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1、請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容證券研究報告證券研究報告|2024年年08月月14日日創新藥盤點系列報告（創新藥盤點系列報告（19）數十年磨一劍，阿爾茨海默癥診療進入新階段數十年磨一劍，阿爾茨海默癥診療進入新階段行業研究行業研究 行業專題行業專題 醫藥生物醫藥生物 生物制生物制品品投資評級：優于大市（維持評級）投資評級：優于大市（維持評級）證券分析師：馬千里010-S0980521070001證券分析師：張佳博021-S0980523050001請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容摘要摘要 AD疾病負擔沉重疾病負擔沉重。AD是最常見的癡呆類型，根據2016年Global B

2、urden of Diseases研究，全球AD及其他癡呆癥患者數由1990年的2020萬人增加至2016年的4384萬人（+117%），患者數大幅增長主要是由于人口老齡化所致，是造成全球老年人能力喪失和依賴他人的主要原因之一，死亡病例數達到238萬人，是全球第7大死因；2016年中國AD及其他癡呆癥患者數達到1043萬人（發病率+5.6%，增幅高于全球平均水平）、死亡病例數47.7萬人，患者病例數/死亡數占全球1/5，疾病負擔沉重。AT(N)診療體系逐步完善診療體系逐步完善。AD是一個連續疾病譜，在出現典型癥狀前20多年，腦組織就可能已經發生了一系列的病理生理改變，最新的修訂版NIA-AA指

3、南強調將臨床綜合征（癥狀/體征）從底層的生物學（病因學）概念獨立開，即癥狀是疾病的結果，而非診斷疾病所必需，并進一步完善AT(N)生物標志物分類體系，AD診斷/治療時間點提前。目前，A-PET是診斷金標準，Tau-PET主要用于診斷后分級和預測疾病進展；基于CSF的A、t-tau、p-tau等標志物亦有較高的準確性，是AD診斷的重要參考；與影像學及CSF診斷產品相比，外周血檢測具有成本低、檢測方便的特點，適合用于AD早期篩查，但產品開發難度大，海外尚無AD外周血檢測產品上市，海外企業主要通過實驗室自建項目模式提供檢測服務，國內已有多款基于流式熒光/ELISA/化學發光技術的AD外周血檢測試劑盒

4、取得注冊證。數十年磨一劍數十年磨一劍，A抗體藥物取得突破抗體藥物取得突破。淀粉樣蛋白級聯假說是目前AD的發病機制中最經典的學說，該假說認為A是導致AD病理生理改變的重要始動因素，2010年開始，多個A抗體推進至Ph3臨床階段，但大多以失敗告終。Lecanemab（Eisai/Biogen）及Donanemab（Eli Lilly）分別于2023年7月及2024年7月獲得FDA完全批準，AD進入疾病修飾治療新階段。Tau靶向療法仍在探索中靶向療法仍在探索中，其他在研療法百花齊放其他在研療法百花齊放。Tau蛋白與AD疾病進展高度相關，圍繞其合成、聚集機制及抗體/疫苗藥物形態，多個在研療法探索中，整

5、體進度慢于A相關藥物。此外，GLP-1RA等靶點對于AD治療也展現出了一定的潛力，免疫/代謝等新機制值得關注。建議關注：建議關注：1）早篩檢測：諾唯贊、金域醫學、迪安診斷等；2）影像診斷：聯影醫療；3）治療藥物：恒瑞醫藥（A抗體藥物處于Ph2臨床階段）。風險提示：風險提示：市場競爭加劇的風險；產品臨床失敗或有效性低于預期的風險；產品商業化不達預期的風險；技術升級迭代風險。2bUaVaYbZ9WbUfVcW6MbPaQmOoOnPsOkPpPwOlOnMmR9PmMvMxNoNrQMYrQuM請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容AD疾病負擔沉重，疾病負擔沉重，AT(N)診療體系逐步完善診

6、療體系逐步完善0101數十年磨一劍，A抗體藥物取得突破0202Tau靶向療法仍在探索中0303目錄目錄其他在研/上市療法0404投資建議與風險提示0505請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容AD是最常見的癡呆類型，人口老齡化背景下疾病負擔沉重是最常見的癡呆類型，人口老齡化背景下疾病負擔沉重 阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）是一種神經退行性疾病，臨床特征主要為認知障礙、精神行為異常和社會生活功能減退，是最常見的癡呆癥（dementia）類型，占比50%70%。根據發病年齡，65歲以前發病為早發型（early-onset AD，EOAD）、65歲以后發病為晚發型（

7、late-onset AD，LOAD）；根據遺傳性可分為散發型（sporadic AD，SAD）及家族型（familial AD，FAD），其中FAD占比5%。根據2016年Global Burden of Diseases研究，全球AD及其他癡呆癥患者數由1990年的2020萬人增加至2016年的4384萬人（+117%），經年齡調整后發病率（age-standardised prevalence）由701例/10萬人增加至712例/10萬人（+1.7%），患者數大幅增長主要是由于人口老齡化所致，是造成全球老年人能力喪失和依賴他人的主要原因之一，死亡病例數達到238萬人，是全球第7大死因；2

8、016年中國AD及其他癡呆癥患者數達到1043萬人（發病率+5.6%，增幅高于全球平均水平）、死亡病例數47.7萬人，患者病例數/死亡數占全球1/5，疾病負擔沉重。表：癡呆癥的分類及占比表：癡呆癥的分類及占比分類分類疾病疾病占比占比神經變性癡呆阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）50%70%路易體癡呆（Dementia with Lewy body，DLB）5%10%額顳葉變性（Frontotemporal lobar degeneration，FTLD）5%10%帕金森病癡呆（Parkinson disease with dementia，PDD）3.6%非神經變性癡呆

9、血管性癡呆（Vascular dementia，VaD）15%20%正常壓力性腦積水以及其他疾病如顱腦損傷、感染、免疫、腫瘤、中毒和代謝性疾病等引起的癡呆資料來源：中華醫學雜志，doi：10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.13.003，國信證券經濟研究所整理4表：全球部分國家表：全球部分國家AD及其他癡呆癥疾病負擔數據及其他癡呆癥疾病負擔數據PrevalenceDeathsDALYs2016countsage-standardisedrates,1990-20162016countsage-standardisedrates,1990-20162016count

10、sage-standardisedrates,1990-2016Global43,835,665 1.7%2,382,129 3.6%28,764,110 2.1%China10,427,487 5.6%476,898-0.1%6,637,268 0.5%US4,029,450-0.5%238,895 11.6%2,473,390 3.8%Japan3,530,611 17.8%224,138 10.2%2,226,531 10.5%South Korea646,331-4.2%35,814-2.6%426,622-4.5%Singapore37,905 11.5%2,265 3.2%24,7

11、46 6.3%資料來源：Lancet，doi：10.1016/S1474-4422(18)30403-4，國信證券經濟研究所整理注：DALYs，Disability-adjusted life years，傷殘調整生命年請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容診斷標準：從量表為主的臨床癥狀評價到生物標志物組合跟蹤診斷標準：從量表為主的臨床癥狀評價到生物標志物組合跟蹤圖：圖：AD診斷指南發展歷程診斷指南發展歷程資料來源：中華神經科雜志，doi：0.3760/cma.j.issn.1006-7876.2019.02.016，國信證券經濟研究所整理注：NINCDS-ADRDA，National

12、Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimers Disease and Related Disorders Association，美國神經和交流障礙研究所-中風與阿爾茨海默病和相關疾病協會；ICD-10AD，International Classification of Diseases 10th edition，國際疾病分類第10版；DSM，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，精神疾病診斷和統計手冊，由美國精神病協會

13、（APA）出版；IWG與IWG2，International Working Group，國際工作組；NIA-AA，National Institute on Aging-Alzheimers Association，美國國家衰老研究院-阿爾茨海默協會5 修訂版修訂版NIA-AA指南：指南：繼續強調通過生物學概念定義AD，提出提出AT(N)-IVS生生物標志物分類系統物標志物分類系統；強調AD分期只適用于通過異常的核心生物標志物診斷出該疾病的患者新增了生物分期和臨床分期兩套標準；重點提及了抗A免疫療法；增加了AD0期概念，即無癥狀但有確定的相關基因突變。DSM-IV-TR標準：標準：DSM是從

14、收集人口普查和精神病院統計信息的系統以及美國陸軍手冊演變而來，為了減少因為不同的方法處理疾病而導致的診斷困難，更強調癥狀模式及病理的描述更強調癥狀模式及病理的描述，不太強調病因理論和治療策略。NIA-AA指南：指南：2011年發布指南，將AD診斷分為臨床前無癥狀期/MCI/癡呆等3個臨床階段，并由3個獨立工作組制定了相應的診斷標準；首次將臨床首次將臨床前階段納入指南前階段納入指南，強調了強調了AD為連續疾為連續疾病譜的事實病譜的事實，將診斷將診斷/治療節點大幅前治療節點大幅前移移；2018年發布AD研究框架，構建了AT(N)生物標志物分類方案生物標志物分類方案，利用生物標志物指標對AD不同疾病

15、階段進行明確的定義。NINCDS-ADRDA標準：標準：是第一個國際公認的AD診斷標準，診斷主要基于基于患者病史患者病史、臨床經驗及神經心理測驗臨床經驗及神經心理測驗，排除引起癡呆的其他原因（如腦血管病、神經系統腫瘤等疾?。?，最后才可以診斷為“可能/很可能/確定AD”，其中“確定AD”診斷需患者死亡后尸檢發現斑塊和神經元糾纏等AD特異性病例改變，缺乏診斷主動性；也沒有包括AD的無癥狀期，容易造成誤診。ICD-10AD標準：標準：基于臨基于臨床癥狀作出的診斷床癥狀作出的診斷，以排除性診斷為主，相對簡單。標準同樣比較粗糙，缺乏與其他癡呆的鑒別，缺乏生物標記物等支持診斷依據，診斷特異性很差。IWG2

