醫藥生物行業：新冠小分子藥物產業鏈梳理關注相關投資機會-220421（22頁）.pdf

1、 有關分析師的申明，見本報告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯系。并請閱讀本證券研究報告最后一頁的免責申明。 醫藥生物行業 行業研究 | 深度報告 新冠小分子藥成為抗疫關鍵手段，國內研發管線進展不斷。新冠小分子藥成為抗疫關鍵手段，國內研發管線進展不斷。新冠小分子藥物優點明顯，藥效在理論上能耐突變，且在用藥方式、儲存運輸和產能上受限制少，有望成為后疫情時代的抗疫關鍵手段，具有巨大的應用前景和商業價值。全球新冠小分子藥研發管線發展不斷，海外輝瑞的 Paxlovid 和默沙東 Molnupiravir 已在多國獲批并商業化，研發進度領先。國內在研小分子藥物豐富，君實

2、生物的 VV116、開拓藥業的普克魯胺和真實生物的阿茲夫定率先進入 III 期臨床，獲批上市在即，值得持續關注。 原料藥中間體需求旺盛，為上游相關企業帶來機遇。原料藥中間體需求旺盛，為上游相關企業帶來機遇。新冠病毒患病人數持續擴大，新冠小分子藥物需求不斷，隨之產生大量上游原料藥和中間體的需求。建議關注關鍵原料藥和中間體的國內化工企業，如合成 Paxlovid 需要的中間體 SM1、SM2、卡龍酸酐、氮雜雙環的生產商，合成 Molnupiravir 所需尿苷的生產商，以及在研管線合成路徑相關中間體生產商，這些企業有望獲得大量訂單，迎來新增量。 已獲批小分子藥開始大規模商業化，國內已獲批小分子藥開

3、始大規模商業化，國內 MPP 授權企業值得關注。授權企業值得關注。輝瑞 Paxlovid和默沙東 Molnupiravir 已開始全球商業化，有望成為全球最主要的新冠用藥。從美國情況來看，輝瑞 Paxlovid 和默沙東 Molnupiravir 分別自去年 12 月和 11 月獲批以來，已完成 11 次分發，目前共占新冠治療藥物分發劑量的 48%。 新冠小分子藥的大規模使用趨勢有望延續，國內已有數家仿制藥企業經 MPP 授權，獲得輝瑞Paxlovid 或默沙東 Molnupiravir 的專利實施許可，能夠生產供應相關仿制藥。MPP授權為企業帶來新冠小分子藥的生產銷售，助力疫情的控制，相關

4、CDMO 企業值得關注。 總體來看，新冠小分子藥物將成為抗疫關鍵，在生物醫藥領域帶來大量投資機會，建議關注以下方向：國內新冠小分子藥物研發領先企業，如 君實生物-U(688180，未評級)。新冠小分子藥物所需關鍵原料藥中間體生產商，如雅本化學(300261，未評級)、樂普醫療(300003，未評級)、美諾華(603538，未評級)。新冠小分子藥物 MPP 國內授權企業，如博瑞醫藥(688166，買入)、九洲藥業(603456，未評級)、普洛藥業(000739，未評級)、復星醫藥(600196，未評級)、華海藥業(600521，未評級)等。 風險提示風險提示 藥物研發失敗的風險，藥物研發進展不及

5、預期的風險，原料藥和制劑產能不足的風險 投資建議與投資標的 核心觀點 國家/地區 中國 行業 醫藥生物行業 報告發布日期 2022 年 04 月 21 日 劉恩陽 010-66218100*828 執業證書編號：S0860519040001 易丹陽 裴曉鵬 醫藥生物行業重要地位凸顯，國產替代機遇與挑戰并存：統籌發展和安全專題研究 2022-04-07 行業估值處于歷史低位，建議關注新冠特效藥產業鏈標的：醫藥生物行業雙周報 2022-03-20 新冠病毒抗原檢測獲批，產業鏈相關企業有望顯著受益：新冠病毒抗原檢測應用方案（試行） 點評 2022-03-14 新冠小分子藥物產業鏈梳理，關注相關投資機

6、會 看好（維持） 醫藥生物行業深度報告 新冠小分子藥物產業鏈梳理，關注相關投資機會 有關分析師的申明，見本報告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯系。并請閱讀本證券研究報告最后一頁的免責申明。 2 目 錄 一、新冠小分子藥研發進展情況 . 4 1.1 新冠小分子口服藥有望成為治療關鍵手段 . 4 1.2 國外新冠小分子藥進展較快 . 4 1.2.1 輝瑞 Paxlovid 已獲批，臨床抗病毒較好 5 1.2.2 默沙東 Molnupiravir 最早獲批，臨床有抗病毒效果 6 1.2.3 國外其他在研管線 7 1.3 國內在研新冠小分子藥進展不斷 . 8 二、新

