醫藥行業GLP~1專題分析報告：從強效降糖藥到神奇減肥藥GLP~1風云再起-221124（33頁）.pdf

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1、-1-敬請參閱最后一頁特別聲明 王班王班 分析師分析師 SAC 執業編號：執業編號：S1130520110002(8621)60870953 wang_ 王維肖王維肖 聯系人聯系人 從強效降糖藥到神奇減肥藥從強效降糖藥到神奇減肥藥：GLPGLP-1 1 風云風云再起再起 基本結論基本結論 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑能夠通過激動胰高血糖素樣肽-1 受體，發揮腸促胰島素的作用而產生降糖效果，是一類既能降血糖，又能降低體重的促胰島素分泌藥物，還在心血管保護作用中表現出優勢。GLP-1 受體是治療 2 型糖尿病及肥胖癥最有效的靶點之一，目前在 AD方面的臨床試驗也在開展。GLP-1 受

2、體激動劑處在 2 型糖尿病診療指南的二聯治療的行列中，度拉糖肽和司美格魯肽是臨床應用最廣泛的兩種GLP-1 受體激動劑。2014 年，利拉魯肽被美國 FDA 批準用于肥胖癥治療，拉開了 GLP-1 受體激動劑用于肥胖癥治療的序幕。禮來 GIP/GLP-1 雙重激動劑 tirzepatide 在國內臨床獲批。GLP-1 藥物市場前景廣闊，成長潛力大。經過初步推算，GLP-1 藥物在糖尿病患者中應用市場空間預計將超過 250 億人民幣，GLP-1 藥物在肥胖癥患者中應用市場空間將超過 200 億人民幣。除 GLP-1 單靶點藥物以外，全球在研的多靶點激動劑大部分集中在GLP-1R/GIPR、GLP

3、-1R/GCGR 領域。其中，GLP-1R/GIPR 領域由禮來的替西帕肽領銜，已獲得 FDA批準上市。GLP-1R/GIPR/GCGR 三靶點激動劑可能表現出更強勁的療效，禮來和韓美藥業已將各自的產品推進至期臨床試驗。國內已上市的 8 款 GLP-1 受體激動劑，占據市場份額最多的是諾和諾德的司美格魯肽及禮來的度拉糖肽。目前國內除已上市的 8 款 GLP-1 受體激動劑外，Tirzepatide（禮來）已申報 NDA；還有 6 款藥物進展較快處于臨床 III 期，包括 IBI362（信達生物）、蘇帕魯肽（銀諾醫藥）、格魯塔株單抗（鴻運華寧）、聚乙二醇化艾塞那肽（派格生物）、艾本那肽（常山生化

4、）、Efpeglenatide（韓美藥品）等。主要適應癥為糖尿病、減重 以及 非酒 精性 脂肪 性肝 炎等。另外 GX-G6（石藥 集團），ecnoglutide（先為達生物），HR170331（恒瑞醫藥），TTP273（中美華東）等藥物處于臨床 II 期。此外，利拉魯肽中國專利已到期，華東醫藥，翰宇醫藥，通化東寶已提交上市申請，其中華東醫藥已提交肥胖適應癥上市申請。司美格魯肽中國專利將于 2026 年到期，九源基因、中美華東、麗珠集團跟進研發。上游 CDMO 方面，藥明康德（合全藥業）、凱萊英的多肽研發平臺重磅項目推進不斷，諾泰生物具有專家團隊領銜的多肽及小分子藥物的CDMO 平臺，圣諾生物

5、、昂博制藥也是多肽藥物研發及生產方面的領導者，九洲藥業也在積極拓展相關業務布局。投資建議投資建議 建議關注全球及國內 GLP-1 領域研發進展，關注相關藥企及其產業鏈投資機遇。建議關注：信達生物，恒瑞醫藥，石藥集團，華東醫藥，藥明康德等。風險提示風險提示 產品研發不及預期風險，市場競爭加劇風險，新冠疫情發展變化風險，產品產能不及預期風險，政策風險等。2022 年年 11 月月 24 日日 GLP-1 專題分析報告 行業專題研究報告行業專題研究報告 證券研究報告 醫藥組 用使箱郵共公司公限有理管金基商招供僅告報此GLP-1 專題分析報告-2-敬請參閱最后一頁特別聲明 內容目錄內容目錄 GLP-1

6、 靶點、作用機制及主要競爭格局.5 GLP-1 受體在體內分布廣泛.5 含 GLP-1 在內的多受體激動劑作用機制.5 GLP-1 受體激動劑單靶點競爭格局.7 GLP-1 受體多靶點產品研發百舸爭流.8 GLP-1 是 2 型糖尿病治療的明星靶點.8 慢病之王糖尿病.8 全球約 10%的人口為糖尿病患者.9 新型降糖藥物 GLP-1 受體激動劑.10 GLP-1 藥物糖尿病領域市場空間預測.14 GLP-1 受體激動劑轉戰肥胖癥.14 肥胖人群逐漸增加，肥胖嚴重影響人類健康.14 GLP-1 受體激動劑減肥效果顯著.17 GLP-1 藥物肥胖癥領域市場空間預測.18 GLP-1 受體激動劑從

7、降糖減脂到治療阿爾茲海默癥.18 國內外公司 GLP-1 創新藥研發進展.19 禮來 tirzepatide 首次實現藥物減重超 20.21 信達生物 GLP-1R/GCGR 雙激動劑 IBI362 啟動治療肥胖臨床 III期研究.22 銀諾醫藥蘇帕魯肽兩項 III期臨床完成患者入組.23 鴻運華寧 GMA105 減肥適應癥 Ib/II期完成首例給藥.24 派格生物長效 GLP-1 受體激動劑聚乙二醇艾塞那肽啟動 III期臨床.24 先為達 GLP-1 候選藥物 Ecnoglutide 達到 II期臨床主要終點.25 恒瑞醫藥長效+口服 GLP-1 藥物 SHR-2042 以及 GCGR 抗體

8、/GLP-1 融合蛋白 SHR-1816 均在國內獲批臨床.25 正大天晴 FGF21/GLP-1 雙功能蛋白 AP026.25 輝瑞兩款小分子口服 GLP-1 受體激動劑減重數據積極.25 國內多肽產業鏈全景梳理.27 藥明康德（合全藥業）是全球領先的一體化多肽平臺.27 凱萊英具有完善領先的多肽等化學大分子全流程一體化 CDMO 平臺.27 諾泰生物是國內頭部專家領銜的多肽及小分子藥物 CDMO 企業.28 圣諾生物是國內一流的專業化多肽類藥物開發者.29 昂博制藥是全球肽 CDMO 領導者.29 九洲藥業已建成多肽研發平臺和制劑 CDMO 平臺.30 基本結論.31 投資建議.31 風險

9、提示.31 2YaXuZsYfWoWmP9P8QbRnPmMpNtReRoPnMeRoMrM9PnNvMuOoMrNuOoMrRGLP-1 專題分析報告-3-敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表目錄圖表目錄 圖表 1：GLP-1 受體激動劑作用機制.5 圖表 2：GLP-1 與胰島淀粉樣蛋白具有協同作用.6 圖表 3：GLP-1 受體激動劑與基礎胰島素的作用互補.6 圖表 4：GIP的生理效應.7 圖表 5：GIP與 GLP-1 受體相互作用治療代謝紊亂的潛在機制.7 圖表 6：GCG 和 GLP-1 雙受體激動劑作用機制：.7 圖表 7：國內的 GLP-1 受體激動劑競爭格局.8 圖表 8：多靶點

10、 GLP-1 全球競爭格局.8 圖表 9：II型糖尿病發病機制.9 圖表 10：2021-2045 年全球和每個地區的糖尿病患者人數（20-79 歲）（百萬人）.9 圖表 11：2000-2045 年中國糖尿病患者人數（百萬人）.10 圖表 12：2 型糖尿病診療路徑.10 圖表 13：GLP-1 受體激動劑類降糖藥全球銷售收入(億美元).11 圖表 14：司美格魯肽和度拉糖肽藥理性質對比.12 圖表 15：司美格魯肽和度拉糖肽 HbA1c降幅比較.12 圖表 16：司美格魯肽和度拉糖肽低劑量血糖降幅對比.12 圖表 17：司美格魯肽和度拉糖肽高劑量血糖降幅對比.12 圖表 18：司美格魯肽和

11、度拉糖肽安全性比較.13 圖表 19：司美格魯肽包括心血管結局試驗在內的長期對照a 期試驗的不良反應.13 圖表 20：司美格魯肽主要不良反應事件發生情況.14 圖表 21：GLP-1 受體激動劑長效制劑推薦.14 圖表 22：GLP-1 藥物糖尿病領域市場空間預測.14 圖表 23：肥胖診斷標準.15 圖表 24：2022-2025 年中國肥胖人群預測.15 圖表 25：肥胖癥診療指南.16 圖表 26：2016-2020 全球減肥藥市場規模（億美元）.16 圖表 27：2016-2021 中國減肥藥市場規模（億元）.16 圖表 28：減肥藥物競爭格局.17 圖表 29：利拉魯肽與司美格魯肽

12、臨床數據比較.17 圖表 30：司美格魯肽與度拉糖肽減重數據對比.18 圖表 31：GLP-1 藥物肥胖癥領域市場空間預測.18 圖表 32：GLP-1在 AD 中的神經保護機制.19 圖表 33：國內外 GLP-1 創新藥在研情況.20 圖表 34：國內 GLP-1 生物類似藥企業在研情況.21 圖表 35：tirzepatide 減重臨床數據.22 GLP-1 專題分析報告-4-敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表 36：IBI362 低劑量減重（II期臨床數據）.23 圖表 37：IBI362 高劑量組減重（Ib 臨床數據）.23 圖表 38：IBI362 高劑量組腰圍變化（Ib 臨床數據）.

