1、 生命科學創新報告新興研發趨勢的數據驅動觀點Christopher McKenna： 科睿唯安專業服務和咨詢全球負責人Steve Arlington博士， 皮斯托亞聯盟總裁2科睿唯安 | 生命科學創新報告目錄簡介 .3代表性創新摘要 .3關鍵信息匯總 .4我們周圍的創新 .4全球生物醫藥研發指標 .5藥物開發的關鍵趨勢 .6藥物靶點創新 .8生物藥靶點 .11在研藥物聚焦的疾病 .14IT創新的視角與趨勢.20“研究前沿” 的創新概況 .25“研究前沿” 中的藥物研發的代表性創新 .30代表性創新和IT的監管視角 .37方法學 .443科睿唯安 | 生命科學創新報告簡介大多數從事生物醫藥研發或

2、更為廣泛的生命科學行業的人士都同意， 創新很重要。 但是， 什么是創新？“什么是創新” 在谷歌搜索里有超過10億點擊。 然而， 除了最熱門的搜索結果外， 谷歌字典并沒有增加任何見解來解釋這個問題：“創新的行動或過程” 。 不過， 在完成這份報告以及尋找支持這份報告的數據時， 對于如何定義和確定生命科學領域的創新， 我們得出了新的觀點。 不同的人對于創新有著不同的看法， 這很正常。 因此， 我們不是試圖在生命科學領域建立一個通用的創新定義、 用不同的方式去包括不同利益相關人感興趣的多種形式的創新， 而是通過數據的視角來看待創新。 我們通過論文、 專利、 藥物管線和藥物靶點等相關數據完成這份報告，

3、其目的是： 1） 進行生命科學行業不同利益相關者都可能感興趣的創新觀察； 2） 建立一個跨多個可鏈接來源的可重復的數據分析方法。 在每個章節中， 都包含了專門主題的排名數據，以及所使用的數據源、 方法學， 同時還列出了所有關鍵信息。創新的過程并不是一件孤立的事情； 它不受時間、 地點、 規則或行業的限制。 創新的過程是一個持續的學習過程， 由于大量創新發現所代表的知識在擴展， 所以其中一個發現是基于另一個發現而建立起來的。 這一創新過程的輸出會被記錄下來， 特別體現在兩個重要方面： 第一， 創新發表在科學論文上。 論文發表需要經過同行評審， 以確保研究的真實性和新穎性。 一旦發表， 論文中包含

4、的信息就可以被閱讀， 不斷地產生出新的創新。 記錄創新的第二個方法是專利。 專利的目的是為了保護創新， 通常是為了一些商業或經濟利益。 在這份分析報告中， 我們的數據源來自于論文和專利， 同時也使用與論文和專利交叉索引的二級來源， 包括藥物管線數據和藥物靶點、 適應癥數據。 這兩類數據還包括有來自新聞、 科學會議、 政府網站和金融分析師的數據等。 科學文獻分析聚焦在生物醫學和臨床科學中前1%的高被引論文。代表性創新摘要在本報告中， 我們通過使用論文計量測量來衡量科學論文， 選取了一部分有特色的創新， 并且基于其在生物醫藥研發中應用的成熟度對它們進行分類。 我們使用了一種被稱為 “研究前沿”（R

5、esearch Fronts） 的分析方法， 在后面 “方法學” 的章節中有具體描述。本報告中提到的創新包括：4科睿唯安 | 生命科學創新報告關鍵信息匯總 生物醫藥研發創新的加速， 得益于幾個因素： 精準醫學在罕見病、 癌癥和自身免疫疾病方面的應用； 免疫療法在多種癌癥治療上的升溫； 天然和合成生物學的創新擴展了現有治療方式； 審評加速似乎為更多的新分子實體（NME） 的產出和藥物上市鋪平了道路。 學術界對生物藥物研發所起的作用不斷擴大， 抗體、CAR-T細胞、 siRNA、 干細胞和CRISPR-Cas9在基因和細胞療法中的各種創新都為潛在的新的生物藥物帶來了新的方法。 隨著3D打印、 納米

6、傳感器、 新成像方法、 雙特異性抗體、 抗體-藥物偶聯和計算生物學的出現和發展， 全球多學科創新的多樣性達到了前所未有的程度。 全基因組研究有助于更精準地理解、 診斷和治療疾病，如對非酒精性脂肪肝 （NASH） 和三陰乳腺癌患者的分層創新。 微生物組學代表了健康和疾病研究的新領域。 機器學習、 自然語言處理 （NLP） 已不僅僅只是概念驗證，盡管區塊鏈技術還在成熟中， 還未達到先進的程度， 但用于IT的預算還在持續增加， 包括用于決策制定的跨研發的AI預測分析。 研發IT是在企業計算中大規模使用基于云平臺的切入點。 移動計算有望用來支持勞動力數字化和數字醫療， 既可以作為治療方法單獨使用， 也

7、可以與藥物治療聯合使用。我們周圍的創新在關注生命科學 （主要是生物制藥和生物技術） 之前， 讓我們更加廣泛地考慮創新， 今天這些創新正在影響著生命科學行業， 而且這一影響必將持續。 有幾個與生物醫藥和生物技術相關的行業， 這些行業的創新與生命科學領域相交叉， 即 （使用2016年的增長率） ： 消費品 （39%） 、 化妝品和保健品 （23%） 、信息技術 （15%） 和醫療器械 （3%） 。 2016年制藥和生物技術領域分別增長了22%和23%， 這些相關行業的創新也為醫療系統做出了貢獻。消費品/化妝品和保健品越來越多的醫療保健方面的消費為相關消費品的更多創新打開了大門。 這些相關產品旨在實

8、現消費者健康和疾病的管理。 雖然有著法律和監管方面的考慮， 但是某些食品、 飲料和化妝品的創新已經發揮了作用， 給監管機構帶來壓力， 需要確保消費者的安全和索賠行為。 與保健和疾病管理存在潛在關系的創新例子有： 益生菌微生物組 （ “好” 微生物的平衡） 大麻二醇慢性疼痛、 癲癇發作 （Dravet綜合征） 失眠信息技術IT行業在全球授權的所有創新專利中顯得尤為突出， 大約占全球所有已授權專利的三分之一， 并且增長率達到兩位數。因此， 信息技術在生物制藥研發、 診斷和治療方案的新模式中具有重要作用并不令人驚訝。 本報告中， 我們通過以下論文（通過 “研究前沿” ） 、 專利、 近期市場的最新發

9、展和監管趨勢來了解IT的貢獻： 算法 基于云的計算 移動應用和數字健康醫療器械盡管醫療器械行業近年來不是高增長行業， 但在全基因組測序、 生物標志物、 納米傳感器和移動計算上已經看到優勢。 這是一個值得關注的生命科學行業， 因為這些技術的融合可能會導致新型移動智能醫療設備與藥物的聯合使用， 增強當前在藥物和伴隨診斷結合所得到的獲益。5科睿唯安 | 生命科學創新報告全球生物醫藥研發指標*2017年的開發數據包括從2016至2017年的數據來源： 科睿唯安2018 CMR生物制藥研發概況： 數據來自CMR International Performance Metrics Programme、 I

10、ndustry R&D Investment Programme、 Annual Survey of New Molecular Entity First Launches / New Medicine Launches 2017和A Complete Guide to New Molecular Entities (NMEs) Launched World-wide。 全球生物醫藥銷售額： 銷售數據根據IQVIA的源數據由CMR估算。116.382.6214.3176.30255075100125150175200225250200720082009201020112012201320142

11、01520162017*Indexed to 2007YearR&D expenditureDevelopment timesNME outputSales定義開發時間 （Development time） ： 從被分配化合物注冊碼至全球首次上市之間的時間。全球生物制藥銷售額 （Global Biopharmaceutical sales） ： 來自生物制藥的全球合法銷售收入。 這包括制劑、 批量銷售以及合法的授權許可權益費用。新分子實體 （New Molecular Entity） ： 之前沒有用于人類治療，并且確定僅作為 “處方藥” 提供， 用于治愈、 緩解、 治療、 預防或體外診斷人類疾

12、病的新的化學實體或生物制品 （包括生物技術產品） 。 現有化合物和某些生物化合物 （如抗原） 的疫苗、新的鹽、 前體藥物、 代謝物和酯類不被定義為NME。 組合產品被排除在外， 除非組合產品中一個或多個組成成分是之前沒有的。研發支出 （R&D expenditure） ： 包括工資和所有其他的與人員相關的支出， 與消耗材料和用品相關的支出， 以及適當的管理費用， 折舊/攤銷， 場地費、 租金等。 通過給予其他公司或機構基金或合同提供的研發費用， 以及合資公司的比例支出也被包括在內。 該定義不包括資本研發支出。關鍵信息 自本世紀初以來， 生物醫藥行業正不斷地提供創新產出，NME的產出增長超過了研

