【研報】醫藥生物行業新冠疫苗專題研究：救黎民于水火解百姓于倒懸-20200714[33頁].pdf

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1、 1 證券研究報告證券研究報告 行業研究/深度研究 2020年07月14日 醫藥生物 增持（維持） 生物制品 增持（維持） 代雯代雯 執業證書編號：S0570516120002 研究員 021-28972078 張云逸張云逸 執業證書編號：S0570519060004 研究員 021-38476729 1健帆生物健帆生物(300529 SZ,買入買入): 灌流王者，灌流王者， 氣指九霄氣指九霄2020.07 2長春高新長春高新(000661 SZ,買入買入): 制藥業務提制藥業務提 速，靜待后續用藥高峰速，靜待后續用藥高峰2020.07 3魚躍醫療魚躍醫療(002223 SZ,買入買入): 抗

2、疫產品銷抗疫產品銷 售景氣，中報業績大增售景氣，中報業績大增2020.07 資料來源：Wind 救黎民于水火救黎民于水火，解百姓于倒懸解百姓于倒懸 新冠疫苗專題研究 新冠疫苗：新冠疫苗：利潤利潤貢獻路徑日益清晰貢獻路徑日益清晰 新冠疫苗研發始于 2020 年 1 月，隨著候選疫苗進入二期/三期臨床，其臨 床效果、定價、政府采購量愈發明朗，我們認為新冠疫苗的利潤貢獻路徑 日益清晰，有望從主題驅動轉換為基本面驅動。我們中性測算全球政府采 購對中國企業的利潤彈性約 430 億元，中國疫苗研發公司包括智飛生物、 沃森生物（艾博生物） 、西藏藥業（斯微生物） 、康希諾、康泰生物等，疫 苗產業鏈相關公司包

3、括海利生物、藥明生物、山東藥玻。 四大路徑并行，等待三期四大路徑并行，等待三期評估評估 由于病毒尚無特效藥，且可能長存于人群并發展為季節性流行，疫苗成為 全球防控的希望。得益于病毒基礎研究與疫苗技術迭代，疫苗的快速研發 成為可能，mRNA/DNA/病毒載體等新型技術大放異彩，滅活/減毒活/重組 亞單位等傳統技術迅速跟進。我們看好 mRNA 與重組亞單位技術，基于其 較高的免疫原性及其他技術的挑戰（DNA 的低轉染效率、病毒載體的預存 免疫、滅活的保護時長與潛在 ERD 副反應） ，但仍需等待臨床三期的保護 效力評估。 我們樂觀預計， 候選疫苗 3Q20 進入三期臨床， 4Q20 中期揭盲， 如

4、保護效果符合監管預期，可能于 2021 年甚至更早批準上市。 核酸疫苗：核心技術在于遞送系統核酸疫苗：核心技術在于遞送系統 mRNA 疫苗由編碼特異性抗原的 mRNA 鏈組成， 在人體內利用遺傳信息翻 譯產生抗原，DNA 疫苗系外源基因克隆至真核表達載體而成的重組質粒， 在人體內利用樹突狀細胞產生抗原， 核酸疫苗可誘導細胞免疫與體液免疫。 mRNA/DNA 疫苗目前全球尚無產品上市，臨床研究集中于腫瘤與傳染病。 由于核酸較易在人體內降解，核酸疫苗核心技術在于遞送系統，mRNA 成 熟系統包括脂質體納米顆粒 LNP、陽離子脂質體 LPX 等，DNA 成熟技術 包括電穿孔等。mRNA 知名企業 M

5、oderna、BioNTech 、CureVac、艾博 生物、斯微生物等，DNA 知名企業 Inovio、艾棣維欣等。 病毒載體疫苗：核心技術在于載體設計與預存免疫克服病毒載體疫苗：核心技術在于載體設計與預存免疫克服 病毒載體疫苗利用活病毒將 DNA 攜至人類細胞，其包含的 DNA 編碼抗原 可于受感染的人類細胞中表達，誘導免疫反應。病毒載體疫苗目前上市的 均為埃博拉疫苗， 臨床研究常用載體為腺病毒與改良型痘苗病毒安卡拉株， 用于埃博拉、MERS、HIV、RSV 等傳染病。優化載體是企業的核心技術， 須探索具有插入容量大、高免疫原性、高滴度表達、預存免疫低等特征的 載體。海外知名企業牛津大學、