13、23 圖表 39：PB-119 血糖降幅臨床數據.24 圖表 40：PB-119 空腹血糖降幅臨床數據.24 圖表 41：PF-07081532 降糖臨床數據.26 圖表 42：PF-07081532 減重臨床數據.26 圖表 43：danuglipron 降糖臨床數據.26 圖表 44：danuglipron 減重臨床數據.26 圖表 45：合全藥業全自動高通量多肽合成儀配臵.27 圖表 46：凱萊英多肽生產設施.28 圖表 47：諾泰生物多肽藥物 CDMO/CMO 具備的能力.29 圖表 48：圣諾生物核心技術及應用情況.29 圖表 49：昂博制藥中美生產基地.30 GLP-1 專題分析報

14、告-5-敬請參閱最后一頁特別聲明 GLP-1 靶點、作用機制及主要競爭格局靶點、作用機制及主要競爭格局 GLP-1 受體受體在體內分布廣泛在體內分布廣泛 胰高血糖素樣肽 1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑屬于腸促胰素類藥物。GLP-1 主要由回腸和結腸中的 L 細胞分泌，以葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島細胞分泌胰島素，參與機體血糖穩態調節。人體分泌的 GLP-1 半衰期很短，僅為 12min，分泌到血液循環后易被二肽基肽酶 4（DPP-4）快速降解而失去促胰島素分泌的活性。為了充分發揮 GLP-1 的“天然”作用，藥物研發人員對其結構進行修飾，開發了一系列

15、 GLP-1 受體激動劑。GLP-1 受體激動劑可發揮與天然 GLP-1 相同的生物學作用，還能避免被降解失去活性，從而延長作用時間，發揮調節血糖，治療糖尿病的作用。GLP-1 受體廣泛分布于全身多個器官或組織，除胰腺外還包括中樞神經系統、胃腸道、心血管系統、肝臟、脂肪組織、肌肉等，因此 GLP-1 受體激動劑具有多重降糖機制。包括促進胰島素生物生成和分泌；增加胰島素敏感性；抑制胰高血糖素分泌；抑制-細胞凋亡，促進-細胞增殖；減少肝糖輸出；抑制食欲，增加飽腹感；延緩胃排空和胃腸蠕動。圖表圖表1：GLP-1受體受體激動劑作用機制激動劑作用機制 來源：PubMed，國金證券研究所 含含 GLP-1

16、 在內的多受體激動劑在內的多受體激動劑作用機制作用機制 由于 GLP-1 受體分布廣泛，可以與其他受體共同調節關鍵靶組織的代謝且GLP-1 受體激動劑的療效與安全性已經得到證實，所以開發含 GLP-1 在內的多受體激動劑也備受關注。目前，已有多種有潛力的分子在臨床前或臨床試驗中與 GLP-1 受體激動劑聯合制成復方制劑或多受體激動劑，例如長效人胰淀素(IAPP)類似物、膽囊收縮素 A受體(CCK1R)激動劑、成纖維細胞生長因子 21(FGF 21)、胰高糖素(GCG)、葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)、胰島素、多肽 YY（PYY）及胃泌酸調節素等。在眾多未來新星中，重點介紹已上市或進入臨床后

17、期開發階段的候選藥物。GLP-1 與胰島淀粉樣蛋白（amylin）均可減緩胃排空，同時還均可作用于中樞神經系統上的受體，從而降低食欲，最終起到降低血糖與體重的作用。如果能將 GLP-1 和胰島淀粉樣蛋白結合在一個單獨的分子中，同時激動二者的受體，就產生青出于藍而勝于藍的藥效。GLP-1 專題分析報告-6-敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表圖表2：GLP-1與與胰島淀粉樣蛋白胰島淀粉樣蛋白具有協同作用具有協同作用 來源：PubMed，國金證券研究所 胰島素與 GLP-1 受體激動劑合劑：胰島素與 GLP-1 受體激動劑均具有降低血糖的作用。而胰島素應用可能帶來體重增加的副作用，這又恰好能被GLP-1

18、 受體激動劑的減重作用所“糾正”。這種作用機制上的互補，可以在增強降糖效果的同時避免體重增加帶來的各種代謝問題。目前已經有兩種胰島素與 GLP-1 受體激動劑合劑獲得了 FDA 的上市批準：德谷胰島素/利拉魯肽復方制劑（IDegLira）與甘精胰島素/利司那肽復方制劑（iGlarLixi）。圖表圖表3：GLP-1受體激動劑受體激動劑與基礎胰島素的作用互補與基礎胰島素的作用互補 來源：PubMed，國金證券研究所 GLP-1/GIP 雙受體激動劑：葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）是一種 42個氨基酸組成的多肽，由主要位于近端小腸的 K 細胞分泌，是第一個被發現的腸促胰素。在早期的研究中，T2D

19、M 患者急性輸注 GIP 引發的促胰島素分泌效應減弱，限制了其作為藥物開發靶點的可能性。但近年來的研究發現，T2DM 患者在接受降糖藥物治療，改善血糖控制后，GIP 的促胰島素作用可以得到恢復。此外，GIP 能作用于骨和脂肪組織，抑制骨的重吸收，并促進脂肪細胞的脂質合成，進而影響脂代謝與脂肪分布，其效應獨立于胰島素作用；GIP 還可能通過激活下丘腦中的 GIPR+神經元，減少食GLP-1 專題分析報告-7-敬請參閱最后一頁特別聲明 物攝入，減輕體重。因此，GLP-1 與 GIP 兩種腸促胰素的聯合給藥是一種具有潛力的治療策略。同時激動二者受體的單分子雙重激動劑是主要的研發方向之一，已經進入臨床

20、階段的藥物包括 Tirzepatide 以及 NN9389，均在臨床研究中表現出降糖與減脂的獲益。圖表圖表4：GIP的生理效應的生理效應 圖表圖表5：GIP與與GLP-1受體受體相互作用治療代謝紊亂的潛在機制相互作用治療代謝紊亂的潛在機制 來源：PubMed，國金證券研究所 來源：PubMed，國金證券研究所 GCG 和 GLP-1 雙受體激動劑：胰高糖素（GCG）由胰島細胞分泌，其主要生理作用是迅速升高血糖水平。但是胰高糖素同樣可通過結合胰高糖素受體（GCGR）和 GLP-1 受體，來發揮抑制食物攝入，進而減輕體重的作用。這一作用與其肝臟脂質合成路徑中多種酶的磷酸化和抑制相關。BI 4569

21、06 作用于大腦、肝、胰腺等器官組織上的 GLP-1 和 GCG 受體產生療效，進而為肥胖、T2DM 及伴有 NASH 共病的患者提供了一種新的治療可能 。圖表圖表6：GCG 和和GLP-1雙受體激動劑作用機制：雙受體激動劑作用機制：來源：PubMed，國金證券研究所 GLP-1 受體激動劑單靶點競爭格局受體激動劑單靶點競爭格局 近十余年來，降糖藥物的研發取得重大進展，多種新型降糖藥物陸續上市，其中在國內已有 8 款 GLP-1 受體激動劑上市。四款為短效注射劑，包括需GLP-1 專題分析報告-8-敬請參閱最后一頁特別聲明 要每日 13 次皮下注射的短效注射劑，艾塞那肽、利拉魯肽、貝那魯肽和利

22、司那肽。另外四款為長效注射劑，分別是艾塞那肽微球、度拉糖肽、洛塞那肽和司美格魯肽。另外司美格魯肽（索馬魯肽）的口服片劑在 2020 年 6 月 29 日在日本上市，這是首個上市口服 GLP-1 藥物，而國內上市的 GLP-1 藥物均為注射劑型，2022 年 5 月 27 日，司美格魯肽片在中國申報上市獲受理，是國內首個申報上市的 GLP-1 受體激動劑口服制劑。圖表圖表7：國內的：國內的GLP-1受體受體激動劑競爭格局激動劑競爭格局 來源：醫藥魔方，國金證券研究所 GLP-1 受體受體多靶多靶點產品研發點產品研發百舸爭流百舸爭流 GLP-1 受體激動劑一直是糖尿病領域的研發熱點，也是目前全球市

23、場占有率最高的非胰島素類糖尿病藥物，多款明星產品如度拉糖肽、司美格魯肽等在 2021 年都有不錯的業績表現。因此，迭代產品 GLP-1 受體多靶點激動劑的開發也成為熱門競爭方向。目前，全球在研的多靶點激動劑大部分集中在 GLP-1/GIPR、GLP-1/GCGR 領域。其中，GLP-1/GIPR 領域由禮來的替西帕肽領銜，已獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準上市。不僅是雙靶點激動劑，GLP-1/GIPR/GCGR 三靶點激動劑也有可能表現出更強勁的療效，禮來和韓美藥業已將各自的產品推進至 II 期臨床試驗。此外，GLP-1 還有與 GCGR、FGF21R、GLP-2R 等結合成單分子的雙受體

24、、三受體激動劑的可能性。禮來的替西帕肽在 GLP-1/GIP雙重受體激動劑開發上一騎絕塵，臨床上具有顯著降血糖及減重的效果?；蛟S由于禮來在 GLP-1/GIPR 領域的領先優勢，其他跨國藥企的布局似乎更偏向于開發 GLP-1/GCG 雙重受激動劑。圖表圖表8：多靶點：多靶點GLP-1全球競爭格局全球競爭格局 來源：醫藥魔方，國金證券研究所 GLP-1 是是 2 型糖尿病治療的明星靶點型糖尿病治療的明星靶點 慢病之王糖尿病慢病之王糖尿病 GLP-1 專題分析報告-9-敬請參閱最后一頁特別聲明 糖尿病是一組常見的以葡萄糖和脂肪代謝紊亂、血漿葡萄糖水平增高為主要臨床特點的一組代謝內分泌疾病。根據美國

