醫藥行業創新藥系列研究：為什么看好EGFR、HER3雙抗和ADC-230117（41頁）.pdf

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1、2021華創版權所有證證 券券 研研 究究 報報 告告創新藥系列研究：為什么看好EGFR/HER3雙抗和ADC本報告由華創證券有限責任公司編制報告僅供華創證券有限責任公司的客戶使用。本公司不會因接收人收到本報告而視其為客戶。華創證券對這些信息的準確性和完整性不作任何保證。報告中的內容和意見僅供參考，并不構成本公司對所述證券買賣的出價或詢價。本報告所載信息均為個人觀點，并不構成對所涉及證券的個人投資建議。請仔細閱讀PPT后部分的分析師聲明及免責聲明。2023/1/17華創證券醫藥團隊HER3是什么樣的靶點HER3單抗：療效不佳HER3雙抗：羅氏失敗，百利啟動III期010203第一部分0405H

2、ER3 ADC：三共數據優異，百利有望更優EGFR/HER3雙抗和ADC成藥，意味著什么？UVnUmOtRRZlWvZZWpZ8OdN7NsQoOmOtQeRqQoPiNtRpP8OoPrNNZoOmRNZmOtM證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載EGFR家族蛋白3資料來源：Jan B.Vermorken,Targeted Therapy in Head&Neck Cancer Anti-EGFR Treatment，華創證券EGFR是一類受體酪氨酸激酶家族蛋白，在正常和腫瘤細胞生物學中都發揮著作用。該

3、家族包括四個高度同源的成員：HER1（ERBB1/EGFR）、HER2(ERBB2)、HER3(ERBB3)和HER4(ERBB4)，它們都由四部分組成：配體結合的細胞外結構域、跨膜結構域、胞內激酶結構域和一個C端尾巴。該家族成員（除HER2外）通常通過細胞外配體結合而被激活。配體結合后，誘發構象改變，然后在家族成員之間進行同源異構或者家族成員之間的異源二聚體，最終導致細胞內信號傳導級聯的激活細胞的反應。相關信號通路的激活會導致細胞存活和增殖，因此，異常的EGFR家族信號傳導與致癌事件密切相關。其中，EGFR和HER2兩個靶點都已經成藥，在肺癌、結直腸癌、乳腺癌等領域中產生巨大的臨床和商業價值

4、。EGFR家族蛋白和配體證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載HER3是EGFR家族中的“Under Dog”4HER3是EGFR家族蛋白之一，與其他家族成員不同，HER3一般處于非激活狀態。HER3有部分激酶活性，但相比EGFR活性弱1000倍。HER3無法形成同源二聚體，只能通過與EGFR或HER2形成異源二聚體從而激活下游的信號通路。HER3在多種實體瘤中存在過表達。HER3在免疫療法、EGFR或HER2靶向療法等耐藥機制中發揮作用。在多種腫瘤中，靶向EGFR和HER2的抗體和TKI已經成為標準療法。

5、而由于HER3的激酶活性較低，HER3作為治療靶點長期以來一直被忽視。近年來，由于HER3在腫瘤進展和耐藥性中的重要性，其逐漸成為人們關注的焦點。資料來源：Heidi M.Haikala,et al.,Thirty years of HER3 From basic biology to therapeutic interventions，華創證券HER3蛋白作用機制證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載HER3分布廣泛，一旦成藥價值巨大5HER3在多種不同的實體瘤中均有過表達，包括非小細胞肺癌、食管癌、結直

6、腸癌、乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤等。因此，一旦HER3靶點藥物成藥，就有望在多癌種中發揮廣譜治療效果，臨床和商業價值巨大。資料來源：第一三共官網，華創證券黑色素瘤乳腺癌結直腸癌胃腺癌前列腺癌腎癌肺癌食管癌膀胱癌胰腺癌肝癌腎透明細胞癌宮頸癌卵巢癌子宮內膜癌乳腺癌EGFRm NSCLCHER3在不同癌種中的表達水平證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載HER3療法研發難度大，至今未能成藥6HER3的藥物研發難度極大，自1989年以來HER3已被發現超過30年，自2008年開始首款靶向HER3的療法進入臨床，至今仍

7、無HER3靶向療法上市。資料來源：第一三共官網，華創證券2007HER3參與TKI耐藥機制2008HER3單抗MM-121及U3-1287進入I期2016HER3單抗U3-1287臨床終止HER3 ADC U3-1402進入I期2020EGFR/HER3雙抗SI-B001進入I期1989 首次發現ERBB3/HER31994 首次發現HER2/HER3二聚體2004HER3參與曲妥珠耐藥機制19892005201020202009HER3參與IGFR耐藥機制2010HER3參與化療耐藥機制2009HER3雙抗MM-111進入I期2010雙抗MEHD7945A進入I期2021EGFR/HER3

