3/27 彩科（長沙）生物科技有限公司 人磷酸化 Tau-181 蛋白（pTau-181）檢測試劑盒（數字酶聯免疫法）血液 湘械注準20232400417 2023/5/15 廣西艾珉生物科技有限公司 人磷酸化 tau-181 檢測試劑盒（化學發

56、光免疫分析法）血液 桂械注準20232400139 2023/7/5 資料來源：早篩網，國家藥品監督管理局，興業證券經濟與金融研究院整理 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -16-行業深度研究報告行業深度研究報告 2.1.4.2.1.4.PETPET 成像成像 當常規檢查不能明確 AD 癡呆診斷時，PET 生物標志物應是最佳選擇之一，但 PET 顯影在視覺讀取上都存在主觀性,各項研究使用的診斷閾值之間也有差異，期待建立統一的本土化診斷閾值共識，以獲得更好的診斷價值。其中 A-PET負荷增加定義 AD 癡呆的性能較高,對 MCI 的特異度很低(2B)。

57、FDG-PET 代謝降低定義 AD 癡呆的性能較高,分辨 AD 與 DLB 的性能較高(2B)。Tau-PET 負荷增加定義 AD 癡呆的性能高,對 MCI 的敏感度低(2B)。根據醫藥魔方數據庫，目前全球已有 4 款 A靶向和 1 款 Tau 蛋白靶向的 PET成像劑獲批上市。其中國內進度最快的產品為處于臨床 III 期階段的 florzolotau(18F)，亦稱 18F-APN-1607，目前東誠藥業已獲得該藥品在中國大陸地區臨床開發、生產和市場銷售的獨家權利。表表 7、全球用于、全球用于 AD 患者影像識別的患者影像識別的 PET 成像劑的臨床研發進展成像劑的臨床研發進展 藥品名稱 研

58、發機構 最高研發階段(全球)最高研發階段(中國)靶點 18F-FC119S FutureChem 批準上市 無申報 A flutemetamol F-18 University of Pittsburgh;GE Healthcare 批準上市 申報臨床 A 氟18F洛貝平 Avid Radiopharmaceuticals 批準上市 無申報 A 氟比他班 Bayer;先通醫藥;Life Molecular Imaging(formerly Piramal Imaging);University of Pennsylvania 批準上市 無申報 A flutafuranol(18F)先通醫藥;C

59、erveau Technologies;AstraZeneca;Navidea Biopharmaceuticals III 期臨床 無申報 A 11CPIB University of Pittsburgh II 期臨床 無申報 A 18F-92 福建醫科大學附屬第一醫院 I 期臨床 無申報 A 18FP16-129 Five Eleven Pharma I 期臨床 無申報 A 氟18F貝他嗪 原子高科 申報臨床 申報臨床 A 18F-flortaucipir Siemens Healthineers;Avid Radiopharmaceuticals 批準上市 無申報 Tau florzo

60、lotau(18F)Biogen;Molecular NeuroImaging;東誠藥業;新旭生技;National Institute of Radiological Sciences III 期臨床 III 期臨床 Tau izaflortaucipir(18F)Life Molecular Imaging(formerly Piramal Imaging);AC Immune III 期臨床 無申報 Tau 18F-THK-5351 Tohoku University II 期臨床 無申報 Tau 18F-MK-6240 先通醫藥;Merck&Co.;Cerveau Technologi

61、es;Roche;Janssen Pharmaceuticals II 期臨床 I 期臨床 Tau 18FGTP1 Genentech II 期臨床 無申報 Tau 11C-RO6924963 Roche I 期臨床 無申報 Tau 11C-RO6931643 Roche I 期臨床 無申報 Tau 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -17-行業深度研究報告行業深度研究報告 18F-RO6958948 Roche I 期臨床 無申報 Tau 18FMNI-1020 Johnson&Johnson I 期臨床 無申報 Tau 18FMNI-815 Mo

62、lecular NeuroImaging I 期臨床 無申報 Tau 18FMNI-952 Molecular NeuroImaging I 期臨床 無申報 Tau 11C-ER176 National Institute of Mental Health III 期臨床 無申報 TSPO 11C-PBR28 National Institute of Mental Health II 期臨床 無申報 TSPO 18F-fluoroethoxybenzovesamicol University of Michigan III 期臨床 無申報 VAChT 18F3F4AP Massachuset

63、ts General Hospital I 期臨床 無申報 VGKC 18FRP-115 Rio Pharmaceuticals I 期臨床 無申報 EAAT2 18Fbavarostat Eikonizo Therapeutics I 期臨床 無申報 HDAC6 11C-BU99008 Kings College London I 期臨床 無申報 I2 receptor 11CMK-6884 Merck&Co.I 期臨床 無申報 M4 receptor 18F-SMBT-1 Tohoku University I 期臨床 無申報 MAO-B 18FMC225 University Medic

64、al Center Groningen I/II 期臨床 無申報 not available 18F-LSN3316612 Eli Lilly I 期臨床 無申報 OGA 11C-UCB-J UCB II 期臨床 無申報 SV2A 資料來源：醫藥魔方，興業證券經濟與金融研究院整理 2.1.5.2.1.5.AIAI 也可構成臨床決策輔助的基礎也可構成臨床決策輔助的基礎 1）AI 算法可預測算法可預測 2 年癡呆風險。年癡呆風險。英國 Llewellyn 團隊通過對患者在初診時的家族史、病史、藥物史等 256 種臨床病理數據進行整合，發現四種 AI 模型的診斷性能相近，與 CAIDE 模型、BDS

65、I 模型相比，都能夠更加準確地預測未來 2 年內的 AD風險，尤其是基于 XGB 的 AI 模型，準確率達 92%，AUC 達 0.92。國內“腦醫生”亦可通過 MRI 圖像輔助診斷。2）阿爾茨海默病阿爾茨海默病患者的聲學改變為人工智能“聽聲辨癡呆”建立了理論基礎患者的聲學改變為人工智能“聽聲辨癡呆”建立了理論基礎。人工智能“聽聲辨癡呆”的診斷邏輯是大約 60-80%阿爾茨海默氏癥患者有語言障礙癥狀；除認知測試外，最常用的阿爾茨海默氏癥早期檢測測試還包括聲學特征，例如停頓、清晰度和聲音質量。人工智能的方案是基于 Framingham 心臟研究（n=1084）進行的受試者神經心理學測試的數字語音

66、記錄的自動轉錄來識別癡呆的不同階段，將測試中轉錄的句子編碼為定量數據，并使用這些數據和參與者的人口統計特征訓練和測試幾個模型。結果顯示，對照測試數據的平均曲線下面積（AUC）分別達到 92.6%、88.0%和 74.4%，用于區分正常認知與癡呆、正?；蜉p度認知障礙（MCI）與癡呆以及正常與 MCI。ChatGPT 也會給 AI 診斷帶來新的機遇。2.2.2.2.治療治療方案方案 AD 的治療方法包括藥物干預和非藥物干預。藥物干預的治療機制包括抗淀粉樣蛋白治療、抗 Tau 療法、抗神經炎癥治療及神經保護劑，非藥物干預的治療機制包括深部腦刺激（DBS）、迷走神經刺激（VNS）、經顱磁刺激和經顱電刺