6、Themis、Janssen 等，國內企業為康希諾。 中國企業中國企業市場空間市場空間：全球：全球政府采購政府采購貢獻利潤體量貢獻利潤體量中性預計中性預計在在 430 億元億元 我們中性預計全球政府采購對中國企業利潤貢獻約 430 億元（彈性區間在 130900 億元） ：1）參考免疫規劃疫苗、中央采購甲流、地方采購流感/ 肺炎、海外初步協議，我們預計滅活/重組亞單位新冠疫苗的單支定價在 3060 元，mRNA/DNA 較高可能超百元；2）我們預計政府可能基于成本 加成采購，單人份利潤可能在 1030 元；3）考慮到中國企業的三期臨床 多在發展中地區， 我們預計中國生產的新冠疫苗覆蓋中國 31

7、3 億人次 （覆 蓋率 2090%） 、高收入地區 02 億人次（覆蓋率 020%） 、中低收入地區 1015 億人次（覆蓋率 2030%） 。 風險提示：研發失敗風險，價格不達預期。 (8) 12 32 52 72 19/0719/0919/1120/0120/0320/05 (%) 醫藥生物生物制品滬深300 行業行業評級：評級： 一年內行業一年內行業走勢圖走勢圖 相關研究相關研究 行業研究/深度研究 | 2020 年 07 月 14 日 2 正文目錄正文目錄 投資要點 . 5 新冠病毒 . 6 新冠疫苗 . 8 大流行期間的審批 . 8 四大路徑 . 10 產品進度 . 11 新冠疫苗試

8、驗一覽 . 13 新冠疫苗市場規模初探 . 17 定價：采購價預計在 3060 元 . 17 銷量：全球政府采購量預計 1330 億人次 . 18 估值：臨床二期產品市值彈性在 3001300 億元 . 19 附錄：mRNA 疫苗 . 20 面面觀 . 20 全球領軍者：Moderna（MRNA.O） . 23 附錄：DNA 疫苗 . 24 面面觀 . 24 全球領軍者：Inovio（INO.O） . 26 附錄：病毒載體疫苗 . 27 面面觀 . 27 研發概覽 . 28 附錄：冠狀病毒與大流感病毒 . 30 風險提示 . 31 行業研究/深度研究 | 2020 年 07 月 14 日 3

9、圖表目錄圖表目錄 圖表 1： 新冠疫苗：四大技術路徑與臨床候選產品（截至 20200711） . 5 圖表 2： 中國新冠疫苗生產企業的潛在市場與利潤測算 . 5 圖表 3： 已發現的冠狀病毒 . 6 圖表 4： 新冠病毒與其他病毒的關鍵特征差異 . 6 圖表 5： 新冠病毒疫情預測模型：參數與結果 . 7 圖表 6： 新冠病毒疫情預測模型 . 7 圖表 7： 核酸、病毒載體等新技術在未滿足防疫需求傳染病中的應用 . 8 圖表 8： 研發路徑比較：常規時期 vs 大流行時期 . 9 圖表 9： 新發傳染病的疫苗研發史 . 9 圖表 10： 四大技術路徑的疫苗特性 . 10 圖表 11： 全病毒

10、疫苗與核酸疫苗的作用原理 . 10 圖表 12： 病毒載體疫苗與亞單位疫苗的作用原理 . 11 圖表 13： 基于 Spike 蛋白的抗原設計 . 11 圖表 14： 新冠疫苗：臨床試驗一覽（截至 20200711） . 12 圖表 15： 新冠疫苗：最高中和抗體 GMT . 13 圖表 16： mRNA-1273：小鼠免疫原性測試與攻毒試驗 . 13 圖表 17： BNT162：抗原設計 . 14 圖表 18： BNT162b1：免疫后的中和抗體水平 . 14 圖表 19： Ad5-nCoV：中和抗體水平 . 14 圖表 20： Ad5-nCoV：T 細胞響應率 . 14 圖表 21： Ch

11、AdOx1 nCoV-19：恒河猴體液免疫與細胞免疫 . 15 圖表 22： ChAdOx1 nCoV-19：恒河猴攻毒后的臨床癥狀和病毒載量 . 15 圖表 23： PiCoVacc：免疫后的小鼠/大鼠及恢復期患者的中和抗體水平 . 15 圖表 24： PiCoVacc：恒河猴攻毒的保護效力實驗. 15 圖表 25： NVX-CoV2373：狒狒的中和抗體水平及小鼠的攻毒實驗 . 16 圖表 26： INO-4800：免疫后小鼠中和抗體水平 . 16 圖表 27： 免疫規劃疫苗：中國采購價與全球采購價 . 17 圖表 28： 2009 年甲流疫苗采購價 . 17 圖表 29： 2019 年地