7、冠小分子藥上游原料藥中間體情況. 10 2.1 輝瑞 Paxlovid 相關原料藥和中間體 . 10 2.2 默沙東 Molnupiravir 相關原料藥和中間體 . 13 2.3 鹽野義 Ensitelvir 相關原料藥和中間體 . 14 三、新冠小分子藥的商業化和 MPP 授權情況 . 15 3.1 輝瑞 Paxlovid 和默沙東 Molnupiravir 已在全球商業化 . 15 3.2 輝瑞 Paxlovid 和默沙東 Molnupiravir 的 MPP 授權為國內企業帶來機會 . 17 風險提示 . 20 zWcZjZkVjWlXnZuXiYbRaO9PnPqQtRmOlOrRm

8、QfQtRpNbRmMxOwMoNuNvPpNvM 醫藥生物行業深度報告 新冠小分子藥物產業鏈梳理，關注相關投資機會 有關分析師的申明，見本報告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯系。并請閱讀本證券研究報告最后一頁的免責申明。 3 圖表目錄 圖 1：SARS-CoV-2 及其結構蛋白示意圖 . 4 圖 2： 3CL 蛋白酶抑制劑的作用機制 . 5 圖 3：RdRp 抑制劑 Molnupiravir 的作用機制 . 7 圖 4：輝瑞新冠小分子口服藥 Paxlovid 中 Nirmatrelvir 的合成路線 . 10 圖 5： SM1 的合成路線 . 10 圖 6

9、：卡龍酸酐的合成路線 . 11 圖 7：Molnupiravir 的專利合成路線圖 . 13 圖 8：Molnupiravir 改進的合成路線圖 . 13 圖 9：鹽野義 S-217622 的合成路線 . 14 圖 10：美國新冠藥物分發比例（截至 2022 年 4 月 17 日） . 16 圖 11：Molnupiravir 全球協議生產企業 . 17 圖 12：Paxlovid 全球協議生產企業 . 18 表 1：國外主要上市及在研的新冠小分子藥物情況 . 5 表 2：輝瑞 Paxlovid 臨床數據 . 6 表 3：默沙東 Molnupiravir 臨床數據 . 7 表 4：鹽野義 En

10、sitelvir 與 Veru Sabizabulin 的臨床數據 . 8 表 5：國內在研的新冠小分子藥物 . 8 表 6：國內新冠小分子藥物臨床數據. 9 表 7：輝瑞 Paxlovid 原料藥中間體相關的生產商. 12 表 8：默沙東 Molnupiravir 原料藥中間體相關公司 . 14 表 9：鹽野義 S-217622 產業鏈及相關公司. 15 表 10：Paxlovid 的訂購情況 . 15 表 11：默沙東 MPP 公布中國 5 家企業 . 18 表 12：輝瑞 MPP 公布中國 5 家企業 . 19 醫藥生物行業深度報告 新冠小分子藥物產業鏈梳理，關注相關投資機會 有關分析師

11、的申明，見本報告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯系。并請閱讀本證券研究報告最后一頁的免責申明。 4 一、新冠小分子藥研發進展情況一、新冠小分子藥研發進展情況 1.1 新冠小分子口服藥有望成為治療關鍵手段 早期運用中和抗體的治療方式，在新冠病毒不斷變異下逐漸乏力。早期運用中和抗體的治療方式，在新冠病毒不斷變異下逐漸乏力。從病毒結構上來看，SARS-CoV-2 主要由單正鏈RNA病毒和4 種結構蛋白（刺突蛋白、包膜蛋白、膜蛋白和核衣殼蛋白）構成，其中刺突蛋白能夠與宿主細胞的受體結合并介導病毒入侵。而以中和抗體為代表的生物藥正是以刺突蛋白作為靶點進行攻擊，進而阻止

12、病毒入侵細胞。然而病毒在自然選擇的壓力下不斷變異，進化，形成各種不同的刺突蛋白，并產生更多的位點用于和宿主細胞表面的受體結合，導致現有的中和抗體藥物和疫苗對病毒入侵的抵抗效果逐漸變差。 圖 1：SARS-CoV-2 及其結構蛋白示意圖 數據來源：J Med Chem，東方證券研究所 對于新冠患者來說，小分子藥物有望成為最佳的治療手段。對于新冠患者來說，小分子藥物有望成為最佳的治療手段。在新冠毒株不斷突變對中和抗體治療產生影響下，新冠小分子口服藥物有著不可比擬的優勢：（1）靶點高度保守，不易發生耐藥性突變；（2）給藥方式簡單，患者順應性強；（3）產能限制少，成本相對中和抗體等大分子藥較低；（4）

