《醫藥行業創新藥專題：ADC和雙抗領銜EGFR敏感突變三代TKIs耐藥后和1L NSCLC20ins小分子競爭激烈-240112（27頁）.pdf》由會員分享，可在線閱讀，更多相關《醫藥行業創新藥專題：ADC和雙抗領銜EGFR敏感突變三代TKIs耐藥后和1L NSCLC20ins小分子競爭激烈-240112（27頁）.pdf（27頁珍藏版）》請在三個皮匠報告上搜索。

1、ADC和雙抗領銜EGFR敏感突變三代TKIs耐藥后和1L NSCLC，20ins小分子競爭激烈 西南證券研究發展中心 2024年1月 創新藥專題創新藥專題 分析師：杜向陽 執業證號：S1250520030002 電話：021-68416017 郵箱： 核心觀點 NSCLC驅動基因圖譜在中國和西方人群、鱗癌和腺癌之間存在明顯差異。在中國，EGFR突變占比50.3%，KRAS突變與ALK突變分別占比6.7%和4.3%；而西方國家KRAS占比較大（25.0%）、EGFR突變占比較?。?7%）、ALK突變略高（7.0%）。肺腺癌和肺鱗癌也存在差異化的腫瘤基因譜，中國腺癌患者中：EGFR（60%），TP

2、53（57%），KRAS（13%），PIK3CA（7%），ALK（7%）；鱗癌患者中：TP53（87%），PIK3CA（43%），CDKN2A（20%），KMT2D（20%），EGFR（17%）。ADC和雙抗有望成為EGFR敏感突變1L和三代EGFR TKIs耐藥后標準療法?？苽惒┨㏕ROP2 ADC、百利天恒EGFR/HER3雙抗ADC、康方生物PD1/VEGF雙抗治療三代EGFR TKIs耐藥患者展現優異療效和安全性，三款藥物均以較高的交易金額授權給海外藥企。賽沃替尼針對三代TKI耐藥后的MET擴增和/或MET過表達的NSCLC患者展現有潛力的療效。奧希替尼聯合化療、強生Amivantam

3、ab（EGFR/C-met雙抗）聯合lazertinib（三代EGFR TKI）有望成為EGFR敏感突變NSCLC的新一代一線標準治療。EGFR 20外顯子插入突變小分子競爭激烈，舒沃替尼脫穎而出。全球共三款用于EGFR exon20ins突變型晚期NSCLC的藥物獲批上市，分別為武田的莫博替尼、強生的Amivantamab和迪哲醫藥的舒沃替尼，舒沃替尼61%的ORR遠優于前兩款進口藥物，1L適應癥上，舒沃替尼78.6%的ORR和12.4m的mPFS同樣表現亮眼。風險提示：研發進展及數據不及預期風險，產品上市后商業化不及預期風險，行業政策風險。1 kV9UuZgXMB8VmWcVwUtRtRn

4、P7NdN7NmOpPpNmQeRmMrQiNoPtO6MnNyRuOqMoQvPsPzQ2 目 錄 01 02 03 04 NSCLC驅動基因圖譜在中西方人群、鱗癌和腺癌之間存在明顯差異 ADC和雙抗有望成為EGFR敏感突變1L和三代EGFR TKIs耐藥后標準療法 EGFR 20外顯子插入突變：小分子競爭激烈，舒沃替尼脫穎而出 風險提示 3 數據來源：Pharmacogenomics in Lung Cancer:Predictive Biomarkers for Chemotherapy，西南證券整理 1.1 肺癌病理分型及基因分型 肺癌分型以病理組織學可分為非小細胞肺癌（NSCLC）和

5、小細胞肺癌（SCLC）兩大類，NSCLC又可以分為腺癌、鱗癌、大細胞癌等。從基因分型來看，常見的基因分型包括EGFR突變、ALK突變、ROS1突變、BRAF突變等。肺癌病理分型及基因分型 Prostate 115426（2.5%）2020年全球新發腫瘤患者數量及占比 2020年中國新發腫瘤患者數量及占比 4 數據來源：A Prospective,Molecular Epidemiology Study of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced NonSmall-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma His

6、tology(PIONEER)，西南證券整理 1.2 NSCLC驅動基因圖譜在中國和西方人群、鱗癌和腺癌之間存在明顯差異 中國NSCLC驅動基因圖譜 中國與歐美在肺癌驅動基因圖譜上存在明顯差異。在中國，EGFR突變占比50.3%，KRAS突變與ALK突變分別占比6.7%和4.3%；與中國相比，西方國家KRAS占比較大（25.0%）、EGFR突變占比較?。?7%）、ALK突變略高（7.0%）。西方NSCLC驅動基因圖譜 5 數據來源：Comprehensive genomic profile of Chinese lung cancer patients and mutation charact