8、ADC BL-B01D1進入I期HER3 ADC U3-1402進入注冊臨床證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載在研HER3靶向藥物7長時間以來，工業界靶向HER3的興趣一直存在，新的靶向HER3的機制也不斷被開發。由于HER3激酶活性弱，因此靶向抗體成為開發HER3藥物的主要策略。近年來，包括HER3靶向的ADC，雙特異抗體，蛋白酶體降解、反義寡聚物等新機制候選藥物陸續進入臨床階段。迄今為止，這些藥物在臨床前模型中顯示出療效，但其臨床安全性和治療效果仍然需要III期臨床進一步驗證。資料來源：Heidi

9、M.Haikala,et al.,Thirty years of HER3 From basic biology to therapeutic interventions，華創證券部分在研HER3靶向藥物HER3是什么樣的靶點HER3單抗：療效不佳HER3雙抗：羅氏失敗，百利啟動III期010203第二部分0405HER3 ADC：三共數據優異，百利有望更優EGFR/HER3雙抗和ADC成藥，意味著什么？此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再

10、發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。HER3單抗：抑制HER3信號傳導，但療效不足9資料來源：https:/ 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載HER3單抗進展和臨床數據梳理10產品名研發公司適應癥臨床進度初步數據PatritumabU3/第一三共HER2陽性乳腺癌,頭頸鱗癌,非小細胞肺癌III期臨床（終止）一線頭頸鱗癌：對照西妥昔單抗聯合化療mPFS 5.6 vs 5.5 m二線NSCLC：聯合厄洛替尼對照單藥mPFS 1.9 vs 2.7 mKT

11、N3379Kolltan/MedImmune頭頸部鱗狀細胞癌II期臨床（終止）頭頸鱗癌：CR:7%;SD:50%SeribantumabElevation/MerrimackNRG1融合陽性實體瘤II期臨床二線NRG1融合陽性實體瘤：ORR 30%NSCLC：聯合多西他賽對照多西他賽mOS 7.9 vs 8.4 mNSCLC：聯合厄洛替尼對照厄洛替尼 mOS 27.3 vs 40.3 wHMBD-001Hummingbird實體瘤I/II期臨床/ElgemtumabMorphoSys/Novartis乳腺癌,頭頸部鱗狀細胞癌,食管癌,胃癌I/II期臨床（終止）頭頸鱗癌、HER2過表達BC或GC

12、：ORR 2%-8%LumretuzumabRoche乳腺癌,非小細胞肺癌I/II期臨床（終止）一線NSCLC：聯合化療PR 25%AV-203AVEO/Biogen食管鱗狀細胞癌I期臨床/GSK2849330GSK實體瘤I期臨床（終止）29例HER3陽性，1例PRREGN1400Regeneron實體瘤I期臨床（終止）/SIBP-03上海生物制品研究所實體瘤I期臨床/BarecetamabIsu Abxis實體瘤I期臨床頭頸鱗癌：聯合西妥昔單抗ORR 36.36%資料來源：醫藥魔方，華創證券證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）121

13、0 號未經許可，禁止轉載HER3單抗：Patritumab多項臨床失敗11Patritumab早年由U3 Pharma研發，2008年被第一三共收購。Patritumab在多個腫瘤的多項臨床試驗中遭遇了失敗。例如，頭頸鱗癌II期臨床試驗對比patritumab+西妥昔單抗+含鉑化療與安慰劑+西妥昔單抗+含鉑化療，試驗入組87例患者（43例patritumab，44例安慰劑）。結果顯示，patritumab組和安慰劑組取得了相似的中位PFS(5.6月 vs 5.5月)，patritumab組中位OS略短于安慰劑組(10.0月 vs 12.7月)。Patritumab組三級副作用高于西妥昔組(84

14、.1%versus60.5%)。資料來源：Martin D Forster,et al.,Patritumab or placebo,with cetuximab plus platinum therapy in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck:A randomised phase II study，華創證券Patritumab頭頸鱗癌II期臨床試驗方案和PFS數據證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載

15、HER3單抗：Seribantumab在NGR1患者中展現療效12Seribantumab是一種與HER3結合的全人源IgG2單抗，同時阻斷NRG配體的結合和配體依賴的HER3下游信號的激活。早年由Merrimack推動的II期臨床研究中，seribantumab與紫杉醇或依西美坦聯合治療卵巢癌和乳腺癌沒有達到PFS和OS終點，僅在回顧性分析顯示NRG1高表達的患者組有生存優勢。在依賴EGFR的腫瘤中，seribantumab和西妥昔單抗聯合使用、與伊立替康聯用效果有限。近期，由Elevation推動seribantumab在較為罕見的NRG1融合實體瘤中顯示出確切的療效，截至2022年4月1