13、儲存和運輸條件易滿足，普及性強。因此，小分子藥物有巨大的應用前景和商業價值，成為新冠治療的關鍵手段。 國內外新冠小分子研發進展值得關注。國內外新冠小分子研發進展值得關注。目前，國內外的新冠小分子口服藥物的研發正如火如荼地進行。國外藥企進度較快，默沙東和輝瑞研發的兩種小分子已獲批上市，還有多家藥企正在研發。此外，國內也有君實生物、開拓藥業和真實生物等多家公司正在開發，研發進展值得關注。 1.2 國外新冠小分子藥進展較快 醫藥生物行業深度報告 新冠小分子藥物產業鏈梳理，關注相關投資機會 有關分析師的申明，見本報告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯系。并請閱讀本證券

14、研究報告最后一頁的免責申明。 5 國外藥企中，以默沙東 Molnupiravir 和輝瑞 Paxlovid 研發進度全球領先，兩種小分子已于多國獲批上市；鹽野義 Ensitelvir 緊隨其后，目前已提交日本 NDA，全球 III 期臨床試驗也在開展；Veru的 Sabizabulin 已獲得 FDA 快速通道的資格，III 期中期分析實驗結果近期也得以公布。 表 1：國外主要上市及在研的新冠小分子藥物情況 公司公司 藥物藥物 藥物類型藥物類型 劑型劑型 國外最新進展國外最新進展 國內最新進展國內最新進展 默沙東 Molnupiravir RdRp 抑制劑 口服 已獲批（英國，美國，日本） /

15、 輝瑞 Paxlovid 3CL 抑制劑 口服 已獲批（美國，歐洲） 220211 中國獲批 鹽野義制藥 Ensitelvir 3CL 抑制劑 口服 III 期 / Veru Sabizabulin 微管蛋白抑制劑 口服 III 期，計劃申請 EUA / 數據來源：公司公告，醫藥魔方，東方證券研究所 1.2.1 輝瑞 Paxlovid 已獲批，臨床抗病毒較好 輝瑞輝瑞 Paxlovid 主要活性成分是主要活性成分是 3CL 蛋白酶抑制劑。蛋白酶抑制劑。Paxlovid 由兩種藥品組成,一種是 Nirmatrelvir（奈瑪特韋），是一種 3CL 蛋白酶抑制劑；另一種是 Ritonavir（利托

16、那韋），能有效抑制肝藥酶CYP3A4 活性，減緩 nirmatrelvir 的分解并保持其更長時間的活性。 3CL 抑制劑抑制劑能夠干擾病毒的復制過程，從而達到抗病毒效果。能夠干擾病毒的復制過程，從而達到抗病毒效果。SARS-CoV-2 病毒進入宿主細胞后會釋放病毒 RNA，病毒 RNA 再借助宿主細胞的核糖體翻譯成兩條多聚蛋白 pp1a 和 pp1ab，在3CL 蛋白酶和 PL 蛋白酶的催化作用下，這兩條多聚蛋白會發生水解，分割成多個非結構蛋白，隨后組成復制-轉錄復合物，以完成后續基因組的復制和結構蛋白的合成過程。其中3CL蛋白酶又被稱為主蛋白酶（Mpro），負責多聚蛋白 11 個位點的切割

17、，以產生對病毒生存與繁殖至關重要的結構蛋白。所以小分子藥物抑制 3CL 蛋白酶的活性，就能夠干擾病毒的復制過程，從而達到抗病毒效果。 從機制上來看，從機制上來看，Paxlovid 對突變株效果保守，且較為安全。對突變株效果保守，且較為安全。3CL 蛋白酶在不同屬冠狀病毒間高度保守，其催化活性中心氨基酸序列與人類蛋白酶同源性低，因此 3CL 蛋白酶抑制劑（默沙東的Paxlovid）輕易不會攻擊其他蛋白，具有較高的安全性。 圖 2： 3CL 蛋白酶抑制劑的作用機制 醫藥生物行業深度報告 新冠小分子藥物產業鏈梳理，關注相關投資機會 有關分析師的申明，見本報告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后

18、部分，或請與您的投資代表聯系。并請閱讀本證券研究報告最后一頁的免責申明。 6 數據來源：Antimicrob Agents Chemother，東方證券研究所 從臨床數據上來看，對于輕中癥、高風險的非住院新冠患者，Paxlovid 療效顯著。II/III 期結果顯示將安慰劑組的住院或死亡率 6.5%(44/682)降低到給藥組的 0.7%(5/697)，相對風險降低 89%。2022 年 4 月 14 日 NEJM 上發表的最新 II/III 期臨床數據顯示，Paxlovid 能將出現癥狀后 3 天內用藥的患者的住院或死亡風險降低 89%，將癥狀出現后 5 天內用藥的患者住院或死亡風險降低 8