7、eristics of individuals resistant to icotinib/gefitinib，西南證券整理 中國肺腺癌基因突變率 肺腺癌（LUAD）和肺鱗癌（LUSC）無論從臨床表現、生物學特性還是診斷治療均存在較大的差異，因為它們存在差異化的腫瘤基因譜。2020年Scientific Reports上發表的一項針對NSCLC整體人群的基因圖譜分析中，測序方法升級為NGS（450基因Panel），共納入335例患者（286例為肺腺癌），分析的371例樣本多數為原發瘤灶（297例）。測序結果顯示，肺腺癌和鱗癌來看的基因突變率有較大差異：腺癌中：EGFR（60%），TP53（57

8、%），KRAS（13%），PIK3CA（7%），ALK（7%）；鱗癌中：TP53（87%），PIK3CA（43%），CDKN2A（20%），KMT2D（20%），EGFR（17%）。中國肺鱗癌基因突變率 1.2 NSCLC驅動基因圖譜在中國和西方人群、鱗癌和腺癌之間存在明顯差異 6 數據來源：The biology and management of non-small cell lung cancer，西南證券整理 西方肺腺癌和肺鱗癌驅動基因圖譜 西方肺腺癌和肺鱗癌也存在同樣差異化的腫瘤基因譜。發 表 于 Nature 的 The biology and management of non-

9、small cell lung cancer總結了LUAD/LUSC的腫瘤基因譜差異。肺腺癌：最常見的突變基因是KRAS（32%）和EGFR（27%），以及抑癌基因TP53（90%）、KEAP1（19%）、STK11（17%）和NF1（11%）等；少見突變有ALK（8%）、MET（7%）、BRAF（7%）、RB1（7%）、ERBB2/3（3%）、ROS（2%）和RET（1%）等基因；不同地區和種族間EGFR突變頻率差異顯著；肺鱗癌：最常見的突變基因是TP53（90%）和CDKN2A（70%），其次是PI3CA（16%）、PTEN（15%）、KEAP1（12%）、NF1（11%）等基因；少見突變

10、有EGFR（9%）、FGFR1/2/3（2%-7%）、RB1（7%）和BRAF（4%）等基因。1.2 NSCLC驅動基因圖譜在中國和西方人群、鱗癌和腺癌之間存在明顯差異 7 目 錄 01 02 03 04 NSCLC驅動基因圖譜在中西方人群、鱗癌和腺癌之間存在明顯差異 ADC和雙抗有望成為EGFR敏感突變1L和三代EGFR TKIs耐藥后標準療法 EGFR 20外顯子插入突變：小分子競爭激烈，舒沃替尼脫穎而出 風險提示 8 數據來源：Semin Cancer Biol，西南證券整理 根據發表于Semin Cancer Biol的文章，非小細胞肺癌EGFR突變的主要亞型是外顯子19缺失和外顯子2

11、1的單個氨基酸(L858R)替換突變。EGFR外顯子19缺失和外顯子21的單個氨基酸(L858R)替換突變，被稱為經典EGFR突變，合計約占觀察到的非小細胞肺癌EGFR突變的88%。罕見突變約占非小細胞肺癌EGFR突變的12%，包括EGFR基因18-25外顯子的點突變、缺失和插入，其中20外顯子插入突變、18外顯子G719X突變等占比較高。非小細胞肺癌EGFR突變亞型分布 2.1 EGFR突變在亞裔人群中占比高達50%，其中約88%為19del/21 L858R 9 數據來源：CSCO，NCCN，西南證券整理 EGFR 敏感突變(19del/L858R)指南推薦：一線治療使用EGFR TKI，

12、NCCN指南推薦首選奧希替尼，CSCO指南推薦除了奧希替尼等進口藥外，還推薦了阿美替尼、伏美替尼、?？颂婺岬葒aEGFR TKI，未來2023年6月新上市的貝福替尼等也有望進入指南推薦。二線治療中，T790M+患者可選擇奧希替尼/阿美替尼/伏美替尼治療；T790M-/三代TKI治療失敗后可選擇含鉑雙藥化療貝伐珠單抗、培美曲塞+順鉑+貝伐單抗+信迪利單抗。EGFR 20外顯子插入突變指南推薦：一線治療的推薦均參考驅動基因陰性NSCLC，尚未有效針對性治療手段。二線治療首選莫博替尼和Rybrevant（Amivantamab），其中莫博替尼于2023年1月獲NMPA批準上市，但2023年10月在美

13、國撤市。2.2 從指南推薦看EGFR NSCLC治療現狀 10 數據來源：醫藥魔方，藥品說明書，公司公告，西南證券整理 2.3 EGFR敏感突變：EGFR TKI數據對比 國內主要三代EGFR TKI的療效相當。指標 奧希替尼 阿美替尼 伏美替尼 貝福替尼 試驗組 對照組 試驗組 對照組 試驗組 對照組 試驗組 對照組 奧希替尼（N=279）吉非替尼/厄洛替尼（N=277）阿美替尼（N=214）吉非替尼（N=215）伏美替尼（N=178）吉非替尼（N=180）貝福替尼（N=182)?？颂婺?N=180)mPFS 18.9 10.2 19.3 9.9 20.8 11.1 22.1 13.8 中位