16、8日，12位患者接受Seribantumab 3g/qw治療，ORR為33%，2例CR（17%），DCR達到92%。安全性良好，最常見（20%）的治療相關不良事件是腹瀉、疲勞和皮疹，2位病人出現3級反應。資料來源：Elevation公司官網，華創證券Seribantumab機制Seribantumab針對NGR1高表達患者初步數據HER3是什么樣的靶點HER3單抗：療效不佳HER3雙抗：羅氏失敗，百利啟動III期010203第三部分0405HER3 ADC：三共數據優異，百利有望更優EGFR/HER3雙抗和ADC成藥，意味著什么？證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務

17、資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載HER3雙抗：抑制多種EGFR家族蛋白，協同效應增強療效14藥品名稱研發機構靶點適應癥臨床進度初步數據SI-B001百利天恒EGFR/HER3非小細胞肺癌/頭頸鱗癌/食管癌等實體瘤III期MM-111Elevation/MerrimackHER2/HER3實體瘤II期（終止）/DuligotuzumabRocheEGFR/HER3頭頸鱗癌/結直腸癌II期（終止）二線CRC：對照西妥昔單抗聯合化療mOS 14.0 vs 13.1 m二線頭頸鱗癌：對照西妥昔單抗mOS 7.2 vs 8.7mIstiratumabMerrimackHER

18、3/IGF-1R胰腺癌II期（終止）一線胰腺癌：聯合化療對照化療mOS 8.9 vs 11.7 mZenocutuzumabMerusHER2/HER3NRG1融合陽性實體瘤II期末線NRG1融合實體瘤：ORR 34%HER2陽性乳腺癌：ORR 27%HER2低表達乳腺癌：PR 5%資料來源：醫藥魔方，華創證券由于腫瘤細胞中常常有多個EGFR家族蛋白上調或激活，因此通過雙抗藥物靶向多個EGFR家族蛋白靶點，能夠同時抑制多條信號通路，避免耐藥發生。全球靶向HER3的雙特異性抗體共有5種進入臨床階段，其中3款已終止研發。Genentech的EGFRHER3雙抗Duligotuzumab在臨床II期

19、研究中未觀察到相對于EGFR單抗更優的療效，并且嚴重不良反應發生率更高。當前進度最快的HER3雙抗療法是百利天恒研發的EGFRHER3雙抗SI-B001，已進入III期臨床研究。在臨床前研究中，SI-B001相比Duligotuzumab表現出更優的抗腫瘤活性，并有潛力克服EGFR靶向治療后因HER3引起的耐藥。證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載HER2/HER3雙抗：Zeno治療NRG1融合實體瘤數據積極15Zenocutuzumab(MCLA-128，Zeno)是由Merus公司研發的靶向HER2/

20、HER3的雙特異抗體。Zeno采用DOCK&BLOCK機制，首先通過HER2在腫瘤富集，然后結合HER3阻止NRG1融合從而抑制腫瘤生長。在治療NRG1融合實體瘤的臨床I/II期試驗中，Zeno取得了34%的ORR和超過9個月的DoR。資料來源：Merus，華創證券Zenocutuzumab機制Zenocutuzumab臨床II期試驗數據證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載HER3雙抗：Duligotuzumab對比西妥昔單抗失敗16Duligotuzumab(MEDH7945A)是靶向EGFR和HER3

21、的雙抗，由Genentech/Roch開發，采用Two-in-One策略構建，對抗體的CDR區進行改造，使Fab能夠結合兩種不同的抗原，但是Fab同一時間只能結合EGFR或者HER3一種抗原而不能同時結合兩種。Duligotuzumab對huHER3和huEGFR的結合理論上可以阻礙EGFR/EGFR，EGFR/HER2，EGFR/HER3和HER2/HER3二聚體的形成，從而防止相關下游信號通路的激活，最終達到抑制腫瘤細胞生長的目的，另外，作為IgG1型的抗體，Duligotuzumab具有ADCC效應，理論上也可以通過該效應對腫瘤細胞進行直接殺傷。然而，Duligotuzumab在結直腸癌

22、和頭頸癌的臨床II期研究中均未觀察到相對于西妥昔單抗更優的療效，并且嚴重不良反應發生率更高。資料來源：Andrew G Hill,et al.,Phase II Study of the Dual EGFR/HER3 Inhibitor Duligotuzumab(MEHD7945A)versus Cetuximab in Combination with FOLFIRI in Second-Line RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer，Jrme Fayette,et al.,Randomized Phase II Study of Dulig

23、otuzumab(MEHD7945A)vs.Cetuximab in Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck(MEHGAN Study)，華創證券Duligotuzumab對比西妥昔單抗治療結直腸癌II期PFS數據Duligotuzumab對比西妥昔單抗治療頭頸癌II期PFS數據證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載SI-B001與Duligotuzumab分子設計存在差異17DuligotuzumabSI-B001研發公司Roche百利天恒進入臨床時間20

