【研報】醫藥行業深度報告：小核酸時代終將到來優質賽道如何掘金？-210303（44頁）.pdf

1、siRNA是一種長約 21-23個堿基對的雙鏈 RNA，在細胞核中轉錄后，雙鏈 siRNA以及相 關的蛋白質便會穿過核孔，并在核孔中由 RNase III核酸酶裂解形成單鏈 siRNA，導致在 3端 的兩個核苷酸突出和在 5端的單磷酸突出。如此形成的單鏈 siRNA與 Ago 等蛋白質結合，降 解雙鏈 siRNA的過客鏈(即有義鏈)并摻入引導鏈(即反義鏈)，此鏈用于和互補 mRNA的 識別，并作為切割的模板，形成的蛋白復合物稱為沉默效應復合物(RISC)?；虺聊瑫r， 引導鏈保持附著于 RISC，并將復合物引導至靶 mRNA。在正確識別與引導 RNA互補的 mRNA 核苷酸序列后，切割過程通過

2、在引導RNA的5一磷酸末端上游切割10至11個核苷酸的mRNA 來實現。該過程借助酶 Ago2催化，該酶是 RISC的最重要組成部分之一。切割后的 mRNA無 法繼續完成原有的生物學功能，從而完成沉默。Patisiran 是第一種由 FDA批準的 siRNA藥物。用于治療遺傳性 ATTR(hATTR)淀粉樣 變性病，經過 2MOE化學修飾，以脂質納米顆粒(LNP)靶向遞送至肝細胞 TTR mRNA。 臨床 I期研究顯示，在 0.15、0.3和 0.5 mg / kg 劑量的 Patisiran靜脈內輸下，血漿 TTR 蛋白的 濃度呈現劑量依賴性降低。輸注后約 7天出現最大程度的減少(>

3、80%的幾何平均值)，并且 效果持續了一個多月。Givosiran是2019年 11 月 FDA批準的第二種siRNA藥物。由 Alnylam研發(開發Patisiran 的同一家公司)，用于治療成人急性肝卟啉癥，皮下給藥且耐受性良好。與有義鏈結合的GalNAc 促進了肝細胞的吸收。進入肝細胞后，它與氨基乙酰丙酸合酶 1(ALAS1)mRNA結合并使其 沉默。Lumasiran是一種皮下注射的 siRNA藥物，由 Alnylam公司開發，用于治療 1型原發性高 草酸尿癥(PH1)。草酸是與 PH1臨床表現直接相關的有毒代謝產物，Lumasiran的藥效原理 為靶向羥酸氧化酶 1基因(HAO1; 編碼乙醇酸氧化酶)，通過使編碼乙醇酸氧化酶的基因沉 默，阻斷乙醇酸氧化酶的合成，從而抑制了草酸的合成。2020年 11 月 19日，Lumasiran在歐 盟獲得了首個全球批準，用于治療所有年齡段的 PH1。2020 年 11 月 23 日，Lumasiran在美國 獲準用于治療患有PH1的成人和兒童。