13、發支出， 且研發開發時間下降。 盡管現在判斷這是一個趨勢還為時過早， 但看起來銷售處于趨于穩定的基準水平。6科睿唯安 | 生命科學創新報告藥物開發的關鍵趨勢方法： NME上市是指這個新分子實體在全球任何地方的首次上市。 開發時間是指從被分配化合物注冊碼至全球首次上市之間的時間?；颊哳A估數來自于各種流行病學、 論文和美國FDA的公共參考資料。來源： 科睿唯安： 發病率和患病率數據庫， Web of Science， 2018 CMR Biopharmaceutical R&D Factbook； 美國FDA213126294644324502040608010012014016018020005

14、10152025303540455020102011201220132014201520162017Millions of PatientsNumber (of NMEs or Years)# of NMEs first launched onto world marketsDevelopment time (years) in Major Pharma company cohortPatients (millions) by approved indications關鍵信息 從2010至2017年底， NME上市呈上升趨勢， 過去4年中每年均高于之前4年中的任何一年。 盡管自2013年以來研

15、發時間的下降趨勢已經趨于平穩，但相同時間段里研發開發時間已經減少了37%。 比較2010年和2017年接受那些上市藥物治療的患者數量， 發現盡管藥物的數量增加了一倍以上， 但是接受治療的患者數從2010年的1.9億下降至2017年的1.54億。 精準醫學的時代已經來臨。 雖然美國FDA早在1983年就引入了制藥公司開發罕見病藥物的激勵措施 （稱為 “孤兒藥認定” ） ， 不過直到2014年5月， FDA才通過“行業指南： 嚴重疾病加速計劃藥物和生物制品”提供了額外的批準指南。 這些監管途徑可能是產品上市增加的一個因素。 因為2017年大約40%的批準藥物依據這些可用的審評途徑獲得了加速審評，

16、其中某些藥物收到了多個認定。7科睿唯安 | 生命科學創新報告晚期階段上市前藥物2023年銷售額共識預測 （百萬美元） 方法： 根據分析師的共識預測， 臨床III期階段、 注冊前或注冊期藥物2023年銷售額 （百萬美元） 最高的前10個排名。來源： 科睿唯安Cortellis - 500 1,000 1,500 2,000 2,500 3,000 3,500 4,000ozanimodlisocabtagene maraleucelroxadustatrisankizumabbetibeglogene darolentivecselinexorsemaglutide (oral, type 2

17、diabetes)upadacitinibbempedoic acidaducanumab藥物名 公司 靶點 aducanumab Biogen Inc; Eisai Co Ltd 淀粉樣蛋白bempedoic acid Esperion Therapeutics Inc Niemann-Pick C1型類似蛋白1抑制劑 ；ATP 檸檬酸裂解酶抑制劑；AMP 活化蛋白激酶刺激劑upadacitinib AbbVie Inc Jak1 酪氨酸激酶semaglutide Novo Nordisk A/S 胰高血糖素樣肽 1 受體selinexor Karyopharm Therapeutics I

18、nc; Ono Biopharmaceutical Exportin 1 betibeglogene darolentivec Bluebird Bio Inc. HBB 基因risankizumab AbbVie Inc; Boehringer Ingelheim International GmbH IL-23 roxadustat Astellas Pharma Inc; AstraZeneca plc; FibroGen Inc HIF 脯氨酰羥化酶lisocabtagene maraleucel Celgene Corp; Juno Therapeutics Inc B 淋巴細胞抗原

19、 CD19ozanimod Receptos Inc 鞘氨醇 -1- 磷酸受體 -1 和 5關鍵信息 自從verubecestat （默沙東） 、 atabecestat （強生） 和lanabecestat （阿斯利康/禮來） 以來， 所有的BACE抑制劑在2018年都沒有達到主要終點， 因此百健 （Biogen） /衛材 （Eisai） 的aducanumab作為值得關注的III期臨床階段關鍵藥物， 是一個重要的對淀粉樣蛋白假設的檢驗。8科睿唯安 | 生命科學創新報告藥物靶點創新通過統計在研藥物， 發現的正在開發的藥物 （小分子和生物制劑） 中最多的靶點 方法： 最近2.5年里正在開發的在

20、研藥物中數量最多， 以及最近2.5年與之前10年相比增長率最高的前10個靶點。來源： 科睿唯安Cortellis，Integrity通過統計在研藥物， 發現的正在開發的小分子藥物中涉及最多的靶點方法： 最近2.5年里正在開發的在研藥物中數量最多， 以及最近2.5年與之前10年相比增長率最高的前10個小分子藥物靶點。來源： 科睿唯安Cortellis， Integrity0200400600800100012001400Carbonic Anhydrase 2Farnesoid X Receptor (FXR)Histone Deacetylase 6 (HDAC6)Programmed Cel

21、l Death 1 Ligand 1 (PD-L1; B7-H1; CD274)Programmed Cell Death 1 (PD-1)Nuclear receptor ROR-gamma (RORgammaT)Indoleamine 2,3-Dioxygenase (IDO)Bromodomain-Containing Protein 4 (Brd4)Tyrosine-Protein Kinase BTKEpidermal Growth Factor Receptor (EGFR; erbB1) 0100200300400500600700Proto-oncogene Tyrosine-

22、Protein Kinase Receptor Ret (RET)Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase 4 (IRAK-4)Tyrosine-Protein Kinase JAK1 (JAK-1)Carbonic Anhydrase 2Farnesoid X Receptor (FXR)Histone Deacetylase 6 (HDAC6)Nuclear receptor ROR-gamma (RORgammaT)Indoleamine 2,3-Dioxygenase (IDO)Bromodomain-Containing Protein 4 (

23、Brd4)Tyrosine-Protein Kinase BTK9科睿唯安 | 生命科學創新報告關鍵信息 在排名前10的靶點中， 針對這些靶點開發的藥物有95%是小分子。 其中PD-1和PD-L1是例外， 處于活躍研發的藥物中有26%是生物藥。 PD-1/PD-L1的在研藥物主要是抗體， 但也包括嵌合抗原受體-T細胞 （CAR-T） 、 CRISPR-Cas9、 基因療法和干細胞。 乙酰膽堿酯酶 （AChE） 、 HIV-1蛋白酶和環氧合酶-2（COX-2） 曾被列為最活躍的在研藥物開發靶點， 但已被RET、 IRAK-4和JAK-1所替代， 后三個靶點在過去2.5年里增速很快。專利授權最多的

24、在研小分子藥物靶點過去三年里， 無論是在全行業還是排名前30的創新公司 （前30家小分子創新公司表格見后） ， 在小分子藥物調控靶點上， 對之前沒有專利授權的靶點， 授權的新專利很少。 首次獲授權的小分子專利中涉及最多的前11個靶點， 9個在2017年最多靶點的列表里， 6個在2016年的列表里。 6144463836373634343232142672221110510152025303540455055606570Epidermal growth factor receptorTNF alpha ligandBtk tyrosine kinaseRetinoid Z receptor ga

25、mmaBromodomain containing protein 4Jak2 tyrosine kinaseJak1 tyrosine kinaseVEGF-2 receptorFlt3 tyrosine kinaseJak3 tyrosine kinaseBeta amyloidIndustry excluding the top 30 innovatorsTop 30 Innovators方法： 組織機構 （商業或非商業） 獲得授權的創新小分子專利的靶點， 同一組織機構在該靶點之前未有分子獲得過專利。 專利在2015年 （日歷年） 至2018年5月被授權。 注： 本分析包括已授權專利，

26、這些專利滯后于專利申請。來源： 科睿唯安Cortellis10科睿唯安 | 生命科學創新報告方法： 組織機構 （商業或非商業） 獲得授權的創新小分子專利的靶點， 同一組織機構在該靶點之前未有分子獲得過專利。 專利在2015、 2016和2017年 （日歷年） 被授權。 注： 本分析包括已授權專利， 這些專利滯后于專利申請。來源： 科睿唯安CMR International Biopharmaceutical R&D Factbook, 2016, 2017, 2018前30家小分子創新公司 公司或機構小分子專利數Merck Sharp & Dohme Corp 238Bristol-Myers

27、 Squibb Co 191F Hofmann-La Roche AG 164Bayer Corp 156Hofmann-La Roche Inc 113GlaxoSmithKline plc 108Genentech Inc 74Janssen Pharmaceutica NV 71Takeda Biopharmaceutical Co Ltd 71Boehringer Ingelheim International GmbH 69Pfizer Inc 65Novartis AG 65AbbVie Inc 58University of California 57Eli Lilly & Co

28、 55Shanghai Institute of Materia Medica of the Chinese Academy of Sciences 53Medshine Discovery Inc 46Sunshine Lake Pharma Co Ltd 46Incyte Corp 4311科睿唯安 | 生命科學創新報告Dana-Farber Cancer Institute Inc 43E Merck Patent GmbH 42WuXi PharmaTech (Cayman) Inc 40Gilead Sciences Inc 38Centre National de la Reche

29、rche Scientifique (CNRS) 38INSERM 35Syngene International Ltd 34方法： 2015年 （日歷年） 至2018年5月新的小分子首次授權專利數量最多的前30家機構或公司。來源： 科睿唯安Cortellis關鍵信息 過去三年中， JAK靶點系列是正在開發的靶點中出現次數最多的。 在此期間， JAK子類型授權專利數量為105， 遠遠高于第二名EGFR， 61個 （根據企業集團進行統計） 。 所有上市的JAK抑制劑， 包括禮來 （從Incyte獲得授權許可） 的baricitinib、 諾華 （從Incyte獲得授權許可） 的ruxoliti