25、糖尿病學會發布的2020 年糖尿病醫學診療標準，糖尿病分為四類：1 型糖尿病、2 型糖尿病、妊娠期糖尿病和特殊類型糖尿病。其中 2型糖尿病最為常見，占我國糖尿病患者的 95%以上。2 型糖尿病的病因為胰島素抵抗以及胰島素的代償性分泌不足。2 型糖尿病患者在確診前可長無明顯臨床癥狀。圖表圖表9：II型糖尿病發病機制型糖尿病發病機制 來源：PubMed，國金證券研究所 全球約全球約 10%的人口為糖尿病患者的人口為糖尿病患者 全球共有 4.63 億人患有糖尿病，平均每 10 個成人（20-79 歲）中有 1 個患有糖尿病，預計到 2030 年糖尿病病人達到 5.8 億人，到 2045 年糖尿病人數

26、躍升至 7 億人。圖表圖表10：2021-2045年全球和每個地區的糖尿病患者人數（年全球和每個地區的糖尿病患者人數（20-79歲）歲）（百萬人）（百萬人）來源：IDF2020 年第九版全球糖尿病概覽，國金證券研究所 0100200300400500600700800北美&加勒比海 中東&北非 南美&中美洲 非洲 東南亞 西太平洋 歐洲 全球 201920302045GLP-1 專題分析報告-10-敬請參閱最后一頁特別聲明 IDF 地圖數據顯示，過去的 10 年間（2011 年2021 年），我國糖尿病患者人數由 9000 萬增加至 1.4 億，增幅達 56%，其中約 7283 萬名患者尚未被

27、確診，比例高達 51.7%。未來 20 余年，雖然我國糖尿病患病率增速會趨于平穩，但患者總數將增加到 2030 年的 1.64 億和 2045年的 1.75 億。圖表圖表11：2000-2045年中國糖尿病患者人數年中國糖尿病患者人數（百百萬人）萬人）來源：2021IDF 全球糖尿病地圖，國金證券研究所 對于 2 型糖尿病，若無禁忌證且可耐受，一線療法仍是二甲雙胍+全面的生活方式干預。1）對于伴有動脈粥樣硬化性疾病的糖尿病患者，推薦在二甲雙胍+全面生活方式干預的基礎上加用 SGLT-2 抑制劑或 GLP-1 受體激動劑。2）對于以心衰和腎功能不全為主的糖尿病患者，薦在二甲雙胍+全面生活方式干預

28、的基礎上聯合應用 SGLT-2 抑制劑，如不能耐受 SGLT-2i，則聯用 GLP-1 受體激動劑。3）對于 2 型糖尿病不合并上述疾病者，則口服藥物不受限制，以血糖及糖化血紅蛋白達標為最重要指標。4）胰島素治療 圖表圖表12：2 型糖尿病診療路徑型糖尿病診療路徑 來源：中國 2 型糖尿病防治指南（2020 年版），國金證券研究所 新型降糖藥物新型降糖藥物 GLP-1 受體激動劑受體激動劑 22.56 90.05 140.87 164.07 174.43 0.0020.0040.0060.0080.00100.00120.00140.00160.00180.00200.002000201120

29、2120302045GLP-1 專題分析報告-11-敬請參閱最后一頁特別聲明 通過 2 型糖尿病診療路徑可以看到，胰高血糖素樣肽-1 受體（glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1 受體）是治療 2 型糖尿病最有效的靶點之一。目前 GLP-1 受體激動劑處在 2 型糖尿病診療指南的二聯治療的行列中。盡管有幾種 GLP-1 受體激動劑藥物在臨床上已批準用于 T2DM的治療，但目前上市藥物的局限性限制了其廣泛應用。有些 GLP-1 受體激動劑為短效注射劑型的肽類藥物，患者需要頻繁注射，體驗感不佳，因此患者更偏愛長效注射劑型。目前我國上市的 GLP-1 受體激動劑

30、長效制劑包括艾塞那肽微球、洛塞那肽、度拉糖肽和司美格魯肽共 4 種，其中度拉糖肽和司美格魯肽是臨床應用最廣泛的兩種 GLP-1 受體激動劑。目前全球范圍內已經批準上市的 GLP-1 類藥物有 8 款，每周注射 1 次的長效制劑有 5 款。市場上最主流的 GLP-1 藥物主要是 Victoza（利拉魯肽，每日注射 1 次）、Trulicity（度拉糖肽，每周注射 1 次）、Ozempic（司美格魯肽，每周注射 1 次）、Bydureon（艾塞那肽微球，每周注射 1 次）。這 8款產品 2020 年全球市場規模大約為 124 億美元，諾和諾德和禮來合計占比 95%。禮來 Trulicity 和諾和

31、諾德 Ozempic 目前處于快速增長期。圖表圖表13：GLP-1受體受體激動劑類降糖藥全球銷售收入激動劑類降糖藥全球銷售收入(億美元億美元)來源：醫藥魔方，國金證券研究所 重點對比市場上降血糖作用最顯著的兩個 GLP-1 受體激動劑長效注射劑。SUSTAIN 7 是兩個 GLP-1 受體激動劑長效制劑司美格魯肽和度拉糖肽的“頭對頭”臨床試驗。司美格魯肽和度拉糖肽均屬于 GLP-1 受體激動劑長效制劑,但二者延長半衰期機制、半衰期和分子量大小不同。0204060801001201402014201520162017201820192020Victoza（諾和諾德）Byetta（阿斯利康）Byd

32、ureon（阿斯利康）Tanzeum（GSK）Trulicity（禮來）Ozempic（諾和諾德）Rybelsus（諾和諾德）GLP-1 專題分析報告-12-敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表圖表14：司美格魯肽和度拉糖肽藥理性質對比：司美格魯肽和度拉糖肽藥理性質對比 來源：PubMed，國金證券研究所 經過 40 周的治療，司美格魯肽降 HbA1c達 1.8%,HbA1c達標率高達 79%，同時顯著降低空腹血糖、平均 7 點自我監測血糖、降低舒張壓、提高復合達標率，均顯著優于度拉糖肽。司美格魯肽治療 40 周顯著降低 HbA1c水平達 1.8%，優于度拉糖肽。圖表圖表15：司美格魯肽和度拉糖肽：

33、司美格魯肽和度拉糖肽HbA1c降幅比較降幅比較 來源：lancet，國金證券研究所 司美格魯肽治療 40 周后平均 7 點自測血糖降幅顯著大于度拉糖肽，降血糖效果更顯著：低劑量組-2.4 VS-2.0(p=0.0014)；高劑量組-3.0 VS-2.3(p0.0001)。圖表圖表16：司美格魯肽和度拉糖肽低劑量血糖降幅對比：司美格魯肽和度拉糖肽低劑量血糖降幅對比 圖表圖表17：司美格魯肽和度拉糖肽高劑量血糖降幅對比：司美格魯肽和度拉糖肽高劑量血糖降幅對比 來源：Lancet，國金證券研究所 來源：Lancet，國金證券研究所 GLP-1 專題分析報告-13-敬請參閱最后一頁特別聲明 通過頭對頭

34、實驗比較，司美格魯肽和度拉糖肽安全性相似，惡心是最常見的不良事件，多呈輕中度不良反應。圖表圖表18：司美格魯肽和度拉糖肽安全性比較：司美格魯肽和度拉糖肽安全性比較 來源：PubMed，國金證券研究所 司美格魯肽可能具有誘發甲狀腺 C 細胞腫瘤風險：在嚙齒類動物中，司美格魯肽可引起甲狀腺 C 細胞腫瘤。尚不清楚司美格魯肽能否導致人類甲狀腺 C 細胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌（MTC），因為臨床或非臨床研究均無法確定其與人類的相關性。司美格魯肽不得用于有 MTC 既往史或家族史患者以及 2 型多發性內分泌腫瘤綜合征患者（MEN 2）。應告知患者可能的 MTC 風險及甲狀腺腫瘤的癥狀。導致停用司美格魯肽

35、的最常見的不良事件為胃腸道事件。司美格魯肽 0.5mg 組和 1mg 組分別有 17.0%和 19.9%的患者發生惡心，12.2%和 13.3%的患者腹瀉，6.4%和 8.4%的患者嘔吐。大多數事件的嚴重程度為 輕度至中度，且持續時間短。分別有 3.9%和 5%的患者因不良事件停藥。這些事件最常在治療的最初幾個月內報告。圖表圖表19：司美格魯肽包括心血管結局試驗在內的長期對照司美格魯肽包括心血管結局試驗在內的長期對照a期試驗的不良反應期試驗的不良反應 來源：司美格魯肽藥品說明書，國金證券研究所 司美格魯肽組最常見的不良反應是胃腸道反應，通常為惡心、便秘、腹瀉和嘔吐，但大多持續時間較短，且多為輕

36、中度，司美格魯肽組發生的概率為 41.9%（224/535 例），安慰劑組發生的概率為 26.1%（70/268 例）。0102030405060胃腸道不良事件 惡心 腹瀉 嘔吐 便秘 司美格魯肽0.5 mg 度拉糖肽0.75 mg 司美格魯肽1 mg 度拉糖肽1.5 mg GLP-1 專題分析報告-14-敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表圖表20：司美格魯肽主要不良反應事件發生情況：司美格魯肽主要不良反應事件發生情況 來源：PubMed，國金證券研究所 市場上多款 GLP-1 受體激動劑長效制劑可供選擇，其中度拉糖肽和司美格魯肽的降糖以及減重效果最好值得一提的是，兩個藥物均具有心血管保護機制。圖