67、激。請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -18-行業深度研究報告行業深度研究報告 2.2.1.2.2.1.藥物干預藥物干預 傳統的傳統的 AD 藥物治療包括認知癥狀、精神行為癥狀和中醫藥治療。藥物治療包括認知癥狀、精神行為癥狀和中醫藥治療。1）認知癥狀的治療方面，膽堿酯酶抑制劑（ChEIs）對輕中度 AD 癡呆認知、功能、總體有效，用于重度 AD 癡呆仍可獲益（1A）。多奈哌齊 10mg/d 可產生最佳維持效果，認知獲益突出，安全性好（1A）。加蘭他敏 24mg/d 可產生最佳維持效果，總體獲益明顯，安全性好（1A）。當一種 ChEI 初始藥物缺乏滿意

68、的療效或不耐受時，換用另一種 ChEI 可獲得與初始藥物相似的效果（3C）。谷氨酸受體拮抗劑美金剛 20mg/d 對中重度 AD 癡呆的認知和總體有輕微療效（1A）。2）精神行為癥狀的治療方面，非典型抗精神病藥可緩解 AD 引起的精神和行為癥狀，但都有加重認知損害等風險（2B）。奧氮平緩解 AD 精神和行為癥狀較突出，利培酮次之，喹硫平再次之（2B）。5-羥色胺類藥物匹莫范色林對 AD 癡呆的精神癥狀有短期效益（2B）。3）中醫藥治療 AD 癡呆可根據臨床分期，通過辨證施治進行個體化治療（3C）。清宮壽桃丸對前驅期 AD 認知有益（2B），銀杏葉提取物 EGb761 對早中期 AD癡呆認知、行

69、為和功能有輕微療效（2B）。序貫療法加常規西藥對 AD 癡呆認知和行為有協同效益（3C）。AD 新藥研發成功率低至新藥研發成功率低至 2.7%，甚至有近，甚至有近 18%的產品在臨床的產品在臨床 3 期及之后失敗期及之后失敗。為了鼓勵早期 AD 新藥的研發，2018 年 FDA 修訂了 2013 年版的早期 AD 藥物研發指南，關于臨床試驗終點的選擇方面，FDA 指出將摒棄雙指標評估原則（即認知+功能），在 AD 早期階段的藥物研發中接受生物標志物評估結果改善作為臨床終點。整體來看，疾病修飾療法（disease-modifying therapies，DMTs）在臨床階段的產品數量占比為 78

70、%，但進展至臨床 III 期后該數值下降至 67%(包括 25%的大分子和42%的小分子藥物)。這部分處于臨床 III 期階段的疾病修飾療法中 19%的藥物針圖圖 11、1998-2017 年年 AD 研發成功與失敗案例總計研發成功與失敗案例總計（例）（例）圖圖 12、1998-2017 年年 AD 研發研發失敗階段失敗階段占比占比 資料來源：Alzheimers Medicines:Setbacks and Stepping Stones，興業證券經濟與金融研究院整理 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -19-行業深度研究報告行業深度研究報告 對淀

71、粉樣蛋白，17%作用于神經保護，8%針對氧化應激。圖圖 13、全球在研藥物全球在研藥物臨床階段和臨床階段和對應對應機制分析機制分析 資料來源：Alzheimers Dement(N Y),2023,9(2):e12385，興業證券經濟與金融研究院整理 2.2.1.1 抗抗 A 療法療法 A 免疫療法可通過至少六種不相互排斥的可能機制引起體液應答：（1）對特定構象具有選擇性的 A 抗體可能針對大腦中的 A 沉積物，導致直接分解。一些抗體能夠在體外溶解 A 原纖維，防止重組和抑制毒性;（2）在大腦中，這些抗體也可能通過誘導 Fc 介導的吞噬作用激活小膠質細胞清除斑塊；（3）直接應用 A 抗體的 F

72、(ab)2 片段可以清除體內淀粉樣蛋白沉積。提示了一種不依賴 Fc 的吞噬和降解機制；（4）產生外周吸收效應，即清除多余的循環可溶性 A 將可溶性 A 從大腦中吸收。這種機制的潛在重要性在主動免疫實驗中得到了證明；（5）IgM 也可能通過水解 A 發揮作用；（6）抗體也可能中和神經毒性低聚物。請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -20-行業深度研究報告行業深度研究報告 圖圖 14、淀粉樣蛋白淀粉樣蛋白-相關病理免疫調節的潛在機制相關病理免疫調節的潛在機制 資料來源：Lancet Neurol,2008,7(9):805-11，興業證券經濟與金融研究院整

73、理 目前已有兩款疾病修飾療法獲得 FDA 批準，均由 Biogen 和 Eisai 公司推出，分別是 2021 年獲批的 Aducanumab（商品名是 Aduhelm）和 2023 年 7 月 6 日獲得完全批準的 lecanemab-irmb（商品名 Leqembi）。Aducanumab 的治療費用由抵制前的 5.8 萬美元/年降至 2.82 萬美元/年，Lecanemab 為 2.65 萬美元/年。此外禮來的Donanemab 也已完成臨床 III 期試驗，并于近期披露相關臨床試驗結果。1）Aducanumab：適用于輕度認知障礙或輕度癡呆階段的 AD 患者，是由Neurimmune、

74、Biogen 和 Eisai 公司研發的首款獲 FDA 批準的抗 A單抗，開啟了以替代終點（-淀粉樣蛋白降低）獲批 AD 的先河。2019 年 3 月，基于早期 1748例患者的分析，渤健提前 2 月終止了兩項全球 III 期臨床研究。對更大樣本的試驗數據（EMERGE&ENGAGE）分析后，工作人員發現 EMERGE 高劑量組主要終點 CDR-SB 的指標改善更佳（-22%），但 ENGAGE 組無顯著差異?？紤]到患者的臨床需求，FDA 同意 Aducanumab 以替代重點申請上市，但 A減少與 AD 改善之間的因果關系不明，這也是爭議的焦點所在。Aducanumab 于 2020 年 8

75、 月 7 日進行 BLA 優先審查。2020 年 11 月 6 日 FDA 外周和中樞神經系統藥物咨詢委員會針對“且不說 ENGAGE 研究，單從 EMERGE研究來看，有強有力的證據支持 Aducanumab 治療 AD 的優效性嗎？”的問題，投了 8：1（2 票不確定）的反對票。盡管如此，2021 年 6 月 7 日 FDA 仍然加速審批通過了 Aduhelm 的上市申請。除了有效性的爭議之外，安全性擔憂也令這款產品的推廣困難重重。截止到當年 9 月底的不良反應報告匯總后發現一例腦水腫死亡案例，且超過四成的高劑量治療者出現 ARIA（淀粉樣蛋白相關成像異常，請務必閱讀正文之后的信息披露和重

76、要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -21-行業深度研究報告行業深度研究報告 可能是大腦水腫(ARIA-E)或微出血(ARIA-H)的跡象）。2021 年，Evaluate 將其列為銷售額最高的藥物，預計到 2026 年可以達到 48 億美元。然而事實上 Aduhelm 2021 年銷售額為 300 萬美元，2022 年也僅為 480 萬美元。2022 年 4 月 22 日渤健宣布撤回歐洲的上市申請。圖圖 15、Aducanumab 臨床試驗臨床試驗結果結果 資料來源：AD/PD 2021，醫藥魔方，興業證券經濟與金融研究院整理 2)Lecanemab-irmb：由 BioArcti

77、c、Biogen 和 Eisai 共同研發的用于治療輕度認知障礙或輕度癡呆階段的 AD 患者的單克隆抗體。2022 年 12 月 22 日申請中國上市，FDA 在 2023 年 1 月 6 日加速批準了 Lecanemab 的上市申請。作為 Biogen 和Eisai 推出的第二款抗 A單抗，Lecanemab 更受公眾認可，也已于 2023 年 7 月 6日獲得 FDA 完全批準。美國聯邦醫療保險和補助服務中心（CMS）今年也曾表示，只要 Lecanemab 獲得完全批準，CMS 將提供更大范圍的醫保覆蓋。在有效性方面，III 期臨床試驗 Clarity AD 顯示達到了主要研究終點。與安慰