30、nib （蘆可替尼） 和輝瑞的tofacitinib （托法替尼） ， 都具有多個JAK亞型的活性， 而在研的JAK抑制劑更多只是選擇性地抑制某一個亞型。 一些JAK抑制劑已經被授予加速開發狀態。 Aldeyra Therapeutics的ganetespib在最早期的I期臨床階段就被授予快速通道。 艾伯維的upadacitinib獲得了2個獨立的加速審評認定， 并且在用于類風濕關節炎的 III期SELECT-NEXT達到了ACR20的主要終點， 有望成為下一個上市的藥物， 預計2023年的銷售額將達到25億美元。 溴結構域蛋白4 （BRD4） 脫穎而出， 創新排名前30的公司和機構對該靶點的

31、興趣增加了2倍以上， 但令人驚訝的是， 在整個行業范圍， 對該靶點的興趣反而下降。 少數BRD4抑制劑已經獲得加速開發認定， 而羅氏 （從Dana-Farber癌癥研究所獲得授權許可） 的RG-6146和新基 （從Forma Therapeutics獲得授權許可） 的FT-1101均獲得了孤兒藥認定。 創新排名前30的公司和機構中， 有兩個靶點專利授權下降幅度最大， 即Abeta和BTK。 Abeta的下降可能是由于臨床試驗的證據越來越多地挑戰了阿爾茲海默癥的Abeta假設。 磷脂酰肌醇-3激酶、 mTOR和組蛋白去乙?；?1也在這段時間里不再屬于最熱門的專利授權靶點。 創新排名前30的公司

32、和機構中， 正在積極開發的小分子靶點數量最多的是羅氏 （351個） 、 其次是是默沙東和施貴寶， 大型制藥公司占據了前三位。生物藥靶點正在積極開發中的抗體、 細胞和基因療法數量在增加中， 不過相比在研小分子藥物， 其數量仍然相對較少。 然而， 治療用生物制品的類別比小分子更具多樣性， 這得益于生物過程以及基因、 RNA、 蛋白、 細胞和病毒功能和結構的天然多樣性。 通過應用生物知識，科學家正在擴大合成生物學的研究領域， 相對于其他類別， 雙特異性抗體和抗體-藥物偶聯的增速更快。12科睿唯安 | 生命科學創新報告0100200300400500600700800Cell TherapyStem

33、Cell TherapyAntibody-Drug ConjugatesGene TherapyMonoclonal AntibodiesMurine Monoclonal AntibodiesBispecific AntibodiesGene Therapy (Adeno-Associated Virus Vector)Human Monoclonal AntibodiesHumanized Monoclonal Antibodies 051015202530BARF1 ProteinDesmoglein-2Dual Endothelin-1(VEGFsp)/Angiotensin II R

34、eceptor (DEAR; DEspR)FumarylacetoacetasePlatelet-Derived Growth Factor C (PDGFC)Tax1-Binding Protein 3 (TIP-1)Tumor Necrosis Factor Ligand Superfamily Member 13 (TNFSF13, APRIL)TAR DNA-Binding Protein 43 (TDP-43)Platelet-Derived Growth Factor Subunit B (PDGFB)Niemann-Pick C1 ProteinT-Cell Surface Gl

35、ycoprotein CD3 epsilon chain (CD3e)Sialic Acid Binding Ig-Like Lectin 7 (Siglec-7)Envelope Protein E (ZIKV)T-Cell Immunoreceptor with Ig and ITIM Domains (TIGIT)通過在研藥物統計確定的主要生物制品治療類別根據在研藥物統計， 確定的主要新興生物藥靶點方法： 根據全球管線中在研藥物的數量， 排名前10位的生物制品治療類別。來源： 科睿唯安Cortellis， Integrity方法： 過去2.5年里積極開發的在研藥物數量最多的， 以及最近2

36、.5年與之前10年相比增長率最高的前14個生物藥靶點。來源： 科睿唯安Cortellis， Integrity13科睿唯安 | 生命科學創新報告授權專利最多的新興生物藥靶點方法： 組織機構 （商業或非商業） 被授權專利的最多的創新生物活性分子靶點， 同一組織機構先前沒有針對這些靶點的專利。 專利于2015年（日歷年） 至2018年5月被授權。 注： 本分析包括已授權專利， 落后于專利申請。來源： 科睿唯安Cortellis 3123155126121114313602468101214161820Desmoglein-2Dual Endothelin-1(VEGFsp)/Angiotensin

37、 II Receptor (DEAR; DEspR)FumarylacetoacetasePlatelet-Derived Growth Factor C (PDGFC)Tumor Necrosis Factor Ligand Superfamily Member 13 (TNFSF13, APRIL)TAR DNA-Binding Protein 43 (TDP-43)Platelet-Derived Growth Factor Subunit B (PDGFB)Niemann-Pick C1 ProteinT-Cell Surface Glycoprotein CD3 epsilon ch

38、ain (CD3e)Sialic Acid Binding Ig-Like Lectin 7 (Siglec-7)T-Cell Immunoreceptor with Ig and ITIM Domains (TIGIT)Industry excluding Top 30 InnovatorsTop 30 Innovators關鍵信息 TIGIT是生物藥中最熱門的靶點， 其他排名前30位的靶點還有Siglec-7、 Niemann-Pick C1蛋白和PDGFB。 新興生物藥靶點和授權專利靶點之間的一致性表明，TIGIT、 Siglec-7、 CD3e、 Niemann-Pick C1、 PD

39、GFB和TAR-43都是熱門的生物藥靶點， 同一時期無論是這些靶點的在研藥還是相關授權專利都在增長。公司或機構生物藥專利University of California 183F Hofmann-La Roche AG; Hofmann-La Roche Inc 112F Hofmann-La Roche AG; Genentech Inc 109Regeneron Biopharmaceuticals Inc 99Johns Hopkins University 91MedImmune LLC 91Novartis AG 78Stanford University 77Bristol-Mye

40、rs Squibb Co 72National Institutes of Health; US Health and Human Services Department 71Harvard University 66排名前30位的生物藥創新公司14科睿唯安 | 生命科學創新報告Agency for Science Technology & Research 61Samsung Electronics Co Ltd 58Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 58Texas A&M University System 54Dana-Farber Cance

41、r Institute Inc 52Massachusetts General Hospital 50Massachusetts Institute of Technology 48University of Pennsylvania 47Janssen Biotech Inc 47Mayo Clinic Foundation 47Amgen Inc 46SNU R & DB Foundation 44Chugai Biopharmaceutical Co Ltd 44University of Washington 43University of Massachusetts 39Duke U

42、niversity 39AbbVie Inc 39University of Wisconsin-Madison 37UCL Business PLC 37Pfizer Inc 37方法： 2015年 （日歷年） 至2018年5月首次獲得專利授權的新型生物藥最多的前30家機構或公司。來源： 科睿唯安Cortellis關鍵信息 單克隆抗體在在研生物藥管線中占據主導地位。 雙特異性抗體和抗體-藥物偶聯是增長最快的生物藥類別（數據未顯示） 。 創新排名前30的公司和機構感興趣的靶點有： 具有Ig和ITIM結構域的T細胞免疫受體 （TIGIT） 、 血小板衍生生長因子亞基B （PDGFB） 、 唾液酸

43、結合性免疫球蛋白樣凝集素7 （Siglec-7） 和Niemann-Pick C1 蛋白。 創新排名前30的公司和機構中大多數是非商業機構。在研藥物聚焦的疾病以下的疾病統計分析包括按治療類別對應的疾病數量， 以及根據每個靶點正在開發的治療疾病數量來確定的最主要靶點。 分析還包括所聚焦的正在開發對應治療的和新出現的疾病。15科睿唯安 | 生命科學創新報告按對應疾病數量最多的小分子靶點按對應疾病數量最多的抗體靶點 050100150200250300350400mTORReceptor-Type Tyrosine-Protein Kinase FLT3 (FLT-3)ATP-Binding Cas

44、sette Sub-Family G Member 2 (BCRP)PDGFR-betaEpidermal Growth Factor Receptor (EGFR; erbB1)Mast/Stem Cell Growth Factor Receptor Kit (c-Kit)Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 (VEGFR-2; KDR)Multidrug Resistance Protein 1 (MDR-1)NF-kappaB (NFkB)Tumor Necrosis Factor (TNF-alpha) 0204060801001

45、20140160Low Affinity Immunoglobulin gamma Fc Region Receptor II-B (CD32; FcRII-b)Interleukin-1beta (IL-1beta)Cytotoxic T-Lymphocyte Protein 4 (CTLA-4; CD152)B-Lymphocyte Antigen CD20 (CD20)Tumor Necrosis Factor (TNF-alpha)TubulinCD3 Complex (T Cell Receptor; TCR)Programmed Cell Death 1 Ligand 1 (PD-

