《醫藥生物行業深度：創新藥之雙抗：平臺技術百花齊放同靶點可實現差異化-20221207（27頁）.pdf》由會員分享，可在線閱讀，更多相關《醫藥生物行業深度：創新藥之雙抗：平臺技術百花齊放同靶點可實現差異化-20221207（27頁）.pdf（27頁珍藏版）》請在三個皮匠報告上搜索。

1、 醫藥生物行業專題研究 創新藥之雙抗：平臺技術百花齊放，同靶點可實現差異化 2022 年 12 月 07 日 【投資要點投資要點】雙抗結構的多樣性由需要實現的功能需求決定，包括與抗原結合的親和力、分子大小及半衰期、空間位阻及結構靈活性等因素。Fab 段主要通過抗原結合區本身的親和力大小、抗原結合區價位數量、連接子、不同結構空間位阻等多方面影響親和力。Fc 段具備效應器功能，還可增強分子半衰期，提高穩定性，便于使用蛋白 A 親和純化。IgG 樣雙抗生產工藝及半衰期等與經典的單抗藥物類似，但由于分子量大、組織穿透能力弱等問題，更靈活設計的非 IgG 樣雙抗片段化抗體也被開發出來。IgG 樣雙抗開發

2、的難點在于完成重鏈與重鏈，重鏈與輕鏈的準確組裝。非 IgG 樣雙特異性抗體具有低免疫原性、易于生產、高滲透性等優點，開發重點在于提升藥物的半衰期。雙抗平臺由最初的異源結合技術，發展到抗體融合蛋白相關技術，促使雙抗結構由異源非對稱性雙抗擴展至對稱性同源二聚體及融合蛋白的靈活設計。雙抗研發具有較高的技術壁壘，平臺依賴性強。為了快速布局并商業化，不少公司通過授權平臺或者合作開發的方式切入雙抗領域。國內擁有自研雙抗技術平臺的企業主要包括以藥明生物及金斯瑞等為主的平臺型 CDMO 以及生物藥創新藥 Biotech 公司。雙抗領域的平臺技術授權交易量增多，藥明生物的 WuXibody、金斯瑞的 SMAbo

3、dy、岸邁生物 FIT-Ig 等平臺授權海外，雙抗技術平臺水平已經得到國際認可?！九渲媒ㄗh】【配置建議】雙抗的開發難點在于完成重鏈與重鏈，重鏈與輕鏈的準確組裝，國內企業主要通過構建異源二聚體、對稱性同源雙抗平臺及抗原結合域融合蛋白等多種平臺技術來解決。雙抗研發具有較高的技術壁壘，平臺依賴性強。建議關注：1）自研雙抗技術的平臺型 CDMO，如藥明生物、金斯瑞生物科技等；2）專注雙抗領域創新藥開發的公司，如康方生物-B、康寧杰瑞制藥-B、和鉑醫藥-B 等；3）大量引進成熟雙抗技術平臺的公司，如信達生物、百濟神州-U 等?！撅L險提示】【風險提示】藥物研發及臨床進展存在較大風險；新藥審批和商業化不及預

4、期；競爭超出預期；強于大市強于大市（維持）東方財富證券研究所東方財富證券研究所 證券分析師：何瑋 證書編號：S1160517110001 證券分析師：侯偉青 證書編號：S1160522110001 聯系人：侯偉青 電話：021-23586362 相對指數表現相對指數表現 相關研究相關研究 創新藥之雙抗：靶點組合精彩紛呈，商業化浪潮來襲 2022.12.01 關注中醫藥、醫美消費潛力 2022.05.19 看好醫美機構集中度提升之路 2022.01.25 疫情穩定醫藥整體較高增長，從醫保內外尋求投資機會 2021.12.23 連鎖?？漆t院發展趨勢不變 2021.08.10-28.29%-21.6

5、6%-15.04%-8.41%-1.79%4.84%12/62/64/66/68/610/612/6醫藥生物滬深300 行業研究/醫藥生物/證券研究報告 挖掘價值挖掘價值 投資成長投資成長 20172017 敬請閱讀本報告正文后各項聲明敬請閱讀本報告正文后各項聲明 2 醫藥生物行業專題研究醫藥生物行業專題研究 正文目錄正文目錄 1.雙抗結構：設計決定功能，同靶點可實現差異化創新.4 1.1 Fab 段：抗原結構域、價位等多方面影響親和力.7 1.1.1 生物學功能的需求決定親和力大小的設計.7 1.1.2 抗原結合區域及價位影響親和力.7 1.2 Fc 段：具備效應器功能，可影響分子特征.9

6、1.2.1 Fc 段可發揮效應器功能.9 1.2.2 Fc 影響分子特征.10 2.技術平臺：傳統異源技術上，擴展同源結合技術.10 2.1 非對稱性異源結合雙抗技術平臺.13 2.1.1 重鏈異源二聚化技術.13 2.1.2 輕鏈防錯配技術.15 2.2 對稱性雙抗技術平臺.16 2.3 非 IgG 樣雙抗平臺.17 3.國內雙抗技術百花齊放，平臺授權獲國際認可.19 3.1 國內平臺授權海外制藥，技術處于國際水平.19 3.2 代表性的國內自研平臺.21 3.2.1 藥明生物 WuXiBody.21 3.2.2 恒瑞醫藥 HOT-Ig.21 3.2.3 康寧杰瑞 CRIB.22 3.2.4

7、 齊魯制藥 MabPair.23 3.2.5 友芝友 YBODY 及 CHECKBODY.23 3.2.6 康方生物 Tetrabody.24 3.2.7 金斯瑞 SMABody.24 3.2.8 岸邁生物 FIT-Ig.25 3.2.9 和鉑醫藥 HBICE.25 4.投資建議.26 5.風險提示.26 圖表目錄圖表目錄 圖表 1：雙抗候選藥物篩選的原則及標準.4 圖表 2：CD3/TAA 類雙抗結構示意圖.5 圖表 3：五大抗原結合域功能片段結構.5 圖表 4：雙抗結構分類，按照抗原結合域和 Fc 結構域的存在與否.6 圖表 5：T cell engager CD3/TAA 類雙抗作用機制

8、.7 圖表 6：DART（左）和 BiTE（右）分子的示意圖.8 圖表 7：CD19xCD3 的 DART 和 BiTE 分子親和力情況.8 圖表 8：CD19xCD3 的 DART 和 BiTE 分子重定向殺傷腫瘤細胞表現.8 圖表 9：羅氏 2:1 TCB 雙抗.9 圖表 10：Fc 段的效應器功能.9 圖表 11：Fc 段延長半衰期的機理.10 圖表 12：雙抗開發難點在于提升目標雙抗的占比.11 圖表 13：不同抗體形式的優劣勢及研發中工藝開發重點及難點.11 圖表 14：雙抗全球上市情況.12 20172017 敬請閱讀本報告正文后各項聲明敬請閱讀本報告正文后各項聲明 3 醫藥生物行

9、業專題研究醫藥生物行業專題研究 圖表 15：IgG 樣雙抗的開發平臺.13 圖表 16：Knobs-into-Holes（KiH）技術示意圖.14 圖表 17：ART-Ig 技術示意圖.14 圖表 18：SEED 技術平臺.14 圖表 19：Duobody 技術示意圖.15 圖表 20：蛋白 A 親和層析策略構建雙抗.15 圖表 21：共同輕鏈技術.16 圖表 22：CH1-CL Crossmab 技術示意圖.16 圖表 23：CrossMab 技術原理.16 圖表 24：DVD-Ig 技術平臺.17 圖表 25：DAF（Two-in-one）技術平臺.17 圖表 26：BiTE 技術平臺.1

