醫藥生物行業肝癌創新藥：彎道直追國產創新藥落地進入加速期-230424（35頁）.pdf

《醫藥生物行業肝癌創新藥：彎道直追國產創新藥落地進入加速期-230424（35頁）.pdf》由會員分享，可在線閱讀，更多相關《醫藥生物行業肝癌創新藥：彎道直追國產創新藥落地進入加速期-230424（35頁）.pdf（35頁珍藏版）》請在三個皮匠報告上搜索。

1、 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 行行業 業 研 研 究 究 行行業業深深度度研研究究報報告 告 證券研究報告證券研究報告 industryId 醫藥生物醫藥生物 推薦推薦 (維持維持 ）relatedReport 相關報告相關報告 醫藥生物行業 2023 年度投資策略：創新升級，布局成長2022-11-15 分析師：分析師：孫媛媛 S0190515090001 黃翰漾 S0190519020002 楊希成 S0190522090002 投資要點投資要點 summary 中國肝癌患者基數巨大，發病率和死亡率雙高中國肝癌患者基數巨大，發病率和死亡率雙

2、高，已經成為危害居民生存質量的重要不利因素。據估計，全球超過 50%的肝癌患者在中國，五年生存率僅為 14.1%，中國每年約有 41.0 萬新增病例，39.1 萬死亡病例，肝癌是我國第二大癌癥死因；中國肝癌藥物市場規模在 2016-2020 年以 23.7%的CAGR 增長，預計將在 2025 年達到 252.8 億人民幣。原發性肝癌中肝細胞癌（HCC）占比約 84%-92%。肝細胞癌的治療逐漸從多靶激酶抑制劑向結合免疫治療的聯合治療方案肝細胞癌的治療逐漸從多靶激酶抑制劑向結合免疫治療的聯合治療方案更新更新，傳統多靶酪氨酸激酶抑制劑單藥方案較難通過修飾迭代大幅提升藥效，免疫療法的聯合治療方案表

3、現搶眼，包括 PD-(L)1 聯合 VEGF 靶點，PD-(L)1 聯合 CTLA-4 靶點；其中羅氏的阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗由于其總生存期的顯著提升，19.2 個月 vs 13.4 個月，2020 年在 8 個國家獲批一線治療肝細胞癌，隨后進入美國 NCCN 癌癥治療指南的一線治療一級推薦；阿斯利康的替西木單抗聯合度伐利尤單抗的雙免疫聯合治療方案，具有長生存病人比例高的特點，2023 年 3 月進入美國 NCCN 指南一線治療一級推薦，并可用于肝儲備功能較差的病人。原發性肝癌的在研創新療法也在積極開展中，多種創新療法正在臨床驗證原發性肝癌的在研創新療法也在積極開展中，多種創新療法正在臨床

4、驗證階段階段，其中建議關注國內外相關靶點和技術，LAG3 作為第三個上市的免疫療法，已經在實體瘤、黑色素瘤的治療中展現出藥效和安全性的提升，以 LAG3、PD-1 和 VEGF 的三聯治療方案為代表的 LAG3 治療效果值得關注；雙特異性抗體應用在雙免疫療法中，可能獲益于協同抑制的效果，其在肝細胞癌的臨床表現值得期待；其他靶點和技術如 GPC3、MET/HGF也值得關注。建議關注國內外相關布局公司建議關注國內外相關布局公司：從全球層面看，市面重磅的免疫聯合藥物商業化方面，羅氏和阿斯利康的業績十分亮眼。國內肝細胞癌治療藥物競爭已經拉開帷幕。多家藥企或已有產品上市，或在鋪展管線。目前，恒瑞醫藥，信

5、達生物，澤璟制藥已經有國產版免疫聯合用藥、多靶 TKI 等藥物上市，百濟神州，君實生物等公司管線布局免疫聯合治療接近尾聲，康方生物，康寧杰瑞進行差異化布局，在肝癌創新療法上推進，對多種免疫組合的雙特異性抗體在肝細胞癌的治療上正在臨床驗證階段積極嘗試。風險提示：風險提示：研發進展不及預期風險、市場競爭加劇風險、行業政策變動超預期風險 title 肝癌創新藥：彎道直追，國產創新藥落地進入肝癌創新藥：彎道直追，國產創新藥落地進入加速期加速期 2023 年年 4 月月 24 日日 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -2-行業深度研究報告 行業深度研究報告 目

6、目 錄錄 一、肝癌的流行病學統計和診療.-4-1.1 肝癌的病學特征.-4-1.2 中美肝癌治療指南對比.-7-1.2.1 中國 CSCO 肝癌一線治療推薦方案.-7-1.2.2 肝癌二線治療推薦治療方案.-7-1.2.3 美國癌癥治療指南 NCCN 2023 對比 2022 的更新要點.-8-1.2.4 中美治療指南對比 CSCO vs NCCN.-9-二、晚期肝癌的全身治療.-10-2.1 晚期肝癌的創新藥治療方案.-10-2.2 肝細胞癌治療的多靶 TKI、(泛)VEGF/VEGFR 治療方案.-11-2.3 肝細胞癌治療的免疫治療方案.-12-2.3.1 免疫治療單藥方案.-12-2.

7、3.2 雙免疫聯合用藥方案，要點對比.-13-2.3.3 免疫治療+(泛)VEGF(R)治療方案，要點對比.-14-2.3.4 國內公司在晚期肝細胞癌的創新藥布局.-16-2.4 免疫聯合療法商業化放量加速，全球市場預計快速增長.-19-2.5 其他特殊情況肝癌的治療.-20-2.6 晚期肝內膽管細胞癌(ICC)的創新藥治療.-21-三、在研創新藥和治療技術.-21-3.1 LAG3 靶點.-21-3.2 雙特異性抗體.-23-3.3 MET/HGF 通路靶點.-25-3.4 FGF/FGFR 通路.-28-3.5 AI人工智能藥物研發高選擇性靶點研發解決方案與FGFR2選擇性抑制劑.-29-

8、3.6 GPC-3 靶點.-30-四、投資建議.-33-五、風險提示.-33-圖目錄圖目錄 圖 1、中國與美國、日本新增病例數對比，全球超 50%肝癌病例在中國.-4-圖 2、肝細胞癌(HCC)病因分析，中國肝細胞癌 80%由乙肝引發.-4-圖 3、肝癌五年生存率(%).-5-圖 4、中國肝細胞癌早期檢出率較低，55%初檢已晚期.-5-圖 5、原發性肝細胞癌診斷和治療流程.-6-圖 6、肝細胞癌治療靶點概覽:多靶酪氨酸激酶抑制劑 TKI、VEGF(R)抗血管生成、免疫治療.-11-圖 7、全球肝癌藥物市場銷售預測.-19-圖 8、中國肝癌藥物市場規模.-20-圖 9、不同雙克隆抗體結構形態.-

9、24-圖 10、MET/HGF 通路概覽.-25-圖 11.肝細胞癌中 FGFR4 信號通路概覽.-28-圖 12.Relay 公司 AI 藥物研發平臺技術概覽.-29-圖 13.Relay 公司 AI 技術在 FGFR2 選擇性抑制劑研發中應用實例.-30-圖 14、GPC3 靶點創新技術應用于肝細胞癌治療.-31-AUdYhUkWaUnUuVvUrY8OaOaQmOrRtRnOeRpPrNfQpNmR7NpPuNNZmRzRNZqMwO 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -3-行業深度研究報告 行業深度研究報告 圖 15、GPC3 在各種癌癥中位

10、表達散點圖.-31-圖 16、GPC3 在肝癌和正常肝細胞中表達中位數.-32-圖 17、一些新的基于 GPC3 靶點創新藥技術在顯示出優異臨床前藥效.-33-表目錄表目錄 表 1、中國 CSCO 2022 原發性肝癌晚期治療指南.-8-表 2、美國 NCCN 2023 年 3 月版晚期肝癌系統治療指南.-8-表 3、多靶激酶抑制劑 TKI、(泛)VEGF(R)治療方案.-12-表 4、免疫治療單藥方案.-13-表 5、雙免疫聯用方案.-14-表 6、免疫+VEGF(R)聯用方案.-15-表 7、國內公司在晚期肝細胞癌的創新藥布局.-17-表 8、FGFR 創新療法單藥治療肝內膽管癌 ICC.