14、緩解持續時間/18.1 8.3 19.7 10.5 中位總生存期 38.6 31.8 指標 奧希替尼（N=279）阿美替尼（N=244）伏美替尼（N=220）貝福替尼（N=286）ORR 71%68.9%74.7%67.6%mPFS 10.1 12.3 9.6 12.5 CNS轉移ORR 70%60.9%65.5%55.9%CNS轉移mPFS 11.7 10.8 11.6 尚未達到 價格（元/盒）規格 單位價格（元/片）月費用（元）年費用（元）2022年銷售額（億元）一代 吉非替尼 228 250mg*10片 23 684 8208 5 ?？颂婺?836 125mg*21片 40 3,582

15、42,984 17 厄洛替尼 73 150mg*10片 7 218 2,615 二代 達可替尼 932 15mg*30片 31 2,795 33,534 阿法替尼 262 40mg*30片 9 262 3,148 三代 奧希替尼 4966 80mg*30片 166 4,966 59,594 43.9 伏美替尼 2682 40mg*28片 96 5,748 68,976 7.9 阿美替尼 2016 55mg*20片 101 3,024 36,288 24 貝福替尼 6000 25mg*40粒 150 13500 162000（談判前）三代EGFR TKI 一線適應癥（19/21)臨床數據 三代E

16、GFR TKI 二線適應癥（T790M)臨床數據 EGFR TKI 銷售和價格數據（2023年）11 數據來源：藥智網，國家醫保局，公司公告，西南證券整理 注：該測算邏輯存在一定缺陷，比如無法區分一線、二線適應癥銷售額，測算結果僅作參考 2.3 EGFR敏感突變：EGFR TKI數據對比 經測算中國EGFR TKIs在2023年新發EGFRm 晚期NSCLC患者中的一線治療滲透率約為70%，其中三代TKIs滲透率約為35%、二代TKIs滲透率約為2.1%、一代TKIs滲透率約為33%。EGFR TKIs 一線治療滲透率測算 三代EGFR TKIs滲透率35%二代EGFR TKIs滲透率2.1%

17、一代EGFR TKIs滲透率33%假設奧希替尼每片單價-80mg（元）166假設阿法替尼每片集采單價-40mg（元）9假設吉非替尼每片集采單價-250mg（元）23年費用（元）59594假設阿法替尼每片非集采單價-40mg（元）182年費用（元）8208中國EGFRm 晚期NSCLC年新發人數（萬人）28集采年費用（元）3148中國EGFRm 晚期NSCLC年新發人數（萬人）282023年預估銷售額（億元）50非集采年費用（元）636422023年預估銷售額（億元）4.5奧希替尼中國用藥人數（萬人）8.4中國EGFRm 晚期NSCLC年新發人數28吉非替尼中國用藥人數（萬人）5.5奧希替尼中國

18、滲透率15%2023年預估集采銷售額（億元）0.13吉非替尼中國滲透率20%假設阿美替尼每片單價-55mg（元）1012023年預估標外銷售額（億元）1.17假設?？颂婺崦科瑔蝺r-125mg（元）40年費用（元）36288阿法替尼中國用藥人數（萬人）0.6年費用（元）42984中國EGFRm 晚期NSCLC年新發人數（萬人）28阿法替尼中國滲透率2.1%中國EGFRm 晚期NSCLC年新發人數（萬人）282023年預估銷售額（億元）302023年預估銷售額（億元）16阿美替尼中國用藥人數（萬人）8.3?？颂婺嶂袊盟幦藬担ㄈf人）3.7阿美替尼中國滲透率15%?？颂婺嶂袊鴿B透率13%假設伏美替尼

19、每片單價-40mg（元）96年費用（元）68976中國EGFRm 晚期NSCLC年新發人數（萬人）282023年預估銷售額（億元）20伏美替尼中國用藥人數（萬人）2.9伏美替尼中國滲透率5%12 數據來源：cells，Nature Cancer，西南證券整理 2.3 EGFR敏感突變：一/二代EGFR TKI耐藥突變主要為T790M，三代耐藥機制復雜 一代/二代EGFR TKIs治療耐藥最常見的原因為T790M突變，約占57%。EGFR T790M突變并未阻礙EGFR-TKI與EGFR的結合，但卻增加了對ATP的親和力，從而產生耐藥性，降低了一代/二代EGFR-TKI的治療效果。第三代EGFR

20、 TKIs治療后耐藥機制較為復雜，奧希替尼一線治療耐藥后僅6%-12%的患者為EGFR依賴性耐藥，所以大部分患者難以再對EGFR TKIs治療應答。奧希替尼一線治療后，EGFR依賴性耐藥突變發生率約為6%12%，以EGFR C797X突變為主；奧希替尼二線治療后，EGFR依賴性耐藥突變發生率約為10%20%，也是以C797X突變為主。EGFR依賴性耐藥突變主要為MET擴增、細胞周期相關基因變異、PIK3CA突變或擴增、HER2突變或擴增等。一/二代EGFR TKIs 一線治療后耐藥突變類型 奧希替尼二線（左）和一線（右）治療耐藥后突變類型 13 數據來源：醫藥魔方，科倫博泰招股書，西南證券整理