10、8 圖表 27：DART 技術平臺.18 圖表 28：Bi-Nanobody 技術平臺.18 圖表 29：TandAb 技術平臺.18 圖表 30：國內企業雙抗平臺研發及合作概況.19 圖表 31：近年國內雙抗平臺技術授權交易.20 圖表 32：WuXiBody 平臺技術原理.21 圖表 33：HOT-Ig 技術原理.22 圖表 34：CRIB 平臺技術原理.22 圖表 35：MabPair 平臺技術原理.23 圖表 36：YBODY 技術平臺.23 圖表 37：CHECKBODY 技術平臺.23 圖表 38：Tetrabody 技術平臺.24 圖表 39：CRIB 平臺技術原理.24 圖表

11、40：FIT-Ig 技術原理.25 圖表 41：基于 HCAb 的 HBICE 技術平臺.25 圖表 42：行業重點關注公司（截至 2022 年 12 月 06 日）.26 20172017 敬請閱讀本報告正文后各項聲明敬請閱讀本報告正文后各項聲明 4 醫藥生物行業專題研究醫藥生物行業專題研究 1 1.雙抗結構：設計決定功能，雙抗結構：設計決定功能，同靶點可實現同靶點可實現差異化差異化創新創新 我們前段時間發布的雙抗報告創新藥之雙抗：靶點組合精彩紛呈，商業化浪潮來襲（2022-11-30）系統地介紹了雙抗的生物學機制及靶點組合的巧妙選擇，而在相同靶點組合相同靶點組合下下，雙抗雙抗產品產品也會因

12、平臺技術及相應的結構設計的也會因平臺技術及相應的結構設計的不同，不同，而而產生差異化的產生差異化的分子特征分子特征，包括臨床療效、安全性、藥代動力學特性、理化特性、是否易于臨床和商業化生產、免疫原性等。圖表圖表 1 1：雙抗候選藥物篩選的原則及標準雙抗候選藥物篩選的原則及標準 資料來源：Pubmed，東方財富證券研究所 近數十年來，行業內對雙抗技術平臺進行了逐步探索及開發，目前各企業的平臺技術已較為成熟，市場上涌現出數百種雙抗及其衍生物結構，為雙抗的靈活設計及功能實現提供了技術平臺基礎。雙抗結構雙抗結構的的多樣性由多樣性由需要實現的功能需求決定需要實現的功能需求決定，包括包括與抗原結合的親和力

13、與抗原結合的親和力、分子大小分子大小及半衰期、及半衰期、空間位阻空間位阻及結構靈活性及結構靈活性等因素等因素。雙抗為雙特異性單克隆抗體的簡稱，由單抗的基本結構衍生而來。市場上常見的雙抗結構可根據是否包含 Fc 片段，分為不包含 Fc 片段的抗原結合功能抗原結合功能域域及包含 Fc 的全長全長抗體抗體；其中全長抗體也可以根據是否對稱進行區分，多數 IgG 樣雙特異性分子為非對稱的，而 IgG 樣融合蛋白在組成上通常是對稱的。以 CD3/TAA 類的雙抗為例，結構如圖所示。20172017 敬請閱讀本報告正文后各項聲明敬請閱讀本報告正文后各項聲明 5 醫藥生物行業專題研究醫藥生物行業專題研究 圖表

14、圖表 2 2：CD3/TAACD3/TAA 類類雙抗結構示意圖雙抗結構示意圖 資料來源：Choice，東方財富證券研究所 綜合來講，雙抗的抗原結合區共有五大類，包括 SDA，Fv，ScFv，Fab，ScFab，均由抗體的抗原結合域 Fab 端衍生而來，其結構及描述如圖所示。功能片段的兩兩組合構成雙抗的抗原結合域，根據抗原結合域和 Fc 結構域的存在與否可將雙抗的結構形式分為 30 類。圖表圖表 3 3：五大抗原結合域功能片段結構五大抗原結合域功能片段結構 抗原結合片段抗原結合片段 描述描述 示意圖示意圖 SDA（single domain antibody）單域抗體，也稱為VHH，是指只含有抗

15、體重鏈可變區結構 Fv 包含兩個肽鏈，重鏈可變區VH 和輕鏈可變區 VL；ScFv 同樣包含重鏈可變區VH 和輕鏈可變區 VL，但是通過linker 的形式將 VH 和 VL 鏈接在一起成為單一肽鏈 Fab 含有兩個肽鏈，一個是重鏈可變區VH 和恒定區 CH，另一個含有輕鏈可變區 VL 和恒定區 CL；ScFab 通過linker 將 Fab 的兩個肽鏈連接起來。資料來源：Pubmed,東方財富證券研究所 20172017 敬請閱讀本報告正文后各項聲明敬請閱讀本報告正文后各項聲明 6 醫藥生物行業專題研究醫藥生物行業專題研究 圖表圖表 4 4：雙抗結構分類，按照雙抗結構分類，按照抗原結合域和抗

16、原結合域和 FcFc 結構域的存在與否結構域的存在與否 資料來源：Pubmed,東方財富證券研究所 20172017 敬請閱讀本報告正文后各項聲明敬請閱讀本報告正文后各項聲明 7 醫藥生物行業專題研究醫藥生物行業專題研究 不同的抗原結合片段選擇主要通過影響抗原-抗體親和力、抗體效價、空間幾何結構等而產生不同功能。Fc 片段的有無也能顯著影響雙抗功能。1 1.1 Fab.1 Fab 段段：抗原結構域、抗原結構域、價位等多方面影響價位等多方面影響親和力親和力 抗原抗原抗體間特異性結合的親和力大小抗體間特異性結合的親和力大小是決定藥理特性的關鍵因素是決定藥理特性的關鍵因素，需要，需要配配合合實現相應

17、的實現相應的生物學功能生物學功能。影響親和力的因素包括抗原結合區本身的親和力大小、抗原結合區價位數量、連接子、不同結構空間位阻等。1.1.1 生物學功能的需求決定親和力大小的設計 雙 抗 靶 點 組 合 以TAA/CD3，TAA/TAA，TAA/Checkpoint/TGF ，Checkpoint1/Checkpoint2 為主。其中，TAA/CD3 靶點組合又被稱為 T cell engager。生物學功能的需求決定親和力大小的設計，為了實現嚴格的腫瘤依賴性的 T 細胞激活，與靶向腫瘤細胞表面分子 TAA 結合需要更高親和力，以更好地識別腫瘤細胞，而而與與 CD3 結合需要較低的親和力，以避

18、免過度激活結合需要較低的親和力，以避免過度激活 T細胞細胞，且過高親和力的 CD3 抗體可能將雙抗限制在脾臟等部位，難以接觸到腫瘤。圖表圖表 5 5：T cell engager CD3/TAACD3/TAA 類類雙抗作用機制雙抗作用機制 資料來源：Pubmed，東方財富證券研究所 1.1.2 抗原結合區域及價位影響親和力 不同不同抗原結合域的抗原結合域的結構結構選擇選擇影響親和力影響親和力?？乖Y合區域的片段中存在多肽連接子的，其組成長度、靈活性、氨基酸組成等均導致 scFv 和 Fv 具有不同的親和力?；?DART 技術與 BiTE 技術平臺構建的可變抗體區域相同的 CD19XCD3 雙