11、-21-表 9、在研 LAG3 靶點單抗藥物管線.-22-表 10、在研 LAG3 靶點雙特異性抗體藥物管線.-23-表 11、在研潛在用于肝細胞癌等實體瘤的雙特異性抗體藥.-25-表 12、MET 小分子靶向藥治療肝細胞癌藥效.-26-表 13、MET 小分子靶向藥進展.-27-表 14、HGF 生物藥臨床進展.-28-表 15、一些 GPC3 在研藥物進展.-32-名詞注釋：TRAE：Treatment-related adverse event，治療相關不良事件；一般指經醫生評定判斷，由用藥本身引發的不良事件，是評價用藥安全性的重要指標之一。TEAE：Treatment-emergent

12、 adverse event，治療之后不良事件；一般指開始用藥之后所有的不良事件，這里的不良事件有可能不是由用藥引起的，而是疾病本身進展所帶來的。TRAE 退出臨床：Treatment-related discontinuation，經常指由藥物治療引起的不良反應太過嚴重或不適而造成患者退出治療，是藥物安全性指標之一，顯示了不良反應的嚴重程度。TKI：Tyrosine Kinase Inhibitor，酪氨酸激酶抑制劑；通常包括對多個靶點的抑制。隨訪時間：臨床試驗跟蹤記錄病人情況的時長、月份數；通常代表了這個臨床試驗數據的準確程度。請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息

13、披露和重要聲明 -4-行業深度研究報告 行業深度研究報告 報告正文報告正文 一、肝癌的流行病學統計和診療一、肝癌的流行病學統計和診療 全球超過 50%肝癌病例在中國，2020 年全球新發病例為 90.6 萬人，根據最新GLOBALCAN，中國每年約 41.0 萬新增病例，39.1 萬死亡病例，18.2/每十萬人的發病率（年齡平均），是我國第二大癌癥死因。圖圖 1、中國與美國、日本新增病例數對比，全球超、中國與美國、日本新增病例數對比，全球超 50%肝癌病例在中國肝癌病例在中國 資料來源：GLOBALCAN，Chin J Cancer Res，興業證券經濟與金融研究院整理 原發性肝癌主要類型為肝

14、細胞癌（原發性肝癌主要類型為肝細胞癌（HCC）占比約）占比約 84%-92%，另外還有少數為肝內膽管細胞癌(ICC)和 HCC-ICC 混合型，三者在發病機制、生物學行為、病理組織學、治療方法以及預后等方面差異較大，本報告以及 NCCN 和 CSCO 指南中肝癌主要指肝細胞癌 HCC。1.1 肝癌的病學特征肝癌的病學特征 中國肝癌病因主要為乙型肝炎，中國肝癌病因主要為乙型肝炎，另外還有丙肝，黃曲霉素，酒精性肝炎，肝纖維化，水質等病因。圖圖 2、肝細胞癌、肝細胞癌(HCC)病因分析，中國肝細胞癌病因分析，中國肝細胞癌 80%由乙肝引發由乙肝引發 資料來源：Lancet，興業證券經濟與金融研究院整

15、理 肝癌預后極差，發病率與死亡率達 1:0.9：早期檢出率低：由于肝癌早期沒有標志7%55%68%80%13%15%13%33%17%中國美國日本丙肝乙肝其他 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -5-行業深度研究報告 行業深度研究報告 性癥狀，往往在中后期出現癥狀才被檢出；五年生存率低，我國肝細胞癌 5 年生存率僅為 14.1%。圖圖 3、肝癌五年生存率、肝癌五年生存率(%)資料來源：Lancet，興業證券經濟與金融研究院整理 肝癌病人的五年生存率低與原發性肝癌患者檢出往往是晚期有關系。由于肝癌早期沒有標志性癥狀，直到疾病發展到晚期才被發現。在中國，

16、55%的原發性肝癌患者首次檢出時已是晚期肝癌（BCLC 分期），這個比例要遠高于美國和日本，這也說明我國肝癌的治療更加依賴于晚期全身治療方案。圖圖 4、中國肝細胞癌早期檢出率較低，、中國肝細胞癌早期檢出率較低，55%初檢已晚期初檢已晚期 資料來源：Oncotarget，興業證券經濟與金融研究院整理 肝癌治療領域的特點是多學科參與、多種治療方法共存，常見治療方法包括肝切除術、肝移植術、消融治療、TACE 介入治療、放射治療、系統抗腫瘤治療等多種手段，針對不同分期的肝癌患者選擇合理的治療方法可以使療效最大化。Child-Pugh 肝儲備功能分級標準是一種臨床上常用的用以對肝硬化患者的肝臟儲備功能進

17、行量化評估的分級標準。這種肝功能分級標準包括的指標主要是血清膽紅素、血漿白蛋白、凝血酶原延長時間、腹水以及肝性腦病，可以通過肝功能、血凝常規以及影像學檢查即可完成。分別記以 1 分，2 分和 3 分，并將 5 個指標計分進行相加，總和最低分為 5 分，最高分為 15 分，從而根據該總和的多少將肝臟儲備功能分為 A、B、C 三級，預示著三種不同嚴重程度的肝臟損害（分數越高，12 13 15 261216222914172730中國美國韓國日本2000-042005-092010-14 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -6-行業深度研究報告 行業深度研

18、究報告 肝臟儲備功能越差）。在原發性肝硬化的手術治療中，A 級：56 分 手術危險度小，預后最好；B 級：79 分 手術危險度中等；C 級：10 分 手術危險度較大，預后最差。圖圖 5、原發性肝細胞癌診斷和治療流程、原發性肝細胞癌診斷和治療流程 資料來源：原發性肝癌診療指南，興業證券經濟與金融研究院整理 不同肝細胞癌進展階段的治療：1.早期肝細胞癌(Ia-IIa 期)：建議對患者進行可治愈性治療，包括切除、肝移植或局部消融（即，使用分層、射頻、冷凍或其他技術破壞肝腫瘤）。2.中晚期肝細胞癌（IIb-IIIb 期）：這部分病人主要是病情較重者，包括腫瘤轉移、門靜脈浸潤或生長住多處腫瘤。這部分患者