12、方政府非免疫規劃疫苗采購情況 . 17 圖表 30： 中國新冠疫苗生產企業的潛在市場與利潤測算 . 18 圖表 31： AZD1222：政府采購量規劃 . 18 圖表 32： 中國：新冠病毒高危人群 . 18 圖表 33： 全球人口分布：按收入水平 . 18 圖表 34： 新冠疫苗研發的上市公司市值變化 . 19 圖表 35： 新冠疫苗研發的上市公司產品進展 . 19 圖表 36： mRNA 疫苗示意圖及抗原表達機制 . 20 圖表 37： 不同類型 mRNA 疫苗的特性 . 20 圖表 38： mRNA 疫苗在動物試驗中的組合策略 . 21 疫苗的主流遞送系統 . 21 行業研究/深度研究

13、| 2020 年 07 月 14 日 4 圖表 40： mRNA 疫苗的注射程序 . 21 圖表 41： mRNA 疫苗：臨床研究應用分布（20012019） . 22 圖表 42： Moderna：研發管線（2020 年 5 月） . 23 圖表 43： Moderna：CMV 疫苗臨床二期中期結果 . 23 圖表 44： DNA 疫苗作用原理 . 24 圖表 45： DNA 疫苗：遞送策略 . 25 圖表 46： DNA 疫苗：傳染病臨床研究應用分布（2015） . 25 圖表 47： DNA 疫苗：腫瘤臨床研究應用分布（2019） . 25 圖表 48： Inovio：研發管線 . 26

14、 圖表 49： Inovio VGX-3100：臨床 2b 試驗（宮頸上皮內瘤變 2 級以上） . 26 圖表 50： 病毒載體疫苗作用原理 . 27 圖表 51： 主要病毒載體的優缺點 . 27 圖表 52： 病毒載體疫苗：給藥途徑與免疫反應 . 28 圖表 53： 已上市的病毒載體疫苗 . 28 圖表 54： 病毒載體疫苗研發平臺 . 28 圖表 55： rVSV-ZEBOV：臨床三期結果 . 29 圖表 56： 報告所涉公司信息 . 29 圖表 57： HCoV 感染率與年齡組（2010-2018） . 30 圖表 58： HCoV 感染周期（2006-2009） . 30 圖表 59：

15、 下呼吸道感染、上呼吸道感染與無癥狀者的呼吸道病毒陽性檢出率 . 31 圖表 60： 美國：流感亞型分布（2000-2019） . 31 行業研究/深度研究 | 2020 年 07 月 14 日 5 投資要點投資要點 我們看好 mRNA 與重組亞單位技術的新冠疫苗，基于其較高的免疫原性及其他技術的挑 戰（DNA 的低轉染效率、病毒載體的預存免疫、滅活的保護時長與潛在 ERD 副反應） ， 但仍需等待臨床三期的保護效力評估。 我們樂觀預計， 候選疫苗 3Q20 進入三期臨床， 4Q20 中期揭盲，如保護效果符合監管預期，可能于 2021 年甚至更早批準上市。 圖表圖表1： 新冠疫苗：新冠疫苗：四

16、大技術路徑四大技術路徑與臨床候選產品與臨床候選產品（截至（截至 20200711） 類型類型 特性特性 中國企業中國企業 海外企業海外企業 全病毒疫苗全病毒疫苗 減毒活疫苗 1) 免疫原性強，保護作用更持久 2) 存在潛在感染隱患（毒力回升風險） / / 滅活疫苗 1) 安全性較高，無致病風險 2) 免疫原性相對較低，須增加劑量/接種次數 3) 技術路線發展成熟（須大量培養病毒），研發時間短 科興生物（臨床三期） 國藥中生（臨床三期） 醫科所（臨床一期） / 核酸疫苗核酸疫苗 DNA 1) 尚無產品上市（尚無廣泛監測副作用） 2) 生產速度較快 / Cadila（臨床一/二期） Inovio（