24、10年2019年雙抗開發平臺Two-in-oneSEBA抗體設計通過工程化改造可變區和噬菌體展示技術，獲得識別兩種不同靶點的雙抗，具有正常IgG抗體的結構一種雙特異性四價抗體，其包含具有一對重鏈和一對輕鏈的IgG，和連接到重鏈或輕鏈的C或N端的兩個scFv組分ADCC效應有有靶點親和性兩個相同的Fab均能夠結合EGFR或HER3，針對HER3親和力更強雙抗分子僅在靶向結合EGFR以后，才能有效結合HER3，從而富集并有效抑制同時表達EGFR/HER3的腫瘤細胞，而不結合或少結合、不抑制或少抑制正常組織中發揮正常功能的HER3作用機制能夠抑制EGFR或HER3傳導的信號通路，臨床前研究中效果與E

25、GFR單抗+HER3單抗效果近似可同時結合腫瘤細胞上的EGFREGFR同源二聚體和EGFR HER3異源二聚體，阻斷EGFR及HER3與其各自配體的結合，從而進一步阻斷EGFR 和HER3及其下游通路資料來源：百利天恒招股書，Gabriele Schaefer et al.,A Two-in-One Antibody against HER3 and EGFR Has Superior Inhibitory Activity Compared with Monospecific Antibodies.，華創證券證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可

26、（2009）1210 號未經許可，禁止轉載SI-B001：不同的結構和親和力設計18羅氏的Duligotuzumab采用two-in-one結構，親和力的設計特點為：對HER3親和力更高（0.39nmol/L），對EGFR的親和力較低（1.9nmol/L）。而對照組西妥昔單抗對EGFR的親和力高達0.2nmol。研究者認為，Duligotuzumab較西妥昔單抗顯著低的EGFR親和力導致了其對HER3親和的治療效果沒有體現。而百利的SI-B001雙抗分子由自主的SEBA平臺開發，親和力的設計特點為：對HER3親和力低于EGFR，僅在靶向結合EGFR以后，才能有效結合HER3，從而富集并有效抑制

27、同時表達EGFR/HER3的腫瘤細胞，而不結合或少結合、不抑制或少抑制正常組織中發揮正常功能的HER3。資料來源：百利天恒招股書，華創證券SI-B001結構和作用機制證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載SI-B001：I期試驗展現積極療效和安全性19產品SI-B001DuligotuzumabCetuximabPatritumab靶點EGFR/HER3EGFR/HER3EGFRHER3有效性可評估病例數n=54n=66n=39n=51CR0000PR5.56%（3/54）3.0%00SD37.04%（20

28、/54）27.3%38.5%50.9%ORR5.56%（3/54）3.0%00DCR42.59%（23/54）30.3%38.5%50.9%安全性病例數n=60n=66n=40n=57皮疹/皮膚干燥45.00%（27/60）52%53%2%惡心5.00%（3/60）17%18%11%嘔吐5.00%（3/60）14%-4%腹瀉5.00%（3/60）32%15%12%SI-B001的I期臨床研究共入組60例實體瘤患者，其中Ia期患者31例，Ib期患者29例。54例患者（Ia期患者26例，Ib期患者28例）為已經歷PD-1(L1)單抗+含鉑化療或EGFR TKI充分治療的末線患者。54例已經歷PD-

29、1(L1)單抗+含鉑化療或EGFRTKI充分治療的可評估的末線晚期實體瘤患者中的ORR為5.56%，其中末線晚期非小細胞肺癌出現2例PR，在末線晚期頭頸鱗癌出現1例PR，DCR為42.59%，表現出初步積極療效。由于EGFR和HER3在皮膚、胃腸道等器官上有較廣泛的分布，靶向EGFR或HER3的抗體藥物常導致皮疹、皮膚干燥等皮膚毒性反應，以及惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道毒性反應。SI-B001臨床I期研究中發生的皮膚毒性和胃腸道毒性概率較低，未發生藥物相關的患者死亡事件，整體安全性良好。SI-B001臨床I期有效性和安全性數據資料來源：百利天恒招股書，華創證券證證 券券 研研 究究 報報 告告證監

30、會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載SI-B001：在多種PD-1/化療耐藥腫瘤中療效積極20基于臨床I期的積極數據，SI-B001啟動6項臨床II期研究。初步數據顯示，SI-B001在多種PD-1/化療耐藥腫瘤（肺癌、結直腸癌、頭頸鱗癌、食管鱗癌等）中顯示出了積極療效。資料來源：百利天恒招股書，華創證券適應癥線數給藥方案入組進度初步數據TKI耐藥或不敏感的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌一線、二線及后線聯合奧西替尼入組14例患者，12例可評估ORR 25.0%DCR 91.7%局部晚期或轉移性EGFR野生型ALK野生型非小細胞肺癌二線及后線聯合