19、建議進行經動脈化療栓塞術(TACE)，可能會縮小腫瘤大小、減緩腫瘤進展并提高后期手術切除的可行性。全身治療包括化療和靶向治療在內的創新藥療法，推薦在圍手術期或 TACE前后。肝癌的關鍵化療方案有 FOLFOX（亞葉酸、氟尿嘧啶和奧沙利鉑）。靶向藥治療包括有索拉非尼（拜耳品牌 Nexavar），以及其他創新藥全身治療。3.晚期健康狀況不良的肝癌患者（IV 期）：對于已進展為健康狀況不佳且可能無法耐受毒性的情況下，最好的支持療法將是最佳選擇。自原發性肝癌診療規范（2019 年版）發布，國內、外在肝癌的診斷、分期及治療方面出現了許多符合循證醫學原則的高級別證據，尤其是適應中國國情的臨床研究成果相繼問

20、世，新的創新藥治療方案的關鍵注冊性臨床相繼發布臨床數據。為此，國家衛生健康委委托中華醫學會腫瘤學分會聯合中國抗癌協會肝癌專業委員會、中華醫學會超聲醫學分會、中國醫師協會外科醫師分會和中國醫師協會介入醫師分會等組織全國肝癌領域的多學科專家，結合肝癌臨床診治和研究的最新實踐，再次修訂并更新形成原發性肝癌診療指南（2022 年版），旨在推動落實并達成“健康中國 2030”規劃綱要中總體癌癥 5 年生存率提高 15%的目標。請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -7-行業深度研究報告 行業深度研究報告 1.2 中美肝癌治療指南對比中美肝癌治療指南對比 1.2.1

21、 中國中國 CSCO 肝癌一線治療推薦方案肝癌一線治療推薦方案(1)肝儲備功能肝儲備功能 Child-Pugh A 級或較好的級或較好的 B 級級(7 分分)I 級推薦：索拉非尼(1A)；奧沙利鉑為主的系統化療(1A)；侖伐替尼(1A)；多納非尼(1A)；阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗(PD-L1+VEGF 靶點)(1A)；信迪利單抗聯合貝伐珠單抗生物類似物(國產版 PD-L1+VEGF 靶點)(1A)；阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗(國產版 PD-L1+VEGFR2 靶點)(1A)；度伐利尤單抗聯合替西木單抗（PD-1+CTLA-4 靶點）(1A)；阿可拉定(1B)II 級推薦：亞砷酸注射液(2A)；

22、具有肝癌適應證的現代中藥制劑(2A)III 級推薦：侖伐替尼聯合帕博利珠單抗(PD-1+泛 VEGFR、TKI)或納武利尤單抗（PD-1）(2B)；奧沙利鉑為主的系統化療聯合卡瑞利珠單抗(2B)；索拉非尼聯合奧沙利鉑為主的系統化療(2B)(2)肝儲備儲備功能肝儲備儲備功能 Child-Pugh B 級級(7 分分)和和 C 級級 I 級推薦：阿可拉定(1B)；具有肝癌適應證的現代中藥制劑(2A)；傳統中醫中藥辨證論治；最佳支持治療(BSC)和姑息治療(2A)1.2.2 肝癌二線治療推薦治療方案肝癌二線治療推薦治療方案(1)肝儲備功能肝儲備功能 Child-Pugh A 級或較好的級或較好的 B

23、 級級(7 分分)I 級推薦：索拉非尼(1A)；奧沙利鉑為主的系統化療(1A)；侖伐替尼(1A)；多納非尼(1A)；阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗(T+A 藥，PD-L1+VEGF)(1A)；信迪利單抗聯合貝伐珠單抗生物類似物(國產 PD-L1+VEGF)(1A)；阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗(1A)；度伐利尤單抗聯合替西木單抗(1A)；阿可拉定(1B)II 級推薦：亞砷酸注射液(2A)；具有肝癌適應證的現代中藥制劑(2A)III 級推薦：侖伐替尼聯合帕博利珠單抗（PD-1+泛 VEGFR TKI）或納武利尤單抗（PD-1）(2B)；奧沙利鉑為主的系統化療聯合卡瑞利珠單抗(2B)；索拉非尼聯合奧沙利鉑

24、為主的系統化療(2B)(2)肝儲備功能肝儲備功能 Child-Pugh B 級級(7 分分)和和 C 級級 I 級推薦：阿可拉定(1B)；具有肝癌適應證的現代中藥制劑(2A)；傳統中醫中藥辨證論治；最佳支持治療(BSC)和姑息治療(2A)請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -8-行業深度研究報告 行業深度研究報告 1.2.3 美國癌癥治療指南美國癌癥治療指南 NCCN 2023 v.1 對比對比 2022 v.3 的更新要點的更新要點 1.一線治療新增替西木單抗聯合度伐利尤單抗,1 類，且沒有限制僅在 Child-Pugh A 晚期肝癌患者；2.T+A

25、，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗在 III 級推薦下可用于 Child-Pugh B 級晚期肝癌患者的治療。表表 1、中國、中國 CSCO 2022 原發性肝癌晚期治療指南原發性肝癌晚期治療指南(肝儲備功能肝儲備功能 Child-Pugh A 或或 B7)CSCO 2022 I 級級:推薦治療方案推薦治療方案 II 級級:其他推薦治療方案其他推薦治療方案 III 級級:特定情況下的推薦治療方案特定情況下的推薦治療方案 一線治療一線治療 1.索拉非尼(1A)；2.奧沙利鉑為主的系統化療(1A)；3.侖伐替尼(1A)；多納非尼(1A)；4.阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗(1A)；5.信迪利單抗聯合貝伐珠單

26、抗生物類似物(1A)；6.阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗(1A)；7.度伐利尤單抗聯合替西木單抗(1A)；8.阿可拉定(1B)1.亞砷酸注射液(2A)；2.具有肝癌適應證的現代中藥制劑(2A)1.侖伐替尼聯合帕博利珠單抗或納武利尤單抗(2B)；2.奧沙利鉑為主的系統化療聯合卡瑞利珠單抗(2B)；3.索拉非尼聯合奧沙利鉑為主的系統化療(2B)二線治療二線治療 1.索拉非尼(1A)；2.奧沙利鉑為主的系統化療(1A)；3.侖伐替尼(1A)；4.多納非尼(1A)；5.阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗(1A)；6.信迪利單抗聯合貝伐珠單抗生物類似物(1A)；7.阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗(1A)；8.度伐利尤單抗聯

27、合替西木單抗(1A)；9.阿可拉定(1B)1.亞砷酸注射液(2A)；2.具有肝癌適應證的現代中藥制劑(2A)1.侖伐替尼聯合帕博利珠單抗或納武利尤單抗(2B)；2.奧沙利鉑為主的系統化療聯合卡瑞利珠單抗(2B)；3.索拉非尼聯合奧沙利鉑為主的系統化療(2B)資料來源：CSCO 2022，興業證券經濟與金融研究院整理 表表 2、美國、美國 NCCN 2023 年年 3 月版晚期肝癌系統治療指南月版晚期肝癌系統治療指南 NCCN 2023 v.1 I 級級:推薦治療方案推薦治療方案 II 級級:其他推薦治療方案其他推薦治療方案 III 級級:特定情況下的推薦治療方案特定情況下的推薦治療方案 一線治

28、療一線治療 1.阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗(僅 Child-Pugh A)1 類;2.替西木單抗聯合度伐利尤單抗替西木單抗聯合度伐利尤單抗 1 類類 1.索拉非尼(Child-Pugh A1 類或B7 2A 類)；2.侖伐替尼(僅 Child-Pugh A)1類；3.度伐利尤單抗 1 類；4.帕博利珠單抗 2B 類 1.納武利尤單抗(僅 Child-Pugh B)2A類；2.阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗(僅僅Child-Pugh B)1 類類;二線治療二線治療 1.瑞戈非尼(僅Child-Pugh A)1類；2.卡博替尼(僅Child-Pugh A)1類；3.侖伐替尼(