21、 注：患者人數指入組的TKI經治NSCLC患者數量 2.3 EGFR敏感突變：有望治療三代EGFR TKIs耐藥患者的潛力療法 科倫博泰TROP2 ADC、百利天恒EGFR/HER3雙抗ADC、康方生物PD1/VEGF雙抗治療三代EGFR TKIs耐藥患者展現優異療效和安全性。三款藥物除了優異的療效和安全性數據，均以較高的交易金額授權給海外藥企。進度最快的AK112已在國內申報NDA，SKB264已開啟三期臨床，BL-B01D1預計也將進入三期臨床階段。有望成為EGFR 19/21 NSCLC經TKI 治療后耐藥的潛力療法（有效性數據）SKB264 DS-1062 SHR-A1921 BL-B

22、01D1 AK112 amivantamab HER3-DXd 信迪利單抗 方案 TROP2 ADC TROP2 ADC TROP2 ADC EGFR/HER3 雙抗ADC PD1/VEGF 雙抗+化療 LACP vs ACP vs CP HER3 ADC PD1+VEGF-A單抗+化療 研發公司 科倫博泰 第一三共/阿斯利康 恒瑞醫藥 百利天恒 康方生物 強生 第一三共 信達 分期 期 期 期 b期 期 期 期 期 治療線數 2L（59.1%接受過三代TKI）82%3L（85%接受過TKI，其中69%接受過奧希替尼）2L 2L&中位3L（34例均接受過三代EGFR TKI治療）2L（74%接

23、受過1/2+3代序貫治療，26%僅接受1/2代治療）2L(100%經過奧希替尼治療）2L（93%接受過三代EGFR TKI）2L（36.8%接受過三代TKI治療，其中10.5%使用三代TKI作為1L）患者人數 20 34 38 38 19 263 vs 131 vs 263 225 A組/B組/C組158/158/160 ORR 60%35%33.3%63.2%68.40%/29.8%48%vs 35%vs 29%mPFS（月）11.1/6.9 8.2 8.3 vs 6.3 vs 4.2 5.5 7.2 vs 5.5 vs 4.3 mOS（月）12個月OS率80.7%/11.9 無顯著性21

24、vs 19 進度 期臨床/正在申請注冊臨床 2023年8月已NDA 期臨床/已獲批上市 Amivantamab：A為EGFR/C-met雙抗Amivantamab，L為Lazertinib，CP含鉑雙藥化療；信迪利單抗臨床試驗A組/B組/C組：試驗組A：信迪利單抗+貝伐珠單抗+培美曲塞+順鉑；試驗組B：信迪利單抗+安慰劑+培美曲塞+順鉑；對照組C：安慰劑1+安慰劑2+培美曲塞+順鉑。14 數據來源：醫藥魔方，科倫博泰招股書，西南證券整理 *注：部分試驗所列安全性數據為試驗全部入組患者而非僅TKI經治NSCLC患者的安全性數據，DS-1062和信迪利單抗數據為TERE 2.3 EGFR敏感突變：

25、有望治療三代EGFR TKIs耐藥患者的潛力療法 有望成為EGFR 19/21 NSCLC經TKI 治療后耐藥的潛力療法（安全性數據）SKB264 DS-1062 SHR-A1921 BL-B01D1 AK112 amivantamab HER3-DXd 信迪利單抗 方案 TROP2 ADC TROP2 ADC TROP2 ADC EGFR/HER3 雙抗ADC PD1/VEGF 雙抗+化療 EGFR/cMET 雙抗（四藥方案）HER3 ADC PD1+VEGF-A單抗+化療 研發公司 科倫博泰 第一三共/阿斯利康 恒瑞醫藥 百利天恒 康方生物 強生 第一三共 信達 分期 期 期 期 b期 期

26、 期 期 期 期 治療線數 2L 2L 2L 2L 2L 3L 2L 2L 2L 入組人數 43 34 38 195 83 20 657 225 A組/B組/C組158/158/160 3級TRAEs 67.4%38%31.6%常見TRAEs(ALL/G3)為白細胞降低(61%/30%)，貧血(58%/25%)，中性粒細胞降低(53%/34%)，血小板降低(50%/24%)，惡心(33%/1%)，嘔吐(30%/1%)，脫發(29%)，乏力和厭食(22%/1%)26.5%/LACP組中，3級血液學毒性更常見，即中性粒細胞減少(55%)、血小板減少(37%)和白細胞減少(27%)；在ACP組中，3