46、L1; B7-H1; CD274)Vascular Endothelial Growth Factors (VEGF) (nonspecified subtype)Programmed Cell Death 1 (PD-1)16科睿唯安 | 生命科學創新報告按對應疾病數量最多的CAR-T靶點按對應疾病數量最多的基因療法靶點 024681012141618STAT3Peptidyl-Prolyl Cis-Trans Isomerase FKBP1A (FKBP12; Rotamase)T Cell Receptor Alpha Chain VariableT Cell Receptor beta

47、 Variable 3-1Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR; erbB1)DNA-Directed DNA PolymeraseVascular Endothelial Growth Factors (VEGF) (nonspecified subtype)Cancer/Testis Antigen 1 (NY-ESO-1)B-Lymphocyte Antigen CD19Vascular Endothelial Growth Factor A (VEGFA) 05101520253035Programmed Cell Death 1 Ligand

48、1 (PD-L1; B7-H1; CD274)Programmed Cell Death 1 (PD-1)Inactive Tyrosine-Protein Kinase Transmembrane Receptor ROR1MesothelinGlypican-3Prostate Stem Cell Antigen (PSCA)IL-3 Receptor alpha (CD123)B-Lymphocyte Antigen CD20 (CD20)B-Cell Receptor CD22B-Lymphocyte Antigen CD1917科睿唯安 | 生命科學創新報告按對應疾病數量最多的干細胞

49、療法靶點按對應疾病數量最多的siRNA療法靶點 024681012Dickkopf-Related Protein 1 (DKK-1)C-C Chemokine Receptor Type 5 (CCR5)Programmed Cell Death 1 (PD-1)78 kDa Glucose-Regulated Protein (HSPA5; GRP-78)Receptor Tyrosine-Protein Kinase erbB-2 (HER2)Interleukin-1beta (IL-1beta)Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR; erbB1

50、) 0123456Interleukin-1beta (IL-1beta)Protein Kinase B (PKB/Akt) (nonspecified subtype)C-C Chemokine Receptor Type 5 (CCR5)Receptor Tyrosine-Protein Kinase erbB-2 (HER2)Angiotensin Receptor (AT) (nonspecified subtype)Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR; erbB1)Hemoglobin Subunit beta78 kDa Glucose-

51、Regulated Protein (HSPA5; GRP-78)Dickkopf-Related Protein 1 (DKK-1)Histone Deacetylase (nonspecified subtype)疾病計數方法： 使用Integrity的統計數據， 并且按照治療領域類別統計每個靶點的對應的疾病數量進行排序。來源： 科睿唯安Cortellis，Integrity18科睿唯安 | 生命科學創新報告在研小分子靶點所開發的疾病適應癥及階段按在研新藥的數量統計對應的新發疾病 020406080100120140Cancer, bladder (urothelial carcinoma

52、)Cancer, ovary (epithelial)Cancer, pancreas (adenocarcinoma)Cancer, pancreas (ductal adenocarcinoma)Cancer, prostate (castration-resistant), metastaticCholangiocarcinomaHepatitis B, chronicLymphoma, diffuse large B-cellNon-alcoholic steatohepatitisTriple negative breast cancerNO OF DRUGS (2006-2015)

53、NO OF DRUGS (2016-mid2018) Methodology: Prioritization of the top disease under investigation against the top developing targets, with active vs. inactive drugs in the pipeline 2356047111022311914326453222946106871550%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%Dementia, Alzheimers typeCancer, lung (non-small ce

54、ll) (NSCLC)Leukemia, acute myeloidCancer, breastRheumatoid arthritisRheumatoid arthritisRheumatoid arthritisMyelofibrosisRheumatoid arthritisCancer, lung (non-small cell) (NSCLC)Leukemia, acute myeloidAbetaEGFRFLT-3RXR-GammaTNF-alphaBTKJAK-1JAK-2JAK-3VEGFR-2BRD4Total Active and Non-Active Investigat

55、ional DrugsActive Investigational Drugs方法： 優先級根據熱門靶點對應主要開發適應癥進行排序， 包括在研管線中活躍和不活躍的藥物。來源： 科睿唯安Cortellis， Integrity方法： 與過去10年相比， 過去2.5年里有更多在研藥物正在開發的適應癥， 以及在研管線中有超過10個在研藥物開發的適應癥。來源： 科睿唯安Cortellis， Integrity19科睿唯安 | 生命科學創新報告根據新發疾病統計生物制藥公司的融資情況方法： 根據疾病， 分析BioWorld中生物技術公司融資情況。來源： 科睿唯安BioWorld每日生物制藥新聞 $0$50

56、0$1,000$1,500$2,000$2,500$3,000$3,500In millions1H:20171H:2018關鍵信息 彌漫性大B細胞淋巴瘤、 NASH和三陰乳腺癌是正在進行藥物開發最多的適應癥。 NASH和大B細胞淋巴瘤是目前研發藥物聚焦的適應癥，過去十年中也有一些藥物在開發這兩個適應癥， 但目前針對這兩種疾病的每一個開發的藥物數量都有所增加。 與之前十年相比， 三陰乳腺癌和轉移性 （去勢抵抗） 前列腺癌的在研藥物的增幅最大。 生物技術公司針對新發疾病的融資， 淋巴瘤、 NASH和其他癌癥都有大幅增加。 雖然轉移性 （去勢抵抗） 前列腺癌這一適應癥的在研藥物出現了高增長， 但相

57、關的生物技術公司融資卻在過去一年里有所下降， 這說明， 在這個適應癥上， 可能有潛在的投資機會。20科睿唯安 | 生命科學創新報告IT的創新視角與趨勢IT公司在商業研發支出中占據了越來越大的份額。 美國五大IT公司： 亞馬遜、 Alphabet （谷歌） 、 英特爾、 微軟和蘋果公司的研發預算都超過了藥企研發支出最多的羅氏。IT和制藥公司研發預算IT and Pharma R&D budgets 024681012141618Astellas PharmaNovo NordiskRegeneron PharmaceuticalTakedaCelegeneBoehringer Ingelheim

58、BayerGilead SciencesAmgenAbbVieBristol-Myers SquibbEli LillyGlaxoSmithKlineAstraZenecaSanofiPfizerMerck & CoNovartisJohnson & JohnsonRocheQualcommIBMFacebookCiscoOracleAppleMicrosoftIntelAlphabetAmazonPharmaIT方法： 2017年IT和生物制藥公司研發支出 （10億美元） 排名。來源： Evaluate Pharma Factset這些IT公司不僅銷售直接面向消費者的產品， 以及提供給公司研

59、發使用， 而且還有很多旨在更多地與醫療生態系統嵌合的計劃， 可能可以在健康和疾病管理的消費者使用上提供補充和/或展開競爭。算法人工智能 （機器學習、 深度學習、 自然語言處理、 模式識別） 和區塊鏈通過對被大量引用的1.5萬篇人工智能研究的論文進行分析后， 發現了人工智能的熱門領域： 識別數據分類或模式識別 自然語言處理或知識表達方案 智能機器人自動駕駛 人造生命 機器學習、 人工神經網絡和模糊邏輯21科睿唯安 | 生命科學創新報告人工智能研究情況獲得機器學習專利最多的十個組織機構 （1996-2015年）方法： 人工智能研究情況 （來自2008-2017年Web of Science Cor

60、e Collection引用量最高的1.5萬篇論文） 。來源： 科睿唯安Web of Science方法： 1996-2015年授權機器學習專利最多的10家IT公司。來源： 科睿唯安德溫特世界專利索引 Methodology: Machine-learning patents issued of the top 10 IT companies, 1996-2015. Source: Derwent World Patent Index, from Clarivate -30%-45%225%-38%-35%-40%-60%-25%50%-10%115%18%-100%-50%0%50%100%

61、150%200%250%010002000300040005000600070008000Patent Families (Inventions)Rate of Change 22科睿唯安 | 生命科學創新報告 盡管亞馬遜和蘋果未能在這段時間躋身前10大專利公司， 但是谷歌、 亞馬遜、 EMC和蘋果在這10年里獲得授權的機器學習專利數量的增長率是最高的。 對IT “研究前沿”（與本報告中聚焦于生物醫藥不同） 的分析顯示， 人工智能算法的出現受益于之前數學技術的混合。 例如， 模糊自適應神經網絡是之前對模糊邏輯、 神經網絡和自適應系統的研究的混合， 在之前學習的基礎上的創新改進。 Deepmin

62、d使用MCTS算法開發了AlphaGo，這是1949年開發的蒙特卡羅模擬和1963年開發的樹搜索的混合。 這個項目現在精通圍棋， 能夠在比賽中擊敗最好的玩家。 對美國和歐洲的CIO進行調查后發現， 在人工智能和網絡設備的IT項目上的支出增加了一倍。來源： Mary Meeker的Internet Trends 2018報告。 預計2022年， 在識別和人工智能系統上的花費將達到776億美元， 是今年 （240億美元） 的三倍多。 預測2017-2022年的復合年增長率 （CAGR） 為37.3%。來源： IDC Semiannual Cognitive AI Systems Spending