17、臨床一期） Genexine（臨床一期） Osaka（臨床一期） mRNA 1) 無須進入細胞核，無整合宿主基因組風險 2) 穩定性較差、易于降解，須應用合適遞送系統 3) 生產速度較快 艾博生物（臨床一期） Moderna（臨床二期） BioNTech（臨床一/二期） ICL（臨床一期） CureVac（臨床一期） 病毒載體疫苗病毒載體疫苗 復制型 病毒載體疫苗 1) 安全性高，免疫原性強 2) 存在預存免疫 / / 非復制型 病毒載體疫苗 1) 安全性高，免疫原性相對較弱，須多次給藥 2) 存在預存免疫 / Oxford/AZ（臨床三期） Gamaleya（臨床一期） Symvivo（臨床

18、一期） 蛋白疫苗蛋白疫苗 亞單位疫苗 1) 安全性高，無致病風險 2) 免疫原性較弱（僅表達部分病毒蛋白），須選擇佐劑增強反應 智飛生物（臨床二期） 四川三葉草（臨床一期） Novavax（臨床一/二期） Vaxine Pty（臨床一期） VLP 疫苗 1) 安全性高，免疫原性強；生產難度較高 Medicago（臨床一期） 資料來源：Nature，WHO，華泰證券研究所 基于不同地區的覆蓋率，在保守、中性、樂觀情形下，我們預計中國企業將覆蓋 12.9 億、 21.5 億、30.2 億人次，如政府采購下單人份利潤在 1030 元，利潤彈性將在 130900 億 元（如單人份利潤與采購量負相關，利

19、潤區間將在 300400 億元） 。 圖表圖表2： 中國新冠疫苗生產企業的潛在市場與利潤測算中國新冠疫苗生產企業的潛在市場與利潤測算 資料來源：World Bank Group，華泰證券研究所 中國疫苗研發公司包括智飛生物（300122 CH，買入，目標價 86.55-93.57 元） 、沃森生 物（300142 CH，未評級） 、西藏藥業（600211 CH，未評級） 、康希諾（6185 HK，未評 級） 、康泰生物（300601 CH，未評級）等，疫苗產業鏈相關公司包括海利生物（603718 CH，未評級） 、藥明生物（2269 HK，未評級） 、山東藥玻（600529 CH ，增持，目標

20、價 。 行業研究/深度研究 | 2020 年 07 月 14 日 6 新冠病毒新冠病毒 SARS-CoV2 具有較強的具有較強的傳染性傳染性與較高的致死率與較高的致死率，已，已引發引發全球大流行，全球大流行，目前目前尚不確定尚不確定新冠新冠 病毒未來病毒未來與人類長期共存 （季節性冠狀病毒、與人類長期共存 （季節性冠狀病毒、 2009 H1N1 病毒） 、 小范圍局部流行 （病毒） 、 小范圍局部流行 （MERS） 或是完全消失（或是完全消失（SARS） ，哈佛大學公共衛生學院預測，除非感染者具備永久免疫力，否，哈佛大學公共衛生學院預測，除非感染者具備永久免疫力，否 則新冠病毒每隔幾年將流行一

21、次。則新冠病毒每隔幾年將流行一次。 歷史上流行的冠狀病毒分為兩大類： 1） 季節性冠狀病毒：HCoV-229E、HCoV-OC43 于 1960 年代被分離，HCoV-NL63、 HCoV-HKU1 于 200405 年被分離，四種冠狀病毒均為季節性流行，每年冬季高發， 但較少引發下呼吸道感染； 2） 大流行冠狀病毒：SARS 與 MERS 于 2002、2012 年引發區域流行，SARS-CoV 與 MERS-CoV 傳染力較弱，在公共衛生干預措施下基本消失。 圖表圖表3： 已發現的冠狀病毒已發現的冠狀病毒 分類分類 發現年度發現年度 宿主宿主 HCoV-229E 1965 非洲蹄蝠，駱駝

22、HCoV-OC43 1967 - HCoV-NL63 2004 非洲波斯葉鼻蝠 HCoV-HKU1 2005 - SARS-CoV 2002 中華菊頭蝠，果子貍 MERS-CoV 2012 蝙蝠，單峰駱駝 SARS-CoV2 2019 中華菊頭蝠，穿山甲 資料來源：WHO，華泰證券研究所 相較于 SARS 病毒與大流行流感病毒，新冠病毒的人際傳播速度更快、潛伏期更長，患者 發病后即有最強傳染性， 且大量輕癥患者會因未及時檢測到并加以控制而加劇傳播。 同時， 從疾病結局來說，新冠病毒也比 2009 年流感大流行更為烈性。盡管更多引起的是輕癥， 導致的重癥和死亡也更多偏向老年人口，但感染新冠病毒的