19、抗，DARTDART 分子分子對對 CD19CD19 與與 CD3CD3 抗原的親和力顯著增強抗原的親和力顯著增強，KdKd 值約為值約為 BiTEBiTE 的一半的一半。DART 分子由 2 條共價連接的多肽鏈異二聚化組成，BiTE 分子是單個多肽，2 個 20172017 敬請閱讀本報告正文后各項聲明敬請閱讀本報告正文后各項聲明 8 醫藥生物行業專題研究醫藥生物行業專題研究 由短接頭連接的 scFv 結構域組成。圖表圖表 6 6：DART（左）和（左）和 BiTE（右）分子的示意圖（右）分子的示意圖 資料來源：Pubmed，東方財富證券研究所 可能由于結構設計不同及親和力差異導致了 CD1

20、9xCD3 DART 分子在 T 細胞重定向殺傷腫瘤細胞表現更強，DART 分子具有約 2 倍的最大細胞裂解水平與低60 倍的半最大效應濃度(EC50)。圖表圖表 7 7：CD19xCD3CD19xCD3 的的 DART 和和 BiTE 分子分子親和力親和力情情況況 圖表圖表 8 8：CD19xCD3CD19xCD3 的的 DART 和和 BiTE 分子分子重定向殺重定向殺傷腫瘤細胞表現傷腫瘤細胞表現 資料來源：Pubmed，東方財富證券研究所 資料來源：Pubmed，東方財富證券研究所 T cell engager 一般一般采用單價的采用單價的 CD3 結合方式結合方式。多價形式的 CD3

21、雙抗可能會引起活化誘導 T 細胞死亡，造成非靶點依賴的 T 細胞激活，容易引起副反應。因此，單價 CD3 抗體一般需要低親和力，而多價 CD3 抗體中，TAA 應具備具有高親和力。TAA 的抗體價數的抗體價數需要根據該需要根據該 TAA 的特性來決定的特性來決定，包括其腫瘤特異性、TAA 的胞外端的大小和構象、TAA 在腫瘤和正常細胞表達差異等。而在 2:1 TCB 雙抗平臺設計中，高親和力 TAA 抗體的 2:1 TCB 具備更強的抗腫瘤活性，而較低親和力的 TAA 抗體在保證有效結合 TAA 陽性癌細胞的基礎上有望提升安全性。20172017 敬請閱讀本報告正文后各項聲明敬請閱讀本報告正文

22、后各項聲明 9 醫藥生物行業專題研究醫藥生物行業專題研究 圖表圖表 9 9：羅氏羅氏 2:1 TCB 雙抗雙抗 資料來源：Pubmed，東方財富證券研究所 除此之外，linker 的靈活性及長度、linker 氨基酸組成、抗體空間結構及大小、靶抗原的大小和結構等，都會影響雙抗的親和力。1 1.2 2 FcFc 段段：具備具備效應器功能效應器功能，可影響，可影響分子特征分子特征 1.2.1 Fc 段可發揮效應器功能 Fc 可以特異性結合受體，介導多種免疫相關功能，如抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）、補體依賴性細胞毒性（CDC）等效應器功能。圖表圖表 1010：F

23、c 段段的的效應器功能效應器功能 資料來源：Pubmed，東方財富證券研究所 而在 T cell engager 中要避免非腫瘤依賴的 T 細胞激活，避免不同免疫細胞之間潛在的不良相互作用，因此該類雙抗的 Fc 區會被突變為與 FcR 結合較弱或沒有結合的工程 Fc 變體。20172017 敬請閱讀本報告正文后各項聲明敬請閱讀本報告正文后各項聲明 10 醫藥生物行業專題研究醫藥生物行業專題研究 1.2.2 Fc 影響分子特征 Fc 段可以起到延長血漿內的半衰期、提高分子的穩定性的作用，Fc 鉸鏈區的二硫鍵鏈接形成穩定的二聚體，保證了分子的穩定性。保證了分子的穩定性。此外，由于 Fc 段可以特異

24、性結合 protein A，便于使用蛋白 A 親和純化。人體內的免疫球蛋白依賴于 Fc 段與新生兒 Fc 受體（FcRn）的結合，在FcRn 的保護下，半衰期可以長達1921d。Fc段與FcRn的結合呈pH 依賴性，在 pH7.4 的生理條件下，FcRn 與 Fc 不結合；在細胞內涵體 pH 6.06.5 的酸性條件下，兩者結合，從而避免了融合蛋白在細胞內被溶酶體等快速降解。除此之外，Fc 段能夠增大分子體積，降低腎清除率，也從一定程度上延長了半衰延長了半衰期。期。圖表圖表 1111：Fc 段段延長半衰期延長半衰期的的機理機理 資料來源：Pubmed，東方財富證券研究所 2 2.技術平臺：技術

25、平臺：傳統異源傳統異源技術技術上上，擴展擴展同源結合技術同源結合技術 從藥物相關特性及生產角度來看，對雙抗藥物分子結構的理解十分重要。雙抗藥物的結構設計與藥物滲透性、半衰期、穩定性、免疫原性等特性存在密雙抗藥物的結構設計與藥物滲透性、半衰期、穩定性、免疫原性等特性存在密切關系。切關系。IgG 樣雙抗在結構上和 IgG 單抗類似，生產工藝及半衰期等與經典的單抗藥物類似，但由于分子量大、組織穿透能力弱等問題，更靈活設計的非 IgG 樣雙抗片段化抗體也被開發出來。雙抗開發的難點在于完成重鏈與重鏈，重鏈與輕鏈的準確組裝。在宿主細胞與編碼兩條不同重鏈和兩條不同輕鏈的質粒共轉染時，可以產生 10 種不同

26、20172017 敬請閱讀本報告正文后各項聲明敬請閱讀本報告正文后各項聲明 11 醫藥生物行業專題研究醫藥生物行業專題研究 的分子結構，其中目標雙抗的占比僅為 12.5%。圖表圖表 1212：雙抗開發難點在于提升目標雙抗的占比雙抗開發難點在于提升目標雙抗的占比 資料來源：Pubmed，東方財富證券研究所 IgG 樣雙抗設計主要圍繞解決不同重鏈之間的錯配、重鏈和輕鏈之間錯配的問題，主要技術包括 Knob in Hole、CrossMab 和 Two in ONE、DVD-Ig 等。非 IgG 樣雙特異性抗體具有低免疫原性、易于生產、高滲透性等優點，但缺少Fc 介導的效應功能并且半衰期較短，主要包

27、括 BiTE 抗體、串聯雙抗體、雙重親和力定向蛋白、納米抗體等形式。IgG 樣雙抗和非 IgG 樣雙抗片段化抗體在藥物特性及開發過程中的優劣總結如下。圖表圖表 1313：不同抗體形式的優劣勢及研發中工藝開發重不同抗體形式的優劣勢及研發中工藝開發重點及難點點及難點 分類分類 描述描述 優點優點 缺點缺點 工藝開發重點工藝開發重點 IgG 樣 雙抗 有三功能抗體（triomab）、“Knobsinto-holes”杵臼結構、雙可變結構域 Ig（dualvariable domains Ig，DVD-Ig）、IgG 單鏈抗體（IgG-single-chainFv，scFv）等形式。含FC 受體段，與