63、Guide 雖然區塊鏈已經開始出現在生物醫學的論文中， 但是在我們的生物醫學 “研究前沿” 中， 只有31篇論文涵蓋了這一主題， 其中只有一篇被高度引用， 而且沒有達到引用最多的1%的門檻。算法的市場開發 2018年7月16日AI公司Verge Genomics在A輪融資中獲得了3200萬美元。 來源： Biospace 101家初創公司在藥物發現中使用AI。來源： BenchSci Exscientia宣布兩項BioBuck風格的交易， 獲得研究經費和里程金， 以使用其AI驅動的藥物發現方法。 首先是賽諾菲以2.73億美元以發現治療代謝疾病的雙特異性分子， 隨后該公司與GSK達成價值3300

64、萬英鎊的交易。 一份名為Blockchain in Healthcare Today的新期刊已經開始發行， 其中包括一些有用的指導原則和評論。 2018年4月12日 FDA批準Coralville LLC的自動化Idx-DR系統用于篩查糖尿病視網膜病變， 這是自動化醫學成像技術進步的一個例子。 來源： 來科睿唯安BioWorld 2018年3月12日FDA批準由Alivecor Inc.開發的基于AI的設備， 該設備將Apple手表轉變為個人心電圖檢測儀器。 來源： 科睿唯安BioWorld MedTech Takeda Biopharmaceutical與Numerate公司簽署了一項多年期

65、協議， 使用Numerate的AI平臺開發腫瘤、 胃腸道和中樞神經系統疾病的藥物。來源： 科睿唯安BioWorld 阿斯利康與波士頓的Berg LLC簽約， 使用Berg的Interrogative Biology AI平臺幫助開發治療帕金森病等神經系統疾病的藥物。 來源： 科睿唯安BioWorld 風險投資公司Menlo Ventures引入Greg Yap作為合伙人，幫助其募集4.5億美元的Menlo XIV基金， 該基金15將投資于計算機和生命科學交叉領域的公司。來源： 科睿唯安BioWorld機器學習和NLP都已經進入了研發價值鏈的開發階段， 其中NLP由于預測性較低， 推進更快。 N

66、LP已經在藥物警戒論文和法規監測、 真實世界元數據提取以及社交媒體不良事件監測上應用多年。 機器學習正在測試階段， 已經開始影響當今的研發價值鏈決策支持， 對其預測價值有很大的期望。 毫無疑問， 我們將測試這些限制， 并就未來幾年機器學習和人工智能的影響進行討論。23科睿唯安 | 生命科學創新報告基于云平臺的企業計算實施在過去半個世紀， 企業計算已經從20世紀60-80年代的集中式大型主機托管計算， 發展到20世紀80年代到2000年的分散式個人計算機革命， 現在又回到了基礎設備托管和應用， 完成了一個循環。 然而， 這一次， 托管更加靈活， 更具成本效益，以亞馬遜網絡服務 （AWS） 、 微

67、軟Azure和谷歌云主導的平臺服務都能夠提供按需計算和存儲的空間， 簡單 （遠程文件存儲）同步到移動或桌面操作系統， 低成本、 開源的軟件架構， 托管辦公產出解決方案 （文字處理、 電子表格和演示工具） ， 基于GPU的計算機集成機器學習選擇以及其他多種靈活的服務。其實施還有多種不同的形式， 從公共到私人， 到兩者的混合。雖然與其他行業相比， 制藥行業采用這個技術的速度相對較慢， 但考慮到成本方程、 合作價值和整體靈活性， 制藥行業大規模的采用和向基于云的研發IT的過渡似乎是不可避免的。 2008-2018年， 每個AWS實例價格下降了300%。來源： Mary Meeker的Internet

68、 Trends 2018報告。 AWS、 微軟和谷歌的云計算年收入與同比增長了50%。 來源： Mary Meeker的Internet Trends 2018報告。 亞馬遜網絡服務、 微軟Azure和谷歌云主導了云基礎設施運營商市場， 提供應用實施的公司包括有： 埃森哲、 Cloud Biopharmaceuticals、 達索系統、 IBM、 SAS研究所、 塔塔咨詢和藥明康德。 期待能看到更多這類公司。市場開發 2018年9月17日默沙東、 埃森哲和亞馬遜網絡服務宣布達成合作， 共同開發基于云的藥物發現信息學研究平臺。 這項開發工作將是對已經用于臨床應用的埃森哲生命科學研究云 （Life

69、 Sciences Research Cloud） 的補充。 2017年11月3日LifeImage宣布將谷歌云應用于其醫療成像網絡的人口健康和精準醫療。移動應用和數字健康研發方面的移動醫療應用和移動應用尚未普及， 但隨著制藥公司開始采用更多的企業信息技術， 現在已經開始出現。 而且， 考慮到制藥公司和IT資源可能能夠通過推進移動應用、智能診斷、 AI、 基于云的平臺和藥物的整合， 在患者體驗上產生戲劇化的改變， 這是一件令人興奮的事情。數字健康繼續吸引著越來越多的投資、 研究和獲得政府批準的解決方案， 而且在臨床試驗上的采用也有上升的趨勢。 大型制藥公司正在建立獨立的孵化器/加速器， 與技術

70、創業公司合作： 艾伯維FT2和Matter， 拜耳iHub， GDK創新群，強生JLabs， 默沙東M2i2， 諾華和高通的聯合基金， 輝瑞的醫療Hub， 武田數字加速器。 專利數量不斷增加， 每年超過1.5萬。 中國和美國領先。 2017年， 針對數字健康初創企業的投資達到115億美元（約800筆交易） ， 比2016年增長40。 2017年， FDA批準了51個 “健康應用程序和設備的連接” ，2016年為36個。 小國愛沙尼亞已成為數字健康的潛力典范， 在愛沙尼亞，95的健康數據都已數字化， 99的處方都是數字化的，電子賬單達到100%。 到2022年， 多達50萬人將擁有EHR和基因型

71、相結合的記錄。 然而， 愛沙尼亞僅將GDP的6用于醫療保健。 來源： 科睿唯安BioWorld。 前25家生物制藥公司中， 有21家已經建立了專門的數字醫療團隊。 來源： ZS。 制藥公司中， 60%已經在臨床試驗中使用數字健康， 97計劃在2021年之前實施。來源： 科睿唯安初步市場調研。 2017年11月， NHS推出了首個數字移動應用健康服務， 來自Babylon Health的 “GP at Hand” 。24科睿唯安 | 生命科學創新報告除了針對患者的移動醫療應用之外， 應用于研發的移動計算也在不斷擴大中。 移動應用和工作流程的數字化在需要最新消息和競爭情報的團隊中尤為需要， 并且具

72、有監管質量團隊等功能， 這些團隊需要執行并支持跨地區的監查功能， 以確保合規。市場開發 2018年9月11日美國FDA批準了兩項與Apple Watch相關的移動應用的重新分類請求。 這兩項都是僅軟件的移動醫療應用， 用于識別不規則的心律。 2018年6月21日美國FDA批準了首個帶有植入式葡萄糖傳感器和配套移動應用的連續血糖監測系統， 該系統用于糖尿病成年患者。 2018年3月19日FDA批準了美敦力的連續血糖監測系統Guardian Connect， 該產品可以與Sugar.IQ配合。 由于該移動應用的潛在問題， 美敦力于2018年7月向醫生發送了一封警告信， 提醒他們可能會出現連接問題。

73、 2018年2月醫療設備專利授權的領先者美敦力推出了其基于AI的Sugar.IQ糖尿病管理應用程序， 該應用由IBM Watson Health提供支持。 Watson計劃為該應用提供功能， 以評估使用者的血糖水平， 對食物攝入量和胰島素劑量等變量做出響應。 2017年11月， 美國 FDA批準首個帶有嵌入式傳感器Abilify MyCite的藥物， 該傳感器與可穿戴貼片和移動應用程序通信， 以跟蹤患者的用藥依從性， 并與醫生入口網站進行通信。25科睿唯安 | 生命科學創新報告“研究前沿” 的創新概況本分析中使用的生物醫學 “研究前沿” 在下面的圖表中進行了分析， 通過基于使用論文計量測量研究

74、的影響來確定研究活動的模式。 方法論的部分描述了 “研究前沿” 的方法， 要記住的關鍵點是，“研究前沿” 僅代表引用次數進入全球前1的研究， 在本案例中僅選擇了生物醫學和臨床科學的研究前沿。 “研究前沿” 對這兩類領域的分析包括： 1） 疾病研究， 診斷和治療藥物； 2） 我們在此稱為 “研發工具” 的技術、 方法和技能。代表性創新 Emerging Developing Contributing 3D Printing Cryo-electron microscopy (CryoTEM) Exome-Wide Association Study in NASH Adverse Outcome

75、 Pathways Nanosensors Comprehensive Genomic Profiling in Triple Negative Breast Cancer Post-transcriptional RNA modification (circular RNA and RNA methylation) Microbiome Gut-Brain Axis EGFR and ALK receptor Inhibitors in in multiple cancers NAFLD/NASH disease onset and progression research JAK-STAT