31、化療入組52例患者，40例可評估ORR 32.5%DCR 82.5%結直腸癌等上皮腫瘤末線單藥/復發轉移性頭頸鱗癌二線及后線單藥11例可評估ORR 27.3%DCR 72.7%復發轉移性頭頸鱗癌二線及后線聯合化療入組27例，13例聯合紫杉醇可評估ORR 61.5%DCR 92.3%復發轉移性食管鱗癌二線及后線聯合化療入組22例，21例可評估高劑量組ORR 45.4%，DCR 90.9%SI-B001臨床II期初步數據證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載SI-B001：PD-1耐藥NSCLC療效優異，已經啟

32、動III期臨床21項目SI-B001+多西他賽SI-B001+多西他賽（無驅動基因變異組）多西他賽AK112+化療AK104+多西他賽AK104+AK109多西他賽靶點EGFR/HER3EGFR/HER3/PD-1/VEGFPD-1/CTLA-1PD-1/CTLA-1;VEGFR2臨床進度II期II期/II期Ib/II期Ib/II期可評估病例數n=40n=15n=103N=20/患者基線PD-1經治PD-1聯合鉑類化療貝伐珠單抗經治，無驅動基因變異PD-1聯合鉑類化療失敗PD-1聯合鉑類雙藥化療失敗PD-1經治PD-1經治ORR32.50%(13/40)53.33%(8/15)5.83%(6/

33、103)40%/DCR82.50%(33/40)80.00%(12/15)48.54%(50/103)80%/mPFS（月）6.9N.A.3.16.6/資料來源：百利天恒招股書，華創證券在臨床II期研究中，共招募了52例局部晚期或轉移性EGFR野生型ALK野生型非小細胞肺癌患者，其中40例可評估的、經歷含PD-1（L1）單抗治療失敗的非小細胞肺癌患者ORR為32.50%，DCR為80.00%。其中III期臨床試驗擬選用劑量組中前線僅經PD-1/PD-L1單/雙抗聯合含鉑化療貝伐珠單抗治療的、無驅動基因的非小細胞肺癌患者共15例，ORR為53.33%，DCR為80.00%，均優于指南推薦的多西他

34、賽歷史數據?；趦灝惖腎I試驗數據，百利天恒已經啟動了SI-B001治療PD1+化療進展后二線III期臨床試驗。SI-B001治療PD-1耐藥NSCLC數據證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載SI-B001：頭頸癌和食管癌二線治療顯著優于化療22頭頸鱗癌和食管鱗癌均為難治性腫瘤，一線方案均為PD-1單抗+化療，二線方案為化療，生存期較短。SI-B001聯合紫杉醇治療頭頸鱗癌二線取得了61.54%的ORR，顯著高于紫杉醇單藥的雙位數ORR水平。SI-B001聯合伊立替康治療食管鱗癌二線高劑量組取得了45.4

35、5%的ORR，顯著高于伊立替康單藥的雙位數ORR水平。預計這兩個適應癥有望在接下來進入到臨床III期階段。資料來源：百利天恒招股書，華創證券SI-B001治療頭頸鱗癌II期試驗數據SI-B001治療食管鱗癌II期試驗數據證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載SI-B001：泛瘤種適應癥有望加速擴展，潛力巨大23資料來源：百利天恒招股書，華創證券十多種上皮腫瘤存在EGFR/HER3高表達。這些腫瘤絕大多數一線療法為PD-1/L1+化療方案，進展后二線療法為化療。EGFR/HER3雙抗+化療有可能全面取代化療單

36、藥成為泛瘤種二線治療新標準。全球臨床和商業價值巨大。雙抗的優勢是可以靈活聯合化療方案，不同腫瘤選擇相應的敏感化療進行聯用，取得最大的治療效果。HER3是什么樣的靶點HER3單抗：療效不佳HER3雙抗：羅氏失敗，百利啟動III期010203第四部分0405HER3 ADC：三共數據優異，百利有望更優EGFR/HER3雙抗和ADC成藥，意味著什么？證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載HER3 ADC：HER3抗體內化速度快，利于研發ADC藥物25HER3單抗內化的速度極快。對比HER2和EGFR單抗，Patr

37、itumab導致的HER3內化發生迅速，1小時即達到近70%，且內化比例遠高于曲妥珠或帕妥珠單抗導致的HER2內化程度，或者西妥昔單抗導致的EGFR內化程度?；贖ER3內化迅速的特點，該靶點在開發ADC藥物上具備優勢。目前共有兩款HER3 ADC藥物處于臨床階段，進度最快的是第一三共研發的U3-1042，已開展臨床III期研究；另一款為百利天恒研發的EGFRHER3雙抗ADC BL-B01D1。資料來源：第一三共官網，醫藥魔方，華創證券HER3、HER2、EGFR單抗內化速度藥品U3-1042BL-B01D1公司第一三共百利天恒靶點HER3 ADCEGFR/HER3 ADC適應癥非小細胞肺癌