16、標準：標準：進一步細化了生物標記物細化了生物標記物的分類以及權重的分類以及權重，CSF A42降低并且t-tau或p-tau升高、A PET斑塊增加、PSEN1/2及APP基因突變；再次強調typical AD（情景記憶損傷+至少一個biomarker）和atypical AD（非典型AD表現+至少1個biomarker）。IWG標準：標準：2007年發布科研診斷標準，首次將首次將AD視為連續的疾病發展過程視為連續的疾病發展過程，提出MCI（輕度認知障礙，介于正常衰老和癡呆之間的中間態）概念，并將其納入AD診斷；首次將生物標志物納入到核心首次將生物標志物納入到核心診斷標準診斷標準，診斷時同時考

17、慮核心臨床特征（情景記憶損害）和生物標志物指標（MRI上顳葉萎縮、FDG PET、CSFA/tau等）；2010年再次進行修訂，提出preclinical/prodromal/typical/atypical AD等一系列新的概念，其中臨床前AD包括無癥狀高風險AD（無臨床癥狀，但存在AD生物標志物）及癥狀前AD（攜帶AD相關高風險基因）。1984199320002007201120142023請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容生物標志物：生物標志物：AT(N)體系進一步完善，體系進一步完善，AD診斷診斷/治療時間點提前治療時間點提前 AD是一個連續疾病譜，在出現典型癥狀前20多年，

18、腦組織就可能已經發生了一系列的病理生理改變，最新的修訂版NIA-AA指南強調將臨床綜合征（癥狀/體征）從底層的生物學（病因學）概念獨立開（區分illness 和 disease），即癥狀是疾病的結果，而非診斷疾病所必需，并進一步完善生物標志物分類體系。AD核心生物標志物核心生物標志物（Core Biomarkers）：包括反映A積聚的生物標志物（A）（CSF/血漿 A42/40；amyloid-PET）和tau病理生物標志物（T）（CSF/血漿 p-Tau181；CSF/血漿 p-Tau217；tau-PET）；在在AD發病機制中很重要發病機制中很重要，但也涉及其他神經退行性疾病的非特異性生物

19、標志物：但也涉及其他神經退行性疾病的非特異性生物標志物：包括神經元變性或損傷的生物標志物（N）（CSF/血漿 NfL；結構磁共振腦區萎縮；FDG-PET）和炎癥/免疫生物標志物（I）（CSF/血漿 GFAP）；非非AD病理生物標志物：病理生物標志物：包括血管性腦損傷生物標志物（V）（腦梗死、白質高信號、血管周圍間隙擴大）和-突觸核蛋白生物標志物（S）（CSF Syn-SAA）。表：修訂版表：修訂版NIA-AA指南推薦在臨床實踐中使用的指南推薦在臨床實踐中使用的AT(N)-IVS生物標志物分類體系生物標志物分類體系Intended Use CSF Plasma Imaging Diagnosis

20、A:(A proteinopathy)Amyloid PETT1:(phosphorylated and secreted AD tau)p-tau217Hybrid ratios p-tau181/A42,t-tau/A42,A42/40p-tau217/np-tau217Staging,prognosis,as an indicator of biological treatment effect A:(A proteinopathy)Amyloid PETT1:(phosphorylated and secreted AD tau)p-tau217Hybrid ratios p-tau1

21、81/A42,t-tau/A42,A42/40p-tau217/np-tau 217T2:(AD tau proteinopathy)pT205,MTBR-243,non-phosphorylated tau fragmentspT205Tau PETN:(injury to or degeneration of neuropil)NfLNfLAnatomic MR,FDG PETI:(inflammation)Astrocytic activationGFAPGFAPIdentification of co-pathologyN:(injury,dysfunction,or degenera

22、tion of neuropil)NfLNfLAnatomic MR,FDG PETV:(vascular brain injury)Anatomic infarction,WMH,abundant dilated perivascular spacesS:(-synuclein)Syn-SAA 資料來源：NIA-AA Revised Clinical Criteria for Alzheimers Disease，國信證券經濟研究所整理注：p-tau：phosph-tau，高度磷酸化tau蛋白；t-tau，total-tau，總tau蛋白；NfL，neurofilament light，神經

23、絲輕鏈；GFAP，glial fibrillary acidic protein，膠質纖維酸性蛋白；FDG，Fluorodeoxyglucose，氟脫氧葡萄糖；WMH，White matter hyperintensity，白質高信號；Syn-SAA，-synuclein seed amplification assay，-突觸核蛋白種子擴增測定6請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容AD疾病進程及對應生物標志物疾病進程及對應生物標志物圖：圖：AD疾病進程及對應生物標志物疾病進程及對應生物標志物資料來源：Lancet Neurology，doi：10.1016/S1474-4422(12

24、)70291-0，Eisai演示材料，國信證券經濟研究所整理、繪制7High riskPreclinical ADMCIMild ADModerateSevereTau PETPlasma p-tau 請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容神經影像學：神經影像學：A-PET是診斷金標準，國內首個顯像劑獲批是診斷金標準，國內首個顯像劑獲批 PET（positron emission tomography，正電子發射斷層顯像）/CT通過正電子核素標記的顯像劑特異性結合AD生物標志物（A、tau）來實現活體分子顯像。A-PET：AD早期診斷（diagnosis）金標準，常用顯像劑有硫磺素-T類

25、似物及其衍生物11C-PIB（B型匹茲堡復合物）、18F-florbetapir/Amyvid（Eli Lilly，2012）、18F-flutemetamol/Vizamil（GE HealthCare，2013），二苯乙烯類似物18F-florbetaben/Neuraceq（Life Molecular Imaging，2014）；國內先通醫藥于2017年獲得Neuraceq在中國開發及商業化權益，2023年9月，氟18F貝他苯注射液（商品名：歐韋寧）獲批，成為國內首個上市用于A-PET診斷的顯像劑。Tau-PET：Tau開始增加的時間相對較晚，伴隨著腦萎縮和認知癥狀的出現（MCI），并

26、隨著疾病的進展而繼續增加，是AD診斷后分級和預測疾病進展（staging/prognosis）的標志物之一，tau處于神經細胞內并且具有多種結構亞型，顯像劑開發難度較大，目前FDA僅批準18F-flortaucipir/Tauvid（Eli Lilly，2020）一款產品上市；國內東誠藥業18F-APN-1607處于Ph3臨床，先通醫藥18F-MK-6240處于Ph1臨床。根據“2020年全國核醫學現狀普查結果簡報”：截至2019年底，全國正電子顯像設備共有427臺，其中PET/MRI 23臺、PET/CT 404臺。根據國家衛健委“十四五”大型醫用設備配置規劃的通知PET/CT規劃總數為16

27、67臺，其中“十四五”期間新增規劃數量860臺；PET/MR規劃總數為210臺，其中“十四五”期間新增規劃數量141臺，分子影像市場有望迎來蓬勃發展。聯影醫療已打造了行業最豐富的數字化分子影像產品線聯影醫療已打造了行業最豐富的數字化分子影像產品線，按照國內新增市場金額口徑統計按照國內新增市場金額口徑統計，PET/CT 和和 PET/MR 連續多年實現中國市場占有率排名第一連續多年實現中國市場占有率排名第一。表：全球表：全球A及及Tau PET-CT顯像劑品種進度顯像劑品種進度類型類型通用名通用名/代號代號研發企業研發企業全球進度全球進度全球時間全球時間中國進度中國進度中國時間中國時間A氟18F

28、洛貝平（Amyvid）Eli Lilly/Fuji film上市2012.04氟18F美他酚（Vizamil）Eli Lilly/GE Healthcare/東誠藥業上市2023.10IND2019.10氟氟18F貝他苯（貝他苯（Neuraceq）Bayer/Life Molecular Imaging/先通醫藥先通醫藥上市上市2024.02上市上市2023.09氟氟18F洛貝平（仿制）洛貝平（仿制）東誠藥業東誠藥業NDA2023.10氟18F貝他嗪中國同輻/原子高科Ph12023.11Tau氟18F妥西吡（Tauvid）Eli Lilly/Siemens Healthineers上市2020

29、.05Ph12021.0618F-APN-1607Biogen/蘇州新旭醫藥蘇州新旭醫藥/東誠藥業東誠藥業Ph32021.0918FizaflortaucipirAC Immune/Genetech/Life Molecular ImagingPh32022.0718FFlornaptitrilCereMark PharmaPh32024.0218F-MK-6240Merck/Cerveau/先通醫藥Ph22019.04Ph12022.06資料來源：ClinicalTrials，國信證券經濟研究所整理8請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容CSF診斷：準確性較高，是診斷：準確性較高，是A

30、D診斷的重要參考診斷的重要參考 CSF（cerebrospinal fluid，腦脊液）包圍并支撐大腦及脊髓，可直接反映腦組織的病理改變，目前診斷準確性較高的標志物包括A42/40（反應皮層淀粉樣蛋白沉積）、t-tau（神經變性的密度）、p-tau（神經元纖維纏結病理相關改變）。9圖：圖：CSF/外周血外周血A42/40及及p-tau指標預測指標預測A PET陽性的穩定性陽性的穩定性資料來源：Nature Review Neurology，doi：10.1038/s41582-022-00665-2，國信證券經濟研究所整理 目前，FDA共批準Roche的Elecsys p-tau181/A42

31、、Elecsys t-tau/A42，及Fujirebio的Lumipulse A42/40等三款CSF生物標志物檢測產品，用于55歲及以上有認知障礙的成年患者，以評估其病因是否為AD或其他認知衰退因素。但上述指標在其他類型的神經退行性疾病或認知未受損的健康受試者中也有一定幾率顯示為陽性結果，因此CSF檢測結果暫時無法單獨作為診斷依據，仍需配合PET-CT結果等綜合評估。與PET-CT相比，CSF標志物檢測費用及對檢測設備的要求更低，無放射性暴露，但侵入性更高（需進行腰椎穿刺，PET僅需在檢查前靜脈注射顯影劑）。請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容外周血診斷：適用于早期篩查，產品開發難

32、度大、外周血診斷：適用于早期篩查，產品開發難度大、LDT模式先行模式先行 與影像學及CSF診斷產品相比，外周血檢測具有成本低外周血檢測具有成本低、檢測方便的特點檢測方便的特點，適合用于適合用于AD早期篩查早期篩查，2023版NIA-AA修訂版指南也首次納入了p-tau 181/217/231（診斷指標）及pT205/NfL/GFAP（分級指標）等生物標志物。但由于血腦屏障的存在，外周血中標志物含量較低，導致其檢測難度高（e.g.使用SiMoA/單分子免疫陣列技術以達到fg/mL檢測精度）、對CNS病理變化描述的準確度不高（e.g.外周血A42/40指標在A PET陽性/陰性患者中只相差10%）