76、 pathway, gene variants, and JAK inhibitors in myeloproliferative neoplasms Brain Imaging (TAU PET and Gadolinium-based contrast) PD-1/PD-L1 expression inhibitors in multiple cancers Research Front Type: Purple = Technology, Method, Technique, Green = Disease, Diagnostic, Drugs from Therapeutic Moda

77、lities Translation of Innovation to Pharma R&D Impact 本報告介紹了 “研究前沿” 中突出的研發工具創新。 從MeSH治療方式樹中觀察到的四大研究活動集， 包括： 117篇論文研究了癌癥中的EGFR、 ALK、 JAK-STAT和PD-1、 84篇論文探討了TAU PET和釓基造影劑用于阿爾茨海默氏癥、 創傷性腦損傷、 癡呆和其他精神疾病的大腦成像研究。 81篇論文研究了環狀RNA和甲基化RNA的作用， 以及轉錄后RNA修飾與生物功能、 健康和疾病相關的整體上的重要性。 44篇論文研究了非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD） 的病理學以及其與非酒

78、精性脂肪肝 （NASH） 的關系， 以及相關的在研藥物。為了理解 “研究前沿” 所包含的內容而不用閱讀所有文章， 以下分析顯示了生物醫學研究論文中引用次數最多的前1%的熱門話題。26科睿唯安 | 生命科學創新報告“研究前沿” 主題的總體情況 27科睿唯安 | 生命科學創新報告在 “研究前沿” 出現的適應癥類別 28科睿唯安 | 生命科學創新報告在 “研究前沿” 出現的最多的正在開發中的小分子藥物靶點在 “研究前沿” 出現的最多的疾病適應癥 29科睿唯安 | 生命科學創新報告在 “研究前沿” 出現的最多的帶有10個及以上信息技術的 “研發工具” 技術在 “研究前沿” 出現的信息技術 所有在 “研

79、究前沿” 中出現的圖表所使用的方法： 按主題類型出現在 “研究前沿” 中的關鍵字的頻率最高的， 使用MeSH術語， 用Pareto圖表繪制。 來源： 科睿唯安Web of Science、“科學前沿” 、“新興科學引文索引” 。30科睿唯安 | 生命科學創新報告關鍵信息 從出現的各個關鍵詞中抽提出最多的技術是模型， 包括疾病模型、 生物模型和基因敲除模型。 計算方法在計算生物學、 分子建模、 基因-蛋白質-分子數據庫和各種統計分析術語中出現都很頻繁。 該類別僅次于臨床研究， 并且是疾病模型主題的出現率的一倍。 基因分析包括有多種方法， 實時PCR、 GWAS、 RNA測序分析等。 阿爾茨海默氏

80、癥、 非小細胞肺癌和乳腺腫瘤在 “研究前沿” 中占主導地位， 急性髓性白血病、 三陰乳腺癌和類風濕性關節炎也出現較多， 所有這些適應癥都包括主要疾病的前80。 EGFR、 TNF， Abeta和PD-1/PD-L1都是 “研究前沿” 中出現最多的靶點?！把芯壳把亍?中的藥物研發的代表性創新使用論文計量學分析并對結果進行回顧后， 我們選擇了以下在生命科學中有潛在應用的特色創新， 并且根據它們在生命科學中應用的成熟度進行了分類。定義： 創新分類 （Innovation Classification） 是對成熟度的定性衡量； 核心論文強度 （Core Paper Strength） 是每個 “研究前

81、沿” 所包含的核心論文的數量的打分； 新近度（Recency） 是每個 “研究前沿” 中包含的核心論文的平均日期； 跨學科性 （Interdisciplinarity） 是共被引論文包含的學科數量的打分； 資金 （Funding） 是在資助感謝中引用的論文數量； 領先國家 （Leading Countries） 是發表核心論文數量最多的國家。 31科睿唯安 | 生命科學創新報告新興創新1. 用于組織和器官制造的 3D 打印為什么選擇引用數量在“研究前沿”里排名靠前，有潛力作為微流體和細胞外基質結構用于療法和藥物發現工具。創新潛力3D 生物打印使用 3D 打印將細胞、生長因子和生物材料結合起來，

82、制造出模仿天然組織特征的生物醫學產品。通常，3D 生物打印使用逐層方法來沉積稱為“生物墨水”（bioinks）的材料，以制造組織樣結構，隨后用于醫學和組織工程領域。生物打印涵蓋非常廣泛的生物材料。目前，生物打印可用于打印組織和器官，以幫助研究新藥。 然而，新興的創新，包括細胞生物打印，以及細胞外基質逐層沉積到 3D 凝膠，可以制作所需的組織或器官，作為新的治療方式。 在 “研究前沿” 中的核心論文數量35 平均發表年份2014.3 主要貢獻國家排名貢獻者 （發表機構所屬國家）1美國2沙特阿拉伯3韓國，荷蘭主要的核心論文資助方 （和論文）排名核心資助方論文 1美國國立衛生研究院（NIH）172美

83、國國家科學基金會113歐盟6代表核心論文： Strategies and Molecular Design Criteria for 3D Printable Hydrogels32科睿唯安 | 生命科學創新報告2. 有害結局路徑為什么選擇“研究前沿”上最近發表的文章的新近性，以及作為新的預測毒理的方法應用于藥物開發中。創新潛力有害結局路徑（AOP）是導致有害結局的生物事件的結構化表現，被認為與風險評估相關。AOP 以線性方式，順著分子起始事件和有害結局兩點之間的一個或多個系列因果關聯的關鍵事件，將現有的知識鏈接在一起。而這些發生在生物組織水平上的事件與風險評估相關。事件之間的鏈接由描述關鍵事

84、件間因果關系的關鍵事件關系來描述。在 “研究前沿” 中的核心論文數量7 平均發表年份2015.6 主要貢獻國家排名貢獻者 （發表機構所屬國家）1美國2意大利3英國，加拿大，德國，意大利，荷蘭，保加利亞，愛爾蘭，芬蘭，奧地利，瑞士，挪威，法國，比利時主要的核心論文資助方 （和論文）排名核心資助方論文 1美國環境保護局32美國化學理事會，BioDetection Systems，加拿大環境部，人類毒理學項目協作組織，國際生命科學研究院健康與環境科學研究所（HESI，ILSI），挪威研究理事會，美國陸軍工程師研發中心2代表核心論文： How Adverse Outcome Pathways Can

85、Aid the Development and Use of Computational Prediction Models for Regulatory Toxicology33科睿唯安 | 生命科學創新報告開發中的創新3. 低溫電子顯微鏡（也稱為 CryoEM）為什么選擇在“研究前沿”中核心論文數量最多。創新潛力低溫電子顯微鏡是一種通過電子顯微鏡在低溫下對冷凍水合細胞和組織標本進行成像的方法。標本可保持其天然狀態而不需要染料或固定劑，允許在分子分辨率下研究細胞結構、病毒和蛋白質復合物。它是一種可與傳統 X 射線晶體學技術相媲美，并可能優于 X 射線晶體學技術的工具，是過去在結構生物學上的主

86、力工具。在 “研究前沿” 中的核心論文數量47 平均發表年份2015.0主要貢獻國家排名貢獻者 （發表機構所屬國家）1英國2德國3美國主要的核心論文資助方 （和論文）排名核心資助方論文 1美國國立衛生研究院（NIH）212英國醫學研究理事會123惠康信托6代表核心論文： The development of cryo-EM into a mainstream structural biology technique； Breaking Cryo-EM Resolution Barriers to Facilitate Drug Discovery4. 納米傳感器為什么選擇在“研究前沿”的引用研

87、究上排名第二，以及該技術在多種適應癥的快速診斷和藥物傳遞技術上的應用前景。創新潛力納米傳感器是具有包括有納米材料的活性元素的傳感器。與傳統材料制成的傳感器相比，基于納米材料的傳感器在靈敏度和特異性方面具有多種優勢。由于納米傳感器運行狀態與天然生物過程類似，因此特異性更強，可以用化學和生物分子進行功能化，并且識別出可引起可檢測的物理變化的事件。在 “研究前沿” 中的核心論文數量45平均發表年份2015.134科睿唯安 | 生命科學創新報告代表核心論文： Current Progress in Gene Delivery Technology Based on Chemical Methods a

88、nd Nano-carriers主要貢獻國家排名貢獻者 （發表機構所屬國家）1中國2巴基斯坦3美國主要的核心論文資助方 （和論文）排名核心資助方論文 1中國國家自然科學基金442中國博士后科學基金203經濟林培育與利用湖南省協同創新中心195. 微生物組腸 - 腦軸為什么選擇在“研究前沿”的引用研究中排名第三，微生物組可能在影響疾病發生、進展、藥物吸收和對治療的應答方面發揮潛在的作用。創新潛力腸 - 腦軸是在胃腸道和中樞神經系統（CNS）之間傳導的生化信號。術語“腸 - 腦軸”有時也用來指腸道菌群在相互作用中所起的作用，而術語“微生物組 - 腸 -腦軸”則明確包括了腸道菌群在胃腸道和中樞神經系