37、表圖表21：GLP-1受體激動劑受體激動劑長效制劑推薦長效制劑推薦 來源：Insight，國金證券研究所 GLP-1 藥物糖尿病領域藥物糖尿病領域市場空間市場空間預測預測 據 2021 IDF 全球糖尿病地圖統計，目前國內 2 型糖尿病人數為 1.1 億人，假設 GLP-1 藥物滲透率為 2%，則 GLP-1 在糖尿病領域使用人數為 563.5萬人。假設 GLP-1 藥物隨著普及率和使用率的增長，每支的平均單價為300 元，每年使用 52 支，依從性為 70%，則年治療費用達到 1.1 萬元。在以上假設下，GLP-1 藥物在糖尿病患者中應用市場空間將達到 281.3 億元。圖表圖表22：GLP

38、-1藥物糖尿病領域市場藥物糖尿病領域市場空間空間預測預測 來源：2021 IDF 全球糖尿病地圖，國金證券研究所 GLP-1 受體受體激動劑激動劑轉戰肥胖癥轉戰肥胖癥 肥胖肥胖人群逐漸增加，肥胖嚴重影響人類健康人群逐漸增加，肥胖嚴重影響人類健康 GLP-1 專題分析報告-15-敬請參閱最后一頁特別聲明 肥胖癥是指機體脂肪總含量過多和/或局部含量增多及分布異常，是由遺傳和環境等多種因素共同作用而導致的慢性代謝性疾病。肥胖主要包括 3 個特征：脂肪細胞的數量增多、體脂分布的失調以及局部脂肪沉積。無明顯病因者稱單純性肥胖癥，有明確病因者稱為繼發性肥胖癥。肥胖診斷標準：BMI 是衡量肥胖的常用指標：目

39、前常用的體重指數（body mass index）簡稱 BMI，又譯為體質指數。研究表明，大多數個體的體重指數與身體脂肪的百分含量有明顯的相關性，能較好地反映機體的肥胖程度。以體重指數對肥胖程度的分析，國際上通常用世界衛生組織（WHO）制定的體重指數界限值，即體重指數在 24.028.0 為超重，大于等于 28 為肥胖。圖表圖表23：肥胖診斷標準：肥胖診斷標準 來源：WHO，國金證券研究所 隨著我國經濟的飛速發展，國民生活水平不斷提升，但近年來由于不良的飲食習慣以及體力活動的減少，預計未來我國超重及肥胖人數將繼續呈增長趨勢，預計 2022 年中國超重及肥胖人數將達到 2.26 億人，2025

40、年中國超重及肥胖人數將突破 2.65 億人，肥胖相關并發癥有很多，包括 2 型糖尿病、心臟病、阻塞性睡眠呼吸暫停、慢性腎病、非酒精性脂肪肝和癌癥。肥胖患者由于形體不美,容易出現自卑、憂郁、焦慮等心理障礙，很顯然,肥胖已成為影響人們健康的重要因素,因此預防肥胖的發生就顯得極為必要。圖表圖表24：2022-2025年中國肥胖人群預測年中國肥胖人群預測 來源：弗若斯特沙利文，國金證券研究所 肥胖癥治療的兩個主要環節是減少熱量攝取及增加熱量消耗。強調以行為、飲食、運動為主的綜合治療，必要時輔以藥物或手術治療。繼發性肥胖癥應針對病因進行治療。各種并發癥及伴隨病應給予相應的處理。5.15%5.20%5.2

41、5%5.30%5.35%5.40%5.45%5.50%5.55%5.60%22.12.22.32.42.52.62.72022E2023E2024E2025E中國超重及肥胖人數（億人）同比增長（%）GLP-1 專題分析報告-16-敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表圖表25：肥胖癥診療指南：肥胖癥診療指南 來源：肥胖癥基層診療指南（2019 版），國金證券研究所 減肥藥接受度持續提高。減肥藥是具有減肥瘦身作用的藥品。隨著審美觀念的改變，衍生出來的一種能夠使人們達到目的的藥品。因其能讓身體更快的減肥效果而受到減肥需求者的喜愛。根據弗若斯特沙利文統計，2016-2020 年，全球減肥藥物市場規模由 18

42、.0 億美元增長至 26.0 億美元，CAGR 為 7.6%；2016-2021 年，中國減肥藥物市場規模由 2016 年的 2.6億元增長至 2021 年的約 30 億元，CAGR 達 50.3%。圖表圖表26：2016-2020全球減肥藥市場規模（億美全球減肥藥市場規模（億美元）元）圖表圖表27：2016-2021中國減肥藥市場規模（億元）中國減肥藥市場規模（億元）來源：弗若斯特沙利文,國金證券研究所 來源：弗若斯特沙利文,國金證券研究所 目前市場上主要的減肥藥有以下幾種：奧利司他（羅氏），芬特明托吡酯（vivus），納曲酮安非他酮（武田制藥），利拉魯肽（諾和諾德），司美格魯肽（諾和諾德）

43、。0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%10.00%12.00%14.00%16.00%05101520253020162017201820192020全球減肥藥市場規模（億美元）增速（%）-20.00%0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%100.00%120.00%140.00%05101520253035201620172018201920202021中國減肥藥市場規模（億元）增速（%）GLP-1 專題分析報告-17-敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表圖表28：減肥藥物競爭格局：減肥藥物競爭格局 來源：醫藥魔方，國金證券研究所 GLP-1 受體受體激動劑減肥效

44、果顯著激動劑減肥效果顯著 GLP-1 是目前減肥市場上最熱門的靶點。2014 年，利拉魯肽被美國 FDA批準用于肥胖癥治療，拉開了 GLP-1 受體激動劑用于肥胖癥治療的序幕。近年來，GLP-1 受體靶點正在成為減重藥研發的主流方向，GLP-1 受體激動劑在降低血糖的同時還可以通過抑制食欲來降低體重，實現減肥，已有臨床證明了其良好的減重效果和安全性優勢。最初 GLP-1 受體激動劑的首選適應癥為二型糖尿病，近年來，GLP-1 受體激動劑展現出了優異的減重能力，商業價值正在進一步擴大。目前全球范圍內已經獲批的 GLP-1 受體激動劑減肥藥，只有諾和諾德的利拉魯肽、司美格魯肽，中國尚無 GLP-1

45、 受體激動劑減肥藥上市。多款GLP-1 受體激動劑處于臨床在研階段。將利拉魯肽與司美格魯肽 III 期臨床試驗對比，司美格魯肽在減重方面表現更為優秀，體重減輕的比例更高。對比兩藥不良反應的發生率，對于1次不良反應的發生率兩藥相當。圖表圖表29：利拉魯肽與司美格魯肽臨床數據比較：利拉魯肽與司美格魯肽臨床數據比較 來源：Insight，國金證券研究所 GLP-1 專題分析報告-18-敬請參閱最后一頁特別聲明 司美格魯肽與度拉糖肽在減重方面均有較其他已上市 GLP-1 受體激動劑更好的表現，因此在臨床應用也比較廣泛。將兩者 III 期臨床數據對比發現，司美格魯肽減重達 6.5kg，顯著優于度拉糖肽。

46、圖表圖表30：司美格魯肽與度拉糖肽減重數據對比：司美格魯肽與度拉糖肽減重數據對比 來源：Lancet，國金證券研究所 GLP-1 藥物藥物肥胖癥領域肥胖癥領域市場市場空間空間預測預測 據中國居民營養與慢性病狀況報告（2020 年）數據顯示，中國成人的超重比例為 34.3%，肥胖的比例為 16.4%，2021 年中國肥胖人數為 2.3 億人，假設國內成人肥胖比例每年逐步增長 5%，肥胖癥藥物干預比例為 8%，GLP-1 滲透率為 30%，則 GLP-1 肥胖癥使用人群為 9.02 百萬人。針對肥胖癥司美格魯肽注射液的起始劑量為 0.25mg，每周一次；4 周后，應增至0.5mg，每周一次治療至少

47、 4 周后，劑量可增至 1mg/每周一次；則一年需要使用 15 支，人均年度治療費用 2700 元，在以上假設下，GLP-1 藥物在肥胖患者中應用市場空間將達到 243.6 億人民幣。圖表圖表31：GLP-1藥物藥物肥胖癥肥胖癥領域市場領域市場空間空間預測預測 來源：中國居民營養與慢性病狀況報告（2020 年），國金證券研究所 GLP-1 受體激動劑從降糖減脂到治療阿爾茲海默癥受體激動劑從降糖減脂到治療阿爾茲海默癥 阿爾茨海默病(Alzheimers disease,AD)的特征是-淀粉樣蛋白(A)肽的過量生產，一直以來 A毒性被認為是 AD 的主要原因，近年來研究人員發現腦能量不足和代謝改變

48、對 AD 的影響不容小覷。近日有研究探討了GLP-1 在 AD 中的糖酵解調節作用，并揭示其神經保護機制。研究發現GLP-1 通過增強有氧糖酵解和減少氧化磷酸化作用改善 5FAD 小鼠的認知功能水平和大腦中的氧化應激，并且可緩解 A誘導的星形膠質細胞糖酵解下降，從而導致氧化磷酸化（OXPHOS）水平下降以及活性氧(ROS)的產生。其機制涉及 GLP-1 激活 PI3K/Akt 通路。該研究揭示了 GLP-1 調節星形細胞糖酵解的能力，提供了 GLP-1 在 AD 中的神經保護機制并為AD 的能量調節治療提供了可行性的支持。GLP-1 專題分析報告-19-敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表圖表32：