23、有癥狀患者住院比例高于 2009 年流感大流行，重癥監護患者比例更是 2009 年流感大流行的 5-6 倍。 圖表圖表4： 新冠病毒與其他病毒的關鍵特征差異新冠病毒與其他病毒的關鍵特征差異 新冠病毒新冠病毒 SARS 病毒病毒 1918 年流感大流行年流感大流行 2019 年流感大流行年流感大流行 傳播性 R0 2.5 2.4 2 1.7 潛伏期（天） 412 27 na 2 首次癥狀與排毒高峰間隔 （天） 0 57 2 2 輕癥患者比例 高 低 高 高 住院患者比例 少數（20%） 大多數（70%） 少數 少數 ICU 患者比例 1/16,000 大多數（40%） na 1/104,000

24、死亡病例中 65 歲以下比例 0.6%2.8% na 0.95% 0.90% 重癥關聯因素 年齡，合并疾病 年齡，合并疾病 年齡（60 歲） 年齡（5 10260 TB, Chikungunya, Phase 1/2 PACTR202006922165132 2020-001072-15 2020-06-24 18-65 2000 Zika, MenB, plague 滅活 Inactivated + alum 科興生物 Phase 3 NCT04456595 2020-07 (E) 18 8870 SARS Phase 1/2 NCT04352608 2020-04-16 18-59 744

25、 Phase 1/2 NCT04383574 2020-05-20 60 422 病毒載體 Ad5 Vector 康希諾/軍科院 Phase 2 ChiCTR2000031781 2020-04-12 18 508 Ebola Phase 1 ChiCTR2000030906 2020-03-16 18-60 108 RNA LNP-encapsulated mRNA Moderna/NIAID Phase 2 NCT04405076 2020-05-29 18 600 multiple candidates Phase 1 NCT04283461 2020-03-16 1899 155 蛋白

26、亞單位 RBD-Dimer 智飛生物/中科院 Phase 2 / 2020-07 (E) / / MERS Phase 1 NCT04445194 2020-06-22 18-59 50 滅活 Inactivated 國藥中生武漢所 Phase 1/2 ChiCTR2000031809 2020-04-11 6 1456 滅活 Inactivated 國藥中生北京所 Phase 1/2 ChiCTR2000032459 2020-04-29 3 2128 蛋白亞單位 Full length nanoparticle with Matrix M Novavax Phase 1/2 NCT0436

27、8988 2020-05-25 18-59 131 RSV; CCHF, HPV, VZV, EBOV RNA 3 LNP-mRNAs BioNTech/Pfizer/ 復星醫藥 Phase 1/2 2020-001038-36 NCT04368728 2020-04-29 18-85 7600 DNA DNA plasmid Cadila Phase 1/2 CTRI/2020/07/026352 2020-07-13 18-55 1048 滅活 Inactivated 醫科所 Phase 1 NCT04412538 2020-05-15 18-59 942 DNA plasmid + el

28、ectroporation Inovio Phase 1 NCT04336410 2020-06-22 19-64 160 multiple candidates DNA DNA (GX-19) Genexine Consortium Phase 1 NCT04445389 2020-06-17 18-50 190 病毒載體 Adeno-based Gamaleya Research Phase 1 NCT04436471 NCT04437875 2020-06-17 18-60 76 2020-06-17 蛋白亞單位 Trimeric Spike 四川三葉草/GSK/ Dynavax Pha

29、se 1 NCT04405908 2020-06-19 18-75 131 HIV, REV Influenza RNA LNP-nCoVsaRNA Imperial College London Phase 1 ISRCTN17072692 2020-04-01 18-75 320 EBOV; LASV, MARV, Inf (H7N9), RABV RNA mRNA CureVac Phase 1 NCT04449276 2020-06-17 18-60 168 RABV, LASV, YFV; MERS, InfA, ZIKV, DENV, NIPV RNA mRNA 艾博生物/軍科院/ 沃森生物 Phase 1 ChiCTR2000034112 2020-06-24 18 168 DNA DNA plasmid + Adjuvant Osaka/AnGes/Ta kara Bio Phase 1 JapicCTI-205328 2020-06-25 2065 30 病毒載體 bacTRL-Spike Sy