38、三陰性乳腺癌結直腸癌等非小細胞肺癌鼻咽癌頭頸鱗癌等臨床進度III期臨床I期臨床HER3 ADC進度證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載U3-1402：采用與DS-8201相同毒素和連接子設計的HER3 ADC26基于此前終止的HER3單抗Patritumab，第一三共開發了HER3ADC藥物U3-1402（Patritumab Deruxtecan,HER3-DXd)，2016年開展臨床I期研究。U-1402采用和DS-8201完全相同的毒素Dxd和可切割連接子，能夠在腫瘤細胞中被選擇性切割，強效且降低了

39、全身性毒性，并具有旁觀者效應。目前U3-1402已經進入臨床III期階段，并獲得FDA授予的突破性療法資格認定，用于治療3L+EGFR突變的非小細胞肺癌。資料來源：第一三共官網，華創證券U3-1402分子設計證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載U3-1402：進度最快的HER3 ADC藥物27第一三共針對HER3 ADC的開發策略分為三步：1）EGFRm NSCLC：單藥用于EGFR TKI耐藥患者，已在3L及后線患者中開展單藥單臂注冊II期研究，以及在2L患者中與化療的對照III期研究；聯合EGFR T

40、KI奧希替尼用于早線治療，目前處于臨床Ib期。2）乳腺癌：單藥或聯合療法用于HER3表達的乳腺癌，目前單藥療法的臨床I/II期研究正在進行。3）非EGFRm NSCLC及其他HER3表達的腫瘤。資料來源：第一三共官網，華創證券U3-1402臨床試驗進度證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載U3-1402：治療EGFR-TKI耐藥NSCLC患者數據積極28ASCO 2021年會上，第一三共公布了U3-1402的臨床I期數據。該臨床研究招募了EGFR突變并且在前線EGFR TKI及含鉑化療后進展的NSCLC患者

41、。入組患者經歷過中位線數為4的前線全身性治療，其中經歷過TKI治療占比100%，奧希替尼86%，鉑類化療91%，免疫治療40%。資料來源：第一三共官網，華創證券U3-1402臨床I期設計證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載U3-1402：治療EGFR-TKI耐藥NSCLC患者數據積極29在接受RP2D劑量5.6mg/kg的57例患者中，ORR達到39%，DCR72%，中位PFS 8.2個月。其中有44例患者接受過奧希替尼及含鉑化療后進展，ORR 39%，DCR 68%，中位PFS 8.2個月，初步數據積極

42、。安全性方面，57例患者中TEAE發生率為100%，其中三級及以上的TEAE發生率74%。治療相關的間質性肺炎發生率為5%，且沒有一例為4/5級。未發生治療相關的死亡。資料來源：第一三共官網，華創證券U3-1402臨床I期試驗數據證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載BL-B01D1：全球首創EGFR/HER3雙抗ADC30BL-B01D1是百利天恒研發的全球首創的EGFR/HER3雙抗ADC藥物，也是唯一一款進入臨床階段的EGFR/HER3雙抗ADC。BL-B01D1的彈頭是公司的EGFR/HER3雙抗S

43、I-B001，采用具有專利的Ac接頭-延伸單元-釋放單元的連接子、和新型喜樹堿毒素Ed-04，DAR為8，具有旁觀者效應。目前公司正在開展BL-B01D1臨床I期劑量爬坡階段的研究，截至2022年11月30日已累積入組164人，其中鼻咽癌24人，頭頸鱗癌13例，非小細胞肺癌87例，小細胞肺癌6例，乳腺癌7例，食管癌2例，胃癌3例，膽胰腫瘤4例，結直腸癌患者14例，尿路上皮癌4例。臨床用藥安全性較好，未出現藥物相關的患者死亡。適應癥入組人數非小細胞肺癌87鼻咽癌24結直腸癌14頭頸鱗癌13乳腺癌7小細胞肺癌6膽胰4尿路上皮癌4胃癌3食管癌2總計164資料來源：百利天恒招股書，華創證券BL-B01

44、D1分子設計BL-B01D1臨床I期進展證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載BL-B01D1：臨床前研究顯示出色的活性和穩定性31在人胰腺癌小鼠體內試驗中，BL-B01D1在低劑量（10mg/kg,90.08%vs62.00%）和高劑量（20mg/kg,95.12%vs72.00%）下，均比相同分子數量的第一三共的U3-1402（自制HER3ADC藥物）腫瘤抑制率更優。在不同劑量下，BL-B01D1均表現出良好的穩定性。資料來源：百利天恒招股書，華創證券BL-B01D1在NCI-H1975小鼠移植瘤上的體