28、 FcRn 受體結合，血清半衰期相對更長，有有望降低給藥頻次望降低給藥頻次；Protein A/G與 Fc 區特異性結合，分離純化更 高 效；發 揮 Fc 介 導 的ADCC、CDC 及 ADCP 作用 容易存在重鏈/輕鏈等錯配問題，雜質蛋白及副產物較多，純化分純化分離難度較大離難度較大 解決重鏈/輕鏈等錯配問題；進行雜質及副產物純化 非 IgG 樣 雙抗 雙 親 和 重 定 向 蛋 白（dual-affinityre-targeting，DART）、納米抗體（nanobodies）、雙價和雙特異性抗體（diabody）和雙特 異 性T細 胞 銜 接 器（bispecific Tcell en

29、gager，BiTE）等 由Fab 片段通過柔性肽連接組成，不包含 Fc 片段，分子量較低，在實體瘤中穿透效率高，實體瘤中穿透效率高，免疫原性較低免疫原性較低 血清半衰期較短，給藥頻率高 通過聚乙二醇修飾、白蛋白融合、Fc 融合等方式提升半衰期 資料來源：Pubmed，東方財富證券研究所 目前上市的雙抗及平臺使用如下，涉及 TrioMab、BiTE、Crossmab、Knock-Into-Hole（KiH）、DuoBody、Tetrabody 等平臺。20172017 敬請閱讀本報告正文后各項聲明敬請閱讀本報告正文后各項聲明 12 醫藥生物行業專題研究醫藥生物行業專題研究 圖表圖表 1414：

30、雙抗全球上市情況雙抗全球上市情況 靶點靶點 產品名產品名 公司公司 FDA/EMAFDA/EMA 獲批獲批 NMPANMPA 獲獲批批 平臺技術平臺技術 結構示意圖結構示意圖 CD3/EpCAM Removab Trion Pharma EMA2009 年（已退市）TrioMab CD3/CD19 Blincyto 安進 FDA 2014 年 2021 年 BiTE FIX/FX Hemlibra 羅氏 FDA 2017 年 2018.11 Crossmab/Knock-Into-Hole（KiH）EGFR/cMet Rybrevant 強生 FDA 2021 年 5 月 DuoBody VE

31、GF-A/Ang-2 Vabysmo 羅氏 FDA 2022 年 1 月 CrossMab CD20/CD3 Lunsumio 羅氏 EMA 2022 年 6 月 Knob-In-Hole PD-1/CTLA-4 卡度尼利 康方生物 2022 年6 月 29日 Tetrabody BCMA/CD3 Teclistamab 強生 FDA 2022 年 10月 25 日 EMA 2022 年 8 月 24 日 DuoBody 資料來源：中國醫藥創新促進會，各公司官網，東方財富證券研究所 含有 Fc 區的 IGg 樣雙抗可進一步分為不對稱或對稱抗體。大多數 IGg 樣雙抗為不對稱雙抗，對應的技術平臺

32、也較多，包括 KiH、CrossMAb、ART-Ig、DuoBody、Seed、Triomab quadroma 等，而 IgG 樣對稱性雙抗平臺則包括DVD-Ig、DAF 等。20172017 敬請閱讀本報告正文后各項聲明敬請閱讀本報告正文后各項聲明 13 醫藥生物行業專題研究醫藥生物行業專題研究 圖表圖表 1515：IgGIgG 樣雙抗的開發平臺樣雙抗的開發平臺 資料來源：Pubmed，東方財富證券研究所 雙抗雙抗平臺由最初的異源結合技術，發展到抗體融合蛋白相關技術，促使雙平臺由最初的異源結合技術，發展到抗體融合蛋白相關技術，促使雙抗結構由異源抗結構由異源非對稱性非對稱性雙抗擴展至雙抗擴展

33、至對稱性對稱性同源二聚體同源二聚體及及融合蛋白的靈活設計。融合蛋白的靈活設計。2.12.1 非對稱性非對稱性異源結合雙抗異源結合雙抗技術技術平臺平臺 非對稱性異源雙抗生產的關鍵是促進重鏈異源二聚化及輕鏈和重鏈正確組裝，基礎的平臺技術主要包括基于空間位阻效應的 Knobs-into-Holes（KiH）等和基于電荷 ART-Ig 等平臺。2.1.1 重鏈異源二聚化技術 KnobsKnobs-intointo-HolesHoles（KiHKiH）技術）技術由基因泰克于 1997 年開發，為基礎的雙抗平臺，原理是將雙抗重鏈上 CH3 區的氨基酸進行突變，從而在空間上分別形成“Knobs”型與“Hol

34、es”型結構，利用“KiH”結構的空間位阻效應促進重鏈異源二聚化。但突變后的抗體分子穩定性不如天然抗體，經常需要引入鏈間二硫鍵穩定抗體結構。20172017 敬請閱讀本報告正文后各項聲明敬請閱讀本報告正文后各項聲明 14 醫藥生物行業專題研究醫藥生物行業專題研究 ARTART-IgIg 技術技術由羅氏子公司 Chugai 開發，通過對兩個抗體的 Fc 段分別引入正、負電荷氨基酸突變，在利用正負電荷相互吸引的特點促進異源二聚體的形成。圖表圖表 1616：KnobsKnobs-intointo-HolesHoles（KiHKiH）技術技術示意圖示意圖 圖表圖表 1717：ARTART-IgIg 技

35、術技術示意圖示意圖 資料來源：Pubmed，東方財富證券研究所 資料來源：Pubmed，東方財富證券研究所 SEEDSEED 技術技術是默克團隊于 2010 年發明，采用 IgA 和 IgG 的部分序列，對重鏈的 CH3 區采用了重新設計，重構之后，兩段重鏈所對應的區域呈現出互補結構，與 KiH 相比，無需引入額外的二硫鍵增強抗體穩定性，形成異源二聚體的成功率進一步提高到 85-95%。圖表圖表 1818：SEEDSEED 技術技術平臺平臺 資料來源：Pubmed，東方財富證券研究所 DuobodyDuobody 技術由 Genmab 公司研發，為雙細胞系分別表達半抗體、體外裝配的新工藝。受到

36、人體 IgG4 抗體在生理條件下自然發生的半抗體隨機交換過程的啟示，GenMab 公司開發了 FAE（Fab-arm exchange）技術，通過對 CH3 區域分別引入 K409R 和 F405L 突變位點。將突變后的兩個不同 IgG1 抗體在兩個 CHO 細胞系中分別表達并完成半抗體輕重鏈間的裝配，經過蛋白 A 親和純化后，利用溫和的氧化劑系統可在體外實現異源半抗體之間的精確裝配，形成雙抗。20172017 敬請閱讀本報告正文后各項聲明敬請閱讀本報告正文后各項聲明 15 醫藥生物行業專題研究醫藥生物行業專題研究 圖表圖表 1919：DuobodyDuobody 技術技術示意圖示意圖 資料來

37、源：Pubmed，東方財富證券研究所 Regeneron 利用選擇性蛋白選擇性蛋白 A A 親和層析策略親和層析策略，在重鏈 CH3 結構域引入氨基酸取代(His435/Tyr436，Fc*)可以消除與蛋白質 A 的結合能力，使用 pH 梯度洗脫純化可以獲得 FC-FC*雙特異性產物，解決 HC/HC 的錯配問題。圖表圖表 2020：蛋白蛋白 A A 親和層析策略親和層析策略構建雙抗構建雙抗 資料來源：Pubmed，東方財富證券研究所 2.1.2 輕鏈防錯配技術 由于抗體輕鏈通常對其結合活性影響較小，為了防止結合不同抗原的 Fab的輕鏈錯配，主要采用采用共同輕鏈的策略，或者類比異源重鏈匹配的策