29、僅 Child-Pugh A)2A類；4.索拉非尼(僅 Child-Pugh A 或 B7)2A 類 1.納武利尤單抗聯合伊匹木單抗(僅 Child-Pugh A 2A 類；2.帕博利珠單抗(僅 Child-Pugh A)2A 類 1.雷莫蘆單抗(限于 AFP400ng/ml 且僅Child-Pugh A)1 類 2.納武利尤單抗(僅 Child-Pugh B)2A類；3.多塔利單抗(MSI-H/dMMR 的腫瘤)2B 類；資料來源：NCCN 2023 v.1，興業證券經濟與金融研究院整理 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -9-行業深度研究報告 行

30、業深度研究報告 美國癌癥治療指南美國癌癥治療指南 NCCN 2023 更新趨勢：更新趨勢：肝癌病人由于五年生存率較低，創新藥治療方案的臨床試驗中，臨床試驗多以肝儲備功能較好的Child-Pugh A作為主要入組基線，還有大量肝儲備功能Child-Pugh B 級的晚期肝癌病人的治療效果缺乏臨床數據支持。隨著一些創新藥療法的針對性臨床亞組和研究者發起的研究的證據補充，2023 年 3 月 NCCN 肝癌治療指南的更新主要針對了肝儲備功能 Child-Pugh B 的治療推薦。指南增加了肝儲備功能較差的 Child-Pugh B 晚期肝癌的推薦，I 級推薦：替西木單抗聯合度伐利尤單抗 1 類；II

31、 級推薦：阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗(僅Child-Pugh B)1 類。此次更新是依據于免疫療法的單藥、納武利尤單抗和 T+A，以及I+T藥組合進一步臨床數據的支持，其用于Child-Pugh B級晚期肝癌患者時，治療相關的不良反應與 Child-Pugh A 級患者的較為相近。1.2.4 中美治療指南對比中美治療指南對比 CSCO vs NCCN 中美治療指南關鍵對比要點：(1)整體理解：CSCO 中國指南基于人口基數大，肝癌病人多的國情，在兼顧藥物安全性和不良反應的同時，更加注重聯合用藥的整體藥效，將包括免疫療法的多種聯合用藥方案在 2022 的改版中一并體現，推薦到一線用藥指南中；NC

32、CN 美國肝癌治療指南注重更加充分安全性和低副作用，方案的藥效和安全性有非常顯著提升才會推至一線，截至目前，僅有阿替利珠單抗與貝伐珠單抗的聯合用藥（T 藥+A 藥）和替西木單抗與度伐利尤單抗聯合用藥方案（I藥+T 藥）是一線治療的一級推薦。二三級推薦的一線用藥還是以單藥免疫療法為主，三級以上治療相關不良反應控制在 22%左右；(2)具體要點和不同：a)對于肝癌 Child-Pugh A 級一線治療，NCCN 指南中阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗(T+A 藥方案)是首選治療方案，而 CSCO 指南中除 T+A 藥方案外，TKI 抑制劑單藥方案，TKI+PD-1 方案以及 PD-1+CTLA-4 方案

33、均可作為一線首選治療方案；b)NCCN 指南中多個 PD-1 單抗單藥方案（度伐利尤單抗、帕博利珠單抗和納武利尤單抗）躋身 Child-Pugh A 級一線成為備選治療方案且單藥是主流治療方案；CSCO 指南與此不同，CSCO 指南的 PD-1 單抗單藥方案主要用于 Child-Pugh A 級二線治療，PD-1 單藥聯合 TKI 或其它靶向治療是主要治療方案。c)對于肝癌 Child-Pugh B 級中，美國 NCCN 指南在 2023 v.1 版本，依據于針對 Child-Pugh B(7,8,9)級的臨床試驗和真實世界試驗的安全性數據，更新了免疫療法的單藥(O 藥)、納武利尤單抗和 T+

34、A 藥，以及 I+T 藥組合一線治療肝癌Child-Pugh B 級肝癌；d)CSCO 中國指南對 B7 級的治療方法有創新藥系統治療的推薦用藥；對于肝功能較差的 Child-Pugh B8-9 級沒有特別的創新藥治療推薦，我們推測在接下來的治療指南中，有可能參考 NCCN 2023 的更新趨勢，強調雙免疫療法度伐利尤單抗聯合替西木單抗推薦，并將其加入肝功能較差 Child-Pugh B7 的一線用藥一二級推薦當中；同時，可能會加入信迪利單抗聯合貝伐珠單抗生物類似物(國產版PD-L1+VEGF)、阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗(國產版 PD-L1+VEGFR2)在Child-Pugh B 晚期肝癌患

35、者中的使用，但這也還需要臨床試驗的證據驗證。請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -10-行業深度研究報告 行業深度研究報告 二、晚期肝癌的全身治療二、晚期肝癌的全身治療 肝細胞癌屬于實體瘤的一種，靶向治療實體瘤(包括肝細胞癌 HCC)的主要策略，包括抑制腫瘤的轉移、生長和存活所依賴的細胞分化、增殖、血管生成和細胞凋亡等途徑，通過抑制相關通路實現抑制腫瘤的藥效。肝細胞癌創新藥療法開發難肝細胞癌創新藥療法開發難：1.肝癌治療的驅動基因和靶點少肝癌治療的驅動基因和靶點少，盡管肝癌的突變基因眾多，包括 TERT、TP53、CTNNB1 等 17 個常見的基因突

36、變，但是肝癌可以用與治療的驅動基因突變卻很少，對于單一信號通路的抑制會產生容易癌細胞逃逸至其他功能通路上調和代償，。2.肝臟本身就是藥物代謝的最主要場所肝臟本身就是藥物代謝的最主要場所，其中肝細胞內的細胞色素 P450 超家族承擔人體產生的毒素和廢物質的代謝，也包括藥物的代謝，其中 CYP 有多個亞家族，包括 CYP3A4，CYP3A5,CYP2D6，CYP2C9，CYP2C19 等；藥物臨床前研發關鍵藥代動力學分析中，表現良好的藥物，有可能在肝臟或肝細胞中由于代謝而使藥物在肝臟這個局部被稀釋藥物在肝臟這個局部被稀釋，使得體內藥效難以達到高客觀應答率 ORR。2.1 晚期肝癌的創新藥治療方案晚

37、期肝癌的創新藥治療方案 1.多靶酪氨酸激酶抑制劑多靶酪氨酸激酶抑制劑 TKI:肝癌所用的靶向藥物為多靶點激酶抑制劑，對表皮生長因子受體 EGFR、成纖維生長因子 FGFR、血小板衍生生長因子 PDGFR、血管內皮細胞生長因子 VEGFR、肝細胞生長因子受體 KIT，以及肝細胞生長因子受體 MET 都有不同程度的抑制；肝癌所用的靶向藥物多為抗血管生成藥物，并不針對單一特定靶點，是一種多靶點，泛化抑制多通路的方式。這也使得肝癌的靶向治療的客觀緩解率尚且都不高，且由于多靶點抑制，則可能產生較高治療相關不良反應；2.其中對抗血管生成抗血管生成 VEGF/VEGFR 抑制抑制較為共性：多靶激酶抑制劑(T