33、，NIA-AA指南指出外周血檢測試劑（accurate plasma assay）需達到和已獲批的CSF檢測試劑相似的準確度（90%）。海外尚無AD外周血檢測產品上市，C2N、Quest、Quanterix等企業已基于質譜及SiMoA技術開發了外周血檢測方法，并通過LDT（laboratory developed tests，實驗室自建項目）模式提供檢測服務；國內已有多款基于流式熒光/ELISA/化學發光技術的AD外周血檢測試劑盒取得注冊證，部分ICL企業也已提供相關檢測服務。10表：部分布局表：部分布局AD檢測產品檢測產品/服務企業服務企業企業企業AD檢測產品檢測產品/服務布局服務布局C2N

34、 DiagnosticsPrecivityAD（外周血A42/40，SiMoA）和PrecivityAD2代（在1代基礎上增加p-tau 217/np-tau 217）分別于2020和2023年推出，用于55歲及以上有輕度認知障礙體征或癥狀的患者或正在接受AD或癡呆評估的癡呆患者Quest DiagnosticsAD-Detect（外周血A42/40，質譜法）Quanterix2023年7月推出LucentAD（外周血p-tau 181，SiMoA）Fujirebio目前提供A 42/40和p-tau 181的研究用血漿檢測，2023年7月與Beckman Coulter達成合作，基于后者Dx

35、l9000 Access免疫分析儀開發AD檢測項目Roche Diagnostics2023年3月與Lilly達成合作，共同開發AD早期血液診斷方法Elecsys Amyloid Plasma Panel（EAPP），EAPP通過p-tau 181及APOE4判斷AD發病風險金域醫學AD早篩檢測服務：p-tau 181(SiMoA/化學發光法，外周血）、AD外周血四項/（五項）p-tau 181、A 40、A 42、A 42/40、（NfL）（SiMoA，外周血）；腦損傷監測服務：NfL/GFAP（SiMoA，外周血）迪安診斷A 42（酶聯免疫法，外周血）、p-tau 181（酶聯免疫法，外周

36、血）亞輝龍A 42/t-tau/p-tau 181的腦脊液和血液檢測項目，尚處在研發階段諾唯贊2024年4月推出基于吖啶酯直接化學發光法的六項阿爾茨海默病血液檢測試劑盒（A1-40、A1-42、p-Tau181、p-Tau217、GFAP、NfL等標志物）熱景生物研發布局4款Tau蛋白系列檢測試劑盒資料來源：各公司官網，國信證券經濟研究所整理請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容基因檢測：致病基因檢測：致病/高風險基因大幅提升高風險基因大幅提升AD發病風險發病風險 修訂版修訂版NIA-AA指南新增了指南新增了Stage 0階段階段（genetically determined AD），即

37、無任何臨床癥狀或生物標志物變化即無任何臨床癥狀或生物標志物變化，但攜帶有致病但攜帶有致病/高風險基因高風險基因。一般認為AD疾病進展與遺傳/環境/生活方式/基礎疾病/年齡增長等危險因素相關，其中6080%的風險可由遺傳因素解釋，FAD（家族性AD，占患者比例5%）致病基因較為明確，其中PSEN1/2、APP等較為常見；SAD（散發性AD，占患者比例95%）可能是多個效應較小的遺傳變異位點與環境因素共同作用的結果，這些微小的遺傳變異及其基因被稱為高風險位點，通過GWAS已篩選出數百個相關基因，其中APOE4是效應最強的SAD遺傳易感因子。圖：圖：AD相關的致病相關的致病/高風險高風險/保護性基因

38、保護性基因資料來源：Lancet，doi：10.1016/S0140-6736(20)32205-4，國信證券經濟研究所整理注：GWAS，genome-wide association studies，AD全基因組關聯研究；MAF，minor allele frequency，次等位基因頻率；X軸：表示AD患者群體中非參照等位基因出現的頻率；Y軸：OR=1的變異攜帶者和非攜帶者AD發病幾率相同，OR1的變異與AD風險增加有關，而OR1的變異則具有保護作用11PSEN1/2：Presenilin1/2（早老素1/2）是-分泌酶催化亞基的重要組成部分，其中1型較為常見，占FAD比例60%，PSEN

39、1突變使其編碼的蛋白親水性環狀結構域缺失，導致其構象改變，進而影響分泌酶的活性，使A42生成增多；2型較為少見，占比5%，其突變主要通過對C末端肽水解酶的影響而作用于APP的水解過程，使聚集性A42產生增多；APP：Amyloid Precursor Protein（淀粉樣前體蛋白）可以被-/-/-蛋白酶分解，其中-蛋白酶和-蛋白酶的連續作用可使APP被分解產生A，進而導致AD；APOE4：APOE（載脂蛋白E）是一類糖蛋白，參與脂質代謝調控，在中樞神經系統中廣泛表達，其編碼的蛋白參與A的轉運和清除；三個等位基因APOE2/3/4，其中APOE2對于AD具有保護作用，APOE4增加AD發病風險

40、，攜帶12個拷貝會提高34x/915x風險。2021年發布的中國阿爾茨海默病癡呆診療指南和2022年發表的中國阿爾茨海默病源性輕度認知障礙診療中國專家共識均推薦APOE基因分型檢測用于AD發生與轉化風險的預測性檢測。請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容圖：病理狀態的改變和所對應的生物標志物及檢測方法圖：病理狀態的改變和所對應的生物標志物及檢測方法資料來源：希森美康，國信證券經濟研究所整理AD診斷市場規模測算診斷市場規模測算 國家衛健委健康中國行動（20192030年）之老年健康促進行動將“65歲及以上人群老年期癡呆患病率增速下降”設為結果性指標之一，“十四五”時期將進一步加強阿爾茨海默

41、病的早期篩查、干預、分類管理和健康指導工作。NIA-AA發布的阿爾茨海默病診斷和分期的修訂標準（2024年）指出用于診斷阿爾茨海默病的核心1生物標記物包含：淀粉樣蛋白PET、腦脊液A42/40、腦脊液p-tau181/A42、腦脊液t-tau/A42或經過充分驗證且精準的血漿檢測。根據我國阿爾茲海默病流行病學數據和60歲以上人口為基礎對血液檢測和PET/CT進行測算，樂觀情況下AD診斷市場規?？沙^250億，中性預期下約120億元。伴隨AD創新藥物的獲批上市，以及一些血液檢測試劑（如A42/A40，p-tau 181）被證明其準確性與已獲批的腦脊液相關檢測準確性相似，其將有望為早期AD患者提供

42、更好的臨床獲益。表：血液檢測在輕度認知障礙表：血液檢測在輕度認知障礙(MCI)患者中進行早期篩查的市場規模測算患者中進行早期篩查的市場規模測算指標測算基礎和測算過程流行病學及人口數據2021年我國AD及其他癡呆的發病人數達291.4萬例，現存的AD及其他癡呆的患病人數達1699萬例。中國阿爾茨海默病報告2021：60歲以上人群輕度認知損害（MCI）患病率為15.5%。2023年底,我國60歲及以上老年人口達2.97億；預計2035年左右，60歲及以上老年人口將突破4億。以3億60歲以上人群為基礎樂觀（早期篩查價值獲認可并廣泛普及，血液檢測成為重要檢測手段，影像學作為有力補充）中性（早期篩查滲透

43、率在高收入和中間偏上收入人群中普及）悲觀（早期篩查限于支付能力、臨床技術限制等因素滲透率較低）MCI患者4650萬人血液檢測滲透率20%10%2%血液檢測單價2000元2000元1500元血液檢測規模186億93億14億PET/CT滲透率4%2%0.5%PET/CT單價5000元3000元3000元PET/CT規模93億28億7億資料來源：中國阿爾茨海默病報告2021、中國阿爾茨海默病報告2024、衛健委、國信證券經濟研究所整理及預測請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容AD疾病負擔沉重，AT(N)診療體系逐步完善0101數十年磨一劍，數十年磨一劍，A抗體藥物取得突破抗體藥物取得突破02

44、02Tau靶向療法仍在探索中0303目錄目錄其他在研/上市療法0404投資建議與風險提示0505請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容淀粉樣蛋白級聯假說：淀粉樣蛋白級聯假說：A是導致是導致AD病理生理改變的重要始動因素病理生理改變的重要始動因素 淀粉樣蛋白（amyloid protein，A）級聯假說（Amyloid cascade hypothesis）是目前AD的發病機制中最經典的學說，該假說認為老年斑（senile plaque）中過度沉積的A是導致AD病理生理改變的重要始動因素（crucial early impetus），tau蛋白的過度磷酸化、神經元丟失、突觸損傷等病理改變是

45、由A沉積引起的一系列級聯反應。A由淀粉樣前體蛋白（APP）經過/分泌酶（-/-secretase）切割而來，正常情況下APP經由非淀粉樣變形途徑（non-amyloidogenic pathway），由分泌酶在Leu17處切割產生分泌型sAPP和一個83氨基酸的C端片段（CTF）；病理情況下，分泌酶主導Asp1處切割，產生sAPP和一個99個氨基酸的C端片段，C99隨后被分泌酶切割產生A及CTF。圖：圖：A聚集物種類及其可逆循環狀態聚集物種類及其可逆循環狀態資料來源：Signal Transduction and Targeted Therapy，doi：10.1038/s41392-023-

46、01484-7，國信證券經濟研究所整理14 A在神經元活動增強的環境下以可溶性單體（soluble monomers）分泌至細胞間質中，其中某些類型的淀粉樣蛋白（如A40/42）達到一定數量后，由于疏水氨基酸的存在，A單體互相聚集形成富含-片層結構的寡聚體（Oligomers），A寡聚體包括小的低聚物（2聚體和3聚體）、中等大小的寡聚體（9聚體,12聚體,A衍生的可擴散配體等）和高分子量的寡聚體（protofibrils，原絲），A斑塊中原絲或寡聚體間的疏水氨基酸進一步作用形成纖維（fibrils，細絲），纖維堆疊在一起形成斑塊（plaque）。由于由于A42C端兩個疏水氨基酸的存在端兩個疏水

