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1、(一)Knob-in-Hole(KiH)平臺解決重鏈錯配問題KiH 是由基因泰克團隊發明的防止重鏈錯配技術, 利用基因工程技術對重鏈進行工程化改造以獲得異源二聚體。該技術對抗體的 CH3 進行了點突變: 將一個抗體重鏈的CH3 第 366 位絲氨酸 T 突變為色氨酸 W,形成一個突起的類似“杵”的結構( Knob);在另外一條重鏈的第 366 位絲氨酸 T 突變為絲氨酸 S,第 368 位亮氨酸 L 突變為丙氨酸A,第 407 位氨基酸由酪氨酸 Y 突變為纈氨酸 V,突變后形成一個凹陷的類似“臼”的結構(Hole)。簡而言之,即在一條重鏈使用一個小氨基酸替換大的氨基酸形成“Hole”,在另一條
2、重鏈使用大氨基酸替換小氨基酸形成“Knob”,最終根據靜電導向理論引導形成異源二聚體而不是同源二聚體。在 KiH 平臺后續的發展中,研究人員通過在 CH3 結構域添加鏈間二硫鍵減少同源二聚體雜質,并 提升純化的可能性。此外,該技術還可以通過將肽、蛋白質配體等融合到Fc 鏈的兩端以產生各種類型的異二聚體蛋白質。通過兩條重鏈的咬合形成異源二聚體,KiH 技術可以有效防止 Knob 重鏈配對,產品正確裝配率可提高至 90%以上,能夠滿足規?;a的要求。但是 KiH 存在輕鏈錯配問題,即不同的輕鏈與重鏈異源二聚體會發生隨機配對,這一問題可通過采用一個能夠同時結合兩個抗原的共同輕鏈解決。因此,基于 K
3、iH 技術,衍生出許多不同的解決輕鏈問題的雙特異抗體結構。(二)CrossMab 平臺解決重/輕鏈間的錯配問題CrossMab 是一種經典的防止輕鏈與重鏈錯配的方法,由羅氏開發。該技術是在 KiH技術的基礎上,通過對其中一個抗體的重鏈和輕鏈進行區域互換達到防止錯配的目的。 CrossMab 的原理是通過在一個 Abs 的 Fab 區內交換重鏈和輕鏈結構,從而導致 VH-VL和 CH1-CL 之間界面的分子結構發生變化??贵w重鏈和輕鏈區的互換主要包括三種方法:一是 CrossMab CH1-CL,即交換一條重鏈的 CH1 結構和對應輕鏈的 CL 結構域,而另一條重鏈及輕鏈保持不變 ;二是 CrossMab VH-VL,即交換一條重鏈的 VH 結構和對應輕鏈的 VL 結構域,而另一條重鏈及輕鏈保持不變;三是CrossMab Fab,即交換一條重鏈的 CH1-VH結構和對應輕鏈的 CL-VL結構域,而另一條重鏈及輕鏈保持不變。經過交換的抗體輕鏈 由于相互排斥的原理,即 VH 與 VH 相互排斥、CL 與 CL 相互排斥,不易與未改造抗體的重鏈發生錯配,從而產生輕重鏈的正確配對。
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