49、GLP-1在在AD中的神經保護機制中的神經保護機制 來源：PubMed，國金證券研究所 Clinical Trials 顯示：諾和諾德的司美格魯肽在海外開展 AD 的國際多中心III 期臨床，2021 年 11 月諾和諾德 GLP-1 司美格魯肽片劑在中國啟動 III期臨床，針對輕度阿爾茲海默癥。國內公司也積極布局 GLP-1 的 AD 適應癥，目前天境生物與石藥百克的GLP-1 藥物 TG103 適應癥為 AD、非酒精性脂肪肝、2 型糖尿病及肥胖。其中 2 型糖尿病及肥胖適應癥進展到臨床 II期，國內外公司國內外公司 GLP-1 創新藥創新藥研發進展研發進展 國內多家企業布局 GLP-1 受

50、體激動劑。目前國內除已上市的 8 款 GLP-1受體激動劑外，Tirzepatide（禮來）已申報 NDA；還有 6 款藥物進展較快處于臨床 III 期，包括 IBI362（信達生物）、蘇帕魯肽（銀諾醫藥）、格魯塔株單抗（鴻運華寧）、聚乙二醇化艾塞那肽（派格生物）、艾本那肽（常山生化）、Efpeglenatide（韓美藥品）等。主要適應癥為糖尿病、減重以及非酒精性脂肪性肝炎等。另外 GX-G6（石藥集團），ecnoglutide（先為達生物），HR170331（恒瑞醫藥），TTP273（中美華東）等藥物處于臨床II期。目前全球已有多個在研的多受體激動劑進入了臨床階段，這類藥物通過嵌合肽或耦合肽

51、的方式合成了 GLP-1/GIP、GLP-1/Glucagon、GLP-1/GIP/Glucagon 等多受體激動劑，從已有的數據結果來看，這些在研新藥在降糖、減重方面的臨床效果較單純的 GLP-1 激動劑類藥物更加優秀。GLP-1 專題分析報告-20-敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表圖表33：國內外：國內外GLP-1創新藥在研情況創新藥在研情況 來源：醫藥魔方，國金證券研究所 GLP-1 專題分析報告-21-敬請參閱最后一頁特別聲明 GLP-1 的生物類似藥物研發方面，利拉魯肽中國專利已到期，華東醫藥，翰宇醫藥，通化東寶已提交上市申請，其中華東醫藥已提交肥胖適應癥上市申請。司美格魯肽中國專利將

52、于 2026 年到期，九源基因、中美華東、麗珠集團跟進研發。圖表圖表34：國內：國內GLP-1生物類似藥企業在研情況生物類似藥企業在研情況 來源：醫藥魔方，國金證券研究所 禮來禮來 tirzepatide 首次實現藥物減重超首次實現藥物減重超 20 2022 年 4 月 28 日，禮來公布其 GLP-1/GIP雙激動劑 tirzepatide 治療肥胖癥或超重群體的全球 3 期臨床試驗 SURMOUNT-1 的關鍵數據。結果顯示，tirzepatide（5 mg、10 mg、15 mg）治療組患者第 72 周時減重效果均顯著優于安慰劑對照組，同時接受最高劑量（15 mg）tirzepatide

53、 治療的亞組平均體重降低 22.5%（約 24 公斤），其中 63%的受試者體重降低至少20%。新聞稿指出，這是在 3 期臨床試驗中首個將體重平均降低超過 20%的在研藥物。SURMOUNT-1 研究是 tirzepatide 在肥胖患者中開展的第一項全球 III 期多中心、隨機、雙盲、平行、安慰劑對照試驗，共入組 2539 名伴有至少一種疾?。ǜ哐獕?、血脂異常、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征或心血管疾病，但不伴有糖尿?。┑姆逝只虺鼗颊?。試驗結果顯示，在治療 72 周之后，tirzepatide 5 mg、10 mg、15 mg 和安慰劑組，受試者體重較基線分別平均減輕 16.0%（16.1kg）

54、、21.4%（22.2kg）、22.5%（23.6kg）和 2.4%（2.4kg），減重超過 5%的患者比例分別為 89.4%、96.2%、96.3%和 28%。同時，5mg 組 32%的個體減重超過 20%，10mg 組這一比例為 56%，15mg 組為 63%。GLP-1 專題分析報告-22-敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表圖表35：tirzepatide減重臨床數據減重臨床數據 來源：禮來公司官網，國金證券研究所 除了藥物療效好以外，tirzepatide 在安全性和耐受性方面的表現也非常的出彩。因為 tirzepatide 的特征與其它基于腸促胰島素的減肥療法相似。因此最常見的不良事件為

55、胃腸道反應，并且通常為輕度至中度。在整個治療過程中嘔吐、惡心等不良反應的患者比例均在百分之十以下。信達生物信達生物 GLP-1R/GCGR 雙激動劑雙激動劑 IBI362 啟動治療肥胖臨床啟動治療肥胖臨床 III 期研究期研究 IBI362（Mazdutide）是信達生物與禮來共同推進研發的一款胃泌酸調節素創新化合物（OXM3）。作為一種與哺乳動物胃泌酸調節素類似的長效合成肽，mazdutide 利用脂肪?；鶄孺溠娱L作用時間，允許每周給藥一次。mazdutide 的作用被認為是通過 GLP-1 受體和 GCGR 的結合和激活介導的，與 OXM 具有相似作用機制，因此預計其可以改善葡萄糖耐量并減

56、輕體重。除了 GLP-1 受體激動劑具有的促進胰島素分泌、降低血糖和減輕體重等作用外，mazdutide 還可能通過 GCGR 的激活具有增加能量消耗和改善肝臟脂肪代謝等效應。IBI362 目前還在開展 2 型糖尿病的臨床試驗，并計劃開展治療非酒精性肝炎的臨床試驗。2022 年 6 月，信達生物公布了 IBI362 低劑量組治療肥胖癥的臨床 II 期試驗結果。這項隨機、雙盲、安慰劑對照的 II 期臨床研究計劃招募 320 名1875 周歲的肥胖癥患者，每周一次皮下注射不同劑量的 IBI362，主要終點為 IBI362 連續給藥 24 周體重較基線的變化。臨床 II 期試驗結果顯示，患者體重相對

57、基線百分比變化的最小二乘均值分別為7.21%（6.35 kg,3.0 mg 組）、10.56%（9.07 kg，4.5 mg 組）、11.57%（9.85 kg，6.0 mg 組）和 1.05%（1.08 kg，安慰劑組）。6.0mg 組體重較基線下降5%/10%/15%的受試者比例分別為 80.3%/50.8%/26.2%。GLP-1 專題分析報告-23-敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表圖表36：IBI362低劑量減重（低劑量減重（II期臨床數據）期臨床數據）來源：信達公司官網，國金證券研究所 2022 年 10 月 17 日，信達生物 mazdutide（IBI362）在中國超重或肥胖受試者

58、中的多次給藥劑量遞增的 Ib 期臨床研究的高劑量隊列結果。IBI362 的兩種劑量方案均顯著降低了體重，其中 9mg 劑量方案的降低更為明顯。從基線到第 12 周，9mg 隊列中接受 IBI362 的參與者體重變化的平均百分比為 11.7%，而接受安慰劑的參與者體重變化的平均百分比為 1.8%。給藥 16 周后，10 mg 隊列中接受 IBI362 治療的受試者平均體重較基線下降 7.62 kg（百分比降幅 9.5%），而接受安慰劑的參與者為體重下降百分比為 3.3%。除了體重的下降，IBI362 9mg 顯著降低了腰圍。圖表圖表37：IBI362高劑量組減重（高劑量組減重（Ib臨床數據）臨床

59、數據）圖表圖表38：IBI362高劑量組腰圍變化（高劑量組腰圍變化（Ib臨床數據）臨床數據）來源：PubMed，國金證券研究所 來源：PubMed，國金證券研究所 銀諾醫藥蘇帕魯肽兩項銀諾醫藥蘇帕魯肽兩項 III 期臨床完成患者入組期臨床完成患者入組 蘇帕魯肽注射液是由上海銀諾醫藥研發的中國首個國產且具自主知識產權的人源長效 GLP-1 藥物，1-2 周注射一次，有望用于治療 2 型糖尿病及相關代謝性疾病。今年 7 月，銀諾醫藥宣布完成兩項 III 期臨床千余例患者入組計劃。其中，YN011-301“蘇帕魯肽注射液在飲食和運動干預后血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者中的多中心、隨機、雙盲、安慰劑

60、對照的有效性和安全性臨床研究”項目由南京大學醫學院附屬鼓樓醫院牽頭組織，朱大龍教授擔任項目的首席研究者。YN011-302“蘇帕魯肽注射液在二甲雙胍治療后血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者中的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的有效性和GLP-1 專題分析報告-24-敬請參閱最后一頁特別聲明 安全性臨床研究”項目由上海交通大學附屬第六人民醫院牽頭組織，首席研究者為中國工程院院士賈偉平教授。一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多劑量遞增研究評估了蘇帕魯肽在 T2D 患者中的安全性、PK/PD 和療效。40 名受試者以 4:1 的比例隨機分配接受蘇帕魯肽（1，2，3 和 4mg）或安慰劑，其中 4mg 組接受

61、1mg 的適應性劑量以減少胃腸道反應。PK 結果顯示，Supa 的 T1/2 為207h，中位 Tmax為 6084h。PD 結果顯示，治療 7 周后，蘇帕魯肽顯著降低了空腹血糖，HbA1c 降低 1.3%并減輕體重。AE 主要是輕度至中度胃腸道癥狀。沒有一個受試者產生抗藥物抗體，整體耐受性良好。鴻運華寧鴻運華寧 GMA105 減肥適應癥減肥適應癥 Ib/II 期完成首例給藥期完成首例給藥 GMA105 注射液是由鴻運華寧自主研發的全球唯一一款具有激動 GLP-1 受體作用的人源化單克隆抗體，其 GLP-1 部分與天然人 GLP-1 序列相似性約為 90%，可抵抗二肽基肽酶 4（DPP-4）的