38、KI)并不針對單一特定靶點，而是一種多靶點，泛化抑制多通路的方式。以上這些多靶靶點抑制劑中大多包含了 VEGF/VEGFR 的抑制，從中篩選出對于 VEGF 特定靶點抑制治療，形成 VEGF/VEGFR 通路抑制劑。3.免疫治療免疫治療：以 PD-1 在實體瘤的治療為代表的免疫療法，包括第二個上市的免疫檢查點 CTLA-4 靶點的抑制劑，逐漸成為治療肝細胞癌的主流，尤其是免疫療法的聯合用藥方案。請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -11-行業深度研究報告 行業深度研究報告 2.2 肝細胞癌治療的多靶肝細胞癌治療的多靶 TKI、(泛泛)VEGF/VEGF

39、R 治療方案治療方案 索拉非尼索拉非尼作為首款多靶酪氨酸激酶抑制劑 TKI，僅有僅有 2%的的 ORR 和和 6.5 個月個月 OS;侖伐替尼侖伐替尼是日本衛材公司開發的多靶 TKI 抑制劑，在同類中達到最優藥效之一，在臨床試驗中國亞組一線治療中，對照索拉非尼獲得 ORR 21.5%vs 8.3%，總生存期 15.0 vs 10.2 個月，9.2 vs 3.6 個月，比對照組索拉非尼有明顯提升，三級以上治療相關不良反應(TRAE)約為 57%vs 49%相近。多納非尼多納非尼是國內公司澤璟制藥開發的多靶 TKI 抑制劑，在與索拉非尼的臨床試驗對照中，達到 12.1 vs 10.3 的 OS，非

40、劣性得到證實，成為一線多靶 TKI 用藥。TKI 多靶抑制劑不足除了整體客觀應答率普遍不高，還包括治療相關的不良反應大，例如，通過與臨床醫生調研，對于瑞戈非尼，在臨床用藥中常減少建議用藥的 160 mg 劑量至 80 mg 用量，許多中國病人難以承受其 TRAE 不良反應。多靶TKI 對肝細胞癌用藥方案的共性是，都存在 VEGF/VEGFR 通路對血管內皮生長因子幾個亞型的抑制；肝細胞癌治療的 TKI 藥物中抑制血管生長可產生主導藥效；禮來公司的雷莫蘆單抗的治療策略另辟蹊徑，不同于小分子進細胞抑制 VEGFR2，而是從細胞膜外抑制VEGF/VEGFR信號通路，是大分子抑制VEGFR的單抗藥物，

41、在單藥治療二線臨床，獲得 4.6%的 ORR 和 8.5 對安慰劑 7.3 個月的生存期。恒瑞醫藥的阿帕替尼主要針對VEGFR2受體進行抑制，在二線雖然達到11%的應答率，但是生存期 OS 未獲得顯著提升（8.7 vs 6.8 個月）。雷莫蘆單抗、阿帕替尼將多靶TKI、(泛)VEGF/VEGFR 治療方案中關鍵的抗血管 VEGF 進行針對治療，雖然在圖圖 6、肝細胞癌治療靶點概覽、肝細胞癌治療靶點概覽:多靶酪氨酸激酶抑制劑多靶酪氨酸激酶抑制劑 TKI、VEGF(R)抗血管生成、免疫治療抗血管生成、免疫治療 資料來源：Biomarker Research，興業證券經濟與金融研究院整理 表皮生長因

42、子受體 成纖維生長因子受體 血小板衍生生長因子受體 血管內皮細胞生長因子受體 干細胞生長因子受體 肝細胞生長因子受體 免疫治療 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -12-行業深度研究報告 行業深度研究報告 單藥中藥效有限，但為后續聯合治療方案的開發做好了鋪墊。2.3 肝細胞癌治療的免疫治療方案肝細胞癌治療的免疫治療方案 2.3.1 免疫治療單藥方案免疫治療單藥方案 PD-1 的單藥中，BMS 公司的納武利尤單抗(O 藥)對照索拉非尼獲得一定提升，15%vs 7%的 ORR，但是沒有達到顯著的總生存期的提升(16.4 vs 14.7 個月)，三級以上

43、TRAE 不良反應相比于泛 VEGF(R)、TKI 激酶抑制劑，由 38-57%的肝細胞癌一線治療的三級以上 TRAE 不良反應，降為 22%，TRAE 退出治療率也有一定提升 7%vs 12%，其安全性有明顯的提升。表表 3、多靶激酶抑制劑、多靶激酶抑制劑 TKI、(泛泛)VEGF(R)治療方案治療方案 靶向藥靶向藥 靶點靶點 公司公司 在中國在中國最快進最快進度度 臨床試驗編臨床試驗編號號 臨床階臨床階段段 入組患入組患者地區者地區 聯用藥聯用藥物物 肝癌治肝癌治療階段療階段 患者人數患者人數 ORR%DCR%mPFS/月月 mOS/月月 mTTP/月月 m 隨訪隨訪時間時間/月月 最常出

44、現的不良反最常出現的不良反應應 三級以上三級以上不良反應不良反應發生情況發生情況 是否有患者死亡是否有患者死亡/中斷治療或退出中斷治療或退出 索拉非尼 VEGFR,2,3;BRAF;c-KIT;FLT-3;PDGFR-拜耳 已上市(一線)NCT0010544（SHARP）Phase III 中國 韓國 單藥 一線 索拉非尼組:150 人 安慰劑組:76 人 3%35.3%vs 15.8%5.5 vs 2.8 6.5 vs 4.2 2.8 vs 1.4 TRAE：81.9%vs 38.7%;手足綜合征(45%vs 2.7%)；腹瀉(25.5%vs 5.3%)；脫發(24.8%vs 1.3%)TR

45、AE 退出：19.5%vs 13.3%,無 TRAE 患者死亡 侖伐替尼 VEGFR1-3;KIT;RET;FGFR 1-4;PDGFR-衛材 已上市(一線)NCT01761266 (REFLECT)Phase III 全球多中心(包括中國)單藥 一線 侖伐替尼組:478 人 索拉非尼組:476 人 24.1%vs 9.2%75.5%vs 60.5%7.4 vs 3.7 13.6 vs 12.3 無顯著差異 8.9 vs 3.7 27.7 TRAE：94%vs 95%；蛋白尿(25%vs 11%)；發音障礙(24%vs 12%)；脫發(3%vs 25%)TRAE：57%vs 49%TRAE 中

46、斷治療:40%vs 32%，退出:9%vs 7%；TRAE 患者死亡：2%vs 1%中國亞組 單藥 一線 侖伐替尼組:144 人 索拉非尼組:144 人 21.5%vs 8.3%9.2 vs 3.6 15.0 vs 10.2 11.0 vs 3.7 TRAE：與上相似 TRAE：與上相似 多納非尼 VEGFR-2,3;Raf-1;B-RAF 澤璟制藥 已上市(一線)NCT02645981 (ZGDH3)Phase II/III 中國 單藥 一線 多納非尼組:334 人 索拉非尼組:334 人 4.6%vs 2.7%30.8%vs 28.7%3.7 vs 3.6 12.1 vs 10.3 3.7