78、劑相比，Lecanemab 治療組患者 CDR-SB 下降減少了 27%。在安全性方面，Lecanemab治療組 14.0%的患者發生了嚴重不良事件，安慰劑組 11.3%的患者發生了嚴重不良事件。最常見的嚴重不良事件是輸注相關反應、ARIA-E、房顫、暈厥及心絞痛。Lecanemab 治療組出現了 6 例死亡，安慰劑組出現了 7 例死亡。調查人員認為死亡與 Lecanemab 治療及 ARIA 現象均無關。請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -22-行業深度研究報告行業深度研究報告 圖圖 16、Lecanemab 的的 III 期期臨床試驗臨床試驗（C

79、larity AD）資料來源：N Engl J Med,2023,388(1):9-21，興業證券經濟與金融研究院整理 3)Donanemab 是一款由禮來研發的抗淀粉樣蛋白抗體藥物，靶向是一款由禮來研發的抗淀粉樣蛋白抗體藥物，靶向 A的特定形的特定形式（式（pGlu3-A）。）。這種焦谷氨酸修飾的 amyloid beta 也叫 A(p3-42)、pE3-A、N3pG。pGlu3-A沒有生理功能，存在于阿爾茨海默病淀粉樣蛋白沉積物中。III期臨床試驗 TRAILBLAZER-ALZ 4 是其與 Aducanumab 的頭對頭試驗，顯示出更高的 A清除率，在接受治療 6 個月后，Donanem

80、ab 組 37.9%的患者達到大腦淀粉樣蛋白斑塊清除的標準，對照組這一數值為 1.6%。根據 7 月 17 日禮來披露的 III 期完整研究數據（TRAILBLAZER-ALZ 2），試驗納入 1736 名隨機受試者中，平均年齡 73.0 歲，其中 1182 例為低/中 Tau 病理，552 例為高 Tau 病理。本次試驗采用了兩種分析模型，其中 NCS2 模型不用于分析 CDR-SB 指標，重復測量混合模型(MMRM)主要用于評估 CDR-SB、血漿 P-tau217、淀粉樣蛋白 PET 和 vMRI。關于有效性，在低/中 Tau 人群中，76 周時 Donanemab 組的最小二乘均值（l

81、east-squares mean，LSM）與基線相比的 iADRS 評分變化為-6.02，安慰劑組為-9.27，代表疾病進展減緩 35.1%。在全人群中，76 周時實驗組的 LSM 與基線相比變化為-10.19，安慰劑組為-13.11，代表 22.3%的疾病進展減緩。中低 Tau 蛋白組的CDR-SB 值相較對照組減少 0.67（36.0%），而全人群中減少 0.70（28.9%）；關 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -23-行業深度研究報告行業深度研究報告 于安全性，在 76 周時 Donanemab 有 205 名參與者出現淀粉樣蛋白相關水腫

82、或積液的影像學異常(24.0%)，而對照組為 18 例（2.1%）。實驗組有 74 位患者（8.7%）出現輸液相關反應，安慰劑組為 4 位（0.5%）。Donanemab 組的 3 例死亡和安慰劑組的 1 例死亡被認為與治療相關。圖圖 17、Donanemab 的的 III 期期臨床試驗臨床試驗（TRAILBLAZER-ALZ 2）資料來源：JAMA.2023 Jul 17;e2313239，興業證券經濟與金融研究院整理 Donanemab 與 Lecanemab 臨床終點設計并不重合，若不考慮 CDR-SB 是否為主要終點，可以發現兩種藥物全人群的有效性數據均接近 30%；若不考慮 ADAS

83、-cog 量表選項數量的差異，Donanemab 主分析人群（中低 Tau 蛋白）的認知改善比例與 Lecanemab 相當。在安全性方面，兩者均具有 ARIA 安全性風險，但Donanemab 的腦水腫、腦出血及與治療相關的死亡人數更高于 Lecanemab。因此Donanemab 的主要優勢在 4 周一次的給藥劑型和在細分人群中（Tau 蛋白中低表達人群或 75 歲以下人群）中的有效性。請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -24-行業深度研究報告行業深度研究報告 表表 8、Lecanemab 和和 Donanemab 的的 III 期臨床試驗對比期

84、臨床試驗對比 指標 Lecanemab(Biogen)Donanemab(禮來禮來)臨床試驗名稱 Clarity AD TRAILBLAZER-ALZ 2 給藥方案 10mg/kg，每 2 周一次 前三周為 700 mg，之后為 1400 mg，每 4 周一次 主要終點 CDR-SB iADRS 次要終點 PET,ADAS-cog14,ADCOMS,ADCS-MCI-ADL ADAS-Cog13,CDR-SB,MMSE,ADCS-iADL,淀粉樣蛋白的減少,PET,vMRI,PK,抗抗體患者比例 分組 實驗組 vs 安慰劑=898 vs 897 中低 Tau 蛋白 vs 安慰劑=588 vs

85、594 全人群 vs 安慰劑=860 vs 876 年齡均值 71.4 vs 71.0 74.3 vs 74.3 73.0 vs 73.0 CDR-SB 基線值均值 3.17 vs 3.22 3.7 vs 3.7 4.0 vs 3.9 CDR-SB 較基線的改變 1.21 vs 1.66，較對照組 18 月減緩 27%1.20 vs 1.88，較對照組 76 周減緩 36%1.72 vs 2.42，較對照組 76 周減緩 29%CDR-SB 數據分析 轉為下一階段的風險降低了31%，進展減緩 7.5 月 轉為下一個階段的風險降低了 39%，進展減緩了 7.5 月 iADRS 較基線的改變 無-

86、6.02 vs-9.27，較對照組 76 周減緩 35%-10.19 vs-13.11，較對照組 76 周減緩 22%ADAS-cog較基線的改變 4.14 vs 5.58，較對照組 18 月減緩 26%3.17 vs 4.69，較對照組 18 月減緩 32%5.46 vs 6.79，較對照組 76 周減緩 19.5%PET 顯示的淀粉樣蛋白負 荷 較 基 線 的 改 變(centiloids)或淀粉樣蛋白清除 55.48 vs 3.64，較對照組 18月減少 59.12 centiloids，低于陽性閾值 清除率：84%vs 1%,18 月 亞組差異 除 APOE 純合子顯示更差的CDR-S

87、B 結果外，無明顯的亞組差異 1）在 MCI 患者中，Donanemab 在 iADRS 上減緩了60%，CDR-SB 減緩了 46%（因 AD 而輕度癡呆的患者給藥后，iADRS 減緩了 30%，CDR-SB 減緩了 38%）；2）在 75 歲以下的參與者（n=542）中，Donanemab 在iADRS 上減緩了 48%，在 CDR-SB 上減緩了 45%；在 75 歲或以上（n=551）的參與者中，Donanemab 在iADRS 上減緩了 25%，在 CDR-SB 上減緩了 29%。3）其他亞組的結果相似 ARIA-E(淀粉樣蛋白相關成像異常，代表大腦血管腫脹)12.6%vs 1.7%