19、8%。 表 2：輝瑞 Paxlovid 臨床數據 適應癥適應癥 分析節點分析節點 Paxlovid 安慰劑安慰劑 風險降低風險降低比例比例 高風險-輕癥 EPIC-HR 中期分析（11月 5 日） 3/389 27/385 89% 完整分析（12月 14 日） 5/697 44/682 88-89% 低風險-輕癥 EPIC-SR 中期分析（11月 5 日） 2/333 8/329 70% 完整分析（2022Q1） 數據來源：公司公告，東方證券研究所 1.2.2 默沙東 Molnupiravir 最早獲批，臨床有抗病毒效果 醫藥生物行業深度報告 新冠小分子藥物產業鏈梳理，關注相關投資機會 有關分

20、析師的申明，見本報告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯系。并請閱讀本證券研究報告最后一頁的免責申明。 7 默沙東默沙東Molnupiravir屬于屬于RdRpRdRp 抑制劑，通過破壞病毒抑制劑，通過破壞病毒 RNARNA的合成過程，實現抗病毒的效果。的合成過程，實現抗病毒的效果。SARS-CoV-2 病毒進入宿主細胞后，需要進行其 RNA 基因組的復制以形成新病毒，這一過程需要依靠 RdRp 來實現。Molnupiravir 的活性形式-D-N4-羥基胞苷（NHC）-三磷酸能夠替代 CTP（三磷酸胞苷）或 UTP（三磷酸尿苷）成為底物，從而被 SARS-Co

21、V-2 病毒的RdRp 利用。在病毒 RNA 合成過程中混入該分子會導致隨后的堿基對誤讀，從而導致高突變率和最終的基因組致死率，達到抗病毒的效果。 圖 3：RdRp 抑制劑 Molnupiravir 的作用機制 數據來源：Nature Structural & Molecular Biology，東方證券研究所 從臨床結果來看，默沙東 Molnupiravir 體現出一定抗病毒效果。III 期臨床數據顯示對于輕中癥、非住院的新冠患者，能夠將安慰劑組的住院或死亡率 9.7% (68/699) 降低到給藥組的 6.8% (48/709)，相對風險降低 30%。 表 3：默沙東 Molnupirav

22、ir 臨床數據 分析節點分析節點 Molnupiravir 安慰劑安慰劑 風險降低比例風險降低比例 中期分析（10 月 1日） 28/385 53/377 49% 完整分析（11 月 26日） 48/709 68/699 30% 數據來源：公司公告，東方證券研究所 1.2.3 國外其他在研管線 國外其他小分子藥在研管線中，鹽野義的Ensitelvir和Veru的Sabizabulin的進展較快，皆處于III期臨床階段。 醫藥生物行業深度報告 新冠小分子藥物產業鏈梳理，關注相關投資機會 有關分析師的申明，見本報告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯系。并請閱讀本證

23、券研究報告最后一頁的免責申明。 8 鹽野義鹽野義 Ensitelvir 是一種是一種 3CL 蛋白酶抑制劑，蛋白酶抑制劑，能夠顯著降低輕中癥新冠患者的病毒滴度能夠顯著降低輕中癥新冠患者的病毒滴度。Ensitelvir 通過干擾病毒的復制，起到抗病毒作用，對各種突變株具有廣譜的抗病毒活性，且在體內和體外都能保持良好活性，可以實現單藥使用。IIb 期臨床數據顯示，治療 5 天后，呼吸相關評分有顯著改善，療效較好。近期，動物實驗顯示 Ensitelvir 或引發胎兒骨骼發育異常，存在致畸可能性，公司不推薦孕婦使用該藥物。 Veru Sabizabulin 是第一個在臨床和統計學上被證明能顯著降低中重

24、度住院患者死亡風險的藥物。是第一個在臨床和統計學上被證明能顯著降低中重度住院患者死亡風險的藥物。Sabizabulin 是一款口服微管蛋白抑制劑，能夠抑制微管蛋白，從而阻斷新冠病毒沿微管的細胞內運輸，達到抗病毒的效果。此外，該藥還具有抗炎作用，可以防止新冠病毒感染引起的細胞因子風暴。臨床 III 期中期分析數據顯示，Sabizabulin 能把新冠中重癥患者的死亡率相對降低 55%。 1.3 國內在研新冠小分子藥進展不斷 國內新冠小分子口服藥物的研發速度處于世界前列，各階段管線豐富。國內新冠小分子口服藥物的研發速度處于世界前列，各階段管線豐富。備受矚目的君實生物VV116 已于 21 年烏茲別

25、克斯坦獲批 EUA，目前正開展全球多中心輕中癥 II/III 期以及重癥 III 期臨床研究；開拓藥業的普克魯胺研發進展較快，目前已于巴拉圭、利比里亞、波黑薩拉熱窩州獲批EUA，還獲得加納共和國授權使用，正開展全球多中心 III 期臨床試驗，結果令人期待；真實生物阿茲夫定研發進展順利，目前三期臨床已經結束，俄羅斯和巴西結果已經報批。此外，國內研發進展較快的還有處于 I 期的先聲藥業 SIM0417、前沿生物 FB2001 等，管線數量豐富。 表 5：國內在研的新冠小分子藥物 公司公司 藥物藥物 藥物類型藥物類型 劑型劑型 國外最新進展國外最新進展 國內最新進展國內最新進展 君實生物 VV116