38、略。共同輕鏈的策略，或者類比異源重鏈匹配的策略。羅氏以 ART-Ig 技術為基礎，開發了 FASTFAST-IgIg 技術技術，即在重鏈 CH1 和輕鏈 CL 也引入正負電荷，解決輕鏈錯配問題。除了共用序列相同的輕鏈或進行體外裝配，通過 Crossmab 技術也可促進抗體輕鏈的正確裝配，CH1CH1-CL CrossmabCL Crossmab 未觀察到明顯的錯配。20172017 敬請閱讀本報告正文后各項聲明敬請閱讀本報告正文后各項聲明 16 醫藥生物行業專題研究醫藥生物行業專題研究 圖表圖表 2121：共同輕鏈共同輕鏈技術技術 圖表圖表 2222：CH1CH1-CL CL Crossmab

39、Crossmab 技術技術示意圖示意圖 資料來源：Pubmed，東方財富證券研究所 資料來源：Pubmed，東方財富證券研究所 Crossmab 技術不僅適用于異源二聚體/不對稱二價 1+1 CrossMAb，還包括三價（2+1）、四價（2+2）雙抗或串聯 Fab 中的正確輕鏈結合。圖表圖表 2323：CrossMabCrossMab 技術原理技術原理 資料來源：Pubmed，東方財富證券研究所 2.22.2 對稱性對稱性雙抗雙抗技術技術平臺平臺 對稱性雙抗技術平臺一般通過將兩種抗原結合域（細胞因子、scFv、納米抗體等）利用利用抗體融合蛋白抗體融合蛋白方式方式結合結合在輕鏈或重鏈的在輕鏈或重

40、鏈的 N N 端或端或 C C 端端。對稱性雙抗 20172017 敬請閱讀本報告正文后各項聲明敬請閱讀本報告正文后各項聲明 17 醫藥生物行業專題研究醫藥生物行業專題研究 基本保留了 Fc 區域，更接近于天然抗體，可以采用現有通用抗體技術進行生可以采用現有通用抗體技術進行生產產，具備與單抗類似的生產重復性和穩定性。，具備與單抗類似的生產重復性和穩定性。DVDDVD-IgIg 技術平臺技術平臺由雅培開發，在正常 IgG 抗體輕鏈和重鏈的 N 末端各接入另一個抗體的 VL 和 VH 結構域，形成四價雙抗。由于引入了額外的抗體可變區，其分子量大于正常 IgG 抗體。類似的技術還有在正?？贵w IgG

41、 上連接 scFv，或者將 scFv 連接在 CL 末端或 CH3 末端，產生一系列雙抗結構。DAF（Two-in-one）技術平臺最早由羅氏基因泰克提出，噬菌體展示庫技術的廣泛應用，可對抗體結合表面進行重塑，從而賦予其結合第二抗原的高親和力?？贵w本身能結合的靶抗原為第一個抗原，在抗原結合區引入突變可以識別第二個抗原。DAF 的雙臂可變區序列相同但又可以同時結合兩個抗原，因而完全保持了正常 IgG 抗體的結構，不降低其穩定性，可以采用現有通用抗體技術進行生產。圖表圖表 2424：DVDDVD-IgIg 技術平臺技術平臺 圖表圖表 2525：DAFDAF（TwoTwo-inin-oneone）技

42、術技術平臺平臺 資料來源：Pubmed，東方財富證券研究所 資料來源：Pubmed，東方財富證券研究所 隨著蛋白融合技術的發展，出現了多種串聯 Fab、scFv、納米抗體等的同源二聚體技術，為雙抗提供了多種靈活的結構設計。2.32.3 非非 IgGIgG 樣雙抗樣雙抗平臺平臺 非 IgG 樣雙抗由抗原結合片段（Fab）、納米體（VHH）、單鏈抗體（ScFv）等通過柔性肽連接組成，不包含 Fc 片段，分子量較小，半衰期較短，在體內具有出更快的清除和更好的組織穿透能力。主要通過與 Fc 片段、HSA 人血白蛋白融合，或者通過多聚的方式增加分子量，提升雙抗的半衰期。BiTE 技術平臺技術平臺最初由

43、Micromet 公司研發，2012 年被安進以 12 億美元收購。通過 linker(GGGGS)將 CD3 抗體 scFv 與 TAA 抗體的 scFv 串聯而成，防止鏈內 VH 結構域和 VL 結構域配對。分子量小，可以在原核細胞中表達，不需要考慮正確裝配的問題。缺點是由于沒有抗體 Fc 段，不能介導相應的生物學功能、半衰期短等，因而臨床應用受到一定限制。新一代雙抗技術平臺 HLE BiTE 在來 BiTE 分子結構上多串聯了 Fc 片段，延長了半衰期。DART 技術平臺技術平臺是由 MacroGenics 公司和 Servier 公司聯合開發的雙抗構 20172017 敬請閱讀本報告正

44、文后各項聲明敬請閱讀本報告正文后各項聲明 18 醫藥生物行業專題研究醫藥生物行業專題研究 建技術。將 2 個 VL 結構域和 2 個 VH 結構域通過多肽鏈的末端半胱氨酸形成的二硫鍵連接，尾部帶正負電荷，有助于異二聚體形成。在基礎 DART 分子上加 FC 片段，可將半衰期從數小時提高到數天數周。圖表圖表 2626：BiTEBiTE 技術平臺技術平臺 圖表圖表 2727：DARTDART 技術平臺技術平臺 資料來源：Pubmed，東方財富證券研究所 資料來源：Pubmed，東方財富證券研究所 Bi-Nanobody 技術平臺技術平臺最初由 Ablynx 公司研發，2018 年被賽諾菲以總價 4

45、8 億美元收購。參考駱駝及美洲駝的體內缺失輕鏈的重鏈抗體的可變區即單域抗體結構（VHH)，又被稱為納米抗體（Nanobody）。Bi-Nanobody 技術將 2 個或者多個 VHH 進行連接形成多抗。主要優點為分子小，滲透率高，易于人源化，可以通過多種途徑給藥。由于 Bi-Nanobody 缺乏 Fc 區，半衰期較短，可通過融合人血清白蛋白或白蛋白功能區將半衰期延長至 2-3 周。TandAb 技術技術是由 Affimed 公司利用 ROCK 平臺開發的四價雙抗，包含 4 個 ScFv 結構，是由兩分子肽鏈反向配對形成的同源二聚體分子?？梢酝瑫r結合兩種抗原并且每種抗原有兩個結合位點，效力更高

46、。TandAb 分子量介于IgG 樣雙抗和 BiTE 之間，半衰期可達 23 h;同時蛋白無糖基化修飾，產品更為均一，免疫原性低。圖表圖表 2828：BiBi-NanobodyNanobody 技術平臺技術平臺 圖表圖表 2929：TandAbTandAb 技術技術平臺平臺 資料來源：Pubmed，東方財富證券研究所 資料來源：Pubmed，東方財富證券研究所 20172017 敬請閱讀本報告正文后各項聲明敬請閱讀本報告正文后各項聲明 19 醫藥生物行業專題研究醫藥生物行業專題研究 3 3.國內雙抗國內雙抗技術技術百花齊放百花齊放，平臺授權獲國際認可平臺授權獲國際認可 3.13.1 國內平臺授