47、氨基酸的存在，使得使得A42比比A40更更易聚集并形成寡聚體易聚集并形成寡聚體。A通路藥物開發策略：通路藥物開發策略：1）抑制A產生（-/-分泌酶抑制劑，siRNA/ASO）；2）抑制A聚集（A42穩定劑）；3）促進A清除（A抗體）；4）阻斷A下游通路。請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容抗體藥物表位：單體、寡聚體、纖維還是斑塊？抗體藥物表位：單體、寡聚體、纖維還是斑塊？2010年開始，多個A抗體推進至Ph3臨床階段，但大多以失敗告終。其中，Bapineuzumab（Pfizer/J&J）靶向A的N端表位，無差別中和單體或斑塊，但由于較高的ARIA-E發生率，導致給藥劑量較低（0.5/

48、1.0mg/kg q13W），對于A斑塊影響有限（較基線下降5CL），也未能改善患者的記憶力喪失；Solanezumab（Eli Lilly）、Crenezumab（Roche）主要靶向單體及部分寡聚A，幾乎無法影響A斑塊；Gantenerumab（Roche），同時靶向N端及中部表位，對可溶性A的親和力不高，對A斑塊有一定清除能力（200mg劑量組較基線下降20CL），但主要終點CSR-SB量表評分無顯著差異；Aducanumab（Biogen/Eisai）主要靶向A斑塊，在EMERGE/ENGAGE研究中78周A斑塊分別減少64CL/54CL，但僅有EMERGE研究的高劑量組患者CDR-S

49、B量表評分顯示出顯著差別，FDA于2021年6月基于A斑塊清除的替代終點給予Aducanumab加速審批同意，但CMS僅覆蓋參加臨床試驗的患者費用，Aduhelm上市后商業化表現慘淡。表：表：A抗體藥物結合表位對比抗體藥物結合表位對比A氨基酸位點氨基酸位點12345678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30IgG類型類型單體單體/原纖原纖維親和力維親和力DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGABapineuzumabIgG1M=FGantenerumabIgG1MFCrenezumab

50、IgG4MFAducanumabIgG1MFLecanemabIgG1MFDonanemabIgG1M=F*資料來源：Nature Review Drug Discovery，doi：10.1038/s41573-022-00391-w，Eisai演示材料，國信證券經濟研究所整理注：對于單體A，Lecanemab僅識別1-16位氨基酸，當其形成原纖維后，表位擴大至2129位氨基酸，因此相較于單體，原纖維狀態的A更容易被Lecanemab識別；Donanemab識別的pE3A不可溶并且主要存在于A斑塊中，因此Donanemab為斑塊特異性的抗體15請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容Le

51、canemab：首款：首款FDA正式批準的正式批準的AD疾病修飾療法疾病修飾療法 Lecanemab（商品名：LEQEMBI/樂意保）是Eisai/Biogen合作開發的，針對可溶性寡聚A及原纖維（protofibrils）的人源化IgG1單抗（與aducanumab相比，lencanemab中和small protofibrils及large protofibrils的親和力分別高100 x/25x），中和并通過FcR介導的胞吞作用清除聚集性A。2023年7月獲得FDA正式批準用于治療早期AD；定價2.65萬美元/年（q2W 10mg/kg，平均體重75kg），A顯著清除后可采取低劑量維持給

52、藥方案。表：表：Clarity AD研究臨床數據研究臨床數據通用名Lecanemab研發企業Eisai/Biogen靶點A aggregates劑量程序10mg/kg q2W i.v.臨床進展Ph3研究Clarity ADTau PET SubstudyLow TauIntermediate/High Tau劑量組LecanemabPBOLecanemabPBOLecanemabPBOLecanemabPBO給藥時間18mo患者人群MCI（60%）、mild-AD（40%）患者基線入組人數898897175167707110596年齡71.471.071.872.472.671.871.272

53、.8CDR-SB評分評分3.21.33.21.33.41.33.31.33.41.43.21.43.41.23.41.3ADAS-Cog14評分24.57.124.47.622.76.722.97.021.46.620.66.323.56.724.67.0ADCS-MCI-ADL評分41.26.640.96.940.76.940.76.738.86.940.46.841.96.740.96.6MMSE評分25.52.225.62.225.62.225.62.125.52.025.92.125.72.325.52.1Amyloid PET（CL）77.944.875.041.870.746.87

54、3.841.036.435.850.437.693.538.891.034.5有效性CDR-SB評分評分+1.2 vs+1.7（-0.5）-0.5-0.6-0.5ADAS-Cog14評分+4.1 vs+5.6（-1.5）-1.0-1.7-0.8ADCS-MCI-ADL評分-3.5 vs-5.5（+2.0）+1.9+3.3+0.7Amyloid PET（CL）-55.5+3.6安全性SAE14.0%11.3%導致死亡的AE0.7%0.8%ARIA-E12.6%1.7%ARIA-H17.3%9.0%資料來源：Eisai演示材料，國信證券經濟研究所整理16請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容

55、Lecanemab：長期用藥持續獲益：長期用藥持續獲益 在Clarity AD OLE研究中，從18個月開始實驗組（Early start）和安慰劑對照組（Delay start）均接受Lecanemab 10 mg/kg i.v.q2W治療，第24個月CDR-SB、ADAS-Cog14及ADCS MCI-ADL等量表評分差值較18個 月未進 一步收 窄；第 24個 月，實驗組 及對 照組（均使 用Lecanemab）CDR-SB評分較ADNI觀察隊列差值均有所擴大（36月較ANDI差值達到0.95分）。圖：圖：OLE研究研究24個月個月CDR-SB數據數據資料來源：Eisai演示材料，國信證

56、券經濟研究所整理注：ADNI，Alzheimers Disease Neuroimaging Initiative，是和Clarity AD隊列相匹配的觀察隊列；18月后為開放標簽研究；紅色虛線為Core Study 1218個月數據延長線17圖：圖：OLE研究研究24個月個月ADAS-Cog14/ADCS MCI-ADL數據數據資料來源：Eisai演示材料，國信證券經濟研究所整理注：由上至下分別為ADAS-Cog14及ADCS MCI-ADL量表評分數據請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容Lecanemab：低：低Tau基線患者用藥療效更好，早期干預臨床研究探索中基線患者用藥療效更好

57、，早期干預臨床研究探索中 在Tau PET亞組分析中，低Tau基線患者（tau PET SUVr40 CL）約1000人，采用5 mg/kg q2Wx6周+10 mg/kg q2Wx86周+10 mg/kg q4Wx120周，受試者將接受約4年左右治療（主要終點為216周PACC5評分及A-PET）。圖：圖：Tau PET亞組分析亞組分析CDR-SB/ADAS-Cog14/ADCS MCI-ADL等量表數據等量表數據資料來源：Eisai演示材料，國信證券經濟研究所整理18請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容Lecanemab：獲得：獲得FDA正式批準后商業化加速正式批準后商業化加速 F

58、Y2023，LEQEMBI實現銷售42.5億日元（約合2700萬美元），其中2023年7月獲得FDA正式批準（traditional approval）后，CMS（Centersfor Medicare&Medicaid Services，醫療保險和醫療補助服務中心）拓寬了其醫保覆蓋范圍，擁有Medicare并符合用藥標準的個人在達到其PartB免賠額（deductible）后，可獲得80%報銷（以2.65萬美元/年計算，患者僅需自付約5300美元）。2023年9月及2024年1月，LEQEMBI分別在日本及中國獲批。FY2024Q1，LEQEMBI實現全球銷售63億日元（約合4000萬美元，

59、季度環比+123%），其中4/5/6月分別實現銷售9/16/21億日元。FY2024（日歷年2024Q22025Q1）指引為565億日元（約合3.6億美元），其中美國/日本/其他地區分別為435/100/30億日元（約合2.7/0.6/0.3億美元）。截至2024Q1，LEQEMBI靜脈注射維持治療（IV maintenance treatment，10 mg/kg qM）已向FDA提交sBLA申請；使用自動注射筆進行皮下注射維持治療（SC-AI maintenance treatment，360 mg qW）已啟動BLA滾動申請。圖：圖：FY2023 LEQEMBI銷售數據（單位：億日元）銷

60、售數據（單位：億日元）資料來源：Eisai財報，國信證券經濟研究所整理 注：JPY：USD=1:0.0063，FY2023截止于2024Q119圖：圖：FY20232024累計用藥患者估算（單位：人）累計用藥患者估算（單位：人）資料來源：Eisai演示材料，國信證券經濟研究所整理4001800350052007000010002000300040005000600070008000FY2023FY2024 1QFY2024 2QFY2024 3QFY2024 4Q0.72.910.628.363.00.72.910.424.446.0010203040506070Q1 FY2023Q2 FY2

61、023Q3 FY2023Q4 FY2023Q1 FY2024globalUS請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容Donanemab：首款靶向：首款靶向pGlu3-A的抗體藥物的抗體藥物 Donanemab（商品名：KISUNLA）是Eli Lilly開發的一款靶向pGlu3-A的抗體，這種焦谷氨酸修飾的A也叫A(p3-42)、pE3-A、N3pG，pGlu3-A沒有生理功能，但大量存在于阿爾茨海默病淀粉樣蛋白沉積物中，占全部淀粉樣蛋白比例的50%以上，是A的一種極具神經毒性的變體。20表：表：Clarity AD研究臨床數據研究臨床數據通用名Donanemab研發企業Eli Lilly

62、靶點pGlu3-A劑量程序700 mg q4Wx3，隨后1400 mg q4W i.v.臨床進展Ph3研究TRAILBLAZER-ALZTRAILBLAZER-ALZ 2劑量組DonanemabPlaceboDonanemab（全人群）PBO（全人群）Donanemab（中低tau）PBO（中低tau）給藥時間18mo患者人群MCI（20%）、mild-AD（80%）患者基線入組人數131126860876558594年齡7575.473.073.074.374.3iADRS106.213.0105.913.2104.114.3103.614.0105.713.8105.513.7CDR-SB