47、 vs 3.6 TRAE：94%vs 97%；手足皮膚反(50%vs 67%)；疲勞(30%vs 47%)；血小板減少(28%vs 27%)TRAE：38%vs 50%TRAE 中斷治療:25%vs 36%，退出:6%vs8%；TRAE 患者死亡:2%vs 4%阿帕替尼 VEGFR2 恒瑞醫藥 已上市（二線）NCT02329860(AHELP)Phase III 中國 單藥 二線 阿帕替尼組:267 人 安慰劑組:133 人 11%vs 2%61%vs 29%4.5 vs 1.9 8.7 vs 6.8(12 個月OS:36.8%vs 28.9%)4.7 vs 1.9 7.6 TRAE:97%v

48、s 71%；手足綜合征(56%vs 4%)；高血壓(48%vs 血小板減少(46%vs TRAE:77%vs 19%TRAE 中斷治療:60%vs 8%，退出:12%vs 0%；無 TRAE 死亡 雷莫蘆單抗 VEGFR 禮來 Phase III NCT02435433 (REACH2)Phase III 全球多中心（包括中國）單藥 二線 雷莫蘆單抗組:197 人 安慰劑組：95 人 5%vs 1%59.9%vs 38.9%2.8 vs 1.6 8.5 vs 7.3 7.6 TRAE:疲勞(14%vs 5%)；惡心(12%vs 2%)；蛋白尿(17%vs 3%)TRAE：高血壓(8%vs 2%

49、);蛋白尿(2%vs 0%)TRAE 退出臨床:11%vs 3%;TRAE 患者死亡：3%vs 3%TEAE 患者死亡：20%vs 17%卡博替尼 VEGFR;c-Met;AXL;KIT;RET;FLT3;TIE 2;Exelixi Phase III NCT01908426(CELESTIAL)Phase III 全球多中心(包括中國）單藥 二線 卡博替尼組:470 人 安慰劑組:237 人 4%vs 1%64%vs 33%5.2 vs 1.9 10.2 vs 8.0 TRA:99%vs 92%92%；疲勞(54%vs 19%)；食欲不振(48%vs 18%)；TRAE:68%vs 36%T

50、RAE 退出：16%vs 3%瑞戈非尼 VEGFR;RAF;KIT;TIE 2;FGFR 1,2;拜耳 已上市（二線）NCT01774344(RESORCE)Phase III 全球多中心(包括中國)單藥 二線 瑞戈非尼組:374 人 安慰劑組:193 人 11%vs 4%65%vs 36%3.1 vs 1.5 10.6 vs 7.8 3.2 vs 1.5 TRAE 93%vs 52%；手足綜合征(52%vs 7%)；腹瀉(33%vs 9%)；疲勞 29%vs 19%)TRAE:50%vs 17%TRAE 中斷治療:54%vs 10%，退出:10%vs 4%TRAE 患者死亡:2%vs 1%T

51、EAE 患者死亡:13%vs 20%資料來源：Clinical trails,Lancet Oncol,Lancet,CSCO,J Clin Oncol,Lancet Gastroenterol Hepatol,NEJM,Clin Cancer Res,Eur J Cancer,興業證券經濟與金融研究院整理 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -13-行業深度研究報告 行業深度研究報告 免疫療法療效逐漸在肝儲備功能較差的晚期肝癌病人中嶄露頭角免疫療法療效逐漸在肝儲備功能較差的晚期肝癌病人中嶄露頭角：在上一章中提到，目前管線推進快和已上市的絕大多數藥企都

52、是將肝儲備功能 Child-Pugh A 的病人作為入組基線之一進行臨床試驗，Child-Pugh B 級的肝細胞癌治療還存在未滿足的臨床需求以及缺乏臨床證據。隨后，BMS 在藥物上市對肝儲備功能Child-Pugh A 級晚期肝癌后，追加發布了針對肝儲備功能較差的 Child-Pugh B 級HCC 的一線、二線用藥臨床數據，在安全性方面，治療相關不良反應(TRAE)均與Child-Pugh A 級病人相近，沒有觀察到新的嚴重不良反應，TRAE 中斷治療僅為4%。在藥效方面，一線治療總生存期 9.8 個月，比索拉非尼以往臨床數據相同情況下的 5.2 個月有明顯提升，DCR 為 60%，ORR

53、 為 12%，二線用藥總生存期為7.4 個月，優于索拉非尼以往數據 5.2 個月，DCR 為 50%，ORR 為 13%，提供了肝儲備功能較差的晚期肝癌患者的治療解決方案，以及臨床證據。默沙東的帕博麗珠單抗單藥的表現與納武利尤單抗有相近之處。恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗二線用藥的 ORR 和 OS 與 K 藥相近，TRAE 中反應性毛細血管增生為67%，三級以上 TRAE 不良反應為 22%。2.3.2 雙免疫聯合用藥方案，要點對比雙免疫聯合用藥方案，要點對比（1）BMS 公司在開發 PD-1 免疫檢查點抑制劑療法同時，聯合第二個上市靶點的CTLA-4 免疫檢查點抑制劑，來增強免疫治療效果，即納武利

54、尤單抗聯合伊匹木單抗（后稱，O+Y 藥），在二線治療 A 組用藥方案中，達到了 32%的 ORR 和 22.8表表 4、免疫治療單藥方案、免疫治療單藥方案 靶向藥靶向藥聯用聯用藥物藥物 靶點靶點 公司公司 在中國在中國最快進最快進度度 臨床試驗臨床試驗編號編號 臨床階段臨床階段 入組患入組患者地區者地區 肝癌治肝癌治療階段療階段 患者人數患者人數 ORR%DCR%mPFS/月月 mOS/月月 mDoR/月月 m 隨訪隨訪時間時間/月月 最常出現的不良反最常出現的不良反應應 三級以上三級以上不良反應不良反應發生情況發生情況 是否有患者死亡是否有患者死亡/中斷治療或退中斷治療或退出出 納武利尤單抗

55、(O 藥)單藥 PD-1 百時美施貴寶 Phase III NCT02576509(CheckMate-459)Phase III 全球多中心(包括中國)一線 O藥 組:371 人 索拉 非 尼組:372 人 15%vs 7%，其中 CR：4%vs 1%55%vs 58%3.7 vs 3.8 16.4 vs 14.7 未達顯著性差異 23.3 vs 23.4 15.2 vs 13.4 TRAE:疲勞(15%vs 24%)；瘙(13%vs 8)；腹瀉(8%vs 47%)；掌跖紅腫(1%vs 49%)TRAE：22%vs 49%TRAE 退出:7%vs 12%；TRAE 患者死亡:1.1%vs 0

56、.3%NCT01658878 Phase I/II(亞組 5)全球多中心 一線(Child-Pugh B)一線Child-Pugh B 組：25人；其中B7：68%12%60%9.8 (vs 5.2 索拉非尼以往數據)16.1 TRAE:44%(與其他Child-Pugh A 相當)TRAE:16%(與其他Child-Pugh A 相當)TRAE 中斷治療:4%二線(Child-Pugh B)二線Child-Pugh B 組：24人；其中B7：83%13%50%7.4 (vs 5.2 索拉非尼以往數據)16.3 TRAE:58%(與其他 Child-Pugh A 相當)TRAE:33%(與其他