45、內藥效試驗BL-B01D1在BxPC小鼠移植瘤上的體內藥效試驗證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載BL-B01D1：治療末線EGFR+NSCLC患者療效更優32藥物BL-B01D1BL-B01D1U3-1402DS-1062DS-1062靶點EGFRHER3EGFRHER3HER3TROP2TROP2患者突變類型全部EGFR突變EGFR突變全部EGFR(85%)等突變中位治療線數335382%患者3人數3116576934ORR61.29%87.50%39%26%35%DCR90.32%93.75%72%

46、70%76%mPFSN.AN.A8.26.9/資料來源：百利天恒招股書，華創證券Ib期數據顯示，在安全性較好的有效劑量組，共有31例可評估的非小細胞肺癌3線患者，ORR為61.29%（19/31），DCR為90.32%（28/31）；其中16例EGFR突變患者的ORR為87.50%（14/16），DCR為93.75%（15/16）。與第一三共的HER3或TROP2單靶點ADC非頭對頭對比，BL-B01D1在末線非小細胞肺癌患者中表現出潛在更優的療效。EGFR和HER3在多種實體瘤中的廣泛表達也使得該藥物未來有望應用于泛腫瘤治療。BL-B01D1肺癌數據對比HER3是什么樣的靶點HER3單抗：療

47、效不佳HER3雙抗：羅氏失敗，百利啟動III期010203第五部分0405HER3 ADC：三共數據優異，百利有望更優EGFR/HER3雙抗和ADC成藥，意味著什么？證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載非小細胞肺癌耐藥患者存在巨大未滿足的臨床需求34患者分類一線二線三線肺癌（年新增80萬人）非小細胞肺癌（85%，68萬人）AGAEGFR突變（40%）EGFR TKITKI或全身性治療？ALK重排（5-7%）克唑替尼、阿來替尼、賽瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼等ROS重排克唑替尼、含鉑雙藥化療貝伐珠單抗RET融

48、合化療普拉替尼？MET ex14跳變化療賽沃替尼？BRAF V600突變達拉非尼聯合曲美替尼？nonAGA（40%）PD-1+含鉑化療多西他賽？資料來源：CSCO肺癌診療指南，華創證券根據目前肺癌診療指南，晚期非小細胞肺癌耐藥患者仍缺乏有效的治療手段：EGFR突變的非小細胞肺癌患者一線二線用藥首選是EGFR TKI，然而患者終會發生耐藥，三線及后線仍無標準療法。無驅動基因突變的非小細胞肺癌一線標準治療為PD-1聯合含鉑化療，二線使用多西他賽ORR低于10%，缺乏有效的治療手段。中國肺癌流行病學數據和突變比例證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2

49、009）1210 號未經許可，禁止轉載僅EGFR+非小細胞肺癌市場有望達到50億美元352021年，國內EGFR TKI銷售額約為127億元，其中占比最高的奧希替尼銷售額達到68億元。根據阿斯利康財報，2021年奧希替尼全球銷售額已達50億美元，2022年前三季度銷售額為41億美元。三代EGFR-TKI耐藥后，缺乏靶向治療藥物，未滿足臨床需求預計在50億美元水平。資料來源：中康開思數據庫，阿斯利康年報，華創證券35.7757.3878.54107.89127.19103.43020406080100120140201720182019202020212022Q1-3奧希替尼?？颂婺岚⒚捞婺峒?/p>

50、替尼阿法替尼伏美替尼厄洛替尼達克替尼9.55 18.60 31.89 42.38 50.15 41.02 0102030405060201720182019202020212022Q1-3EGFR TKI國內銷售額（億元）奧希替尼全球銷售額（億美元）證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載無驅動基因非小細胞肺癌市場有望達到50億美元36無驅動基因突變的非小細胞肺癌占整體約40%，全球每年新發人數75萬人。這群患者的一線標準治療為PD-1+化療，二線多西他賽療效有限，ORR僅為6%，缺乏有效的治療手段。頭頸鱗癌

51、患者在一線PD-1+含鉑化療失敗后，二線接受紫杉醇治療ORR為14%；食管鱗癌患者在一線PD-1+含鉑化療失敗后，二線接受伊立替康治療ORR為14%，療效仍有提升空間。在一線PD-1+含鉑化療治療后進展的非小細胞肺癌、頭頸鱗癌和食管鱗癌患者中，BL-B01D1臨床II期初步數據展現積極療效，有望替代傳統化療，潛在市場空間超過100億美元。資料來源：醫藥魔方，華創證券測算非小細胞肺癌（無驅動基因突變）食管癌頭頸鱗癌每年新發人數（萬人）756084一線接受PD-1+化療比例70%70%70%一線接受PD-1+化療人數（萬人）53 42 59 進入二線比例60%50%40%進入二線治療人數（萬人）3