27、級AE為中性粒細胞減少癥(45%)、白細胞減少癥(20%)和血小板減少癥(15%)。64.9%59.5%/46.2%/56.9%*導致劑量中斷/減少的TRAEs 48.8%/23.3%27%/15%*/90%/70%40.4%/21.3%/治療相關的SAEs 20.9%35%*/41.4%/26.3%/30.6%*導致治療終止的TRAEs 0 15%*0 2.4%40%7.1%17.7%/10.3%/6.9%*導致死亡的TRAEs 0 0 0 1.2%0 1.8%5.7%/1.3%/3.1%*備注 主要為血液學毒性，沒神經毒性/眼毒性/ILD 常見AE為惡心（62%）和口腔炎（56%），血液學

28、毒性不常見，有1例5級ILD 惡心(71.1%)、口腔炎(65.8%)、貧血(42.1%)、嘔吐、食欲下降、體重下降和皮疹(各36.8%）未觀察到間質性肺?。↖LD）未出現嚴重出血、穿孔等VEGF相關不良事件 G3 TERE包括皮疹(70%)，血小板減少和疲勞(25%)12例(5.3%)藥物相關ILD(3級，n=2；5級，n=1)免疫相關TEAEs：40.5%/26.3%/15.6%15 數據來源：和黃醫藥官網，西南證券整理 2.3 EGFR敏感突變：有望成為一線標準治療或治療TKI耐藥的潛力療法 賽沃替尼針對三代TKI耐藥后的MET擴增和/或MET過表達的NSCLC患者展現有潛力的療效。SA

29、VANNAH研究是一項評估賽沃替尼聯合奧希替尼對在接受奧希替尼治療后進展的EGFRm且MET過表達和/或MET擴增局部晚期或轉移性NSCLC患者中的療效及安全性的期、單臂研究，主要終點為研究者評估的ORR。該研究是全球第一個針對三代EGFR-TKI奧希替尼耐藥后MET擴增和/或MET過表達NSCLC患者的期臨床研究。AZD9592 臨床前數據 16 數據來源：AZ官網，西南證券整理 2.3 EGFR敏感突變：有望成為一線標準治療或治療TKI耐藥的潛力療法 阿斯利康AZD9592（EGFR/c-MET雙抗ADC）也值得期待。目前正在開展一期臨床，隊列1將評估 AZD9592 單藥治療EGFRm（

30、L858R 突變或外顯子19缺失）或EGFR野生型轉移性NSCLC患者、復發性或轉移性HNSCC患者。隊列2將評估AZD9592聯合奧西替尼治療EGFRm mNSCLC 患者的情況。AZD9592 一期臨床設計 AZD9592 臨床前數據 17 數據來源：AZ官網，強生官網，WCLC，ESMO，西南證券整理 2.3 EGFR敏感突變：有望成為EGFR敏感突變一線標準治療的潛力療法 奧希替尼聯合化療、強生Amivantamab（EGFR/C-met雙抗）聯合lazertinib（三代EGFR TKI）有望成為EGFR敏感突變NSCLC的新一代一線標準治療。強生在ESMO2023年會上更新了Ryb

31、revant/lazertinib聯合療法一線治療EGFRm NSCLC患者的數據，1074名患者接受了隨機分組（ami+laz，429人；osi，429人；laz，216人）。中位隨訪時間為22.0個月，與osi組相比，ami+laz組疾病進展或死亡風險降低了30%，mPFS分別為23.7個月和16.6個月。在中期OS方面，ami+laz組獲益優于osi組（HR=0.80；95%CI，0.611.05；P=0.1）。FLAURA2試驗中，557名EGFR突變晚期NSCLC患者隨機分配到一線奧希替尼加鉑培美曲塞或單獨使用奧希替尼組。Osi+化療組 vs Osi組的mPFS為25.5m vs 1

32、6.7m（HR 0.62）。有望成為EGFR 19/21 NSCLC一線標準治療的潛力療法 奧希替尼 Amivantamab（EGFR/cMET雙抗）MCLA-129 分期 期 OPAL研究 期 FLAURA2研究/期 期 期 試驗組VS對照組 奧希替尼+化療 單臂 奧希替尼+化療 VS 奧希替尼 Amivantamab+拉澤替尼 單臂 Amivantamab+拉澤替尼 VS 奧希替尼 MCLA-129+貝福替尼 單臂 研發公司 AZ 強生 貝達藥業/Merus 治療線數 1L 1L 1L 1L 1L 患者人數 67 557 20 1074 計劃172 ORR 90.9%83%vs 76%/8

33、6%vs 85%/mPFS（月）31 25.5 vs 16.7（HR 0.62）3年PFS率 51%23.7 vs 16.6（HR 0.7）/mOS（月）2年OS率 92.3%/安全性 QTc延長較常見，但大部分為低級別且無癥狀的AE 沒有新的AE，間質性肺病的發病率和嚴重程度沒有增加 7名患者（35%）、8名患者（40%）和1名患者（5%）分別出現了與治療相關的劑量中斷、減少或停用 ami+laz組靜脈血栓栓塞癥（VTE）的發生增加，但大多為1-2級，發生較早，且可通過抗凝藥物得到有效控制。ILD發生率較低，且各組之間相似/進展 2023WCLC披露期數據 2023ESMO披露期數據 202