26、 RdRp 抑制劑 口服 211230 烏茲別克斯坦 EUA 全球多中心輕中癥 II/III 期 全球多中心中重癥 III 期 輕中癥 II/III 期 重癥 III 期 開拓藥業 普克魯胺 雄激素受體拮抗劑 口服 211230 巴拉圭 EUA 2201 波黑薩拉熱窩州 EUA 2203 加納共和國授權使用 220331 利比里亞 EUA 輕中癥 III 期 表 4：鹽野義 Ensitelvir 與 Veru Sabizabulin 的臨床數據 藥物藥物 藥物類型藥物類型 劑型劑型 臨床數據結果臨床數據結果 Ensitelvir(鹽鹽野義制藥野義制藥) 3CL 抑制劑 口服 IIb 期臨床研究

27、結果顯示，Ensitelvir 能夠顯著降低輕中癥患者的病毒滴度，治療5 天后，呼吸相關評分有顯著改善。 近期透露出 S-217622 對胎兒有致畸風險。 Sabizabulin(Veru) 微管蛋白抑制劑 口服 III 期臨床(n=150)中期分析數據顯示，Sabizabulin 能將新冠中重癥患者的死亡率從 45%(安慰劑組）降至 20%(給藥組)，相對降低死亡率 55%。 數據來源：公司公告，醫藥魔方，東方證券研究所 醫藥生物行業深度報告 新冠小分子藥物產業鏈梳理，關注相關投資機會 有關分析師的申明，見本報告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯系。并請閱讀

28、本證券研究報告最后一頁的免責申明。 9 全球多中心 III 期 真實生物 阿茲夫定 RdRp 抑制劑 口服 巴西/俄羅斯 III 期 III 期 歌禮制藥 ASC10 RdRp 抑制劑 口服 / pre-IND 歌禮制藥 ASC11 3CL 抑制劑 口服 / pre-IND 先聲藥業 SIM0417 3CL 抑制劑 口服 / I 期 眾生藥業 RAY003 3CL 抑制劑 口服 / pre-IND 云頂新耀 EDDC-2214 3CL 抑制劑 口服 / pre-IND 廣生堂(與藥明康德合作) / 3CL 抑制劑 口服 / pre-IND 君實生物 VV993 3CL 抑制劑 口服 / pre

29、-IND 科興制藥 SHEN26 RdRp 抑制劑 口服 / pre-IND 華潤雙鶴 / RdRp 抑制劑 口服 / pre-IND 前沿生物 FB2001 3CL 抑制劑 注射 美國 I/II 期 I 期 安帝康(與科興制藥合作) / 3CL 抑制劑 口服 / pre-IND 盟科藥業 MRX-18 3CL 抑制劑 口服 / pre-IND 眾生睿創 RCYM003 3CL 抑制劑 口服 / pre-IND 盤龍藥業 / 3CL 抑制劑 口服 / pre-IND 英矽智能 INSCoV-614 3CL 抑制劑 口服 / pre-IND 數據來源：公司公告，醫藥魔方，東方證券研究所 君實生物

30、 VV116 是一種 RdRp 抑制劑，衍生于 Remdesivir，不僅保留了 Remdesivir 的抗病毒活性，還在其基礎上改善了口服生物利用度，可以口服給藥。從臨床數據來看，3 項 I 期臨床結果顯示，VV116 具有較低的肝毒性風險，口服吸收迅速，重復給藥可以維持有效抗病毒濃度，且普通飲食對藥物暴露量沒有影響。 開拓藥業的普克魯胺是一種雄激素受體(AR)拮抗劑,能通過兩種方式發揮抗病毒作用：調控宿主細胞關鍵蛋白 ACE2 和 TMPRSS2，抑制新冠病毒侵入宿主細胞；激活 Nrf2 通路抑制炎癥因子產生，阻止因子風暴的發生，從而可降低中重度新冠患者嚴重程度。針對輕中癥患者的全球多中心

31、 III 期臨床數據顯示，普克魯胺能顯著降低伴有高風險患者的住院或死亡率，相應保護率高達 100%，并且能顯著持續降低患者新冠病毒載量，安全性良好。 真實生物的阿茲夫定也是一種 RdRp 抑制劑，通過阻斷病毒 RNA復制來抑制新冠病毒。同時阿茲夫定還是新型核苷類逆轉錄酶和輔助蛋白 Vif 抑制劑，作為抗 HIV 藥物于國內獲批上市。在 II 期臨床中，新冠患者口服阿茲夫定在 3-4 天便可以快速達到核酸轉陰，平均用藥時間為 6-7 天，平均出院時間為 9 天。重癥與輕癥治療效果類似，且安全性良好。 表 6：國內新冠小分子藥物臨床數據 藥物藥物 藥物類型藥物類型 劑型劑型 臨床數據臨床數據 VV