63、評分評分3.62.13.41.74.02.13.92.13.72.13.72.0ADAS-Cog13評分27.67.727.57.628.78.829.38.927.58.527.88.4ADCS-MCI-ADL評分/66.38.666.48.366.78.566.98.5MMSE評分23.63.123.72.922.43.822.23.923.13.622.83.8Amyloid PET（CL）107.636.0101.133.3103.534.5101.634.5102.434.7100.935.1有效性iADRS-6.9-10.1-10.2-13.1-6.0-9.3CDR-SB評分評分+

64、1.2+1.6+1.7+2.3+1.2+1.8ADAS-Cog13評分+2.9+4.8+5.5+6.8+3.2+4.7ADCS-MCI-ADL評分/-4.4-6.1-2.8-4.6MMSE評分-2.4-3.0-2.5-2.9-1.6-2.1Amyloid PET（CL）-87.0-0.7-88.0+0.2安全性SAE/17.4%15.8%導致死亡的AE0.8%1.6%0.4%0.1%ARIA-E27.5%0.8%24.0%1.9%ARIA-H11.4%7.2%19.7%7.4%資料來源：Eli Lilly演示材料，國信證券經濟研究所整理請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容Donanem

65、ab：快速清除：快速清除A斑塊，患者停藥后仍能持續受益斑塊，患者停藥后仍能持續受益 接受Donanemab治療76周后，受試者平均A斑塊水平較基線下降87 CL（-84%），其中無/極低（No/Very-Low）、中低（Low-Medium）及高（High）Tau基線水平受試者平均A斑塊水平較基線分別下降86%/85%/80%，P-tau217水平分別下降56%/39%/33%，GFAP水平分別下降22%/21%/18%，在不同的Tau基線患者中使用Donanemab后疾病相關生物標志物（Disease-Relevant Biomarkers）均有所改善。在第24/52/76周，分別有30%/

66、66%/76%接受Donanemab受試者A斑塊水平降至40 CL）約1000人，受試者將接受約4年左右治療（主要終點為216周PACC5評分及A-PET）。TRAILBLAZER-ALZ 3研究：研究：計劃入組3300名認知未受損（TICS-m量表）但已有A/tau病理的受試者，接受Donanemab 700mg q4Wx3，隨后1400mg q4Wx6，隨后停藥并每半年進行一次隨訪（主要測量指標為CDR-GS評分），至182周或積累到足夠的事件數后轉為開放標簽延長研究，根據診斷結果對有需要的受試者繼續進行Donanemab治療。圖：基于外推模型下的疾病改善延長時間圖：基于外推模型下的疾病改

67、善延長時間資料來源：PNCS會議演示材料，國信證券經濟研究所整理29圖：不同圖：不同Tau水平患者使用水平患者使用Donanemab后后CDR-SB緩解程度緩解程度資料來源：PNCS會議演示材料，國信證券經濟研究所整理請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容小結小結3：篩查和診斷是治療的前提：篩查和診斷是治療的前提 就診：就診：早期AD癥狀常被誤認為是正常衰老現象，根據宣武醫院開展的一項研究，71.4%的患者從未因癡呆癥就診過，97.2%的MCI患者沒有接受診療，大部分患者就診時已進展至中重度。篩查：篩查：PET-CT/CSF等現有診斷方式價格昂貴、對檢測設備要求高，難以作為常規篩查手段，

68、而非侵入性的早期診斷標志物（e.g.基于外周血的A42/40檢測）仍處于研發與商業化的過渡階段。圖：接受圖：接受AD-DMT療法的步驟療法的步驟資料來源：Eisai演示材料，國信證券經濟研究所整理 注：DMT，Disease-Modifying Therapy，疾病修飾治療Prevalence of Early AD（MCI&mild-AD）Diagnosed with Early ADA testA positiveTreated with an AD-DMT30 診斷：診斷：A PET-CT是目前早期AD診斷的金標準，在美國單次APET-CT的費用大約在數千美元，CMS于2023年10月宣

69、布取消對APET-CT報銷限制（此前僅限于單次臨床試驗用途），Medicare覆蓋的患者僅需自費抵扣后費用的20%；國內PET-CT暫未納入國家醫保，僅有個別省市將其納入地方醫保支付范圍，并且主要集中在腫瘤適應癥。請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容小結小結4：長期用藥需平衡收益與風險：長期用藥需平衡收益與風險 ARIA（Amyloid Related Imaging Abnormalities，淀粉樣蛋白影像相關異常）是A抗體藥物治療中常見的副反應，一般認為抗體在快速中和并清除A斑塊過程中破壞了血管壁的完整性，使得血液滲入周圍的組織中，其中ARIA-E（edema，血管源性水腫）可在

70、MRI上觀察到腦實質水腫和腦溝積液，以及ARIA-H（hemosiderin deposition，鐵血黃素沉積）包括實質微出血和軟腦膜含鐵血黃素沉積。ARIA通常是無癥狀的，并且除了ApoE4外尚無其他相關性較高的生物標志物，因此需要通過定期MRI監測。目前，患者在使用Lecanemab和Donanemab治療前，需要提供一年之內的MRI檢查結果，并且分別在第5/7/14（第8/12/26周）次及第2/3/4/7次（第4/8/24周）輸注前均需要提供MRI檢查結果（根據CLARITY-AD研究，ARIA在治療的前4個月內最為常見），并且ARIA高風險患者還需要額外的MRI監測。表：部分表：部

71、分A抗體藥物有效性及安全性數據對比抗體藥物有效性及安全性數據對比通用名通用名CrenezumabGantenerumabSolanezumab AducanumabLecanemabDonanemab靶點monomer/oligomer Aaggregated Asoluble Aaggregated Aaggregated ApGlu3-A劑量程序60 mg/kg q4W120 mg q4Wx3255 mg q4Wx3510 mg q4Wx3510 mg q2W1600mg q4W10 mg/kg q4W10mg/kg q2W700mg q4Wx3+1400mg q4W給藥時間100w116

72、w80w78w18mo（78w）18mo（78w）患者人群MCI（60%）mild-AD（40%）MCI（55%）mild-AD（45%）mild-to-moderate ADMCI（80%）mild-AD（20%）MCI（60%）mild-AD（40%）MCI（20%）mild-AD（80%）劑量組CREPBOGANPBOSOLPBOADUPBOLECPBODONPBOCDR-SB基線3.91.73.81.63.71.63.51.5/2.51.1/2.41.02.51.0/2.41.03.21.33.21.34.02.13.92.1CDR-SB變化+3.6+3.4+2.8+3.0+2.0+1

73、.8+1.1/+1.6+1.7/+1.6+1.2+1.7+1.7+2.3ARIA-E0.3%0.3%23.9%1.7%0.9%0.4%35%/36%2%/3%12.6%1.7%24.0%1.9%ARIA-H9.8%7.8%23.7%12.4%4.9%5.6%/17.3%9.0%19.7%7.4%資料來源：CREAD、GRADUATE I、EXPEDITION 1、EMERGE/ENGAGE、Clarity AD、TRAILBLAZER-ALZ 2等研究，國信證券經濟研究所整理31請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容AD疾病負擔沉重，AT(N)診療體系逐步完善0101數十年磨一劍，A抗體

74、藥物取得突破0202Tau靶向療法仍在探索中靶向療法仍在探索中0303目錄目錄其他在研/上市療法0404投資建議與風險提示0505請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容Tau蛋白異常磷酸化假說蛋白異常磷酸化假說 Tau蛋白是一種微管相關蛋白（microtubule-associated protein-tau，MAPT），主要在神經元軸突中高度表達，正常生理條件下的Tau蛋白呈可溶狀態，與微管蛋白結合并維持其穩定性，在調控神經元生長發育、神經傳導功能等方面發揮重要作用；在病理條件下，Tau蛋白過度磷酸化導致其與微管蛋白親和力降低，導致微管不穩定和軸突轉運缺損，還會增強Tau蛋白本身聚集和

75、纖維化的能力，寡聚體形成聚集核心，進一步招募更多的單體及二聚體，進而形成低聚物，拉長的低聚物獲得更有序的-折疊結構，并形成配對螺旋絲結構（paired helical filaments，PHFs），最終在神經細胞內形成神經原纖維纏結（neurofibrillary tangles，NFTs）。圖：圖：Tau蛋白功能示意圖蛋白功能示意圖資料來源：Nature Review Neuroscience，doi：10.1038/nrn.2015.1，國信證券經濟研究所整理33 Tau相關藥物開發策略：相關藥物開發策略：1）抑制Tau產生（ASO）；2）抑制Tau聚集（HMTM）；3）翻譯后修飾調控（

76、磷酸化、乙?；?、糖基化、甲基化、類泛素化等多種修飾）；4）促進特定Tau蛋白清除（3R/4R-tau、特定位點磷酸化tau）；5）修復細胞骨架功能（微管穩定劑）。請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容合成抑制：合成抑制：ASO藥物可改善藥物可改善Tau-PET，Ph2臨床研究進行中臨床研究進行中 BIIB080（ASO MAPTRx）是由Biogen和Ionis共同開發的靶向MAPT mRNA的ASO藥物。Ph1b及長期擴展研究（LTE）共入組46名輕度AD患者，隨機分配至安慰劑組或4個劑量隊列，接受10/30/60 mg q4W或115 mg q12W BIIB080治療，在LTE中，

77、所有受試者均接受60/115mg q12W BIIB080治療。在MAD及LTE中，BIIB080治療組展現出了劑量依賴及持續的CSF t-tau/p-tau181下降；第25周開始，BIIB080治療組就開始展現對Tau沉積緩解；在第100周時，接受BIIB080治療受試者CDR-SB、MMSE、FAQ（功能活動問卷）等量表觀察到改善趨勢。2022年8月，Ph2臨床（CELIA研究）啟動，計劃招募MCI或輕度癡呆受試者共計735人，治療持續72周，主要終點為CDR-SB量表評分，試驗預計于2026年12月結束。圖：圖：BIIB080緩解緩解Tau沉積沉積資料來源：CATD 2023，國信證券

78、經濟研究所整理34圖：給藥圖：給藥96周后周后CSF t-tau/p-tau181水平水平資料來源：CATD 2023，國信證券經濟研究所整理注：MAD，multiple ascending dose，多次遞增劑量請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容聚集抑制：聚集抑制：MCI亞組展現出一定有效性，亞組展現出一定有效性，HMTM在英國提交上市申請在英國提交上市申請 HMTM（TRx0237）由TauRx公司開發，一種亞甲基藍衍生物（曾用于瘧疾和亞硝酸鹽中毒），通過防止Tau蛋白聚集及溶解已形成的聚集體，從而治療AD及其他由異常Tau導致的神經退行性疾病。圖：圖：HTMT在在MCI及輕度及