62、降解，分子量大可降低腎清除，延長了半衰期，允許每周給藥一次（肥胖癥）或每兩周給藥一次（T2DM）。GMA105 具有兩個適應癥，對于 2 型糖尿病的臨床進展到臨床 III 期，對于超重或肥胖的適應癥開展臨床 II 期。截至目前，鴻運華寧已累計擁有三款處于臨床試驗階段的超長效 GLP-1 受體激動劑藥物，分別是 GMA102（處于臨床期）、GMA105（處于臨床期）、GMA106（處于臨床期）。2022 年 9月 20 日，GMA105 注射液在中國肥胖受試者中的 Ib/II期臨床研究完成首例受試者給藥。本研究是一項在中國超重或肥胖受試者中開展的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行 Ib/II

63、期臨床研究，計劃對超重或肥胖受試者，按照 2:1 的比例隨機接受 GMA105 注射液或 GMA105 安慰劑注射液，連續治療 20 周。計劃先開展劑量探索研究。評價 GMA105 注射液 80mg 劑量組和 80mg 劑量滴定組的安全性和 PK 特征；GMA105 注射液 80mg 或安慰劑連續治療 4 周后由 SRC 評估決定 80mg 劑量組或80mg 劑量滴定組進入擴展研究階段，進一步評價 GMA105 注射液的有效性和安全性。派格生物長效派格生物長效 GLP-1 受體激動劑聚乙二醇艾塞那肽啟動受體激動劑聚乙二醇艾塞那肽啟動 III 期臨床期臨床 PB-119 是在艾塞那肽基礎上進行聚

64、乙二醇化修飾，延長藥物半衰期、最終實現一周一次皮下注射給藥即可平穩有效控制血糖水平。派格擁有該化合物的中國專利和國際專利，并在中國和美國同步開展臨床研究。PB-119 在治療初型 2 型糖尿病患者中的療效和安全性：在這項 II 期隨機、安慰劑對照、雙盲研究中，隨機分配了 251 名患者到四個治療組，以 1：1：1：1 的比例接受皮下安慰劑或三種皮下劑量的 PB-119（75，150 和200g）之一，持續 12 周。HbA1c與安慰劑相比，所有測試的 PB-119 劑量均具有優越的療效，空腹血糖較安慰劑組在 12 周的治療中均有顯著的降低。并且在未經治療的中國 2型糖尿病患者中安全且耐受性良好

65、。圖表圖表39：PB-119血糖降幅臨床數據血糖降幅臨床數據 圖表圖表40：PB-119空腹血糖降幅臨床數據空腹血糖降幅臨床數據 GLP-1 專題分析報告-25-敬請參閱最后一頁特別聲明 來源：PubMed，國金證券研究所 來源：PubMed，國金證券研究所 先為達先為達 GLP-1 候選藥物候選藥物 Ecnoglutide 達到達到 II 期臨床主要終點期臨床主要終點 2022 年 8 月 3 日，先為達宣布其 GLP-1 候選藥物 XW003（Ecnoglutide）在中國成年 2 型糖尿病患者中進行的為期 20 周的 II期臨床試驗達到主要終點。研究結果表明，持續 20 周每周皮下注射

66、XW003 表現出良好的安全性和耐受性，并對主要療效終點糖化血紅蛋白的降低產生顯著效果，達到試驗終點。該項研究是一項在中國進行的多中心、隨機化、安慰劑對照的 II 期臨床試驗，超過 20 家具有糖尿病臨床研究資質的醫院參與。試驗累計入組 145名成年 2 型糖尿?。═2D）受試者，評估在經至少 3 個月飲食運動控制或口服降糖藥物治療仍未有效控制疾病的 2 型糖尿病受試者中的有效性和安全性。這些患者被分為四個研究隊列，分別接受每周一次皮下注射劑量為0.4mg、0.8mg、1.2mg 的 XW003 以及安慰劑治療 20 周。受試者的基線平均糖化血紅蛋白（HbA1c）為 8.55%。經過 20 周

67、的治療后，接受 0.4mg、0.8mg 和 1.2mg XW003 的受試者HbA1c 與基線相比分別降低了 1.8%、1.9%和 2.4%，而接受安慰劑的受試者則為 0.5%（P0.0001）。20 周治療期結束時，1.2mgXW003 隊列中 88%的受試者達到了 HbA1c7.0%，而安慰劑隊列為 21%，72%的受試者達到了 HbA1c6.5%，而安慰劑組為 9%。盡管本研究中受試者的基線體重相對較低，但各劑量組均可顯著降低體重，且呈劑量依賴性。同時 XW003還改善了多個代謝和心血管疾病相關參數，包括空腹血糖和餐后血糖水平、腰圍，血壓和轉氨酶，有望為患者帶來全面獲益。XW003 總體

68、安全且耐受性良好，各治療組的不良事件（AE）發生率相似，沒有與治療相關的嚴重不良事件（SAE）或嚴重低血糖事件的發生。治療相關的不良事件為輕度至中度，最常見的是胃腸道副作用，包括腹瀉、惡心、便秘和食欲減退，均為輕度或中度。在接受 XW003 治療的受試者中，與藥物有關的不良事件導致的停藥率低于 1%。恒瑞醫藥長效恒瑞醫藥長效+口服口服 GLP-1 藥物藥物 SHR-2042 以及以及 GCGR 抗體抗體/GLP-1 融合蛋白融合蛋白SHR-1816 均在均在國內獲國內獲批臨床批臨床 長效胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物 SHR-2042 在 2018 年獲批臨床，主要用于 2 型糖尿病及

69、肥胖癥的治療，長效口服制劑在用藥頻率和患者依從性上占據優勢。目前全球主要的 GLP-1 激動劑均為注射劑，僅索馬魯肽的口服劑型于 2019 年 3 月由諾和諾德宣布向 FDA 提交了兩項新藥上市申請（NDA）。因此恒瑞對于口服 GLP-1 類似物的研發處于領先地位，若成功上市，將開辟新的市場。2020 年 6 月 25 日，恒瑞醫藥首個 GPCR 抗體專利公開，GCGR 抗體/GLP-1 融合蛋白，SHR-1816 已經啟動了治療糖尿病的期臨床試驗。鴻運華寧開發了 GIPR 抗體/GLP-1 融合蛋白與 GCGR 抗體/GLP-1 融合蛋白。GLP-1 同樣融合到輕鏈的 N端或 C 端。恒瑞醫

70、藥研發的 GCGR 抗體/GLP-1 結構稍有不同，GLP-1 被融合到重鏈的 N端。正大天晴正大天晴 FGF21/GLP-1 雙功能蛋白雙功能蛋白 AP026 AP026 是 FGF21/GLP-1 雙功能蛋白，利用安源特有的連接子平臺技術與抗體 Fc 端融合，能夠有效增加分子在血液中的穩定性?；?GLP-1 代謝領域中已經展示出的良好效果以及 FGF21 的強大潛力，該藥物有望成為NASH、II 型糖尿病等代謝領域的重要參與者。在臨床前研究中，相較于現有的降糖類治療藥物，該產品體現出更適用于糖尿病治療的優勢，有望成為糖尿病領域中下一個重磅藥物。目前 AP026 正在新西蘭開展 I 期臨床

71、，國內已提交臨床申請。輝瑞兩款小分子口服輝瑞兩款小分子口服 GLP-1 受體受體激動劑減重數據積極激動劑減重數據積極 GLP-1 專題分析報告-26-敬請參閱最后一頁特別聲明 9 月 22 日，輝瑞公 布了其研 發的兩款小 分子 GLP-1 受體激 動劑danuglipron 和 PF-07081532 的最新臨床試驗數據。相比大分子 GLP-1 類似物，小分子 GLP-1 受體激動劑服用方式更簡便。其中 PF-07081532 是在 danuglipron 基礎上進行優化，具有更長的半衰期，能夠每日一次口服用藥。本次公布的數據來自 PF-07081532 在 2 型糖尿病和肥胖癥患者中進行的

72、臨床 1b 期試驗，共招募 6 個隊列，其中 2 型糖尿病患者不同劑量組（10-180mg）5 個隊列，最高劑量組（180mg）還招募了肥胖癥患者。試驗結果顯示，接受每日一次 PF-07081532 治療 6 周后，2 型糖尿病患者的空腹血糖水平顯著下降，接近正常水平的閾值。此外，在 2 型糖尿病和肥胖癥患者中，PF-07081532 以劑量依賴的方式降低患者的體重，其中最高劑量組中 2 型糖尿病和肥胖患者在接受治療 4-6 周后體重平均比基線降低約 5.1kg 和 4.97kg。圖表圖表41：PF-07081532降糖臨床數據降糖臨床數據 圖表圖表42：PF-07081532減重臨床數據減重

73、臨床數據 來源：輝瑞公司官網，國金證券研究所 來源：輝瑞公司官網，國金證券研究所 本次公布的試驗結果還包括 danuglipron 在 2 型糖尿病患者中開展的臨床2b 期試驗最新數據。在接受治療 16 周之后，所有劑量組患者的糖化血紅蛋 白（HbA1c）水平 相 比安 慰劑 組 均顯 著 降低。最 高 兩個 劑 量 組（80mgBID 和 120mgBID）中患者的 HbA1c 水平相比基線降低 0.96%和1.18%，而安慰劑組則降低 0.02%。圖表圖表43：danuglipron降糖臨床數據降糖臨床數據 圖表圖表44：danuglipron減重臨床數據減重臨床數據 GLP-1 專題分析