34、3年7月獲批臨床 18 目 錄 01 02 03 04 NSCLC驅動基因圖譜在中西方人群、鱗癌和腺癌之間存在明顯差異 ADC和雙抗有望成為EGFR敏感突變1L和三代EGFR TKIs耐藥后標準療法 EGFR 20外顯子插入突變：小分子競爭激烈，舒沃替尼脫穎而出 風險提示 19 數據來源：Targeting EGFR Exon 20 Insertions in NonSmall Cell Lung Cancer:Recent Advances and Clinical Updates，西南證券整理 3.1 外顯子20插入突變在EGFR突變NSCLC中出現頻率約為6%EGFR外顯子20突變率約1

35、0%，其中插入突變約6%。外顯子20插入突變主要是在761-775位氨基酸發生3-21個堿基的插入或復制突變，通過將C-helix推向內部，誘導受體活性構象，從而以不依賴配體的方式激活受體。與EGFR 19del和HER2 ins20突變相比，外顯子20插入突變具有顯著異質性。目前，已鑒定了超過60種外顯子20插入激活突變，大多數是緊鄰C-helix的loop出現1-4個氨基酸插入。2021年中國EGFR EXON 20 NSCLC新發患者約1.9萬人。根據弗若斯特沙利文，2021年我國肺癌新發患者達82.8萬人，其中非小細胞肺癌占比達90%，約74.5萬人；局部晚期及晚期比例達85%，期及期

36、非小細胞肺癌新發患者人數達63萬人；我國EGFR突變率達50%，EGFR突變非小細胞肺癌人數約31.5萬人；外顯子20插入突變率達6%，約3.2萬人。2021年美國EGFR EXON 20 NSCLC新發患者約3060人。2021年美國肺癌新發患者達22.8萬人，其中非小細胞肺癌占比達90%，約20.5萬人；局部晚期及晚期比例達85%，期及期非小細胞肺癌新發患者人數達17.4萬人；美國EGFR突變率達29%，EGFR突變非小細胞肺癌人數約5.1萬人；外顯子20插入突變率達6%，約3060人。非小細胞肺癌EGFR突變亞型分布 2021年中國及美國EGFR EXON 20 NSCLC新發人數 中國

37、（萬人）中國（萬人）美國（萬人）美國（萬人）肺癌患者人數肺癌患者人數 82.8 22.8 非小細胞肺癌占比非小細胞肺癌占比（90%90%）74.5 20.5 局部晚期及晚期比例局部晚期及晚期比例（85%85%）63 17.4 EGFREGFR突變率突變率 （中國（中國50%50%；美國；美國29%29%）31.5 5.1 EGFR EX20insEGFR EX20ins突變率突變率（6%6%）1.9 0.3 20 數據來源：Pemetrexed-based chemotherapy for non-small-cell lung cancer patients with EGFR exon 2

38、0 insertion mutation:a multicenter study，The impact of EGFR exon 19 deletion subtypes on clinical outcomes in non-small cell lung cancer，西南證券整理 3.2 EGFR 20外顯子因結構的特殊性和突變類型復雜導致成藥困難 開發外顯子20插入突變的靶向治療藥物具有極大的挑戰性，盡管外顯子20插入突變研究取得了一定進展，但外顯子20插入突變的復雜性限制了系統性研究每種突變的結構特征以及對EGFR TKI的敏感性。EGFR-TKI 療效欠佳的主要原因是EGFR ex

39、20ins特變特有的空間結構，EGFR TKI 很難與 ATP 結合口袋發生結合；Exon 20ins 突變與野生型 EGFR 的激活態具有高度相似性，提高對 Exon20 ins 的活性，也會同步提高對于野生型 EGFR 的抑制，選擇性無法兼顧;同時突變類型多，異質性強。1)突變種類和突變頻率差異較大：外顯子20插入突變類型眾多，包括三種相對高頻突變，而外顯子19缺失突變的高頻突變類型較少，以單一高頻突變類型為主；2)結構上的特殊性：外顯子20插入突變的位置在C-螺旋的C端或緊跟C-螺旋的環內，大多發生在C-螺旋后的環內，而外顯子19缺失突變減少C-螺旋環路后向外旋轉至激酶活化區域，而外顯子

40、20插入突變推動C-螺旋的C-末端進入活化區域，因此，外顯子20插入突變引起結構變化，形成空間位阻，導致藥物結合袋變小，EGFR TKI無法再與靶點結合，使EGFR得以保持活性，致癌信號持續存在。EGFR ins20（左）與19del（右）的突變種類和突變頻率 21 數據來源：Nature，ESMO，西南證券整理 3.3 三代EGFR TKI針對EGFR EX20ins療效欠佳 EGFR TKI針對EGFR EX20ins療效欠佳 既往研究顯示，第一、二代EGFR TKI對EGFRexon20ins的療效有限，患者生存獲益遠小于其他EGFR突變類型。針對EGFR外顯子20突變，EGFR TKI