88、24%vs 2.1%ARIA-H(微出血)17.3%vs 9.0%31.4%vs 13.6%死亡人數 6 vs 7 16 vs 10 與治療相關的死亡人數 研究者認為沒有 3 vs 1 資料來源：N Engl J Med,2023,388(1):9-21，JAMA.2023 Jul 17;e2313239，興業證券經濟與金融研究院整理 注：此處 Donanemab 分析中，MMRM 模型僅用于評估 CDR-SB 指標，其他指標經 NCS2 模型分析 新一代皮下注射制劑新一代皮下注射制劑 Remternetug（LY3372993）是禮來開發的另一款是禮來開發的另一款 AD 藥物，藥物，為下一代

89、為下一代 N3pG 淀粉樣蛋白抗體。淀粉樣蛋白抗體。該藥物采用靜脈注射、皮下給藥等靈活給藥方式。2023 年 1 月，Remternetug 注射液在國內獲批進入臨床。4 月，中國 CDE 授予 Remternetug 注射液治療阿爾茨海默病的突破性療法認定。目前，Remternetug正在開展一項 3 期臨床試驗，旨在評估該藥物對早期癥狀性 AD 患者的安全性和 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -25-行業深度研究報告行業深度研究報告 療效，試驗預計于 2025 年 3 月完成。根據此前禮來公布的 1 期 J1G-MC-LAKB 臨床中期分析試驗

90、數據，在 41 名有輕度認知障礙或輕中度阿爾茨海默病癡呆的受試者中，Remternetug 產生了快速強大的斑塊清除效果。所有給藥組中均觀察到淀粉樣蛋白呈劑量依賴性降低，第 169 天時接受治療的 24 例患者中有 18 例達到淀粉樣蛋白清除。4）Galectin-3 抑制劑抑制劑 蛋白質半乳糖凝集素-3（Gal-3）在阿爾茨海默病患者的大腦中含量異常高，其與A結合并充當膠水，導致有毒斑塊形成，之后斑塊沉積在神經元上，阻斷神經元之間的通信信號，導致阿爾茨海默病患者的認知缺陷癥狀。TB006 作為靶向 Gal-3 的單抗藥物，可以通過與 Gal-3 結合，可防止 Gal-3 充當膠水，減少和溶解

91、大腦中有毒的 A 斑塊，又不傷及其它細胞，讓被“干擾”的神經元恢復功能。2022 年 11 月 18 日，TrueBingding 宣布，其自研的 TB006 的 Ib/II 期概念性驗證試驗達到主要終點，用于治療輕度至重度 AD 患者（MMSE 基線評分為 2-24）。在接受治療36天后，有25.4%的患者獲得了應答（CDR-SB評分自基線下降1分），顯著優于安慰劑的 9.7%（p=0.016），預示著用藥期間病人的病情發生好轉。第 104天時，其與安慰劑的治療差異為 63%，分數變化為-0.44 分。此外，TB006 治療使患者在一系列疾病嚴重程度方面有所改善，包括在難以治療的中度和重度患

92、者群體中。TB006 顯著降低 A42 血漿水平并減少了淀粉樣斑塊，進一步證明了對潛在疾病的影響。TB006 在 3.5 個月的觀察期內安全且耐受性良好，沒有與治療相關的嚴重不良事件，也沒有與影像學相關的異常（ARIA），最常見的不良事件是輸注反應。TrueBinding 于 2023 年 2 月 28 日收到美國 FDA 的郵件通知，基于 TB006 在臨床I/IIA 試驗中取得的結果，FDA 特別同意與之召開 B 類會議，討論下一步需要進行的 IIB/III 期試驗的設計和要求。根據網宿科技公告，該產品目前已與藥明生物簽訂代工協議。如根據正常申報流程，TB006 將于 2023 年 7 月

93、至 2025 年 3 月完成 IIB 期臨床，于 2025 年 4 月至 2026 年 12 月完成 III 期臨床，于 2027 年 1 月至2027 年 6 月完成 BLA 申報。圖圖 18、Galectin-3 抑制劑機制介紹抑制劑機制介紹 圖圖 19、TB006 的的 Ib/II 期臨床試驗結果期臨床試驗結果 資料來源：Truebinding 官網，興業證券經濟與金融研究院整理 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -26-行業深度研究報告行業深度研究報告 5)A聚集抑制劑聚集抑制劑，ALZ-801 當前的突破性產品 ALZ-801 是高?；撬崆?/p>

94、藥，在血漿和肝臟中迅速完全轉化為曲米溴酸鹽?；钚詣└吲；撬猁}很容易穿過血腦屏障，達到約 40%的穩態腦滲透率。大腦中存在具有抗 A低聚物活性的內源性藥物 3-SPA（3-磺基丙酸，NRM5074），抑制 A42 聚集成小的低聚物，具有穩定 A單體構象柔韌性的潛在活性，進而抑制 A錯誤折疊和人類可溶性有毒 A低聚物的形成，從而防止 AD 進展的初始致病步驟。3-SPA 是 ALZ-801 的代謝產物。ALZ-801 的 II 期結果表明可減少早期 AD 患者腦萎縮情況，降低血漿中磷酸化 Tau 蛋白含量并改善記憶功能，安全性優異，未來有預防治療潛力。公司預計該產品將于 2025 年在美國商業化。

95、圖圖 20、ALZ-801 作用于作用于 AD 中所有抗淀粉樣蛋白藥物的上游中所有抗淀粉樣蛋白藥物的上游 資料來源：Alzheon 官網，興業證券經濟與金融研究院整理 6)此外，還有此外，還有 A疫苗疫苗 UB-311 和抗和抗 A寡聚體單抗寡聚體單抗 ACU193 獲得獲得 FDA 快速通快速通道認定。道認定。A 疫苗 UB-311 是由兩種合成的 A1-14 靶向肽（B 細胞表位）構成，每一段肽序與不同的 Th 細胞肽表位（UBITh）相連。其中，兩種 UBITh 分別來自乙型肝炎表面抗原和麻疹病毒融合蛋白，以最大限度地提高免疫原性。臨床實驗表明，UB-311 在 FIH 試驗中對所有 A

96、D 患者產生了 100%的反應率（罕見），可能對阿爾茨海默氏癥癡呆早期患者具有認知改善的潛力。請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -27-行業深度研究報告行業深度研究報告 ACU193 是一種抗是一種抗 A 寡聚體（寡聚體（AOs）單抗，在治療）單抗，在治療 AD 方面具有同類最佳的潛方面具有同類最佳的潛力。力。它通過阻止 AO 與樹突棘結合來幫助保護神經元功能，進而發揮治療作用。與其他 A 單抗相比，ACU193 的優勢是對 A 寡聚體（AOs）具有高度特異性。7 月 17 日，Acumen 宣布其 AOs 抗體藥 ACU193 的 I 期臨床獲陽性

97、頂線結果。在較高劑量組群中觀察到淀粉樣斑塊快速、劑量相關、統計學意義的顯著（p=0.01）減少，60 mg/kg Q4W 組群在第 63 天減少 25%，25 mg/kg Q2W 組群在第 70 天減少 21%，耐受性良好，給藥后觀察到 3 例 SAEs，所有不良事件均被認為與 ACU193無關或不太可能有關，所有劑量組最常見的治療突發不良事件（AEs）為 ARIA-E（10.4%）、ARIA-H（出血）（8.3%）、COVID-19（6.3%）、過敏（6.3%）。7）分泌酶抑制劑分泌酶抑制劑（BACE 抑制劑抑制劑和和-分泌酶抑制劑分泌酶抑制劑）可以分別通過靶向-分泌酶和-分泌酶的催化部位限