32、116(君實生物) RdRp 抑制劑 口服 3 項 I 期臨床結果顯示，VV116 具有較低的肝毒性風險，口服吸收迅速，重復給藥可以維持有效抗病毒濃度，且普通飲食對藥物暴露量沒有影響 普克魯胺(開拓藥業) 雄激素受體拮抗劑 口服 輕中癥 III 期臨床試驗結果顯示，普克魯胺能夠顯著降低伴有高風險因素受試者的住院或死亡率，相應保護率為 100%，且能持續降低新冠病毒載量，安全性良好 醫藥生物行業深度報告 新冠小分子藥物產業鏈梳理，關注相關投資機會 有關分析師的申明，見本報告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯系。并請閱讀本證券研究報告最后一頁的免責申明。 10 二

33、、新冠小分子藥上游原料藥中間體情況二、新冠小分子藥上游原料藥中間體情況 2.1 輝瑞 Paxlovid 相關原料藥和中間體 新冠疫情下，小分子口服藥有巨大需求，相關中間體或將為相關公司帶來機遇。新冠疫情下，小分子口服藥有巨大需求，相關中間體或將為相關公司帶來機遇。輝瑞 Paxlovid主要兩種 Nirmatrelvir（奈瑪特韋）和 Ritonavir（利托那韋）構成。其中，Nirmatrelvir（奈瑪特韋）的合成途徑中，SM1、SM2、卡龍酸酐、氮雜雙環是四個最關鍵的中間體，有一定的技術壁壘。 圖 4：輝瑞新冠小分子口服藥 Paxlovid 中 Nirmatrelvir 的合成路線 數據來

34、源：Science，東方證券研究所 圖 5： SM1 的合成路線 阿茲夫定(真實生物) RdRp 抑制劑 口服 在 II 期臨床中，新冠患者口服阿茲夫定在 3-4 天便可以快速達到核酸轉陰，平均用藥時間為 6-7 天，平均出院時間為 9 天。重癥與輕癥治療效果類似，且安全性良好 數據來源：公司公告，醫藥魔方，東方證券研究所 醫藥生物行業深度報告 新冠小分子藥物產業鏈梳理，關注相關投資機會 有關分析師的申明，見本報告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯系。并請閱讀本證券研究報告最后一頁的免責申明。 11 數據來源：J. Org. Chem，東方證券研究所 圖 6：

35、卡龍酸酐的合成路線 數據來源：J. Org. Chem，東方證券研究所 醫藥生物行業深度報告 新冠小分子藥物產業鏈梳理，關注相關投資機會 有關分析師的申明，見本報告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯系。并請閱讀本證券研究報告最后一頁的免責申明。 12 輝瑞小分子藥相關的關鍵中間體原料藥輝瑞小分子藥相關的關鍵中間體原料藥生產商生產商值得關注。值得關注。目前，上游醫藥中間體生產商紛紛增資擴產以應對新冠小分子藥物的機遇。長期來看，掌握關鍵中間體合成技術的公司會具備競爭優勢。根據公開資料，我們認為 Paxlovid 相關的國內原料藥中間體生產商值得關注，如雅本化學、樂

36、普醫療、美諾華等。 表 7：輝瑞 Paxlovid 原料藥中間體相關的生產商 產業鏈環節產業鏈環節 成分成分 相關公司相關公司 工藝研發與工藝研發與產能情況產能情況 中間體中間體 異戊烯醇 新和成 年產能約 10000t 浙江醫藥 年產能 2000t(主要用于自主生產下游產品) 菊酸乙酯 揚農化工 19 年產能 1000t 卡龍酸酐 雅本化學 現產能 20t/月，擬年產 500t 通過備案 圣泉集團 21 年產能超過 30t 尖峰集團(北卡) 子公司北卡 21 年銷售量較低，產能未披露 新和成 擬年產 500t，項目已通過備案 ST 冠福 年產量 260t 獲立項備案批復 華軟科技 擬產能 3

37、0t/月，環評審批中 二氧化鉑 凱利新材 20 年貴金屬總產能 114t，二氧化鉑產能未披露 溴乙腈 飛凱材料 醫藥中間體總產能 5500t/年，溴乙腈產能未披露 天宇股份 在公司產品目錄中，工藝在研階段 氮雜雙環 新和成 擬年產 500t，項目已通過備案 奧銳特 已具備工業化生產能力，產能未披露 雅本化學 擬年產 300t,項目已通過備案 樂普醫療 在公司產品目錄中，產能未披露 華軟科技 擬產能 30t/月，環評審批中 尖峰集團(北卡) 子公司北卡擬年產 50t，已獲批 三氟乙酸乙酯 大洋生物 擬年產 3800t，工藝設計已完成，尚未具備生產條件，處于項目實施前期資料準備過程中，投產時間不明