41、有效率不足10%，mPFS僅2-3m。一項納入62例EGFR exon20ins突變型NSCLC患者的真實世界研究顯示，給予患者奧希替尼80mg或160mg口服治療，ORR僅6.5%，mPFS為2.7m。在2019 ESMO上，阿斯利康披露了奧希替尼作為二線及后線治療EGFRexon20ins患者的療效，研究入組15例接受奧希替尼治療的EGFRexon20ins患者，其中3例（20%）為二線治療、12例（80%）為三線及以上的治療?；颊咧形荒挲g61歲，女性患者占66.7。其中，46.7%（n=7）患者達到疾病穩定(SD)。3例在M766、A767和未知位點出現EGFRexon20ins的患者，

42、在數據截止時仍在接受奧希替尼治療（SD：12個月、7個月和7個月）?；颊叩闹形籔FS為3.5個月(95%CI1.6個月-未達到)，中位OS未達到（1年OS率為56.3），6個月時的疾病控制率（DCR）為31.1。通用名通用名 臨床試驗臨床試驗 人數人數 ORRORR mPFSmPFS mOSmOS 對照組對照組 奧希替尼 真實世界研究 62 6.5%2.7m-奧希替尼 LU17-19 15 0 3.5m-22 數據來源：ESMO，ASCO，公司公告，西南證券整理 3.4 EGFR ex20ins NSCLC：小分子競爭激烈，舒沃替尼脫穎而出 exon 20ins NSCLC已上市藥物2L臨床數

43、據及治療費用 目前，針對EGFR ex20ins突變型晚期NSCLC的在研新藥主要分為大分子抗體類（amivantamab）和小分子TKIs類（莫博替尼、舒沃替尼、CLN-081以及poziotinib）2大類。共三款用于EGFR exon20ins突變型晚期NSCLC的藥物獲批上市，分別為武田的莫博替尼（TAK-788）、強生的Rybrevant（Amivantamab）和迪哲醫藥的舒沃替尼。從上市時間的角度，Rybrevant是全球首款上市用于二線治療EGFR ex20ins NSCLC的藥物，2023年10月在國內申報上市；莫博替尼是全球第二款用于二線治療EGFR ex20ins NSC

44、LC的藥物，于2023年1月獲NMPA批準上市，但2023年10月又于美國退市。迪哲醫藥的舒沃替尼于2023年8月獲NMPA批準上市。通用名通用名 商品名商品名 原研原研 線數線數 美國進度美國進度 中國進度中國進度 進入醫保時間進入醫保時間 單藥單藥 20222022年全球銷售額年全球銷售額 Amivantamab Rybrevant 強生 2L 獲批上市2021年5月 申報上市2023年10月-單藥 未披露 1L 申報上市2023年8月 申報上市2023年12月-聯合化療 莫博替尼 mobocertinib 安衛力 武田 2L 美獲批上市2021年9月 中國上市2023年1月-單藥 未披露

45、 舒沃替尼 舒沃哲 迪哲醫藥 2L-中國上市2023年8月-單藥-1L 三期臨床 三期臨床-單藥 通用名通用名 臨床試驗臨床試驗 人數人數 ORRORR mPFSmPFS mOSmOS 對照組對照組 不良反應不良反應 用量用量 國外年均費國外年均費用（美元）用（美元）國內年均國內年均費用（元）費用（元）NCCNNCCN推薦推薦用藥用藥 Amivantamab CHRYSALIS 2L 114 40%8.3m 22.8m-G3：16%體重80kg，1050mg；80kg，1400mg；第一周的第1天和第2天，分次給予推薦劑量，第二周至第四周，每周給藥一次。四周后，每二周給藥一次 20.1萬-二線

46、 莫博替尼 mobocertinib EXKIVITY 2L 114 28%7.3m 24m-G3：22%160mg，每日一次 19.7萬 12萬（買二贈二，之后買一贈一）二線 舒沃替尼 WU-KONG 2L 97 60.8%-300 mg，每日一次-21萬-23 數據來源：ASCO，ESMO，西南證券整理 3.4 EGFR ex20ins NSCLC：小分子競爭激烈，舒沃替尼脫穎而出 EGFR EX20ins NSCLC一線療法數據 EGFR EX20ins NSCLC二線療法數據 通用名通用名 企業企業 臨床試驗臨床試驗 人數人數 對照組對照組 ORRORR mPFSmPFS mOSmOS

47、 線數線數 Amivantamab 強生 CHRYSALIS 114-40%8.3m 22.8m 二線 莫博替尼 武田 EXKIVITY 114-28%7.3m 24m 二線 舒沃替尼 迪哲醫藥 WU-KONG 97-60.8%-二線 伏美替尼 艾力斯-20 奧希替尼 70%10.2m vs 3.8m 18.9m vs 11.7m 二線 安達替尼 鞍石生物-26-57.7%-二線 波齊替尼 韓美 ZENITH20 50-32%5.5m 19.2m 二線 通用名通用名 企業企業 臨床試驗臨床試驗 人數人數 對照組對照組 ORRORR mPFSmPFS mOSmOS 線數線數 舒沃替尼 迪哲醫藥