98、制 A生產，但目前已知的臨床試驗顯示出缺乏療效甚至認知惡化的情況。2.2.1.2 抗抗 Tau 療法療法 磷酸酶修飾劑、激酶抑制劑、磷酸酶修飾劑、激酶抑制劑、Tau 聚集抑制劑、微管穩定劑暫無聚集抑制劑、微管穩定劑暫無明確明確 AD 治療治療有有效性且效性且可耐受的可耐受的相關產品進入臨床后期階段相關產品進入臨床后期階段。1）一項關于磷酸酶修飾劑硒酸鈉的II 期試驗未發現輕至中度 AD 患者的認知能力有任何變化；2）激酶抑制劑 CDK5抑制劑 roscovitine 在 AD 動物模型中可防止 Tau 磷酸化，flavopiridol 可降低記憶力下降，但尚未開展臨床試驗。一項雙盲 RCT 研

99、究表明微劑量鋰可預防 AD 患者的認知能力下降，需進一步驗證；3）Tau 聚集抑制劑亞甲藍（MB）抑制 Tau 原纖維的形成，但加速神經毒性 Tau 寡聚物的形成。姜黃素在治療 6 個月后沒有臨床或生物標志物改善；4）微管穩定劑 Epothilone D 誘導微管蛋白聚合成微管，I 期臨床顯示無法耐受不良反應。NAP 是一種活性依賴性神經保護蛋白（ADNP）衍生物，II 期雙盲 RCT 顯示 MCI 患者鼻內 12 周 NAP 給藥后認知和功能改善，其在 AD 患者中的臨床效果尚未得到研究。TPI-287 合成紫杉烷衍生物，治療組在輕度至中度 AD 中 MMSE 評分下降幅度較小，54%伴過敏

100、樣反應的嚴重不良事件。Tau 蛋白疫苗蛋白疫苗 AADvac1 安全且具有免疫原性。安全且具有免疫原性。疫苗接種組能對該疫苗的多肽產生大量抗體，且治療組和安慰劑組嚴重不良事件發生率分別為 17.1%和 24.1%，不良事件事件發生率分別為 84.6%和 81.0%。證明 AADvac1 是安全的，且耐受性好。有效性方面，為期 104 周實驗的結果顯示疫苗接種組能對該疫苗的多肽產生大量抗體。同時，AADvac1 治療顯著減緩了血漿神經絲輕鏈蛋白（NfL）水平的升高，提示神經退行性變的減緩，P-tau217 在統計學上顯著減少?？箍?Tau 療法除疫苗外還可以通過抗體實現被動免疫，目前在研的抗體類

101、型包括療法除疫苗外還可以通過抗體實現被動免疫，目前在研的抗體類型包括IgG4 和和 IgG1，均有相關產品顯示出良好的安全性和耐受性，療效結果尚未披露。，均有相關產品顯示出良好的安全性和耐受性，療效結果尚未披露。IgG4 中的產品有 BIIB092、ABBV-8E12、RO7105705。在 IgG1 方面的相關產品有BIIB076、LY3303560、JNJ-63733657 和 UCB66 等。請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -28-行業深度研究報告行業深度研究報告 2.2.1.3-1 受體激動劑受體激動劑 應用神經保護策略旨在延緩 AD 發作

102、和 AD 進展，通常討論三種神經保護候選藥物：抗癲癇藥物，-3 多不飽和脂肪酸補充劑和 NMDAR 活性修改，療效待進一步驗證。-1 受體激動劑與神經保護作用相關受體激動劑與神經保護作用相關。ANAVEX2-73（Blarcamesine，口服-1R 小分子激動劑）可以改善多種疾病中存在的蛋白質穩態失衡，如 AD 患者中異常淀粉樣蛋白沉積，PD 患者中 Tau 蛋白以及異常折疊的-突觸核蛋白。另外敲除-1 受體或添加-1 受體拮抗劑會導致溶酶體和自噬體融合的損傷。而加入-1 受體激動劑或上調-1 受體會導致自噬上調。2022 年 12 月，Anavex 宣布 ANAVEX2-73（Blarca

103、mesine）在一項 509 名患者參與的 IIb/III 期試驗中達到了主要終點和關鍵次要終點。該試驗以 1:1:1 隨機分配中劑量或高劑量的 ANAVEX2-73 或安慰劑。與安慰組相比，接受治療的患者中，超過 84%的 ADAS-Cog 評分下降了 0.50 分及以上。通過 ANAVEX2-73 治療改善認知的患者，ADAS-Cog 認知評分平均下降了 4.03 分。ANAVEX2-73 治療改善功能的可能性提高了 167%，ADCS-ADL 評分變化增加了 3.5 分及以上，表明ANAVEX2-73 在 AD 患者身上明顯的改善。此外，與安慰劑相比，用 ADAS-Cog測量的 ANAV

104、EX2-73 治療組在統計學上顯著減少了 45%的認知衰退。關鍵次要終點方面，ANAVEX2-73 治療組 CDR-SB 評分較安慰劑組下降了 0.42 分(p=0.040)，也代表意向治療人群減少了 27%。TEAE 的發生率與安慰劑組類似，其中頭暈最為常見。開放標簽擴展研究 ATTENTION-AD 將在 96 周內繼續評估該藥物的療效及安全性。2.2.1.4 抗神經炎癥療法抗神經炎癥療法 小膠質細胞調節劑和星形膠質細胞調節劑小膠質細胞調節劑和星形膠質細胞調節劑多多處于臨床前階段。處于臨床前階段。FK506（他克莫司）抑制 APP/PS1 小鼠的鈣調磷酸酶/NFAT 通路并改善認知缺陷；開

105、放標簽 II 期研究正在進行中，尚未發表任何結果。胰島素抵抗管理顯示出胰島素抵抗管理顯示出 AD 治療潛力治療潛力。GLP-1 的受體在許多大腦區域表達，包括紋狀體、伏隔核和海馬體。動物研究表明，給予 GLP-1 RA 利拉魯肽可以改善記憶和學習，增加海馬體中的 CA1 神經元，減少淀粉樣蛋白（A），并防止 Tau纏結沉積，此外 12 個月的利拉魯肽治療延緩了 AD 認知損害。諾和諾德也自 2021年起便啟動了兩項檢視司美格魯肽是否能緩解早期阿爾茨海默病患者癥狀的大型3 期試驗；二甲雙胍給藥可改善治療組的執行功能；吡格列酮對輕度 AD 糖尿病患者有認知益處，但 MCI 患者無療效（無安全性問題

106、）。2.2.1.5 國內在研產品國內在研產品 國內在研產品中以國內在研產品中以 A或或 Tau 為靶點的研發公司為靶點的研發公司包括恒瑞、先聲包括恒瑞、先聲、潤佳、潤佳等。等。其中恒瑞醫藥在研 I 期階段產品為抗 A單抗 SHR-1707，潤佳醫藥的 RP902 則是化藥。根據恒瑞在 2023AAIC 會議的披露信息，在年輕健康和老年受試者中，260mg/kg 單次靜脈給予 SHR-1707 安全性、耐受性良好。PK、PD 數據支持進一步臨床研發。SHR-1707 多次給藥在阿爾茨海默病源性輕度認知功能障礙和輕度阿 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明

107、-29-行業深度研究報告行業深度研究報告 爾茨海默病患者中的安全性、耐受性及藥效學研究-隨機、雙盲、安慰劑對照的 Ib期臨床研究（NCT05681819）也在推進中。先聲藥業與 Vivoryon Therapeutics 達成合作，獲得在大中華區開發和商業化 2 款AD 治療藥物的權益：Varoglutamstat 和 PBD-C06。Varoglutamstat 是一種谷氨酰肽環轉移酶（QPCT）的口服小分子抑制劑。2021 年 12 月 FDA 已授予該小分子口服候選藥物“快速通道”資格認定。PBD-C06 是一種處于臨床前開發階段的人源化、去免疫性 IgG1 抗體藥物，其結構經專門設計可