79、輕度AD患者中患者中24周治療效果周治療效果資料來源：AD/AP 2024，國信證券經濟研究所整理注：WBV，whole brain volume，腦容量35 TauRx于2018年啟動了一項Ph2/3期LUCIDITY研究，入組545名MCI或早期AD受試者，接受每天8/16mg HMTM或安慰劑治療持續12個月，12個月后轉為開放標簽，全部受試者均接受每天16mg HMTM治療持續12個月。在MCI&AD患者整體分析中，該研究的2個主要終點ADAS-Cog11及ADCS-ADL23均未能達到預設目標；但MCI患者亞組分析顯示，接受16 mg/dHMTM治療的MCI患者在24個月時CDR評分

80、從0.5進展到1.0的比例較安慰劑組減半，ADAS-Cog11評分較安慰劑組及歷史對照組進展均更加緩慢，并且保持了更高的腦容量?；贚UCIDITY研究中MCI患者亞組數據，TauRx于2024年7月在英國提交了MTM上市許可申請（MAA），用于治療AD引起的MCI和輕中度癡呆。請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容抗體：探索最佳的中和表位抗體：探索最佳的中和表位 Semorinemab：由Roche開發的靶向N端tau（623aa）的IgG4抗體，可以識別包括過磷酸化的tau及寡聚tau在內的全部全長tau亞型。Ph2（TAURIEL study）：入組前驅期（prodromal）輕度

81、AD受試者422人，接受q2Wx3隨后q4W 1500/4500/8100mg Semorinemab或安慰劑治療，第73周安慰劑組及1500/4500/8100mg藥物組CDR-SB較基線變化分別為+2.19/+2.36/+2.36/+2.41，無顯著差異。Bepranemab：由UCB開發的靶向tau（235250aa，接近MTBR）的IgG4抗體。Ph2（TOGETHER study）：入組MCI及輕度AD受試者，接受q2/4W Bepranemab或安慰劑治療，主要終點為第80周CDR-SB評分較基線變化。圖：圖：MTBR-Tau抗體作用機理抗體作用機理資料來源：Prothena演示材

82、料，國信證券經濟研究所整理36 E2814：由Eisai開發的靶向MTBR（microtubule binding region）-tau抗體，通過中和并清除細胞外的遷移性tau（propagating species），從而抑制神經原纖維纏結（neurofibrillary tangles）的擴散（spread）。Ph2/3（Tau NexGen study）：2021年12月啟動，入組preclinical中度AD的早發型AD患者197人，接受E2814+Lencanemab或Lencanemab單藥治療，主要終點為第24周至104/208周tau PET變化。BMS-986446（PRX

83、005）：由Prothena開發的靶向MTBR-tau抗體；2021年6月，BMS以8000萬美元首付款及不超過5.63億美元里程碑付款及雙位數銷售分成取得其全球權益。Ph2（NCT06268886）：計劃招募早期AD患者475人，接受高/低劑量BMS-986446治療或安慰劑，主要終點為第18個月CDR-SB量表評分較基線變化。請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容疫苗：探索最佳的抗原序列疫苗：探索最佳的抗原序列 AADvac1：由Axon Neuroscience開發的一款針對病理性Tau蛋白的多肽疫苗，抗原多肽設計源自Tau蛋白中部微管結合重復序列中的四個相似表位（第294305個

84、氨基酸），并以鎖孔血藍蛋白（KLH）為載體蛋白。Ph2臨床臨床（ADAMANT研究研究）：2016年啟動，共入組196名輕至中度AD患者，以3:2比例分配至AADvac1和安慰劑組，受試者每4周接種1次共接種6劑，隨后每3個月接種1劑加強針共計5劑，每劑劑量為40 g。第104周時，接種AADvac1受試者血液中NfL（神經纖維輕鏈）水平較基線+12.6%，增長幅度低于安慰劑組的27.7%；CSF p-tau217水平顯著降低；在通過AD生物標志物淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白聚集確認的AD患者亞群中，接受AADvac1治療受試者以CDR-SB量表評價的臨床衰退較安慰劑組減緩27%，以ADCS-M

85、CI-ADL量表評價的功能衰退減緩30%。ACI-35.030：由AC Immune和J&J合作開發的一款靶向p-Tau的脂質體疫苗，疫苗包括16個針對p-Tau396/404的合成tau多肽片段拷貝。Ph1b/2a臨床研究中，ACI-35.030可誘導抗ePHF（Enriched paired helical filaments，富集的配對螺旋絲結構）抗體。Ph2b臨床臨床（Reain研究研究）：2024H1啟動，計劃入組preclinical AD（Tau及A-PET陽性，認知正常）受試者500人，按照1：1分配至疫苗及安慰劑組，第0/2/6個月各接種1劑，隨后每6個月接種一劑加強針，治療

86、共持續4年，研究將主要跟蹤Tau-PET生物標志物及PACC-5量表評分。37請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容小結小結 臨床進度：臨床進度：僅有TauRx的HMTM申報上市，其他臨床管線大多推進至Ph2階段，整體進度慢于A藥物。適用人群：適用人群：Tau靶點藥物開發的早期階段主要集中在中重度AD患者中，但未觀察到明顯的效果，后續在研管線臨床設計將適用人群前移至MCI及輕度AD，即與A藥物覆蓋相同人群（Eisai在EOAD人群中探索E2814聯用Lecanemab），如HMTM僅在MCI患者中展現出一定療效?？贵w抗體&疫苗中和表位：疫苗中和表位：中和表位的選擇百花齊放，N端、中部（1

87、50250aa，在CSF中最常見）、MTBR-tau（主要存在于胞內，是tau多聚體的核心）、C端（在CSF中非常少見），或靶向錯誤折疊的tau（misfolded tau）、p-tau（磷酸化位點較多，在病理變化的過程中，主導的過磷酸化位點也可能發生變化）均有對應臨床階段管線。胞內或胞外胞內或胞外tau：tau是內源性蛋白，大部分病理性tau都位于神經細胞內，僅清除胞外tau可能難以逆轉胞內tau的病理性變化；目前，靶向胞外tau的抗體一般中和并通過小膠質細胞將tau聚集物清除，從而抑制神經原纖維的擴散，也有部分抗體可通過胞吞作用進入細胞內，抑制并清除細胞質中的tau多聚體。表：全球表：全球

88、Tau靶點相關靶點相關AD藥物管線進展藥物管線進展藥物類型藥物類型通用名通用名/代號代號研發企業研發企業靶點靶點/抗原抗原/藥物設計藥物設計全球進度全球進度全球時間全球時間中國進度中國進度中國時間中國時間ASOBIIB080Biogen/IonisTau mRNAPh22022.06NIO752NovartisTau mRNAPh12020.09聚集抑制劑HMTMTauRx Therapeuticstau aggregatesNDA2024.07IND2022.03OLX-07010Oligomerixtau oligomersPh12023.01抗體E2814EisaiMTBR-TauPh2

89、/32022.03BepranemabUCB/RocheTau（235250aa）Ph22021.04BMS-986446（PRX005）BMS/ProthenaMTBR-Tau（3R/4R)Ph22024.02Lu AF87908Lundbeckp-tau396/404Ph12019.11APNmAb005Aprinoia Therapeuticstau oligomersPh12022.04MK-2214Merckp-tau413Ph12022.07VY-TAU01Voyager TherapeuticsC-terminus of tauPh12024.05疫苗AADvac1Axon Ne

90、uroscienceTau（294305aa）+KLHPh22015.10ACI-35.030AC Immune/J&Jp-tau396/404Ph22024.05糖基化LY3372689Eli lillyOGA inhibitorPh22021.09ASN51AsceneuronOGA inhibitorPh12021.02BIIB113BiogenOGA inhibitorPh12022.01資料來源：ClinicalTrials，國信證券經濟研究所整理 注：OGA，O-GlcNAcase，葡萄胺糖水解酶38請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容AD疾病負擔沉重，AT(N)診療體系逐

91、步完善0101數十年磨一劍，A抗體藥物取得突破0202Tau靶向療法仍在探索中0303目錄目錄其他在研其他在研/上市療法上市療法0404投資建議與風險提示0505請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容神經元功能：緩解癥狀為主，無法影響神經元功能：緩解癥狀為主，無法影響AD病理過程病理過程 在在AD藥物開發的早期階段藥物開發的早期階段，對于致病機理尚不明確對于致病機理尚不明確，藥物開發思路主要為改善癥狀藥物開發思路主要為改善癥狀（控制神經精神癥狀控制神經精神癥狀、改善認知改善認知）而非影響潛在病理過程而非影響潛在病理過程。在AD患者中普遍發現，中樞神經系統中乙酰膽堿（Acetylcholi

92、ne，ACh）效能過低或谷氨酸（Glu）的水平過高都會誘發和加重患者病情。AChE：乙酰膽堿酯酶（Acetylcholinesterase）是催化乙酰膽堿水解生成膽堿和乙酸根離子的高效水解酶，乙酰膽堿酶抑制劑（AChEi）通過抑制乙酰膽堿水解，增加中樞神經系統中乙酰膽堿含量/效能，從而改善認知功能；NMDA：中樞神經系統中過高的Glu水平會導致N-甲基-D-天冬氨酸（N-Methyl-D-Aspartic acid，NMDA）受體過度激活，通過鈣離子內流等方式導致神經毒性，NMDA受體拮抗劑（receptor antagonist）可阻斷NMDA受體，從而緩解神經毒性。表：表：AChE&NMD

93、A相關藥物對比相關藥物對比藥品名藥品名多奈哌齊多奈哌齊（Donepezil）利斯的明利斯的明/卡巴拉汀卡巴拉?。≧ivastigmine）加蘭他敏加蘭他敏（Galantamine）美金剛美金剛（Memantine）多奈哌齊多奈哌齊+美金剛美金剛（Namzaric）研發企業研發企業EisaiNovartisJ&JForest LaboratoriesAllergan/AdamasPharm靶點靶點AChEAChEAChENMDAAChE+NMDA適應癥適應癥AD輕中度AD/帕金森癥輕中度AD中重度AD中重度AD獲批時間獲批時間US（1996）、JP（1999）、CN（1999）US（2000）、