57、Child-Pugh A 相當)帕博利珠單抗(K 藥)單藥 PD-1 默沙東 NA NCT02702414(KEYNOTE-224)Phase II 全球多中心 一線 (隊列2)51 人 16%57%4 17(18 個月 OS：46%)16 27 TRAE：55%，腹瀉(26%)、疲勞(41%)和外周水腫(28%)TRAE：16%TRAE 退出臨床：6%;TRAE患者死亡：1.9%NA NCT02702414(KEYNOTE-224)Phase II 全球多中心 二線 104 人 18.30%61.5%，其中 CR 3.8%4.8 13.2 21 45.1 TRAE 73.1%；疲勞(29.8

58、%)AST 升高(25%);瘙癢(23.1%)TRAE:26%TRAE 退出臨床：4.8%;TRAE 患者死亡：1%Phase III NCT03062358(KEYNOTE-394)Phase III 亞洲國家（包括中國）二線 K 藥組:300 人安慰劑組:153 人 12.7%vs 1.3%52.7%vs 47.7%2.6 vs 2.3(12 個月 PFS 15.9%vs 1.4%)14.6 vs 13 (24 個月 OS 34.3%vs 24.9%)23.9 vs 5.6 33.8 TRAE:66.9%vs 49.7%TRAE：14.4%vs 5.9%TRAE 退出臨床：4.0%vs 0

59、.7%;無 TRAE患者死亡 卡瑞利珠單抗 單藥 PD-1 恒瑞醫藥 已上市 (二線)NCT02989922 Phase II 中國 二線 217 人 14.70%44.20%2.1 13.8 未達到 12.5 TRAE 反應性毛細血管增生癥(67%);AST 升高(25%);ALT 升高(24%)TRAE:22%TRAE 中斷治療15%；退出:4%；可能的 TRAE 死亡：1%資料來源：Clinical trials,Lancet Oncol,CSCO,J Clin Oncol,Clin Cancer Res,Eur J Cancer,興業證券經濟與金融研究院整理 請務必閱讀正文之后的信息披

60、露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -14-行業深度研究報告 行業深度研究報告 個月的優秀 OS，相比 O 藥單藥有明顯的提升，安全性方面，有 18%的治療相關的退出臨床(TRAE 推出臨床)，TRAE 比 O 藥單藥高，為 55%；（2）阿斯利康的雙免疫聯合用藥，度伐利尤單抗聯合替西木單抗（后稱 I+T 藥）(PD-L1+CTLA-4 靶點)使患者獲得持久的免疫應答，病人獲得長久生存期的比例高、有長生存的臨床獲益，具有免疫治療獨有的長拖尾效應；在三期臨床試驗HIMALAYA 中，I+T 藥組，相比于 I 藥單藥組和索拉非尼組，OS 為 16.4 vs 16.6 vs 13.8

61、 個月，相比于單藥沒有顯著優勢，但是 36 個月的長生存期的病人比例，36個月 OS 患者比例為 30.7%vs 24.7%，I+T 比 I 單藥高出了 6%；值得關注的是，最新最新 NCCN 2023 年年 3 月月 v.1 指南中，將指南中，將 I+T 更新為更新為 I 級推薦一線治療，成為繼級推薦一線治療，成為繼T+A 藥后第二個一線一類推薦的療法，且沒有限制僅藥后第二個一線一類推薦的療法，且沒有限制僅 Child-Pugh A 用藥（用藥（1 類證類證據）據），這里是不同于 T+A 藥的僅用于 Child-Pugh A 的晚期肝細胞癌患者，可能說明其在肝儲備功能較差的 Child-Pu

62、gh B7、8、9 級的肝癌病人中產生有意義的臨床獲益，在安全性方面，雙免疫 I+T 療法對比 I 單藥和索拉非尼，三級以上治療相關不良反應(TRAE)為 28.1%vs 12.9%vs 37.7%，說明雙免疫比單免疫的不良反應高，但仍比索拉非尼低，安全性較高、可控。（3）國產版的“I+T”信迪利單抗聯合 IBI310 三期臨床試驗正在進行當中，其已公布的 Ib 臨床數據顯示了一定的藥效，還有待更多臨床數據的收集披露，有望成為第一批上市的國產版 I+T 雙免疫的治療方案，并且隨著海外 I+T 藥的推薦級別增進，其市場空間預期也隨之增大。2.3.3 免疫治療免疫治療+(泛泛)VEGF(R)治療方

63、案，要點對比治療方案，要點對比（1）默沙東同期在尚沒有合適 CTLA-4 單抗管線上市的情況下，差異化跟 TKI藥物中表現最優的衛材侖伐替尼合作聯合用藥，在臨床試驗早期顯示出優異的臨床藥效，Ib 期臨床試驗 KEYNOTE-524,曾在進行中的臨床試驗的 ORR 數據讀表表 5、雙免疫聯用方案、雙免疫聯用方案 靶向藥靶向藥 聯用藥聯用藥物物 靶點靶點 公司公司 在中國在中國最快進最快進度度 臨床試驗臨床試驗編號編號 臨床階臨床階段段 入組患入組患者地區者地區 肝癌肝癌治療治療階段階段 患者人數患者人數 ORR%DCR%mPFS/月月 mOS/月月 mDoR/月月 m 隨隨訪時訪時間間/月月 最

64、常出現的不良最常出現的不良反應反應 三級以三級以上上 是否有患者死亡是否有患者死亡/中斷治療或退中斷治療或退出出 納武利尤單抗(O 藥)伊匹木單抗 (Y 藥)PD-1+CTLA-4 百時美施貴寶 NA NCT01658878(CheckMate 040)Phase II/III 全球多中心(包括中國)二線 隊列 A:(3mg/kg O+1mg/kg Y Q3W):50 人 隊列 B:與 A 比 O 為 1mg/kg:49 人 隊列 C：(3mg/kg O Q2W+1mg/kg Y Q6W):48 人 隊列 A:32%隊列 B:31%隊列 C:31%隊列 A:54%隊列 B:43%隊列 C:49

65、%隊列 A:22.8 隊列 B:12.5 隊列 C:12.7(12 月 OS:隊列A:61%隊列 B:56%隊列 C:51%)隊列A:17.5 隊列B:22.2 隊列C:16.6 30.7 TRAE 隊列 A:94%隊列 B:71%隊列 C:79%TRAE 隊列 A:55.3%隊列 B:30.4%隊列 C:28.3%TRAE 退出臨床：隊列 A:18%隊列 B:6%隊列 C:2%隊列 A 中有 1 例患者死亡 度伐利尤單抗(I 藥)替西木單抗(Imjudo)PD-L1+CTLA-4 阿斯利康 Phase IIINCT03298451(HIMALAYA)Phase III 全球多中心(包括中國)

66、一線 I 藥+替西木單抗組:393 人 I 藥組:389 人 索拉非尼組:389人 20.1%vs 17%vs 5.1%60.1%vs 54.8%vs 60.7%3.8 vs 3.7 vs 4.1 16.4 vs 16.6 vs 13.8 22.3 vs 16.8 vs 18.4 33.2 vs 32.6 vs 32.2 TRAE:75.8%vs 52.1%vs 84.8%TRAE:28.1%vs 12.9%vs 37.7%TRAE退出臨床:8.2%vs 4.1%vs 11%信迪利單抗 IBI310 PD-1+CTLA-4 信達生物 Phase IIINCT04401813 Phase Ib