108、結合和去除大腦中的 N3pE 淀粉樣蛋白。該抗體經優化后具有低免疫原性和低 ARIA 誘導效力，因而降低了抗體藥物在治療阿爾茨海默氏癥時最主要的嚴重副作用。根據協議條款，Vivoryon將收取前期款項，且亦將在取得若干開發成果及銷售里程碑后獲得本公司的付款，所有款項合計超過 5.65 億美元。同時將有權收取雙位數的銷售提成。此外，國內中藥創新藥也在進攻阿爾茨海默病。五加益智顆粒是康弘藥業子公司濟生堂自主研發的 6.1 類中藥創新藥物（中藥、天然藥物制成的現代中藥復方制劑）。據公司介紹，該產品用于脾腎兩虛所致癡呆，癥見表情呆滯，沉默寡言，記憶減退等，輕、中度阿爾茨海默病見上述證候者。五加益智顆粒

109、 2018 年 10 月獲批臨床，目前正處于 IIb 期臨床試驗，按計劃可在 2023 年第三季度獲得臨床數據。值得注意的是，五加益智顆粒的二期臨床設計采用的是“頭對頭”鹽酸多奈哌齊片。其他的產品還有天士力的養血清腦，維吾爾藥業的棉花花總黃酮。表表 9、國內處于臨床階段的、國內處于臨床階段的 AD 治療治療產品匯總產品匯總 藥品名稱藥品名稱 類別類別 研發機構研發機構 最高研發階段最高研發階段(中國中國)靶點靶點 Lecanemab 生物 Biogen;BioArctic;Eisai 申請上市 A Aducanumab 生物 Biogen;Neurimmune III 期臨床 A Rybels

110、us 生物 Emisphere Technologies III 期臨床 GLP-1R Donanemab 生物 Eli Lilly III 期臨床 pGlu3-A Remternetug 生物 Eli Lilly III 期臨床 pGlu3-A 克雷內治單抗 生物 Genentech;AC Immune III 期臨床 A 八氫氨吖啶 化藥 華洋高科 III 期臨床 AChE;BuChE JK-50561 化藥 卓凱生物 II 期臨床 RAC1 養血清腦 中藥 天士力 II 期臨床 not available Varoglutamstat 化藥 先聲藥業;Vivoryon Therapeut

111、ics II 期臨床 QPCTL;QPCT KH110(五加益智顆粒)中藥 康弘藥業 II 期臨床 not available 左黃皮酰胺 化藥 天衡藥業;諾浩醫藥;黃海制藥;中國醫學科學院藥物研究所 II 期臨床 not available 棉花花總黃酮 中藥 新疆理化技術研究所;維吾爾藥業 II 期臨床 not available 氟諾哌齊 化藥 上海藥物研究所;康緣藥業 II 期臨床 AChE 美金剛硝酸酯 化藥 喜鵲醫藥;暨南大學 II 期臨床 NMDA receptor 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -30-行業深度研究報告行業深度研究

112、報告 芬克羅酮 化藥 施普瑞生物;昆明植物研究所 II 期臨床 not available BT-1 化藥 日馨生物 II 期臨床 vitamin B1 HEC30654 化藥 東陽光藥 I 期臨床 5-HT6 receptor OAB-14 化藥 沈陽藥科大學;新華制藥 I 期臨床 not available RP902 化藥 潤佳醫藥 I 期臨床 A SHR-1707 生物 恒瑞醫藥 I 期臨床 A 美可比林 化藥 歐威醫藥;先聲藥業;寧丹新藥;益諾依 I 期臨床 Tau;TRPML1;calcium channel;AChE HECB1701301 化藥 東陽光藥 I 期臨床 not a

113、vailable 石杉堿甲 化藥 上海藥物研究所;Biscayne Neurotherapeutics I 期臨床 AChE JNJ-63733657 生物 Johnson&Johnson I 期臨床 Tau 資料來源：NextPharma數據庫，興業證券經濟與金融研究院整理 注：康弘藥業的 KH110 為根據公司官網信息進行手動增補 2.2.2.非藥物干預非藥物干預 2.2.2.1.腦刺激裝置腦刺激裝置 神經調控治療應用于治療 AD 是國內外近年來發展較快的領域，其分為侵入性腦刺激和非侵入性腦刺激。腦刺激裝置包括 1）DBS：通過立體定位技術，在大腦內特定的靶點植入刺激電極進行高頻電刺激，從

114、而調節核團興奮性以達到治療目的。前提是需要確定刺激的精確的大腦區域，才能進行安全有效的治療。穹窿和Meynert 的基底核（NBM）被認為是 DBS 的目標區域。2）VNS：迷走神經刺激分為侵入性（iVNS）和非侵入性方法（nVNS），iVNS 治療 12 個月后，估計有70%的患者認知表現穩定或改善；nVNS 在 AD 治療中的潛力，但臨床證據仍然缺乏。3）rTMS：左側背外側前額葉皮質（DLPFC）刺激似乎是 AD 治療中最流行最有希望的方案。2 周 20Hz rTMS 治療可改善語言表現，4 周干預帶來更大的變化和更持久的效果。rTMS 已經獲得 阿爾茨海默病源性輕度認知障礙診療中國專家

115、共識 2021推薦。4）tDCS/tACS：經顱直流電刺激是治療 AD 最常用的經顱電刺激選擇。對 AD 中 tDCS 的研究集中在幾個靶向區域：左 DLPFC、左顳葉和顳頂葉。請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -31-行業深度研究報告行業深度研究報告 圖圖 21、腦刺激裝置示意圖腦刺激裝置示意圖 資料來源：Int J Mol Sci,2021,22(15):8208，興業證券經濟與金融研究院整理 2.2.2.2 聲光刺激聲光刺激 由麻省理工學院的蔡立慧教授和 Ed Boyden 教授開發的專利頻率神經調節平臺技術是一種利用視覺和聽覺刺激治療神經退行

116、性疾病的非侵入性療法。II 期OVERTURE 研究（NCT-03556280）采用多中心隨機對照臨床試驗，用于評估頻率神經調節治療輕度至中度 AD 患者 6 個月的安全性和有效性。該研究納入了 76例年齡為 50 歲或以上患者，在治療期間，他們隨機在家接受 40Hz 無創視聽刺激或假刺激，每天一小時。實驗結果表明，頻率神經調節安全且耐受性良好。與安慰劑組（n=20）相比，在 6 個月的時間內，治療組（n=33）患者基于 ADCS-ADL評分的日常生活能力下降顯著減緩 84%；基于 MMSE 評分的記憶和認知下降顯著減緩 83%。此外，與安慰劑組（n=19）患者相比，治療組（n=30）患者在

117、6 個月時與 AD 相關的大腦萎縮和腦容量損失的速度也顯著減少了 61%。3.中國診療現狀中國診療現狀 首份 AD 患者診療現狀調研報告表明受訪者有近半數為中重度 AD，且出現癥狀是主要的就診原因，AD 早篩項目仍需加大普及力度，但目前國內醫療水平有限也導致確診率低。對患者進行分析，僅有 48.53%的受訪患者為輕度 AD，病情嚴重程度不容樂觀。絕大部分患者是因為出現各種癥狀而就診，其中“出現記憶減退、愛忘事、糊涂、不認識熟悉的人等現象”成為首要就診原因，參加體檢或篩查項目從而進一步就診的比例僅為 10.06%。對確診情況進行分析，僅 36.79%的受訪患者在 1 次就醫后就能被成功確診。城市