47、權海外制藥，技術處于國際水平國內平臺授權海外制藥，技術處于國際水平 雙抗研發具有較高的技術壁壘，平臺依賴性強。為了快速布局并商業化，不少公司通過授權平臺或者合作開發的方式切入雙抗領域。國內擁有自研雙抗技術平臺的企業主要包括以藥明生物及金斯瑞等為主的平臺型 CDMO 以及生物藥創新藥 Biotech 公司。國內國內自研的自研的雙抗技術雙抗技術由最初的工程化異源結合技術，由最初的工程化異源結合技術，逐步逐步發展到發展到對稱性同對稱性同源二聚體及融合蛋白的靈活設計。源二聚體及融合蛋白的靈活設計。前者工程化異源結合技術的企業包括藥明生物 WuXiBody，類似于羅氏 ART-Ig 技術的齊魯制藥 Ma

48、bPair、康寧杰瑞 CRIB等平臺，類似于 KiH 技術的友芝友生物 YBODY；后者同源二聚體及融合蛋白雙抗包括康方生物的 Tetrabody 技術、金斯瑞 SMABody、岸邁生物 FIT-Ig、以及普米斯生物納米雙抗平臺等?？捣缴?、岸邁生物、友芝友、康寧杰瑞等公司專注雙抗平臺及產品的研發生產，各自建立了具有特色的雙抗平臺。恒瑞醫藥自研 HOT-Ig 平臺入局雙抗領域。信達生物信達生物、百濟神州百濟神州等則采取引進平臺等則采取引進平臺或合作開發產品或合作開發產品的方式布局雙的方式布局雙抗領域?？诡I域。信達生物雙抗為腫瘤免疫領域的重要布局，其 PD-1/HER2 雙抗由北京韓美引進，韓美

49、 Pentambody 技術利用 CH3 突變，在異源重鏈之間形成氫鍵，促進異源二聚化。此外，信達生物引進羅氏 CrossMAb 平臺 TCB 2:1 雙抗，TCB 2:1 形式 CD3 雙抗比 1:1 形式的抗腫瘤活性更強。百濟神州 Blincyto（CD3CD19）、AMG701（CD3BCMA）、AMG160（CD3PSMA）、AMG199（CD3MUC17）為公司與安進共同研發 BiTE 雙抗。另外，百濟神州獲得 Zymeworks HER2 雙抗 ZW25和HER2-ADC ZW49在亞洲等多地的獨家開發和商業化權利及 Azymetric 平臺和 EFECT 平臺開發至多三種雙抗的使

50、用權。圖表圖表 3030：國內國內企業企業雙抗雙抗平臺研發及合作概況平臺研發及合作概況 公司公司 平臺來源平臺來源 技術平臺技術平臺 合作公司合作公司 藥明生物 自研 WuXibody 天境生物、騰盛博藥、正大天晴、AC Immune、Oxford BioTherapeutics、ABLBio、Aravive 等 金斯瑞 自研 SMAbody ABLBio、REME 等 康寧杰瑞 自研 CRIB 石藥集團 和鉑醫藥 自研 HBICE 阿斯利康，華蘭基因 康方生物 自研 TETRABODY-恒瑞醫藥 自研 HOT-Ig-友芝友 自研 YBODY&CHECKBODY 科倫博泰、康哲藥業 岸邁生物

51、自研 FIT-Ig 信達生物、特瑞思藥業 韓美藥業 自研 Pentambody 信達生物 20172017 敬請閱讀本報告正文后各項聲明敬請閱讀本報告正文后各項聲明 20 醫藥生物行業專題研究醫藥生物行業專題研究 中國生物制藥 引進 Fcab F-star 引進 FIT-Ig 岸邁生物 信達生物 引進 2:1 TCB 羅氏 引進 Pentambody 韓美藥業 引進 FIT-Ig 岸邁生物 百濟神州 引進 Azymetric Zymeworks 資料來源：各公司公告，東方財富證券研究所 雙抗領域的平臺技術授權交易量增多，部分平臺技術已授權至海外藥部分平臺技術已授權至海外藥企，企，表明國內雙抗平

52、臺達國際水平。表明國內雙抗平臺達國際水平。藥明生物的 WuXibody、金斯瑞的 SMAbody、岸邁生物 FIT-Ig 等平臺授權海外，雙抗技術平臺水平已經得到國際認可。圖表圖表 3131：近年國內雙抗平臺技術授權交易近年國內雙抗平臺技術授權交易 資料來源：中關村產業研究院，東方財富證券研究所 20172017 敬請閱讀本報告正文后各項聲明敬請閱讀本報告正文后各項聲明 21 醫藥生物行業專題研究醫藥生物行業專題研究 3.23.2 代表性的國內代表性的國內自研自研平臺平臺 3.2.1 藥明生物 WuXiBody WuXiBody 技術策略是利用 TCR 恒定區 C-C替換其中一個抗體 Fab的

53、 CL-CH1，從而避免輕鏈錯配，并通過 KiH 技術改造的 Fc 來避免重鏈錯配。WuXiBody 平臺開發的雙抗分子是 lgG/TCR 雜交型，根據生物學需求通過蛋白融合技術靈活組裝成不同價效的雙抗，如將 Fab 串聯至抗體的重鏈 N 端，形成2+2 的構式。WuXiBody 有效克服了雙抗開發中表達量低、多聚體高、純化率低等挑戰，開發周期縮短了 18 個月，顯著降低生產成本等優勢，并且有望降低免疫原性風險及延長其體內半衰期。圖表圖表 3232：WuXiBodyWuXiBody 平臺平臺技術原理技術原理 資料來源：公司官網，東方財富證券研究所 3.2.2 恒瑞醫藥HOT-Ig HOT-Ig

54、 與藥明生物的 WuXiBody 類似，通過 Titin 和 Obscurin 互作蛋白替代 CH1 和 CL 避免輕鏈錯配，同時配合 KiH 技術防止重鏈錯配。20172017 敬請閱讀本報告正文后各項聲明敬請閱讀本報告正文后各項聲明 22 醫藥生物行業專題研究醫藥生物行業專題研究 圖表圖表 3333：HOTHOT-IgIg 技術原理技術原理 資料來源：公司官網，東方財富證券研究所 3.2.3 康寧杰瑞 CRIB CRIB（Charge Repulsion Improved Bispecific）為基于電荷網絡的異源二聚體平臺，類似于羅氏 ART-Ig 技術，通過調整 Fc 的電荷網絡分布，

55、形成異源雙抗。CRIB 平臺異二聚體的得率大于 98%。雙抗在熱穩定性、Fc 生物學活性方面、體內半衰期與野生型母本抗體相當。并采用共同輕鏈結構防止錯配。在 CRIB 平臺基礎上，可以將抗體分子的雙臂替換為識別不同抗原表位的Fab 序列或其他效應蛋白（如細胞因子），從而使得一個分子可以同時識別多種抗原表位，大大提高其療效，并在保留母本抗體療效的同時，起到效應蛋白的靶向給藥的作用。圖表圖表 3434：CRIBCRIB 平臺平臺技術原理技術原理 資料來源：公司官網，東方財富證券研究所 20172017 敬請閱讀本報告正文后各項聲明敬請閱讀本報告正文后各項聲明 23 醫藥生物行業專題研究醫藥生物行業