74、報告-27-敬請參閱最后一頁特別聲明 來源：輝瑞公司官網，國金證券研究所 來源：輝瑞公司官網，國金證券研究所 國內多肽產業鏈全景梳理國內多肽產業鏈全景梳理 多肽藥物以慢病治療為主，目前，國際上的多肽藥物主要分布在 7 大疾病治療領域，包括糖尿病、腫瘤、罕見病、胃腸道、骨科、免疫、心血管疾病等，其中糖尿病、腫瘤和罕見病是拉動多肽藥物市場快速發展的“三駕馬車”，其余四個領域也不乏重磅品種上市，代表性品種包括利拉魯肽、度拉糖肽、索瑪魯肽、亮丙瑞林、特立帕肽、奧曲肽、艾塞那肽等。多肽類藥物的相關產業鏈需求貫穿新藥發現、研發、開發和商業化的全過程，國內相關企業主要有藥明康德（合全藥業）、凱萊英、諾泰生物

75、、圣諾生物、昂博制藥、九洲藥業等。藥明康德（合全藥業）藥明康德（合全藥業）是是全球領先的一體化多肽平臺全球領先的一體化多肽平臺 2012 年起，WuXi STA多肽平臺為全球 1000+客戶提供定制多肽服務。WuXi STA 擁有一支由 2000+名科學家組成的行業領先的工藝開發團隊，還擁有最先進的設備。關于多肽原料藥工藝開發，WuXi STA 在常州基地配備了國際標準的設備和儀器，提供足夠的能力和靈活性，更好地滿足客戶的需求。WuXi STA 具備一體化的多肽工藝開發能力擁有全面的多肽工藝開發經驗，包括線性肽、環肽、修飾肽、固相和液相化學能力、多肽偶聯經驗，如 PPMO（多肽共軛的嗎啉代反義

76、寡核苷酸）和肽毒素偶聯物。2022 前三季度，化學業務板塊內寡核苷酸和多肽藥物的 D&M 服務客戶數量達到 97 個，同比提升 98%，服務分子數量達到 155 個，同比提升 101%，服務收入 達到人民幣 11.0 億元，同比增長 406%?；瘜W業務板塊持續加快產能建設，2022 年前三季度，藥明康德開始陸續投產用于 GMP 生產的常州三期，包括一個研發中心和五個生產車間。2022 年 7 月，常州基地的又一全新寡核苷酸及多肽生產大樓正式投入運營，進一步提升大規模生產能力，將更好地滿足全球合作伙伴在寡核苷酸及多肽藥物開發方面日益增長的需求。圖表圖表45：合全藥業合全藥業全自動高通量多肽合成儀

77、全自動高通量多肽合成儀配臵配臵 來源：藥明康德公司官網，國金證券研究所 凱萊英凱萊英具有具有完善領先的完善領先的多肽等化學大分子全流程一體化多肽等化學大分子全流程一體化 CDMO 平臺平臺 凱萊英位于天津的化學大分子藥物平臺擁有 100 名以上經驗豐富的研發/分析人員（其中博士碩士占比超過 60%），配備了 1200 的研發實驗室、裝備有多條生產線的 2000 的 GMP 生產車間和 600 裝備有符合 OEB5等級隔離器的 GMP 高活實驗室。經過多年深耕，凱萊英目前擁有固相/液相合成、色譜分離、膜濃縮/純化、凍干和噴霧干燥等多肽技術平臺，并基于連續反應和生物轉化實現了絕大多數高質量復雜非天

78、然氨基酸關鍵原料GLP-1 專題分析報告-28-敬請參閱最后一頁特別聲明 的供應。除此之外，基于 QbD 理念的工藝和分析開發和基于 Scale Down Model 的工藝轉移，有力地支持驗證生產和 NDA 申報。凱萊英已經和 30余家國內外領先的生物制藥公司在多肽領域建立了穩定的合作關系。凱萊英提供傳統多肽、偽肽、多肽-藥物偶聯物及聚合物-藥物偶聯物（“PDC”）的一站式開發及生產服務。服務項目覆蓋 GLP-1、抗病毒、抗菌、抗腫瘤、老年黃斑等治療領域。除了傳統的多肽藥物，凱萊英對于包含多肽連接體以及 MMAE/MMAF 以及類似物的 Drug Linker、多肽-藥物偶連體、高分子-藥物

79、偶連體等高活多肽分子的工藝開發、分析開發以及GMP 生產也具備豐富的經驗。2022 年底凱萊英即將建成專屬于化學大分子的 12,000 研發中心和 9,500m2 GMP 車間。2022 年上半年，凱萊英在毒素-連接體、固-液多肽合成、多肽-藥物偶連體、藥用高分子、高分子-藥物偶連體和陽離子脂質等技術能力方面持 續提升，報告期內承接新項目超 20 個，包括 RDC 前體，PDC、脂質、樹狀大分子等項目；完成 2 個驗證生產項目，6 個 驗證生產項目進行中，擴充了多個商業化脂質 GMP 庫存；新增 3 條滿足 OEB5 和細胞毒生產的隔離器投入使用。圖表圖表46：凱萊英凱萊英多肽生產多肽生產設施

80、設施 來源：凱萊英公司官網，國金證券研究所 諾泰生物諾泰生物是是國內國內頭部頭部專家領銜的多肽及小分子藥物專家領銜的多肽及小分子藥物 CDMO 企業企業 諾泰生物憑借符合國際法規市場標準的生產質量管理體系和 EHS 體系、多肽藥物和小分子化藥的合成與規?；笊a核心技術、先進的生產設備、設施，為客戶提供符合下游制劑生產要求的原料藥供應服務，主要客戶包括碩騰公司和前沿生物等。諾泰生物在多肽原料藥領域的競爭力體現為建立了固液融合的多肽規?；a技術平臺，根據氨基酸的活性，選擇不同的酸活化試劑、控制反應條件，消除或降低酰胺鍵形成時的消旋效應；同時，設計保護基策略和結晶純化工藝，使合成效率最大化，如諾

81、泰生物在利拉魯肽、艾博韋泰等長鏈修飾多肽藥物的單批次產量已超過 5 公斤，比伐蘆定的單批次產量已超過12.5 公斤，達到行業先進水平。因此，諾泰生物基于在多肽原料藥領域已初步驗證的技術優勢（側鏈化學修飾多肽、長鏈修飾多肽數公斤級大生產能力等），有望進一步拓展多肽 CDMO 業務。GLP-1 專題分析報告-29-敬請參閱最后一頁特別聲明 圖表圖表47：諾泰生物諾泰生物多肽藥物多肽藥物CDMO/CMO具備的能力具備的能力 來源：諾泰生物公司公告，國金證券研究所 圣諾生物圣諾生物是是國內一流的專業化多肽類藥物開發者國內一流的專業化多肽類藥物開發者 圣諾生物從事多肽類藥物規?；a技術的研發，積累了先

82、進的多肽合成和修飾技術和經驗，成功研發多個國內外市場的熱門原料藥品種，同時對外提供藥學研究及定制生產服務，擁有的多肽原料藥品種數量和對外服務項目數量在國內名列前茅。憑借自身在多肽藥物合成路線設計、工藝研發、產業鏈平臺以及技術人員經驗等方面的優勢，經過多年積累，圣諾生物掌握了長鏈肽偶聯技術、單硫環肽規?；a技術、多對二硫環肽合成技術、聚乙二醇化修飾、脂肪酸修飾等多肽合成和修飾類自主核心技術，成功解決了多個多肽原料藥品種規?；a的技術瓶頸。憑借多肽合成和修飾核心技術優勢，圣諾生物在多肽藥物研發生產領域獲得較高的知名度和認可度，先后為派格生物、百奧泰制藥、八加一等新藥研發企業和科研機構提供了 3

83、0 余個項目的藥學研究及定制生產服務，其中1 個品種獲批上市進入商業化階段，6 個多肽創新藥進入臨床試驗階段。圣諾生物挑選在國內外具有較大市場容量及較強市場競爭力的多肽仿制藥品種進行研發，已掌握 15 個品種原料藥的規?；a技術，其中 7 個品種在國內取得生產批件、8 個品種獲得美國 DMF 備案（激活狀態），延伸開發的 7 個多肽制劑品種在國內取得了 11 個生產批件，產品涵蓋免疫系統疾病、腫瘤、心血管、慢性乙肝、糖尿病及產科疾病等多肽藥物發揮重要作用的領域。圖表圖表48：圣諾生物圣諾生物核心技術及應用情況核心技術及應用情況 來源：圣諾生物公司公告，國金證券研究所 昂博制藥昂博制藥是是全球

84、肽全球肽 CDMO 領導者領導者 昂博制藥成立于 2005 年，是全球四大肽類藥物 CDMO 之一，專注于肽開發及生產，目前已經成功研發出各類多肽新藥。根據披露，截至 2020 年12 月 31 日，昂博制藥已為全球客戶提供了 200 多個新藥 NCE項目。昂博制藥擁有一支由 500 多名肽類專家、化學家及行業專業人員組成的專責團隊，并在美國南卡羅來納州北奧古斯塔及中國上海建有實驗室和生產設施，GLP-1 專題分析報告-30-敬請參閱最后一頁特別聲明 目前昂博制藥已服務多元化且強大的客戶群，涵蓋前景廣闊的早期生物技術公司以及全球領先的制藥及生物技術公司。在美國的位于南卡羅萊納州北奧古斯塔的工廠

85、總建筑面積約為 82,566 平方，主要負責肽 CDMO 業務的純化及質量保證與控制，以及在研肽類生物等效藥產品及在研肽類生物類似藥產品的研發。截至 2020 年 12 月 31 日，美國工廠擁有 10 條肽純化生產線，其設備規格介乎 20 厘米至 100 厘米不等，使他們每年可生產 300 千克以上的成品肽。中國的工廠位于上海，主要負責大規模生產粗肽，以運往美國設施作進一步純化。截至 2020 年 12 月 31 日，中國工廠擁有 71 個規格介乎 20 升至5000 升的反應器，及 6 條肽純化生產線。圖表圖表49：昂博制藥昂博制藥中美生產基地中美生產基地 來源：昂博制藥公司官網，國金證券