118、42.67%的受訪患者在 1 次就醫后就能被成功確診，而鄉村受訪患者的比例為22.81%。對復診情況分析，24.39%的受訪者表示從未去過醫院參加復診。認同 AD需終身服藥的患者比例高達 77%，但僅有 60%仍在服藥，以多奈哌齊和美金剛為 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -32-行業深度研究報告行業深度研究報告 主，服藥后僅 5%患者明顯好轉，患者目前也正處于藥品定價高但療效不佳的困境?，F有治療情況痛點包括 1）定價過高且療效不佳，2）鄉村患者依從性差（未服藥率（40.86%）和停藥率（30.23%）均顯著高于城市）。2019 年國內公立醫院抗癡

119、呆藥物市場規模為 86.58 億元，市場規模呈逐年下降趨勢。占比最高（82%）的促智類藥物近年被納入輔助用藥重點監控名單，因此整體抗癡呆市場規模出現下滑。國內公立醫院剔除促智類和甘露特鈉的抗癡呆藥物市場因為需求增加，2019 年為 15.39 億元，2014-2019 年 CAGR 為 16%。市場規模持續升高也顯示出我國抗癡呆藥物需求的增長。圖圖 22、國內公立醫院抗癡呆藥物市場情況、國內公立醫院抗癡呆藥物市場情況（單位：（單位：億元）億元）圖圖 23、國內公立醫院抗癡呆藥物市場情況（剔除促、國內公立醫院抗癡呆藥物市場情況（剔除促智類，無甘露特鈉）智類，無甘露特鈉）（單位：億元（單位：億元）

120、資料來源：藥時代（促智類涵蓋長春西汀、奧拉西坦、茴拉西坦、吡拉西坦、腦蛋白水解物及其復方制劑），興業證券經濟與金融研究院整理 國內公立醫院銷售的主流抗癡呆藥物中，多奈哌齊銷售最佳，其次為美金剛，二者貢獻了超 85%的銷售金額，市場優勢明顯。多奈哌齊在 2015-2019 年間的平均復合銷售增速為 12.28%，鹽酸美金剛為 14.55%。不過由于多奈哌齊和美金剛是第二、三批國家集采品種，隨著中選價格大幅下降，2021 年上半年重點省市公立醫院終端美金剛銷售額下滑 62.22%，多奈哌齊銷售終端下滑了 57.30%。表表 10、重點省市公立醫院終端抗癡呆藥、重點省市公立醫院終端抗癡呆藥 TOP1

121、0 廠商廠商 排名排名 廠商廠商 骨干品種骨干品種 2019 年占比年占比 2020 年占比年占比 2021H1 占比占比 2021H 增幅增幅 1 衛材 鹽酸多奈哌齊片 50.57%31.84%27.93%-63.07%2 靈北 鹽酸美金剛片 29.04%37.66%24.63%-62.56%3 諾華 重酒石酸卡巴拉汀膠囊、利斯的明透皮貼劑 5.24%7.67%12.36%7.05%4 海南靈康制藥 注射用石杉堿甲 2.23%5.12%10.43%40.00%5 重慶植恩藥業 鹽酸多奈哌齊片 0.41%1.97%4.80%120.71%6 浙江華海藥業 鹽酸多奈哌齊片 0.03%1.37%4

122、.01%173.54%7 上海綠谷制藥 甘露特鈉膠囊 0.00%0.68%2.63%268.48%8 上海復旦復華藥業 石杉堿甲（片、膠囊）0.96%1.08%1.98%15.38%9 聯邦制藥 鹽酸美金剛（片、口服溶液）5.51%8.26%1.66%-88.75%10 白云山制藥總廠 鹽酸美金剛片 0.00%0.07%1.47%/資料來源：米內網，興業證券經濟與金融研究院整理 95.7 108.0 112.8 100.8 91.5 86.6 2014201520162017201820197.3 8.7 10.2 11.7 13.1 15.4 201420152016201720182019

123、 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -33-行業深度研究報告行業深度研究報告 4.投資建議投資建議 阿爾茨海默病阿爾茨海默病相關藥物已有顯著療效數據發布，在有效性和安全性上仍有提升空相關藥物已有顯著療效數據發布，在有效性和安全性上仍有提升空間，在研新藥大有可為間，在研新藥大有可為。過去 AD 藥物研發始終困難重重，近年來隨著機制的不斷探索，藥物臨床試驗的推進，A相關藥物相繼有顯著療效的數據披露。目前已有 2 款抗 A抗體獲得 FDA 批準，其中 Lecanemab 更為實至名歸，也已于近期獲得 FDA 的完全批準，未來隨著美國醫療保險和醫療補助服務中

124、心（CMS）的醫保覆蓋也將實現進一步的銷售放量。與此同時，禮來的 Donanemab 也顯示出可比的治療效果，均可延長患者的疾病進展約 7.5 月。與 Lecanemab 不同的是，Donanemab 顯示出了對亞組更優的治療效果，包括疾病早期或 75 歲以下 Tau 蛋白中低表達的人群。不過上述抗 A單抗的副作用仍然不可忽視，淀粉樣蛋白相關的成像異常（ARIA，包括腦水腫和腦出血）始終尚未解決，因此在使用Lecanemab 類單抗藥物時，醫生需要對患者進行充分的告知和有效的安全管理，以避免高?；颊叱霈F嚴重的不良反應。此外，還有幾款產品展現出不俗的臨床表現，包括口服小分子 ALZ-801、注射

125、用單抗 TB006、抗 A寡聚體（AOs）單抗 ACU193 和口服小分子-1 受體激活劑 ANAVEX2-73，另外司美格魯肽也可能有治療 AD 患者的潛力。從全球層面從全球層面來來看，看，抗抗 A單抗的應用仍處于起步階段，但隨著醫保覆蓋范圍增大單抗的應用仍處于起步階段，但隨著醫保覆蓋范圍增大和診斷技術的發展和診斷技術的發展，AD 治療藥物治療藥物將迎來發展機遇將迎來發展機遇，同時也將進一步推動，同時也將進一步推動 AD 診診斷的快速發展斷的快速發展。在今年 3 月召開的一次新聞發布會上，衛材表示得益于新型血液檢測技術的廣泛應用，2025 年 Lecanemab 的全球銷量將會有超越式增長。

126、該公司估計 2030 年約 250 萬例患者將有資格接受 Lecanemab 治療，預計 2030 年全球銷售額將達 70 億美元。與此同時，雖然目前血液檢測標準尚無閾值的統一規定，但是隨著治療藥物的應用增加、指南的進一步修訂和相關試劑產品的開發，血液標志物終將如同腦脊液標志物一般應用于 AD 的早期診斷，共同推進全球阿爾茨海默病的診斷和治療。我國我國阿爾茨海默病阿爾茨海默病患者患者也呈現出藥物極大需求，國內相關產業與公司值得關注。也呈現出藥物極大需求，國內相關產業與公司值得關注。目前國內已有至少 983 萬 AD 患者和 3877 萬 MCI 患者，目前的治療方案仍然以多奈哌齊和美金剛等傳統

127、藥物為主，缺乏有效的藥物治療方案，目前僅有 5%左右的患者在用藥過后感到明顯好轉。并不如意的療效也伴隨著患者較低的用藥依從性。隨著 Lecanemab、Donanemab 及其他臨床藥物的審批進展，國內患者也將獲得更好的醫療資源。同時為貫徹落實健康中國行動提出的“到 2022 和 2030 年，65 歲及以上人群老年期癡呆患病率增速下降”的目標要求，增強全社會的老年期癡呆預防意識，推動預防關口前移，政府部門加大對于老年癡呆病癥的宣傳，強調預防的重要性。因此，政策推動疊加藥物的審批進展，將開啟國內 AD 治療和診斷的新篇章。行業上游領域我們建議關注的頭部企業如藥明生物；AD 治療領域建議關注的相