94、EU（1998）、JP（2011）、CN（2018）US（2001）、JP（2011）、CN（2020）US（2003）、EU（2009）、CN（2010）、JP（2011）US（2014）劑量程序劑量程序5mg qd至少維持一個月，臨床評估后可增加至10mg，中重度患者三個月后最大可增至23mg?？诜浩鹗?.5mg qd，最大可至6mg；透皮貼劑：起始劑量為4.6mg24小時，至少治療4周后可増加至9.5mg，最大可至13.3mg。起始4mg qd，持續4周后可調至最適劑量，最大可增至32mg。最大劑量20mg qd，建議劑量為10mg；第一周5mg qd，按周累計至第4周20mg。未使用

95、美金剛的患者起始劑量為7mg/10mg qd，最大劑量為28mg/10mg；美金剛穩定使用的患者可以直接改用 28mg/10mg qd。有效性有效性10mg qd治療輕中度AD 24周vs placebo：認知明顯改善（ADAS-Cog：MD=-2.67；MMSE：MD=1.28），生活能力（ADCS-ADL：MD=0.35）和總體印象輕度改善（CIBIC-Plus：MD=-0.44），有效時間可持續6-9個月。治療輕中度 AD 24周 vs placebo：認知（ADAS-cog：MD=-1.65），功 能（ADCS-ADL：MD=1.93）和總體（ADCS-CGIC：MD=-0.29）均可

96、獲益。24mg/d治療輕中度 AD 21-26周：認知優于安慰劑（ADAS-cog：MD=-2.23），功 能（ADCS-ADL：MD=2.13）和總體改善（CIBIC-Plus：OR=1.63），行為癥狀輕微緩解（NPI：MD=-1.75）。20mg/d治療中重度AD24-28 周vs placebo，認知和總體輕微獲益（ADAS-cog：MD=-1.33；CIBIC-Plus：MD=-0.16）；用于輕度AD，認知、功能及行為均無效益優勢。美金剛20mg/d聯合多奈哌齊治療中重度AD 24-28周：與多奈哌齊單藥相比，認知、總體、行為均有小幅協同效應，有效時間5個月。安全性安全性極常見（1

97、0%）：腹瀉、惡心腹瀉、惡心、頭痛；常見（1%-10%）：普通感冒、厭食、嘔吐等。胃腸道反應胃腸道反應，包括惡心和嘔吐，尤其是在藥物劑量調整期間。常見惡心、嘔吐、腹瀉惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛等，嚴重不良反應包括引起心血管、肺部、胃腸道疾病等。發生率低于2%：幻覺、意識混沌、幻覺、意識混沌、頭暈、頭痛和疲倦頭暈、頭痛和疲倦；發生率為0.1-1%：焦慮、肌張力增高、嘔吐、膀胱炎等。耐受性較高，不良反應主要為惡心、惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀嘔吐、腹瀉等消化道癥狀資料來源：各產品說明書，國信證券經濟研究所整理40請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容神經元功能：新藥開發以改善副反應為主神經元功能

98、：新藥開發以改善副反應為主 2024年7月29日，Alpha Cognition的口服緩釋藥物Zunveyl（benzgalantamine）獲得FDA批準上市由于治療輕中度AD患者，成為近十年來第二款獲得FDA批準的AD口服療法（上一款為2014年上市的多奈哌齊+美金剛復方制劑）?，F有AD口服療法的主要痛點為副反應，約55%的AD患者在用藥一年后由于胃腸道副作用和失眠而停止用藥。Zunveyl是加蘭他敏的前體藥物，結構修飾使得其在胃腸道吸收時仍保持為惰性的前藥形態，從而減少對胃腸道神經系統的影響，從而大幅改善惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道副反應。41圖：加蘭他敏及圖：加蘭他敏及Benzgalant

99、amine結構對比結構對比資料來源：Alpha Cognition官網，國信證券經濟研究所整理圖：圖：Benzgalantamine緩解腸胃副反應原理緩解腸胃副反應原理資料來源：Alpha Cognition官網，國信證券經濟研究所整理Benzgalantamine請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容神經炎癥反應：神經炎癥反應：GLP-1RA降低癡呆風險，降低癡呆風險，Ph3臨床預計臨床預計2025年數據讀出年數據讀出 T2D（2型糖尿?。┦茿D的風險因子之一，二者均觀察到胰島素抵抗（insulin resistance）等病理特征，與健康人群相比，T2D患者癡呆（dementia）風

100、險提高1.6x，全球有700萬糖尿病患者同時患有AD。在AD動物模型中，GLP-1RA藥物可顯著降低神經炎癥反應（neuroinflammation）、氧化應激（oxidative stress）、A沉淀以及tau的過磷酸化等。對于LEADER、SUSRAIN-6及PIONEER6等三項GLP-1臨床研究（合計入組1.6萬人）的回溯性分析顯示，在具有心血管高風險的糖尿病患者中，使用GLP-1RA的糖尿病患者癡呆發生率顯著低于安慰劑組（HR=0.47）；另一項在丹麥開展的全國性隊列研究（入組12萬接受2線糖尿病療法5年受試者），GLP-1RA是該研究中唯一能夠顯著降低癡呆風險的2線糖尿病療法（H

101、R=0.89）。Novo Nordisk進度最快，已于2021年5月啟動兩項Ph3臨床研究EVOKE及EVOKE Plus，合計入組約3700名受試者（5585歲的MCI或輕度AD患者），每天服用一次口服司美格魯肽（爬坡至14mg/d），持續173周，試驗預計于2025年9月取得初步結果（主要終點104周CDR-SB評分較基線變化）。圖：使用圖：使用GLP-1RA相較安慰劑或其他相較安慰劑或其他2線糖尿病療法對患者癡呆發生率的影響線糖尿病療法對患者癡呆發生率的影響資料來源：Alzheimers Dement，doi：10.1002/trc2.12268，國信證券經濟研究所整理 注：左圖為三項臨

102、床研究的回溯性分析數據，右圖為GLP-1RA及其他2線糖尿病療法對癡呆風險影響42請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容神經炎癥反應：神經炎癥反應：GV-971通過腦腸軸調控中樞神經系統炎癥反應通過腦腸軸調控中樞神經系統炎癥反應 GV-971（Sodium oligomannate，甘露特鈉膠囊）由上海綠谷/中科院上海藥物所/中國海洋大學聯合開發，2019年作為全球首個糖類（海洋褐藻提取物制備的低分子酸性寡糖化合物）多靶抗AD創新藥獲得NMPA批準附條件上市，用于治療輕中度AD；2021年首次納入醫保目錄，價格降至296元/盒（每周使用一盒，月治療費用1184元）。腦腸軸腦腸軸（gut-

103、brain axis）：AD患者腸道促炎/抑炎菌群在外界壓力刺激下動態失衡，其苯丙氨酸和異亮氨酸等代謝產物通過Th1通路促進外周炎癥反應（Peripheral inflammation），在病理/炎癥條件下，血腦屏障（BBB）完整性被破壞，循環細胞因子更容易進入大腦，與免疫細胞相互作用，進一步推動神經炎癥反應；GV-971通過重塑腸道菌群平衡，抑制其代謝產物并減少外周及神經炎癥反應，從而改善患者認知功能。圖：圖：GV-971及安慰劑組及安慰劑組ADAS-Cog12量表在第量表在第4/12/24/36周評分數據周評分數據資料來源：Alzheimers Research&Therapy，doi：1

104、0.1186/s13195-021-00795-7，國信證券經濟研究所整理43圖：圖：GV-971通過腦腸軸治療原理通過腦腸軸治療原理資料來源：Cell Research，doi：10.1038/s41422-019-0216-x，國信證券經濟研究所整理 Ph3臨床數據：臨床數據：合計入組800名受試者（5085歲，MMSE評分1122的輕中度AD患者），使用GV-971 36周后ADAS-Cog12評分較安慰劑組改善-2.54分（-2.70 vs-0.16）；在MMSE評分2026分、1519分、1114分的3個亞組中，用藥36周后GV-971組ADAS-Cog12評分改善分別為-1.66（

105、-2.97 vs-1.31）、-2.96（-2.23 vs+0.73）、-4.55（-2.65vs+1.90）。請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容國內國內AD藥物管線進展藥物管線進展44表：全球表：全球Tau靶點相關靶點相關AD藥物管線進展藥物管線進展分類分類通用名通用名/代號代號研發企業研發企業靶點靶點/抗原抗原/藥物設計藥物設計中國進度中國進度中國時間中國時間ALencanemab上市A上市2024.01DonanemabEli LillypGlu3-ANDA2023.10RemternetugEli LillypGlu3-APh32023.02SHR-1707恒瑞醫藥APh22

106、023.12CM383康諾亞APh12024.05RP902潤佳醫藥A聚集抑制劑Ph12023.02varoglutamstat/SIM0408Vivoryon/先聲藥業QPCTL/QPCTIND2022.02神經元功能神經元功能利斯的明貼劑綠葉制藥AChE上市2023.10八氫氨吖啶通化金馬AChENDA2024.07氟諾哌齊康緣藥業AChEPh22021.08QD202魁特迪生物突觸ATP酶轉運蛋白Ph12024.03BrAD-R13上海博芮健制藥NTRK2Ph12023.11神經炎癥反應神經炎癥反應甘露特鈉膠囊上海綠谷低分子酸性寡糖化合物上市2019司美格魯肽（口服）Novo Nordi

107、skGLP-1RAPh32021.02TG103天境生物/Genexine/石藥集團GLP-1RAIND2022.09OAB-14新華制藥貝沙羅汀衍生物Ph12023.03其他其他ZK50561卓凱生物RAC1Ph22023.01haMPC-Exos西比曼生物外泌體Ph12020.04資料來源：ClinicalTrials，國信證券經濟研究所整理請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容AD疾病負擔沉重，AT(N)診療體系逐步完善0101數十年磨一劍，A抗體藥物取得突破0202Tau靶向療法仍在探索中0303目錄目錄其他在研/上市療法0404投資建議與風險提示投資建議與風險提示0505請務必