52、22124滲透率50%50%50%治療人數（萬人）161112年費用（萬美元）333市場規模（億元）473235非小細胞肺癌、食管癌、頭頸鱗癌一線治療進展后市場規模測算證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載01002003004005006007008009002017-09-292018-09-292019-09-292020-09-292021-09-292022-09-29回顧第一三共的成長歷程，2005-2017年，市值長期在100-200億美元徘徊。2014年三共啟動ADC開發，在2017-201

53、8年取得DS-8201的初步優異數據，在2019年和阿斯利康達成授權合作，才首次真正登上ADC國際舞臺的中央，成為最耀眼的明星。2019-2022年，三共市值上漲近300%，超過武田一躍成為日本第一大藥企。截至2022年前三季度，DS-8201銷售額僅7.5億美元，DS-1062和U3-1402仍處于臨床III期。如此巨大的市值增厚，來源于市場對于三共ADC產品未來的銷售預期。第一三共股價復盤，大適應癥造就大市值公司372017年12月啟動DS-8201在BC的關鍵臨床2019年3月 DS-8201與阿斯利康達成合作2019年12月 DS-8201獲批HER2+乳腺癌三線2021年1月 DS-

54、8201獲批HER2+胃癌二線2022年5月 DS-8201獲批HER2+乳腺癌二線2022年8月 DS-8201獲批HER2低表達BC二線2014 啟動ADC研發2015啟動DS-8201臨床I期2020年7月 DS-1062與阿斯利康達成合作2021年1月 U3-1402啟動EGFR耐藥NSCLC關鍵II期2017Q4啟動DS-1062臨床I期2016 啟動U3-1402臨床I期資料來源：Wind，第一三共官網，華創證券第一三共市值和研發事件（億美元）2005 2010 2015證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經

55、許可，禁止轉載百利天恒有機會憑借EGFR/HER3雙抗和ADC躋身全球Biopharma38資料來源：Wind，第一三共官網，華創證券百利天恒公司成立1996年，從事化藥中藥業務。2014年開始布局生物創新藥，打造了多抗和ADC平臺技術。2022年，百利天恒在科創板上市，首次披露EGFR/HER3雙抗和ADC的優異數據，如果3期臨床成功，那么這兩款產品有望改變多個大適應癥的標準療法，創造出百億美元級別的全球市場價值，公司也有望躋身全球Biopharma。01002003004005006007008002015-01-092016-01-092017-01-092018-01-092019-0

56、1-092020-01-092021-01-092022-01-092023-01-09ArgenxGenmabHorizonSeagen百濟神州第一三共一線Biotech市值（億美元）證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載風險提示39臨床進度不達預期新藥銷售不達預期證證 券券 研研 究究 報報 告告證監會審核華創證券投資咨詢業務資格批文號：證監許可（2009）1210 號未經許可，禁止轉載40聯系信息華創證券研究所劉浩醫藥高級分析師S0360520120002Email:張藝君醫藥助理研究員Email:此

57、頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。此頁包含機密資料，其全部或任何部分不可被復制或再發送。本頁不構成對任何產品的要約出售/購買、招攬或建議。關于免責聲明全文，詳見本PPT最后部分。41免責聲明分析師聲明每位負責撰寫本研究報告全部或部分內容的分析師在此作以下聲明：分析師在本報告中對所提及的證券或發行人發表的任何建議和觀點均準確地反映了其個人對該證券或發行人的看法和判斷；分析師對任何其他券商發布的所有可能存在雷同的研究報告不負有任何直接或者間接的可能責任。免責聲明。本公司不會因接收人收到本報告

58、而視其為客戶。本報告所載資料的來源被認為是可靠的，但本公司不保證其準確性或完整性。本報告所載的資料、意見及推測僅反映本公司于發布本報告當日的判斷。在不同時期，本公司可發出與本報告所載資料、意見及推測不一致的報告。本公司在知曉范圍內履行披露義務。報告中的內容和意見僅供參考，并不構成本公司對具體證券買賣的出價或詢價。本報告所載信息不構成對所涉及證券的個人投資建議，也未考慮到個別客戶特殊的投資目標、財務狀況或需求?？蛻魬紤]本報告中的任何意見或建議是否符合其特定狀況，自主作出投資決策并自行承擔投資風險，任何形式的分享證券投資收益或者分擔證券投資損失的書面或口頭承諾均為無效。本報告中提及的投資價格和價值以及這些投資帶來的預期收入可能會波動。本報告版權僅為本公司所有，本公司對本報告保留一切權利。未經本公司事先書面許可，任何機構和個人不得以任何形式翻版、復制、發表或引用本報告的任何部分。如征得本公司許可進行引用、刊發的，需在允許的范圍內使用，并注明出處為“華創證券研究”，且不得對本報告進行任何有悖原意的引用、刪節和修改。證券市場是一個風險無時不在的市場，請您務必對盈虧風險有清醒的認識，認真考慮是否進行證券交易。市場有風險，投資需謹慎。