38、確 硼氫化鈉 國邦醫藥 全資子公司已投資年產 6000t 項目 T13(-氨基-2-氧代-3-吡咯烷丙酰胺鹽酸鹽) 樂普醫療 技改環評中，產能未披露 天宇股份 在公司產品目錄中，工藝在研階段 美諾華 工藝在研中 SM1 美諾華 現產能 10t/月，已交付 5t，擬新增產能 90t 醫藥生物行業深度報告 新冠小分子藥物產業鏈梳理，關注相關投資機會 有關分析師的申明，見本報告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯系。并請閱讀本證券研究報告最后一頁的免責申明。 13 金城醫藥 向印度客戶提供 1kg 樣品 樂普醫療 技改環評中，擬年產 80t 天宇股份 在公司產品目錄中

39、，工藝在研階段 SM2 美諾華 現產能 10t/月，已交付 10t，擬新增產能 120t 海辰藥業 已商業化生產，擬新增產能 50t 金達威 擬年產 50t，項目處于籌備階段 天宇股份 在公司產品目錄中，工藝在研階段 樂普醫療 技改環評中，擬年產 100t 原料藥 Nirmatrelvir（奈瑪特韋） 美諾華 擬年產 60t，已通過備案，工藝研發中 樂普醫療 技改環評中，擬年產 50t 奧銳特 項目已通過改建環評，擬年產 20t，目前未獲訂單 海辰藥業 擬年產 100t，已通過備案，已完成中試階段研究 雅本化學 擬年產 50t，項目已通過備案 Ritonavir（利托那韋） 精華制藥(森萱)

40、年產利托那韋中間體 230t；原料藥項目擬年產 20t，目前處于立項，環評的溝通階段 海特生物 子公司廈門蔚嘉生產、銷售利托那韋中間體，產能未披露；公司未生產原料藥，目前申請原料藥合成工藝的相關專利中，子公司荊門漢瑞擬年產 70t 原料藥的車間預計 2022H2 完工 數據來源：公司公告，投資者問答、Wind、東方證券研究所 注：生產商不代表已經供貨的供應商 2.2 默沙東 Molnupiravir 相關原料藥和中間體 從合成路徑上倆看，默沙東從合成路徑上倆看，默沙東 Molnupiravir 原料藥以尿苷為主。原料藥以尿苷為主。目前相關文獻記載了多條默沙東Molnupiravir 的合成方法

41、，其中最主要的方法是以尿苷作為原料，經過羥基保護、酯化、三氮唑化、羥胺生成、羥基脫保護等五步反應得到 EIDD-2801。改進后的方法和原來相比最大的不同是引入了三氮唑，結果 EIDD-2801 產率從 17%提升到 61%，工藝優化效果顯著，將成為合成主要路徑?？赡苌婕爸虚g體的公司有天宇股份、誠意藥業、拓新藥業、海特生物、樂普醫療等尿苷生產商。 圖 7：Molnupiravir 的專利合成路線圖 圖 8：Molnupiravir 改進的合成路線圖 醫藥生物行業深度報告 新冠小分子藥物產業鏈梳理，關注相關投資機會 有關分析師的申明，見本報告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與

42、您的投資代表聯系。并請閱讀本證券研究報告最后一頁的免責申明。 14 數據來源：Science，東方證券研究所 數據來源：Science，東方證券研究所 表 8：默沙東 Molnupiravir 原料藥中間體相關公司 產業鏈環節產業鏈環節 相關公司相關公司 工藝研發和產能情況工藝研發和產能情況 中間體中間體 天宇股份 默沙東的 CDMO 供應商，年產 600t 已通過技改環評，近期已實現商業化生產 誠意藥業 默沙東的合格供應商，具備胞苷、尿苷生產條件，未披露產能 拓新藥業 尿苷年產能 200t，目前無訂單，未組織生產；胞苷產能未披露 海特生物 子公司廈門蔚嘉生產銷售Molnupiravir，未披

43、露產能 樂普醫療 中間體 A105 擬年產 300t,預計一個月后正式生產 數據來源：公司公告，東方證券研究所 注：生產商不代表已經供貨的供應商 2.3 鹽野義 Ensitelvir 相關原料藥和中間體 從合成路徑來看，鹽野義從合成路徑來看，鹽野義 Ensitelvir 對氟相關的化工產品有需求。對氟相關的化工產品有需求。合成路徑中包含 3,4,5-三氟溴芐等含氟中間體，氟精細化工產品技術壁壘較高，我國氟相關的化工龍頭企業或能提供中間體，相關公司有中欣氟材、永太科技、大洋生物等。 圖 9：鹽野義 S-217622 的合成路線 醫藥生物行業深度報告 新冠小分子藥物產業鏈梳理，關注相關投資機會 有