56、專題研究 3.2.4 齊魯制藥 MabPair MabPair 類似于羅氏 ART-Ig 技術，通過在抗體的 Fab 和 Fc 上引入帶點氨基酸突變，基于電荷網絡防止重鏈與重鏈，或者重鏈與輕鏈錯配。MabPair 可以實現在同一個哺乳動物細胞中生產兩種完全不同的單克隆抗體，實質上是兩種單抗的混合物，在臨床給藥方面更具優勢。在分子結構，理化特性和藥化藥代方面更接近天然抗體，成藥性好。圖表圖表 3535：MabPairMabPair 平臺平臺技術原理技術原理 資料來源：公司官網，東方財富證券研究所 3.2.5 友芝友 YBODY 及 CHECKBODY YBODY 為友芝友生物開發的第一代雙抗平臺

57、，為二價非對稱性雙抗。通過鹽橋（Salt-Bridge）和 KiH 改造的 FC 段，可促進異源雙抗的形成，并在鉸鏈區形成穩定的鏈間二硫鍵。Fc 兩段分別鏈接 Fab 與 scFv。Fab 與 scFv 的不對稱性避免了輕鏈錯配。Fab-Fc 具有高親和力，接近其母抗體，而單鏈scFv-Fc 親和力明顯弱化，可將二者分別設計為 TAA 及 CD3，利于 T cell engager 構建。CHECKBODY 為友芝友生物開發的新一代雙抗平臺，為四價（2:2）對稱性結構，在 Fab 和 Fc 之間插入另一抗體的 Fv 結構，同時保留了完整 Fc 段?？乖?Fab 段及 Fv 均具有與母抗體一致的

58、高親和力。對稱性結構解決了重鏈與輕鏈的錯配問題。圖表圖表 3636：YBODYYBODY 技術平臺技術平臺 圖表圖表 3737：CHECKBODYCHECKBODY 技術技術平臺平臺 資料來源：Pubmed，東方財富證券研究所 資料來源：Pubmed，東方財富證券研究所 20172017 敬請閱讀本報告正文后各項聲明敬請閱讀本報告正文后各項聲明 24 醫藥生物行業專題研究醫藥生物行業專題研究 3.2.6 康方生物 Tetrabody Tetrabody 技術支持開發四價對稱性雙抗，克服了由于雙抗的高分子量導致的低效表達水平、結構異質引起的工藝開發障礙、缺乏穩定性而導致的藥物不可成藥性等 CMC

59、 難題。圖表圖表 3838：TetrabodyTetrabody 技術技術平臺平臺 資料來源：公司官網，東方財富證券研究所 3.2.7 金斯瑞 SMABody SMABody（Single-Domain Antibody fused to Monoclonal Ab）平臺為同源二聚體雙抗，由單域抗體與單抗融合而來。單域抗體體積小、功能強大和高度靈活性，因此 SMAB 雙抗分子具備與酶、離子通道等“隱藏”表位結合的潛力。不改變天然單抗序列，最大可能保留天然抗體分子的優勢，可以采用傳統抗體的生產過程，可以采用傳統抗體的生產過程。平臺開發效率高，3-5 月可完成雙抗分子開發，14-15 個月完成臨床

60、前工藝開發。圖表圖表 3939：CRIBCRIB 平臺平臺技術原理技術原理 資料來源：公司官網，東方財富證券研究所 20172017 敬請閱讀本報告正文后各項聲明敬請閱讀本報告正文后各項聲明 25 醫藥生物行業專題研究醫藥生物行業專題研究 3.2.8 岸邁生物 FIT-Ig FIT-Ig 采用對稱性雙抗技術，將兩個 Fab 分別串聯至兩個重鏈的 N 端，形成四價 Fabs 串聯免疫球蛋白，其對稱性結構可以避免不同的重鏈與輕鏈間錯配。FIT-Ig 技術雙抗既不需要任何氨基酸突變、也不包含連接肽鏈及任何非抗體序列，與正常單抗具有相同的 Fc 區，可以采用通用抗體技術生產可以采用通用抗體技術生產，具

61、備較高的成藥性和產業化效率。與雅培 DVD-Ig 技術優勢類似，但保留了單抗的結合功能和親和力，解決了空間位阻問題，可廣泛地適用于多種靶點及靶點組合機制。圖表圖表 4040：FITFIT-IgIg 技術技術原理原理 資料來源：公司官網，東方財富證券研究所 3.2.9 和鉑醫藥 HBICE HCAb 平臺能夠產生高度多樣化和穩定的全人源重鏈抗體及其衍生的全人源單域抗體，HBICE 為基于 HCAb 的免疫細胞銜接器平臺，通過融合納米抗體生產對稱性重鏈抗體雙抗。HBICE 平臺擁有非常良好的靈活性，可以設計出具有不同結構和結合方式的分子。圖表圖表 4141：基于基于 HCAbHCAb 的的 HBI

62、CEHBICE 技術平臺技術平臺 資料來源：公司官網，東方財富證券研究所 20172017 敬請閱讀本報告正文后各項聲明敬請閱讀本報告正文后各項聲明 26 醫藥生物行業專題研究醫藥生物行業專題研究 4 4.投資建議投資建議 雙抗的開發難點在于完成重鏈與重鏈，重鏈與輕鏈的準確組裝，國內企業主要通過構建異源二聚體、對稱性同源雙抗平臺及抗原結合域融合蛋白等多種平臺技術來解決。雙抗研發具有較高的技術壁壘，平臺依賴性強。建議關注：1）自研雙抗技術的平臺型 CDMO，如藥明生物、金斯瑞生物科技等；2）專注雙抗領域創新藥開發的公司，如康方生物-B、康寧杰瑞制藥-B、和鉑醫藥-B 等；3）大量引進成熟雙抗技術

63、平臺的公司，如信達生物、百濟神州-U 等。圖表圖表 4242：行業重點關注公司：行業重點關注公司（截至（截至 20222022 年年 1212 月月 0606 日）日）代碼代碼 簡稱簡稱 總市值總市值 PE(PE(倍倍)股價股價 評級評級 (億港元億港元/元元)20212021 2022E2022E 2023E2023E (港元港元/元元)09926.hk 康方生物-B 261.99-21.13-33.39-31.18 31.15 增持 01801.hk 信達生物 434.98-18.38-22.26-36.34 28.35 增持 09966.hk 康寧杰瑞制藥-B 87.86-25.26-1

64、5.82-13.79 9.35 未評級 02142.hk 和鉑醫藥-B 13.21-5.54-5.60-6.51 1.72 未評級 01548.HK 金斯瑞生物科技 440.93-26.73-155.92-240.18 20.85 未評級 02269.HK 藥明生物 2240.59 95.11 47.64 34.55 53.1 未評級 688235.SH 百濟神州-U 1596.17-19.74-16.14-25.95 118.22 未評級 資料來源：Choice，東方財富證券研究所，注：未評級數據來自 Choice 一致預期 5 5.風險提示風險提示 藥物研發及臨床進展存在較大風險；新藥審批

65、和商業化不及預期；競爭超出預期；20172017 敬請閱讀本報告正文后各項聲明敬請閱讀本報告正文后各項聲明 27 醫藥生物行業專題研究醫藥生物行業專題研究 東方財富證券股份有限公司（以下簡稱“本公司”）具有中國證監會核準的證券投資咨詢業務資格東方財富證券股份有限公司（以下簡稱“本公司”）具有中國證監會核準的證券投資咨詢業務資格 分析師申明：分析師申明：作者具有中國證券業協會授予的證券投資咨詢執業資格或相當的專業勝任能力，保證報告所采用的數據均來作者具有中國證券業協會授予的證券投資咨詢執業資格或相當的專業勝任能力，保證報告所采用的數據均來自合規渠道，分析邏輯基于作者的職業理解，本報告清晰準確地反