89、統之間生化信號事件中所起的作用。在 “研究前沿” 中的核心論文數量43平均發表年份2014.9主要貢獻國家排名貢獻者 （發表機構所屬國家）1愛爾蘭2加拿大3美國主要的核心論文資助方 （和論文）排名核心資助方論文 1愛爾蘭科學基金會112美國國立衛生研究院（NIH）93歐盟6代表核心論文： Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the hosts metabolism35科睿唯安 | 生命科學創新報告有助創新6. NASH 中外顯子組關聯研究為什么選擇在“

90、研究前沿”中一篇關于基因變異增加 NAFLD 和 NASH 風險的論文，并引用了252 次。創新潛力一種使用全外顯子組測序研究疾病 - 基因關聯的方法，這是進行基因 - 疾病關聯研究的基于 SNP 的 GWAS 方法的替代方法。據估計，盡管外顯子組只占人類總基因組的一小部分，但是 85的疾病相關基因變異存在于人類外顯子組中。該方法大大降低了在基因 - 疾病關聯研究中，大規模標本收集的成本。在 “研究前沿” 中的核心論文數量11平均發表年份2014.5主要貢獻國家排名貢獻者 （發表機構所屬國家）1意大利，美國，瑞典主要的核心論文資助方 （和論文）排名核心資助方論文 1ALF/LUA， 芬 蘭 科

91、 學 院，Associazione Malattie Metaboliche del Fegato ONLUS，英國高等教育撥款委員會的臨床高級講師獎，美國國立衛生研究院（NIH），諾和諾德基金會內分泌學卓越獎，Ricerca Corrente Condazione Ca Grande IRCCS Policlinico of Milan，瑞典心肺基金會，瑞典研究理事會2代表核心論文： Exome-wide association study identifies a TM6SF2 variant that confers susceptibility to nonalcoholic fatt

92、y liver disease36科睿唯安 | 生命科學創新報告7. 三陰乳腺癌的全面基因組分析為什么選擇“研究前沿”中的一篇論文與三陰乳腺癌分子亞型的細化有關。創新潛力這種基因組分析方法使用下一代測序來確定已知的可導致癌癥的數百種基因的不同類型的基因改變。 它適用于任何類型的癌癥。 使用全面的基因組分析，可以跨越數百種不同類型的突變， 在所有四種類型的基因改變 （堿基替換， 插入/缺失，拷貝數變異和重排）中繪制出個體獨特的基因組譜。 這些洞悉為醫生提供了寶貴的信息，可以幫助他們確定每位患者的最佳治療方案。 同樣，將這些新數據源整合到大規模輔助中，可發現更具針對性的癌癥治療方案，在本例中是應用

93、于三陰乳腺癌患者群。在 “研究前沿” 中的核心論文數量7平均發表年份2014.3主要貢獻國家排名貢獻者 （發表機構所屬國家）1美國主要的核心論文資助方 （和論文）排名核心資助方論文 1蘇珊科曼乳腺癌基金會32美國國立衛生研究院（NIH）23AMC 癌癥基金會1代表核心論文： Comprehensive Genomic Analysis Identifies Novel Subtypes and Targets of Triple-Negative Breast Cancer37科睿唯安 | 生命科學創新報告代表性創新和IT的監管視角3D生物打印監管主題FDA1. FDA計劃審查與生物、 細胞和

94、組織產品生物打印相關的監管問題， 以確定是否需要在最近發布的再生醫學醫療產品監管框架之外發布額外指導意見。2. 2017年11月， FDA公布了全面的再生醫學政策框架， 其中包括兩份新的最終版指導意見和兩份指導意見草案:a. 最終版指導意見1： 如果基于細胞和組織的產品在同一外科手術過程中從同一個體中移除并植入同一個體， 并且保持其最初的形式， 則可以更清楚地了解基于細胞和組織的產品何時不屬于既定法規。b. 最終版指導意見2： 通過澄清該機構如何解釋現有監管定義中 “最小操作” 和 “同源使用” ， 可以幫助利益相關者更好地了解現有監管標準如何應用于其產品。c. 指導意見草案 1： 在 “21

95、世紀治愈法案” 中設置再生醫學條款， 闡述FDA計劃如何簡化和梳理設備， 包括組合產品在再生醫學高級療法 （RMATs） 的恢復、分離和提供中使用監管要求的應用。 該指導意見規定， 與特定RMAT一起使用的設備可以與RMAT一起被視為包含組合產品。d. 指導意見草案2： 描述了可用于再生醫學療法申辦方的加速計劃， 包括由 “21世紀治愈法案” 設立的新的再生醫學高級治療 （RMAT） 指定、 優先審評和加速批準。韓國：3. 2016年12月， 韓國發布了兩條指導原則：a. 指導原則1： 提供用于組織再生的可生物降解支架的安全性和性能測試的信息。b. 指導原則2： 用3-D打印機做血管再生。主題

96、 鏈接1. https:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm585345.htm (FDA) 2a. https:/www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/Tissue/UCM419926.pdf2b. https:/www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInform

97、ation/Guidances/CellularandGeneTherapy/UCM585403.pdf 2c. https:/www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/CellularandGeneTherapy/UCM585417.pdf2d. https:/www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances

98、/CellularandGeneTherapy/UCM585414.pdf3a. https:/ https:/ | 生命科學創新報告AOP有害結局路徑監管主題NIEHS：1. 2017年， 美國國家環境健康科學研究所 （NIEHS） 超級基金研究計劃 （SRP） 舉辦了三場研討會， 重點關注有害結局路徑 （AOPs） 。OECD （經濟合作與發展組織） ：2. OECD支持評估物質毒性的測試方法的國際標準化。 在Cryo-EM監管主題1. 美國FDA2016財年， FDA與該機構的科學與工程實驗室辦公室 （OSEL）的高級表征設施 （ACF） 以及醫療器械和放射健康中心（CDRH） 開展了一

99、項合作研究項目， 對幾種乳液和脂質體藥物進行的物理化學表征。 先進的分析方法， 如低溫電子顯微鏡（cryo-EM） 使FDA研究人員將這些納米級藥物在冷凍水合狀態下成像， 以更好地了解其獨特的結構特性。 該領域的合作此基礎上， OECD正在積極支持AOP的發展。3. 2017年7月， OECD發布了一項關于制定和評估有害結局路徑的指導意見修訂文件。4. 此外， OECD還發布了用戶手冊， 作為制定和評估有害結局路徑的指導意見的補充。主題 鏈接1. https:/www.niehs.nih.gov/research/supported/centers/srp/events/riskelearni

100、ng/aop/index.cfm2. http:/www.oecd.org/chemicalsafety/testing/adverse-outcome-pathways-molecular-screening-and-toxicogenomics.htm 3. http:/www.oecd.org/oficialdocuments/publicdisplaydocumentpdf/?cote=env/jm/mono(2013)6&doclanguage=en 4. https:/www.oecd-ilibrary.org/environment/users-handbook-suppleme

101、nt-to-the-guidance-document-for-developing-and-assessing-adverse-outcome-pathways_5jlv1m9d1g32-en 主題 鏈接1 https:/www.fda.gov/ForIndustry/UserFees/GenericDrugUserFees/ucm549163.htm 項目推動了FDA對于納米技術在開發仿制藥產品中的應用的理解。 盡管市場上納米產品的數量正不斷增加， 但仍然缺少對這些復雜劑型的藥典或生物相關體外藥物釋放分析。 這種短缺， 以及其物理化學特性的復雜性， 對基于科學的政策制定以及該產品類別的監管

102、審查構成了重大的挑戰。39科睿唯安 | 生命科學創新報告微生物組監管主題1. 美國FDA于9月18日在馬里蘭州羅克維爾舉辦了一個研討會， 名為 “用于預防、 治療或治愈人類疾病的基于活的微生物的科學和法規” 。 公開研討會的目的是與科學界交流有關基于活微生物組的產品的臨床、 生產和監管考量因素， 這些產品用于預防、 治療或治愈人類疾病或病癥。 這個公開研討會有政府機構、 學術界、 工業界和其他利益相關者參加， 他們參與了此類用途的基于活微生物組的產品的研究、 開發和監管。2. 2018年6月， 美國國家毒理學研究中心 （NCTR） 的科學家在美國健康與環境科學研究所 （HESI） 召集的研討會

103、上發言， 該研討會名為 “腸道微生物組： 人類健康、 藥物有效性和外源化學物的毒性的標記” 。3. FDA與美國其他政府機構并行組織了一個工作組， 負責制定一項為期五年的微生物組研究機構間戰略計劃。主題 鏈接1 https:/ 2 http:/hesiglobal.org/event/the-gut-microbiome-workshop/ 3 https:/science.energy.gov/media/ber/pdf/workshop%20reports/Interagency_Microbiome_Strategic_Plan_FY2018-2022.pdf 納米技術 （納米傳感器）

104、監管主題1. 美國FDA2007年， FDA成立了一個工作小組來確定監管方法， 以便繼續開發使用納米級材料的創新、 安全和有效的受FDA監管的產品。從該工作組發布了一些涉及化妝品、 食品和動物安全的指導意見。 下面的最終版指導意見描述了FDA目前關于確定FDA監管產品是否涉及納米技術應用的看法。 該指導意見適用于制造商、 供應商、 進口商和其他利益相關者。2017年12月， FDA發布了人用藥物開發的指導意見草案， 其中包括生物制品， 納米材料 （如本節所述） 作為制劑的一種形式出現。 2. NTCR美國國家毒理學研究中心 （NCTR） 最近召開了一次小組委員會， 對提交給FDA的尖端技術申請