44、關分析師的申明，見本報告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯系。并請閱讀本證券研究報告最后一頁的免責申明。 15 數據來源：bioRxiv，東方證券研究所 三、新冠小分子藥的商業化和三、新冠小分子藥的商業化和 MPP 授權情況授權情況 3.1 輝瑞 Paxlovid 和默沙東 Molnupiravir 已在全球商業化 輝瑞 Paxlovid 在全球多國獲批后，獲得大量訂單。輝瑞目前訂單總計 32935200 療程。其中美國政府是最大的客戶，已累計訂購 20000000 療程；UNICEF 以非營利的價格訂購了 4000000 療程；近期中國臺灣也向輝瑞下單了 7

45、00000 療程。面對未來更多的 Paxlovid 訂單，輝瑞已在不留余力地擴大產能，預計 2022 年 Paxlovid 的產能為 1.2 億療程。 表 10：Paxlovid 的訂購情況 表 9：鹽野義 S-217622 產業鏈及相關公司 產業鏈環節產業鏈環節 成分成分 相關公司相關公司 工藝研發和產能情況工藝研發和產能情況 中間體 2,4,5-三氟溴芐 中欣氟材 僅提供少量克級小試樣品給部分國內客戶進行檢測、試用；已完成公斤級樣品生產 2,4,5-三氟溴芐等含氟中間體 永太科技 擬投建年產 150t 關鍵中間體；子公司永太手心擬投建年產550t 關鍵中間體，共 700t，目前未商業化生產

46、 三氟乙酸 大洋生物 已于子公司福建舜躍備案立項，需取得建筑工程施工許可證后才可投入建設，目前還在準備資料過程中，但尚未進入實施階段 / 普洛藥業 與鹽野義在 CDMO 業務上已有多年合作 數據來源：公司公告，東方證券研究所 注：生產商不代表已經供貨的供應商 醫藥生物行業深度報告 新冠小分子藥物產業鏈梳理，關注相關投資機會 有關分析師的申明，見本報告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯系。并請閱讀本證券研究報告最后一頁的免責申明。 16 藥物藥物 國家國家/地區地區/組織組織 訂購時間訂購時間 訂購療程數訂購療程數 定價定價 Paxlovid(輝輝瑞瑞) 美國

47、2021 年 11 月 18 日 10000000 529 美元 加拿大 2021 年 12 月 3 日 1000000 / 英國 2021 年 12 月 22 日 2750000 / 德國 2021 年 12 月 28 日 1000000 / 美國 2022 年 1 月 4 日 10000000 529 美元 比利時 2022 年 1 月 3 日 10000 / 西班牙 2022 年 1 月 10 日 344000 / 法國 2022 年 1 月 18 日 500000 / 澳大利亞 2022 年 1 月 20 日 500000 / 日本 2022 年 2 月 10 日 2000000 /

48、馬來西亞 2022 年 3 月 4 日 110000 / 中國大陸 2022 年 3 月 17 日 21200 2300 元 聯合國兒童基金會(UNICEF) 2022 年 3 月 22 日 4000000 / 中國臺灣 2022 年 4 月 11 日 700000 / 總計 / 32935200 / 數據來源：公司公告，wind，東方證券研究所 輝瑞 Paxlovid 自 2021 年 12 月 22 日第一次分發開始，截至 2022 年 4 月 18 日，已經在美國完成11 次新冠藥物分發，分發人次達到 156 萬，占比新冠治療藥物分發劑量的 17.78%；默沙東Molnupiravir

49、從 2021 年 12 月 23 日第一次分發開始，也已在美國完成 11 次新冠藥物分發，占比新冠治療藥物分發劑量的 29.56%。 輝瑞 Paxlovid 當前分發頻率為每周一次，最近一次劑量為 175000 療程；默沙東 Molnupiravir 的分發頻率也為每周一次，最近一次劑量為 99960 療程。而羅氏/再生元的 REGEN-COV 和禮來Bamlanivimab/ etesevimab 已于 2022 年 1 月 24 日暫停分發；GSK/Vir 的 Sotrovimab 也于 2022年 4 月 5 日暫停分發。 圖 10：美國新冠藥物分發比例（截至 2022 年 4 月 17

50、 日） 醫藥生物行業深度報告 新冠小分子藥物產業鏈梳理，關注相關投資機會 有關分析師的申明，見本報告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯系。并請閱讀本證券研究報告最后一頁的免責申明。 17 數據來源：ASPR 官網，東方證券研究所 從銷售情況來看，默沙東Molnupiravir于2021年11月獲批上市，21年銷售額達到 9.52億美元，在美國單價為 712 美元/療程；輝瑞 Paxlovid 于 2021 年 12 月獲批美國 EUA，21 年銷售額為 0.76億美元，在美國單價為 530 美元/療程。 3.2 輝瑞 Paxlovid 和默沙東 Molnupi