108、閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容投資建議投資建議 AD疾病負擔沉重疾病負擔沉重。AD是最常見的癡呆類型，根據2016年Global Burden of Diseases研究，全球AD及其他癡呆癥患者數由1990年的2020萬人增加至2016年的4384萬人（+117%），患者數大幅增長主要是由于人口老齡化所致，是造成全球老年人能力喪失和依賴他人的主要原因之一，死亡病例數達到238萬人，是全球第7大死因；2016年中國AD及其他癡呆癥患者數達到1043萬人（發病率+5.6%，增幅高于全球平均水平）、死亡病例數47.7萬人，患者病例數/死亡數占全球1/5，疾病負擔沉重。AT(N)診療體系逐步

109、完善診療體系逐步完善。AD是一個連續疾病譜，在出現典型癥狀前20多年，腦組織就可能已經發生了一系列的病理生理改變，最新的修訂版NIA-AA指南強調將臨床綜合征（癥狀/體征）從底層的生物學（病因學）概念獨立開，即癥狀是疾病的結果，而非診斷疾病所必需，并進一步完善AT(N)生物標志物分類體系，AD診斷/治療時間點提前。目前，A-PET是診斷金標準，Tau-PET主要用于診斷后分級和預測疾病進展；基于CSF的A、t-tau、p-tau等標志物亦有較高的準確性，是AD診斷的重要參考；與影像學及CSF診斷產品相比，外周血檢測具有成本低、檢測方便的特點，適合用于AD早期篩查，但產品開發難度大，海外尚無AD

110、外周血檢測產品上市，海外企業主要通過實驗室自建項目模式提供檢測服務，國內已有多款基于流式熒光/ELISA/化學發光技術的AD外周血檢測試劑盒取得注冊證。數十年磨一劍數十年磨一劍，A抗體藥物取得突破抗體藥物取得突破。淀粉樣蛋白級聯假說是目前AD的發病機制中最經典的學說，該假說認為A是導致AD病理生理改變的重要始動因素，2010年開始，多個A抗體推進至Ph3臨床階段，但大多以失敗告終。Lecanemab（Eisai/Biogen）及Donanemab（Eli Lilly）分別于2023年7月及2024年7月獲得FDA完全批準，AD進入疾病修飾治療新階段。Tau靶向療法仍在探索中靶向療法仍在探索中，

111、其他在研療法百花齊放其他在研療法百花齊放。Tau蛋白與AD疾病進展高度相關，圍繞其合成、聚集機制及抗體/疫苗藥物形態，多個在研療法探索中，整體進度慢于A相關藥物。此外，GLP-1RA等靶點對于AD治療也展現出了一定的潛力，免疫/代謝等新機制值得關注。建議關注：建議關注：1）早篩檢測：諾唯贊、金域醫學、迪安診斷等；2）影像診斷：聯影醫療；3）治療藥物：恒瑞醫藥（A抗體藥物處于Ph2臨床階段）。風險提示：風險提示：市場競爭加劇的風險；產品臨床失敗或有效性低于預期的風險；產品商業化不達預期的風險；技術升級迭代風險。46請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容風險提示風險提示 市場競爭加劇的風險；

112、產品臨床失敗或有效性低于預期的風險；產品商業化不達預期的風險；技術升級迭代風險。47請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容附錄：附錄：AD相關的神經心理量表相關的神經心理量表表：表：AD相關的神經心理量表對比相關的神經心理量表對比量表名稱量表名稱全稱全稱主要內容主要內容對應人群分數對應人群分數CDR-SB(Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes)臨床癡呆評定量表通過評估六個領域（記憶、定向、判斷與問題解決、社區事務、家庭與家務活動、個人護理）的功能損害程度來衡量癡呆的嚴重性0分：無認知障礙0.54分：可疑認知受損4.59分：輕度癡呆9.515.5分：中

113、度癡呆1618分：重度癡呆MMSE(Mini-Mental State Examination)簡易精神狀態評價量表廣泛用于臨床評估患者的認知功能，包括記憶、注意力、計算能力、語言和空間能力等2730分：認知功能正常2126分：輕度認知障礙1020分：中度認知障礙0-9分：重度認知障礙ADAS-cog(Alzheimers Disease Assessment Scale-cognitive subscale)阿爾茨海默病評估量表-認知分量表主要評估患者的記憶、語言能力、執行功能和定向力等認知功能分數范圍070分，分數越高表示認知功能損害越嚴重ADCS-MCI-ADL(Alzheimers D

114、isease Cooperative Study Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment)阿爾茨海默癥協作研究-輕度認知功能障礙者日常生活能力量表主要評估輕度認知障礙患者在多項日?；顒又械谋憩F分數范圍053分，分數越低表示日常生活自理能力越差iADRS(Integrated Alzheimers Disease Rating Scale)阿爾茨海默癥綜合評分量表綜合ADAS-cog 和 ADCS-ADL 量表，用以評估阿爾茨海默病患者的認知和日常功能表現用于評估輕至中度阿爾茨海默病患者，分數越低表示認知和功能

115、障礙越嚴重DAD(Disability Assessment for Dementia)癡呆癥殘疾評估量表通過評估癡呆患者的基本活動、工具活動和休閑活動衡量其日常功能和自理能力分數越低表示功能障礙越嚴重PACC(Preclinical Alzheimer Cognitive Composite)臨床前阿爾茨海默癥認知負荷量表結合多個認知測試評分，用于檢測早期阿爾茨海默癥或無癥狀階段的認知變化評分下降表明認知功能惡化資料來源：NIA-AA，國信證券經濟研究所整理48請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容免責聲明免責聲明分析師承諾分析師承諾作者保證報告所采用的數據均來自合規渠道；分析邏輯基于

116、作者的職業理解，通過合理判斷并得出結論，力求獨立、客觀、公正，結論不受任何第三方的授意或影響；作者在過去、現在或未來未就其研究報告所提供的具體建議或所表述的意見直接或間接收取任何報酬，特此聲明。重要聲明重要聲明本報告由國信證券股份有限公司（已具備中國證監會許可的證券投資咨詢業務資格）制作；報告版權歸國信證券股份有限公司（以下簡稱“我公司”）所有。，本公司不會因接收人收到本報告而視其為客戶。未經書面許可，任何機構和個人不得以任何形式使用、復制或傳播。任何有關本報告的摘要或節選都不代表本報告正式完整的觀點，一切須以我公司向客戶發布的本報告完整版本為準。本報告基于已公開的資料或信息撰寫，但我公司不保

117、證該資料及信息的完整性、準確性。本報告所載的信息、資料、建議及推測僅反映我公司于本報告公開發布當日的判斷，在不同時期，我公司可能撰寫并發布與本報告所載資料、建議及推測不一致的報告。我公司不保證本報告所含信息及資料處于最新狀態；我公司可能隨時補充、更新和修訂有關信息及資料，投資者應當自行關注相關更新和修訂內容。我公司或關聯機構可能會持有本報告中所提到的公司所發行的證券并進行交易，還可能為這些公司提供或爭取提供投資銀行、財務顧問或金融產品等相關服務。本公司的資產管理部門、自營部門以及其他投資業務部門可能獨立做出與本報告中意見或建議不一致的投資決策。本報告僅供參考之用，不構成出售或購買證券或其他投資

118、標的要約或邀請。在任何情況下，本報告中的信息和意見均不構成對任何個人的投資建議。任何形式的分享證券投資收益或者分擔證券投資損失的書面或口頭承諾均為無效。投資者應結合自己的投資目標和財務狀況自行判斷是否采用本報告所載內容和信息并自行承擔風險，我公司及雇員對投資者使用本報告及其內容而造成的一切后果不承擔任何法律責任。證券投資咨詢業務的說明證券投資咨詢業務的說明本公司具備中國證監會核準的證券投資咨詢業務資格。證券投資咨詢，是指從事證券投資咨詢業務的機構及其投資咨詢人員以下列形式為證券投資人或者客戶提供證券投資分析、預測或者建議等直接或者間接有償咨詢服務的活動：接受投資人或者客戶委托，提供證券投資咨詢

119、服務；舉辦有關證券投資咨詢的講座、報告會、分析會等；在報刊上發表證券投資咨詢的文章、評論、報告，以及通過電臺、電視臺等公眾傳播媒體提供證券投資咨詢服務；通過電話、傳真、電腦網絡等電信設備系統，提供證券投資咨詢服務；中國證監會認定的其他形式。發布證券研究報告是證券投資咨詢業務的一種基本形式，指證券公司、證券投資咨詢機構對證券及證券相關產品的價值、市場走勢或者相關影響因素進行分析，形成證券估值、投資評級等投資分析意見，制作證券研究報告，并向客戶發布的行為。國信證券投資評級國信證券投資評級投資評級標準投資評級標準類別類別級別級別說明說明報告中投資建議所涉及的評級（如有）分為股票評級和行業評級（另有說

120、明的除外）。評級標準為報告發布日后6到12個月內的相對市場表現，也即報告發布日后的6到12個月內公司股價（或行業指數）相對同期相關證券市場代表性指數的漲跌幅作為基準。A股市場以滬深300指數（000300.SH）作為基準；新三板市場以三板成指（899001.CSI）為基準；香港市場以恒生指數(HSI.HI)作為基準；美國市場以標普500指數(SPX.GI)或納斯達克指數（IXIC.GI）為基準。股票投資評級股票投資評級優于大市股價表現優于市場代表性指數10%以上中性股價表現介于市場代表性指數10%之間弱于大市股價表現弱于市場代表性指數10%以上無評級股價與市場代表性指數相比無明確觀點行業投資評級行業投資評級優于大市行業指數表現優于市場代表性指數10%以上中性行業指數表現介于市場代表性指數10%之間弱于大市行業指數表現弱于市場代表性指數10%以上請務必閱讀正文之后的免責聲明及其項下所有內容國信證券經濟研究所國信證券經濟研究所深圳深圳深圳市福田區福華一路125號國信金融大廈36層郵編：518046 總機：0755-82130833上海上海上海浦東民生路1199弄證大五道口廣場1號樓12樓郵編：200135北京北京北京西城區金融大街興盛街6號國信證券9層郵編：100032