105、進行審查。3. EMAEMA對以下四個方面提供指導意見： 嵌段共聚物膠束、 氧化鐵、 脂質體制劑和帶有納米技術的產品。4. 日本厚生勞動省 （MHLW） 和EMA2013年， MHLW和EMA成立了一個工作組， 考慮納米醫學的監管要求。 該工作組發表了一篇關于嵌段共聚物膠束醫療產品開發的論文。5. 澳大利亞治療用品管理局 （TGA）2016年10月， TGA發表了關于納米藥物監管的報告。40科睿唯安 | 生命科學創新報告主題鏈接1a. FDA關于納米技術的最終版指導意見https:/www.fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/ucm257698.ht

106、m 1b. FDA指導意見草案 https:/www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM588857.pdf 2. NCTR https:/www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/ToxicologicalResearch/UCM595579.pdf 3. EMA http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Present

107、ation/2017/12/WC500240112.pdf 4. MHLW和 EMA http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/02/WC500138390.pdf 5. TGA: https:/www.tga.gov.au/sites/default/files/tga-presentation-nanoparticle-therapeutics-2016-20-october-2016.pdf 信息技術除了以上七個概述的創新監管視角外， 信息技術的以下監管主題也提供了與人工智能

108、、 基于云的平臺和移動醫療應用相關的監管趨勢視角。人工智能 （機器學習、 自然語言處理） 監管主題美國FDA1. 2018年： FDA通過新的上市前審評途徑批準了兩個人工智能產品a. 第一個批準給予軟件IDx-DR， 它使用人工智能算法分析視網膜照相機拍攝的眼睛圖像。 該產品還獲得了突破性設備指定。b. 第二個批準給予OsteoDetect， 它使用機器學習技術分析腕部X線片， 在檢查成人手腕的前-后和內-外側X射線圖像時， 識別和標記出橈骨遠端骨折的區域。2. FDA研究人員正在開發使用深度學習 （一種人工智能形式） 的計算方法， 以從大量的自由文本文檔中自動提取出標準MedDRA術語。3.

109、 設備與放射健康中心 （CDRH） 正在與醫療器械創新聯盟（MDIC） 合作， 這是在政府機構、 工業界、 非營利組織和患者組織之間的公私合作， 旨在促進計算機建模和模擬，作為臨床試驗的一個被驗證和可接受的部分。EMA4. 2018年5月： EMA召開監管機構與行業利益相關方組織代表之間的第三次會議， 討論產品開發支持的所有領域， 從科學建議到兒科和孤兒藥的具體細節， 以及創新支持的需求。韓國5. 2017年12月： 韓國發布了一項用于評估基于AI的醫療器械臨床療效的指導原則。6. 2017年11月： 韓國發布了使用大數據和AI技術的醫療器械的批準和審評指導原則。加拿大7. 2018年4月：

110、根據 “藥品和器械監管審評” 倡議， 加拿大衛生部在治療產品理事會 （Therapeutic Products Directorate） 下屬的醫療設備局 （Medical Devices Bureau） 設立一個新的部門， 以便對數字健康技術進行更有針對性的上市前審評， 以適應快速變化的數字健41科睿唯安 | 生命科學創新報告康技術， 并響應快速的創新周期。 這包括人工智能和移動應用。AdvaMed8. 2018年8月： 澤維爾大學與FDA官員以及行業代表合作完成一份出版物， 作為在醫療保健領域開發臨床實驗室科學應用時， 共享一些考量和最佳實踐的起始點。主題鏈接1a. https:/www.

111、fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm604357.htm 1b. https:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm608833.htm 2. https:/www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ucm616420.htm 3. https:/www.fda.gov/AboutFDA/CommissionersPage/ucm614772.htm 4. http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docu

112、ment_library/Minutes/2018/09/WC500255521.pdf 5. https:/ 6. https:/ 7. https:/ 8. https:/www.advamed.org/sites/default/files/resource/perspectives_and_good_practices_for_ai_and_continuous_learning_systems_in_healthcare.pdf 區塊鏈監管主題美國FDA2018年4月： 于美國衛生與公眾服務部 （HHS） 創新、 設計、 企業家和行動 （IDEA） 實驗室合作推出了INFORMED

113、（信息交換和數據轉換） 計劃 。 INFORMED是一個用于腫瘤學監管科學合作研究的， 分散的、 多學科的科學和技術孵化器， 專門用于支持那些FDA官員相信將增強其促進和保護公共健康使命的創新。1. 通過INFORMED， FDA正在研究區塊鏈技術用于IBM Watson Health的可行性。 區塊鏈可以是一種可擴展的、分散的機制， 可用于患者， 將他們的數據直接與研究人員、 監管機構、 數據聚合器和藥物開發社區共享。 可以通過區塊鏈安全地共享大量數據， 并建立起機制以確?；颊唠[私歐盟2. 2017年5月： 計劃建立歐洲區塊鏈技術觀測站， 以繪制和監測開發， 建立專業知識并推廣使用案例。DI

114、A3. 與監管機構和患者合作的新的合作模型探討了技術的快速發展， 包括區塊鏈的使用。42科睿唯安 | 生命科學創新報告主題鏈接1. https:/ 2. https:/ 3. DIANewCollaborationModel 主題鏈接1. https:/ 2. https:/ 3. https:/www.diaglobal.org/en/resources/news#article=b5be230f-26a3-4487-9818-618ce3849734 云計算監管主題韓國1. 2017年11月： 韓國發布了使用大數據和AI技術的醫療器械的批準和審評指導原則。中國2. 2017年12月： 中國

115、發布針對移動醫療器械備的技術指導原移動醫療應用監管主題美國FDA1. 2015年2月， FDA發布了移動醫療應用指導原則， 該文件取代了2013年9月的版本。2. FDA開發了MedWatcher移動醫療應用。 MedWatcher是唯一允許您直接向FDA報告副作用的應用程序， 以確保醫療產品對每個人都更安全。3. 2018年9月： FDA局長Scott Gottlieb和設備與放射衛生中心主任Jeff Shuren發表聲明， 闡述明該機構與科技行業合作， 以促進數字健康創新。則。 對于移動醫療器械， 云計算服務可以視為現成的軟件。云服務提供商可以被視為供應商而非醫療器械制造商DIA3. 采用

116、新技術范例， 設備基于進行檢測， 可以持續衡量風險和完整性。英國4. 2018年6月， MHRA發布了修訂版的指導意見： 醫療器械的獨立軟件包括應用程序 （包括IVDMDs） 。 該指導意見的目的是提供一個更新版的指導意見， 以幫助確定哪些醫療應用是醫療器械， 確保它們符合法規， 并且安全性可接受。加拿大加拿大衛生部在治療產品理事會 （Therapeutic Products Directorate） 下屬的醫療設備局 （Medical Devices Bureau） 設立一個新的部門， 以便對數字健康技術進行更有針對性的上市前審評， 以適應快速變化的數字健康技術， 并響應快速的創新周期。DI

117、ANewCollaborationModel 43科睿唯安 | 生命科學創新報告5. 2018年4月： 加拿大數字健康技術科學咨詢委員會宣布，將在2018年秋季的某個時間召開第一次會議。歐盟6. 2018年2月， 歐盟發布： On Consultation: Transformation Health and Care in the Digital Single Market報告。 該報告分析了歐盟委員會開展的咨詢活動的結果， 以準備 “數字單一市場中的醫療和護理轉變方面的溝通” 。主題 鏈接1. https:/www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/Devi

118、ceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM263366.pdf 2. https:/www.fda.gov/MedicalDevices/Safety/ReportaProblem/ucm385880.htm 3. https:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm620246.htm 4. https:/ 5. https:/www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medical-devic

119、es/activities/announcements/notice-digital-health-technologies.html5 6. https:/ 44科睿唯安 | 生命科學創新報告方法學該創新報告利用科學文獻、 專利和藥物管線以及藥物靶點-適應癥來支持數據， 旨在深入了解這些來源的交叉點?！把芯壳把亍?的方法論“研究前沿” 包括一系列被大量引用的 “核心” 論文 （即世界上最常被引用的論文中排名前1的論文） ， 這些論文經常被一起引用 （共同引用） ?！把芯壳把亍?代表了相關領域前沿的被大量應用的研究主題的核心。 本分析中使用的302個 “研究前沿” ， 是在WebofScience中跨所有學科的8,819個 “研究前沿” 的生物醫學和臨床科學關鍵詞中選擇出來的。 302個 “研究前沿” 包括2,193篇個人論文。 這些 “研究前沿” 論文的平均出版年份是2014.9。 它們被引用的總次數為258,966次， 平均每個 “研究前沿” 被引用的次數為857.5次， 每篇論文的引用次數為118.1次。 這個鏈接有對 “研究前沿” 的更詳細的描述。