48、WU-KONG但 28-78.6%12.4-一線 Amivantamab 強生 PAPILLON 聯合化療 308 化療 73%vs 47%11.4 vs 6.7-一線 YK029A 浦合醫藥-19-68.4%-一線 奧希替尼 阿斯利康 POSITION20 25-28%6.8m 15.2m 一線 24 目 錄 01 02 03 04 NSCLC驅動基因圖譜在中西方人群、鱗癌和腺癌之間存在明顯差異 ADC和雙抗有望成為EGFR敏感突變1L和三代EGFR TKIs耐藥后標準療法 EGFR 20外顯子插入突變：小分子競爭激烈，舒沃替尼脫穎而出 風險提示 25 風險提示 研發進展及數據不及預期風險；

49、產品上市后商業化不及預期風險；行業政策風險。西南證券研究發展中心 分析師承諾分析師承諾 報告署名分析師具有中國證券業協會授予的證券投資咨詢執業資格并注冊為證券分析師，報告所采用的數據均來自合法合規渠道，分析邏輯基于分析師的職業理解，通過合理判斷得出結論，獨立、客觀地出具本報告。分析師承諾不曾因，不因，也將不會因本報告中的具體推薦意見或觀點而直接或間接獲取任何形式的補償。重要聲明重要聲明 西南證券股份有限公司（以下簡稱“本公司”）具有中國證券監督管理委員會核準的證券投資咨詢業務資格。本公司與作者在自身所知情范圍內，與本報告中所評價或推薦的證券不存在法律法規要求披露或采取限制、靜默措施的利益沖突。

50、證券期貨投資者適當性管理辦法于2017年7月1日起正式實施，若您并非本公司簽約客戶，為控制投資風險，請取消接收、訂閱或使用本報告中的任何信息。本公司也不會因接收人收到、閱讀或關注自媒體推送本報告中的內容而視其為客戶。本公司或關聯機構可能會持有報告中提到的公司所發行的證券并進行交易，還可能為這些公司提供或爭取提供投資銀行或財務顧問服務。本報告中的信息均來源于公開資料，本公司對這些信息的準確性、完整性或可靠性不作任何保證。本報告所載的資料、意見及推測僅反映本公司于發布本報告當日的判斷，本報告所指的證券或投資標的的價格、價值及投資收入可升可跌，過往表現不應作為日后的表現依據。在不同時期，本公司可發出

51、與本報告所載資料、意見及推測不一致的報告，本公司不保證本報告所含信息保持在最新狀態。同時，本公司對本報告所含信息可在不發出通知的情形下做出修改，投資者應當自行關注相應的更新或修改。本報告僅供參考之用，不構成出售或購買證券或其他投資標的要約或邀請。在任何情況下，本報告中的信息和意見均不構成對任何個人的投資建議。投資者應結合自己的投資目標和財務狀況自行判斷是否采用本報告所載內容和信息并自行承擔風險，本公司及雇員對投資者使用本報告及其內容而造成的一切后果不承擔任何法律責任。本報告及附錄版權為西南證券所有，未經書面許可，任何機構和個人不得以任何形式翻版、復制和發布。如引用須注明出處為“西南證券”，且不

52、得對本報告及附錄進行有悖原意的引用、刪節和修改。未經授權刊載或者轉發本報告及附錄的，本公司將保留向其追究法律責任的權利。西南證券投資評級說明西南證券投資評級說明 報告中投資建議所涉及的評級分為公司評級和行業評級（另有說明的除外）。評級標準為報告發布日后6個月內的相對市場表現，即：以報告發布日后6個月內公司股價（或行業指數）相對同期相關證券市場代表性指數的漲跌幅作為基準。其中：A股市場以滬深300指數為基準，新三板市場以三板成指（針對協議轉讓標的）或三板做市指數（針對做市轉讓標的）為基準；香港市場以恒生指數為基準；美國市場以納斯達克綜合指數或標普500指數為基準。公司 評級 買入：未來6個月內，

53、個股相對同期相關證券市場代表性指數漲幅在20%以上 持有：未來6個月內，個股相對同期相關證券市場代表性指數漲幅介于10%與20%之間 中性：未來6個月內，個股相對同期相關證券市場代表性指數漲幅介于-10%與10%之間 回避：未來6個月內，個股相對同期相關證券市場代表性指數漲幅介于-20%與-10%之間 賣出：未來6個月內，個股相對同期相關證券市場代表性指數漲幅在-20%以下 行業 評級 強于大市：未來6個月內，行業整體回報高于同期相關證券市場代表性指數5%以上 跟隨大市：未來6個月內，行業整體回報介于同期相關證券市場代表性指數-5%與5%之間 弱于大市：未來6個月內，行業整體回報低于同期相關證券市場代表性指數-5%以下