128、關企業包括恒瑞醫藥、先聲藥業、康弘藥業、天士力、東陽光等；AD 診斷領域建議關注的相關企業包括東誠藥業、金域醫學等。請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -34-行業深度研究報告行業深度研究報告 5.風險提示風險提示 行業政策變動超預期行業政策變動超預期：醫藥行業具有較高的市場準入壁壘與較嚴的行業監管政策，且政府衛生支出與社會衛生支出在衛生總費用中占比較大，因此行業政策變動超預期，或對行業內公司的研發與銷售造成影響；市場競爭加劇風險：市場競爭加劇風險：隨著新興技術在產業內的傳導與轉移，行業內公司整體創新能力有所提升，此前在研產品陸續進入收獲期，且隨著 A

129、D 相關藥品的專利陸續到期，競爭格局或將加劇，從而影響產品生命周期與預期業績增長；藥品研發失敗的風險：藥品研發失敗的風險：醫藥行業創新具有投入大、周期長、高風險的特點，產品從研發到上市需要耗費 10 年甚至更多的時間，而阿爾茨海默病藥物的研發成功率更是低至 2.7%。產業內公司新藥研發項目可能失敗，導致對相關產業鏈需求減少。請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -35-行業深度研究報告行業深度研究報告 分析師聲明分析師聲明 本人具有中國證券業協會授予的證券投資咨詢執業資格并登記為證券分析師，以勤勉的職業態度，獨立、客觀地出具本報告。本報告清晰準確地反映了

130、本人的研究觀點。本人不曾因，不因，也將不會因本報告中的具體推薦意見或觀點而直接或間接收到任何形式的補償。投資評級說明投資評級說明 投資建議的評級標準投資建議的評級標準 類別類別 評級評級 說明說明 報告中投資建議所涉及的評級分為股票評級和行業評級（另有說明的除外）。評級標準為報告發布日后的12個月內公司股價（或行業指數）相對同期相關證券市場代表性指數的漲跌幅。其中：A股市場以滬深300指數為基準；新三板市場以三板成指為基準；香港市場以恒生指數為基準；美國市場以標普500或納斯達克綜合指數為基準。股票評級 買入 相對同期相關證券市場代表性指數漲幅大于15%增持 相對同期相關證券市場代表性指數漲幅

131、在5%15%之間 中性 相對同期相關證券市場代表性指數漲幅在-5%5%之間 減持 相對同期相關證券市場代表性指數漲幅小于-5%無評級 由于我們無法獲取必要的資料，或者公司面臨無法預見結果的重大不確定性事件，或者其他原因，致使我們無法給出明確的投資評級 行業評級 推薦 相對表現優于同期相關證券市場代表性指數 中性 相對表現與同期相關證券市場代表性指數持平 回避 相對表現弱于同期相關證券市場代表性指數 信息披露信息披露 本公司在知曉的范圍內履行信息披露義務?？蛻艨傻卿?內幕交易防控欄內查詢靜默期安排和關聯公司持股情況。使用本研究報告的風險提示及法律聲明使用本研究報告的風險提示及法律聲明 興業證券股

132、份有限公司經中國證券監督管理委員會批準，已具備證券投資咨詢業務資格。，本公司不會因接收人收到本報告而視其為客戶。本報告中的信息、意見等均僅供客戶參考，不構成所述證券買賣的出價或征價邀請或要約，投資者自主作出投資決策并自行承擔投資風險，任何形式的分享證券投資收益或者分擔證券投資損失的書面或口頭承諾均為無效，任何有關本報告的摘要或節選都不代表本報告正式完整的觀點，一切須以本公司向客戶發布的本報告完整版本為準。該等信息、意見并未考慮到獲取本報告人員的具體投資目的、財務狀況以及特定需求，在任何時候均不構成對任何人的個人推薦?？蛻魬攲Ρ緢蟾嬷械男畔⒑鸵庖娺M行獨立評估，并應同時考量各自的投資目的、財務狀

133、況和特定需求，必要時就法律、商業、財務、稅收等方面咨詢專家的意見。對依據或者使用本報告所造成的一切后果，本公司及/或其關聯人員均不承擔任何法律責任。本報告所載資料的來源被認為是可靠的，但本公司不保證其準確性或完整性，也不保證所包含的信息和建議不會發生任何變更。本公司并不對使用本報告所包含的材料產生的任何直接或間接損失或與此相關的其他任何損失承擔任何責任。本報告所載的資料、意見及推測僅反映本公司于發布本報告當日的判斷，本報告所指的證券或投資標的的價格、價值及投資收入可升可跌，過往表現不應作為日后的表現依據；在不同時期，本公司可發出與本報告所載資料、意見及推測不一致的報告；本公司不保證本報告所含信

134、息保持在最新狀態。同時，本公司對本報告所含信息可在不發出通知的情形下做出修改，投資者應當自行關注相應的更新或修改。除非另行說明，本報告中所引用的關于業績的數據代表過往表現。過往的業績表現亦不應作為日后回報的預示。我們不承諾也不保證，任何所預示的回報會得以實現。分析中所做的回報預測可能是基于相應的假設。任何假設的變化可能會顯著地影響所預測的回報。本公司的銷售人員、交易人員以及其他專業人士可能會依據不同假設和標準、采用不同的分析方法而口頭或書面發表與本報告意見及建議不一致的市場評論和/或交易觀點。本公司沒有將此意見及建議向報告所有接收者進行更新的義務。本公司的資產管理部門、自營部門以及其他投資業務

135、部門可能獨立做出與本報告中的意見或建議不一致的投資決策。本報告并非針對或意圖發送予或為任何就發送、發布、可得到或使用此報告而使興業證券股份有限公司及其關聯子公司等違反當地的法律或法規或可致使興業證券股份有限公司受制于相關法律或法規的任何地區、國家或其他管轄區域的公民或居民，包括但不限于美國及美國公民（1934 年美國證券交易所第 15a-6 條例定義為本主要美國機構投資者除外）。本報告的版權歸本公司所有。本公司對本報告保留一切權利。除非另有書面顯示，否則本報告中的所有材料的版權均屬本公司。未經本公司事先書面授權，本報告的任何部分均不得以任何方式制作任何形式的拷貝、復印件或復制品，或再次分發給任

136、何其他人，或以任何侵犯本公司版權的其他方式使用。未經授權的轉載，本公司不承擔任何轉載責任。特別聲明特別聲明 在法律許可的情況下，興業證券股份有限公司可能會持有本報告中提及公司所發行的證券頭寸并進行交易，也可能為這些公司提供或爭取提供投資銀行業務服務。因此，投資者應當考慮到興業證券股份有限公司及/或其相關人員可能存在影響本報告觀點客觀性的潛在利益沖突。投資者請勿將本報告視為投資或其他決定的唯一信賴依據。興業證券研究興業證券研究 上上 海海 北北 京京 深深 圳圳 地址：上海浦東新區長柳路36號興業證券大廈15層 郵編：200135 郵箱： 地址：北京市朝陽區建國門大街甲6號SK大廈32層01-08單元 郵編：100020 郵箱： 地址：深圳市福田區皇崗路5001號深業上城T2座52樓 郵編：518035 郵箱：