66、映了作者的研究觀點，力求獨立、客觀和自合規渠道，分析邏輯基于作者的職業理解，本報告清晰準確地反映了作者的研究觀點，力求獨立、客觀和公正，結論不受任何第三方的授意或影響，特此聲明。公正，結論不受任何第三方的授意或影響，特此聲明。投資建議的評級標準：投資建議的評級標準：報告中投資建議所涉及的評級分為股票評級和行業評級（另有說明的除外）。評級標準為報告發布日后報告中投資建議所涉及的評級分為股票評級和行業評級（另有說明的除外）。評級標準為報告發布日后3 3到到1212個月內的相對市場表現，也即：以報告發布日后的個月內的相對市場表現，也即：以報告發布日后的3 3到到1212個月內的公司股價（或行業指數）

67、相對同期相關證個月內的公司股價（或行業指數）相對同期相關證券市場代表性指數的漲跌幅作為基準。其中：券市場代表性指數的漲跌幅作為基準。其中：A A股市場以滬深股市場以滬深3 30000指數為基準；新三板市場以三板成指（針對指數為基準；新三板市場以三板成指（針對協議轉讓標的）或三板做市指數（針對做市轉讓標的）為基準；香港市場以恒生指數為基準；美國市場以標協議轉讓標的）或三板做市指數（針對做市轉讓標的）為基準；香港市場以恒生指數為基準；美國市場以標普普500500指數為基準。指數為基準。股票評級股票評級 買入：相對同期相關證券市場代表性指數漲幅買入：相對同期相關證券市場代表性指數漲幅15%15%以上

68、；以上；增持：相對同期相關證券市場代表性指數漲幅介于增持：相對同期相關證券市場代表性指數漲幅介于5%5%15%15%之間；之間；中性：相對同期相關證券市場代表性指數漲幅介于中性：相對同期相關證券市場代表性指數漲幅介于-5%5%5%5%之間；之間；減持：相對同期相關證券市場代表性指數漲幅介于減持：相對同期相關證券市場代表性指數漲幅介于-15%15%-5%5%之間；之間；賣出：相對同期相關證券市場代表性指數跌幅賣出：相對同期相關證券市場代表性指數跌幅15%15%以上。以上。行業評級行業評級 強于大市強于大市：相對同期相關證券市場代表性指數漲幅：相對同期相關證券市場代表性指數漲幅10%10%以上；以

69、上；中性：相對同期相關證券市場代表性指數漲幅介于中性：相對同期相關證券市場代表性指數漲幅介于-10%10%10%10%之間；之間；弱于大市：相對同期相關證券市場代表性指數跌幅弱于大市：相對同期相關證券市場代表性指數跌幅10%10%以上。以上。免責聲明：免責聲明：本研究報告由東方財富證券股份有限公司制作及在中華人民共和國（香港和澳門特別行政區、臺灣省除外）本研究報告由東方財富證券股份有限公司制作及在中華人民共和國（香港和澳門特別行政區、臺灣省除外）發布。發布。本研究報告僅供本公司的客戶使用。本公司不會因接收人收到本報告而視其為本公司的當然客戶。本研究報告僅供本公司的客戶使用。本公司不會因接收人收

70、到本報告而視其為本公司的當然客戶。本研究報告是基于本公司認為可靠的且目前已公開的信息撰寫，本公司力求但不保證該信息的準確性和完整本研究報告是基于本公司認為可靠的且目前已公開的信息撰寫，本公司力求但不保證該信息的準確性和完整性，客戶也不應該認為該信息是準確和完整的。同時，本公司不保證文中觀點或陳述不會發生任何變更，在性，客戶也不應該認為該信息是準確和完整的。同時，本公司不保證文中觀點或陳述不會發生任何變更，在不同時期，本公司可發出與本報告所載資料、意見及推測不一致的報告。本公司會適時更新我們的研究，但不同時期，本公司可發出與本報告所載資料、意見及推測不一致的報告。本公司會適時更新我們的研究，但可

71、能會因某些規定而無法做到。除了一些定期出版的報告之外，絕大多數研究報告是在分析師認為適當的時可能會因某些規定而無法做到。除了一些定期出版的報告之外，絕大多數研究報告是在分析師認為適當的時候不定期地發布。候不定期地發布。在任何情況下，本報告中的信息或所表述的意見并不構成對任何人的投資建議，也沒有考慮到個別客戶特殊在任何情況下，本報告中的信息或所表述的意見并不構成對任何人的投資建議，也沒有考慮到個別客戶特殊的投資目標、財務狀況或需的投資目標、財務狀況或需求?？蛻魬紤]本報告中的任何意見或建議是否符合其特定狀況，若有必要應尋求?？蛻魬紤]本報告中的任何意見或建議是否符合其特定狀況，若有必要應尋求專家

72、意見。本報告所載的資料、工具、意見及推測只提供給客戶作參考之用，并非作為或被視為出售或購求專家意見。本報告所載的資料、工具、意見及推測只提供給客戶作參考之用，并非作為或被視為出售或購買證券或其他投資標的的邀請或向人作出邀請。買證券或其他投資標的的邀請或向人作出邀請。本報告中提及的投資價格和價值以及這些投資帶來的收入可能會波動。過去的表現并不代表未來的表現，未本報告中提及的投資價格和價值以及這些投資帶來的收入可能會波動。過去的表現并不代表未來的表現，未來的回報也無法保證，投資者可能會損失本金。外匯匯率波動有可能對某些投資的價值或價格或來自這一投來的回報也無法保證，投資者可能會損失本金。外匯匯率波

73、動有可能對某些投資的價值或價格或來自這一投資的收入產生不良影響。資的收入產生不良影響。那些涉及期貨、期權及其它衍生工具的交易，因其包括重大的市場風險，因此并不適合所有投資者。那些涉及期貨、期權及其它衍生工具的交易，因其包括重大的市場風險，因此并不適合所有投資者。在在任何情況下，本公司不對任何人因使用本報告中的任何內容所引致的任何損失負任何責任，投資者需自行任何情況下，本公司不對任何人因使用本報告中的任何內容所引致的任何損失負任何責任，投資者需自行承擔風險。承擔風險。本報告主要以電子版形式分發，間或也會輔以印刷品形式分發，所有報告版權均歸本公司所有。未經本公司本報告主要以電子版形式分發，間或也會

74、輔以印刷品形式分發，所有報告版權均歸本公司所有。未經本公司事先書面授權，任何機構或個人不得以任何形式復制、轉發或公開傳播本報告的全部或部分內容，不得將報事先書面授權，任何機構或個人不得以任何形式復制、轉發或公開傳播本報告的全部或部分內容，不得將報告內容作為訴訟、仲裁、傳媒所引用之證明或依據，不得用于營利或用于未經允許的其它用途。告內容作為訴訟、仲裁、傳媒所引用之證明或依據，不得用于營利或用于未經允許的其它用途。如需引用、刊發或轉載本報告，需注明出處為東方財富證券研究所，且不得對本報告進行任何有悖原意的引如需引用、刊發或轉載本報告，需注明出處為東方財富證券研究所，且不得對本報告進行任何有悖原意的引用、刪節和修改。用、刪節和修改。