86、研究所 九洲藥業已建成多肽研發平臺和制劑九洲藥業已建成多肽研發平臺和制劑 CDMO 平臺平臺 九洲藥業新藥 CDMO 主要為滿足國內外創新藥研發公司在新藥臨床前CMC 研究、臨床階段研究、商業化及上市后產品可持續供應等各階段的需求，服務內容涵蓋小分子新藥原料藥、制劑和多肽藥物，在嚴格的 IP 政策下為客戶開展工藝研發、質量研究、注冊申報、商業化生產和上市后持續工藝改進等工作，通過與客戶簽訂合同定制研發服務協議來確定服務范圍和交付內容。2022 上半年，九洲藥業已建成多肽平臺，團隊核心成員具備超過 15 年的多肽研發和管理經驗。多肽平臺已承接多個新藥研創公司的定制肽和多肽新藥 IND 委托研發業

87、務，單個訂單規模超千萬級；同時根據九洲藥業五年戰略規劃，加快推進核酸等新技術領域布局。GLP-1 專題分析報告-31-敬請參閱最后一頁特別聲明 基本結論基本結論 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑能夠通過激動胰高血糖素樣肽-1受體，發揮腸促胰島素的作用而產生降糖效果，是一類既能降血糖，又能降低體重的促胰島素分泌藥物，還在心血管保護作用中表現出優勢。GLP-1 受體是治療 2 型糖尿病及肥胖癥最有效的靶點之一，目前在 AD 方面的臨床試驗也在開展。GLP-1 受體激動劑處在 2 型糖尿病診療指南的二聯治療的行列中，度拉糖肽和司美格魯肽是臨床應用最廣泛的兩種 GLP-1受體激動劑。2014

88、 年，利拉魯肽被美國 FDA 批準用于肥胖癥治療，拉開了 GLP-1 受體激動劑用于肥胖癥治療的序幕。禮來 GIP/GLP-1 雙重激動劑 tirzepatide 在國內臨床獲批。GLP-1 藥物市場前景廣闊，成長潛力大。經過初步推算，GLP-1 藥物在糖尿病患者中應用市場空間預計將超過 250 億人民幣，GLP-1 藥物在肥胖癥患者中應用市場空間將超過 200 億人民幣。除 GLP-1 單靶點藥物以外，全球在研的多靶點激動劑大部分集中在 GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR 領域。其中，GLP-1R/GIPR 領域由禮來的替西帕肽領銜，已獲得 FDA 批準上市。GLP-1R/GIP

89、R/GCGR 三靶點激動劑可能表現出更強勁的療效，禮來和韓美藥業已將各自的產品推進至期臨床試驗。國內已上市的 8 款 GLP-1 受體激動劑，占據市場份額最多的是諾和諾德的司美格魯肽及禮來的度拉糖肽。目前國內除已上市的 8 款 GLP-1 受體激動劑外，Tirzepatide（禮來）已申報 NDA；還有 6 款藥物進展較快處于臨床III 期，包括 IBI362（信達生物）、蘇帕魯肽（銀諾醫藥）、格魯塔株單抗（鴻運華寧）、聚乙二醇化艾塞那肽（派格生物）、艾本那肽（常山生化）、Efpeglenatide（韓美藥品）等。主要適應癥為糖尿病、減重以及非酒精性脂肪性肝炎等。另外 GX-G6（石藥集團），

90、ecnoglutide（先為達生物），HR170331（恒瑞醫藥），TTP273（中美華東）等藥物處于臨床 II 期。此外，利拉魯肽中國專利已到期，華東醫藥，翰宇醫藥，通化東寶已提交上市申請，其中華東醫藥已提交肥胖適應癥上市申請。司美格魯肽中國專利將于 2026 年到期，九源基因、中美華東、麗珠集團跟進研發。上游 CDMO 方面，藥明康德（合全藥業）、凱萊英的多肽研發平臺重磅項目推進不斷，諾泰生物具有專家團隊領銜的多肽及小分子藥物的 CDMO 平臺，圣諾生物、昂博制藥也是多肽藥物研發及生產方面的領導者，九洲藥業也在積極拓展相關業務布局。投資建議投資建議 建議關注全球及國內 GLP-1 領域研發

91、進展，關注相關藥企及其產業鏈投資機遇。建議關注：信達生物，恒瑞醫藥，石藥集團，華東醫藥，藥明康德等。風險提示風險提示 產品研發不及預期風險。創新藥研發存在臨床試驗數據不及預期方向。受疫情及防疫政策影響，國內外的臨床試驗患者招募存在不及預期風險，試驗進展及隨訪存在不及預期風險，試驗數據分析進度存在不及預期風險。市場競爭加劇風險。GLP-1 領域市場潛力大，國內外藥企有多項在研產品布局，隨著研發及上市申報的推進，存在市場競爭加劇的風險，進而導致銷售不及預期風險。新冠疫情發展變化風險。全球新冠疫情可能隨時發生變化，存在出現新的變異株風險，疫情存在加重或消失風險，疫情嚴重程度存在變化風險，疫情防控政策

92、存在變化風險。GLP-1 專題分析報告-32-敬請參閱最后一頁特別聲明 產品產能不及預期風險。GLP-1 產品多數為多肽類產品，與傳統小分子藥物相比，產品生產和產能建設有一定技術壁壘，存在產能不及預期風險。政策變化風險等。國內醫藥行業受政策嚴格監管，創新藥及生物類似藥的研發、上市、銷售等環節均受政策影響，藥品審評審批政策、醫保政策、準入政策、集采政策等存在變化的風險。GLP-1 專題分析報告-33-敬請參閱最后一頁特別聲明 國金證券股份有限公司經中國證券監督管理委員會批準，已具備證券投資咨詢業務資格。本報告版權歸“國金證券股份有限公司”（以下簡稱“國金證券”）所有，未經事先書面授權，任何機構和

93、個人均不得以任何方式對本報告的任何部分制作任何形式的復制、轉發、轉載、引用、修改、仿制、刊發，或以任何侵犯本公司版權的其他方式使用。經過書面授權的引用、刊發，需注明出處為“國金證券股份有限公司”，且不得對本報告進行任何有悖原意的刪節和修改。本報告的產生基于國金證券及其研究人員認為可信的公開資料或實地調研資料，但國金證券及其研究人員對這些信息的準確性和完整性不作任何保證。本報告反映撰寫研究人員的不同設想、見解及分析方法，故本報告所載觀點可能與其他類似研究報告的觀點及市場實際情況不一致，國金證券不對使用本報告所包含的材料產生的任何直接或間接損失或與此有關的其他任何損失承擔任何責任。且本報告中的資料

94、、意見、預測均反映報告初次公開發布時的判斷，在不作事先通知的情況下，可能會隨時調整，亦可因使用不同假設和標準、采用不同觀點和分析方法而與國金證券其它業務部門、單位或附屬機構在制作類似的其他材料時所給出的意見不同或者相反。本報告僅為參考之用，在任何地區均不應被視為買賣任何證券、金融工具的要約或要約邀請。本報告提及的任何證券或金融工具均可能含有重大的風險，可能不易變賣以及不適合所有投資者。本報告所提及的證券或金融工具的價格、價值及收益可能會受匯率影響而波動。過往的業績并不能代表未來的表現?？蛻魬斂紤]到國金證券存在可能影響本報告客觀性的利益沖突，而不應視本報告為作出投資決策的唯一因素。證券研究報告

95、是用于服務具備專業知識的投資者和投資顧問的專業產品，使用時必須經專業人士進行解讀。國金證券建議獲取報告人員應考慮本報告的任何意見或建議是否符合其特定狀況，以及（若有必要）咨詢獨立投資顧問。報告本身、報告中的信息或所表達意見也不構成投資、法律、會計或稅務的最終操作建議，國金證券不就報告中的內容對最終操作建議做出任何擔保，在任何時候均不構成對任何人的個人推薦。在法律允許的情況下，國金證券的關聯機構可能會持有報告中涉及的公司所發行的證券并進行交易，并可能為這些公司正在提供或爭取提供多種金融服務。本報告并非意圖發送、發布給在當地法律或監管規則下不允許向其發送、發布該研究報告的人員。國金證券并不因收件人

96、收到本報告而視其為國金證券的客戶。本報告對于收件人而言屬高度機密，只有符合條件的收件人才能使用。根據證券期貨投資者適當性管理辦法，本報告僅供國金證券股份有限公司客戶中風險評級高于 C3 級(含 C3級）的投資者使用；本報告所包含的觀點及建議并未考慮個別客戶的特殊狀況、目標或需要，不應被視為對特定客戶關于特定證券或金融工具的建議或策略。對于本報告中提及的任何證券或金融工具，本報告的收件人須保持自身的獨立判斷。使用國金證券研究報告進行投資，遭受任何損失，國金證券不承擔相關法律責任。若國金證券以外的任何機構或個人發送本報告，則由該機構或個人為此發送行為承擔全部責任。本報告不構成國金證券向發送本報告機

97、構或個人的收件人提供投資建議，國金證券不為此承擔任何責任。此報告僅限于中國境內使用。國金證券版權所有，保留一切權利。上海上海 北京北京 深圳深圳 電話：021-60753903 傳真：021-61038200 郵箱： 郵編：201204 地址：上海浦東新區芳甸路 1088 號 紫竹國際大廈 7 樓 電話：010-66216979 傳真：010-66216793 郵箱： 郵編：100053 地址：中國北京西城區長椿街 3 號 4 層 電話：0755-83831378 傳真：0755-83830558 郵箱： 郵編：518000 地址：中國深圳市福田區中心四路 1-1 號 嘉里建設廣場 T3-2402