67、中國 一線 29 人 17.2%72.4%3.9(6個月PFS:45.8%)未達到(6 個月 OS：93.1%)9.89 TRAE:ALT 升高(34.5%)；AST升高(34.5%)；血小板減少-24.1%TRAE：34.5%TEAE 中斷治療:55.2%，退出臨床:6.9%，TRAE死亡:1 例 資料來源：Clinical trials,JAMA Oncol,NEJM,興業證券經濟與金融研究院整理 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -15-行業深度研究報告 行業深度研究報告 出一度達到 46%被 FDA 加速審批上市，但是隨著大樣本量三期臨床試驗

68、進行，ORR 和 OS 雙雙下降，ORR 為 26.1%vs.17.5%侖伐替尼單藥;總生存期 OS 為21.2 個月 vs 19.0 個月，在 OS 統計意義上相比于侖伐替尼單藥沒有獲得提升，沒有顯著臨床獲益。這也體現二期臨床數據在大樣本三期下有關鍵藥效指標下降的風險；（2）羅氏的阿替麗珠單抗聯合貝伐珠單抗的“T+A藥”聯合用藥達到了30%vs 11%ORR，和 19.2 vs 13.4 個月顯著的總生存期提升，在中國亞組中，ORR 為 24.6%vs 6.7%，總生存期為 24.0 vs 11.0 個月，國際組三級以上治療相關不良反應 TRAE為 45%vs 索拉非尼的 47%，聯用的不良

69、反應與單藥相當，中國亞組治療相關的退出治療為 7.6%vs 1.7%，治療相關中斷治療為 47%vs 29.3%，安全性耐受性可控。T+A 聯合用藥的藥效、安全性雙指標優勢明顯，成為繼索拉非尼后，第一個 表表 6、免疫、免疫+VEGF(R)聯用方案聯用方案 靶向藥靶向藥 聯用藥聯用藥物物 靶點靶點 公司公司 在中國在中國最快進最快進度度 臨床試驗臨床試驗編號編號 臨床階臨床階段段 入組患入組患者地區者地區 肝癌肝癌治療治療階段階段 患者人數患者人數 ORR%DCR%mPFS/月月 mOS/月月 mDoR/月月 m 隨訪隨訪時間時間/月月 最常出現的不良反應最常出現的不良反應 三級以上三級以上

70、是否有患者死是否有患者死亡亡/中斷治療或中斷治療或退出退出 帕博利珠單抗(K 藥)侖伐替尼 PD-1+多靶,VEGFR 默沙東/衛材 Phase III NCT03006926(LEAP-002)Phase III 一線 K藥+侖伐替尼組:270 人 侖伐替尼組:301 人 26.1%vs.17.5%81.3%vs 78.4%8.2 vs.8.0 21.2 vs.19.0 16.6 vs 10.4 32.1 TRAE:62.5%vs 57.5%阿替利珠單抗(T 藥)貝伐珠單抗(Avastin)PD-L1+VEGF 基因泰克 羅氏 已上市（一線)NCT03434379（IMBrave150）Ph

71、ase III 全球多中心(包括中國)一線 T+A 組:336 人 索拉非尼組:165 人 30%vs 11%，其中 CR 8%vs 2”的作用，但目前也有一些爭論，如雙抗是否在具體給藥方式上，沒有使用兩種單抗聯用那么靈活，例如 STRIDE 聯用方案就使用了單次300 毫克劑量的替西木單抗，隨后每 4 周給予 1500 毫克度伐利尤單抗的辦法；另外，雙抗的安全性指標不同于單抗，需要探索和驗證。表表 10、在研、在研 LAG3 靶點雙特異性抗體藥物管線靶點雙特異性抗體藥物管線 抗生物藥抗生物藥 公司公司 聯用聯用藥物藥物 靶點靶點 最快臨床最快臨床進度進度 最快臨床適應癥最快臨床適應癥 臨床試

72、驗臨床試驗 Tebotelimab(MGD-013)Macrogenetics/再鼎醫藥 單藥 PD-1/LAG3 雙特異性 DART 抗體 臨床 3 期 食管癌，胃癌 NCT04634825 FS118 F-star Therapeutics/Merck KGaA 單藥 PD-1/LAG3 雙抗 臨床 2 期 晚期癌癥，非小細胞肺癌等 NCT03440437 RO7247669 羅氏 單藥 PD-1/LAG3 雙抗 臨床 2 期 黑色素瘤，尿路上皮癌等 NCT04524871,NCT04785820,NCT04140500 EMB-02 EpimAb Biotherapeutics 岸邁生物

73、 單藥 PD-1/LAG3 雙抗 臨床 1/2 期 實體瘤 NCT04618393 Pavunalimab Xencor 單藥 CTLA-4/LAG3 雙抗 臨床 1/2 期 黑色素瘤，轉移性黑色素瘤 NCT03849469 IBI323 信達生物 單藥 LAG-3/PD-L1 雙抗 臨床 1 期 晚期腫瘤 NCT04916119 ABL-501 ABL Bio,Inc.單藥 PD-L1/LAG3 臨床 1 期 晚期實體瘤 NCT05101109 INCA32459 Incyte Corp.單藥 PD-1/LAG3 臨床 1 期 晚期癌癥 NCT05577182 AK-129 康方生物 單藥

74、PD-1/LAG3 臨床 1 期 晚期癌癥 NCT05645276 CB213 Crescendo Biologics Ltd 單藥 PD-1/LAG3 雙抗 臨床前 資料來源：醫藥魔方，Clinical trials，興業證券經濟與金融研究院整理 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -24-行業深度研究報告 行業深度研究報告 目前，已經有不少利用雙抗技術的治療肝細胞癌和其他實體瘤的臨床試驗正在進展中，其中一些應用了已驗證藥效的 PD-(L)1 與 VEGF、CTLA-4 的結合，另一些嘗試融入新靶點如 LAG3。我們認為應該持續關注雙抗技術在實體瘤和

75、 HCC 的臨床進展。從全球 PD-(L)1 研發進展來看，研發進度較快 MacroGenics 公司的MGD-013，進入臨床 II/III 期，但是因為安全性考慮，臨床試驗終止了。圖圖 9、不同雙克隆抗體結構形態、不同雙克隆抗體結構形態 資料來源：Nature Reviews，興業證券經濟與金融研究院整理 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -25-行業深度研究報告 行業深度研究報告 目前全球范圍內在研的可能作用于肝細胞癌的雙特異性抗體如下：3.3 MET/HGF 通路靶點通路靶點 MET 肝細胞生長因子受體（c-MET，也稱為酪氨酸蛋白激酶）與肝

76、細胞生長因子（hepatocyte growth factor,HGF）是一對給體和受體，這一組信號通路在癌癥進展和侵襲中的作用，是一個被證實的驅動癌基因，影響腫瘤生成（Oncogenesis）等。表表 11、在研潛在用于肝細胞癌等實體瘤的雙特異性抗體藥、在研潛在用于肝細胞癌等實體瘤的雙特異性抗體藥 雙抗靶向藥雙抗靶向藥 公司公司 靶點靶點 適應癥適應癥 最快臨床最快臨床進度進度 臨床試驗編號臨床試驗編號 卡度尼利單抗(AK-104)康方生物 PD-1/CTLA-4 宮頸癌 已上市 NCT05781958 Ivonescimab(AK112)康方生物 PD-1/VEGF 非鱗狀非小細胞肺癌，肝

77、細胞癌，非小細胞肺癌 Phase III NCT04047290 QL1706 齊魯制藥 PD-1/CTLA-4 宮頸癌，鼻咽癌，局部晚期非小細胞肺癌等 Phase III NCT05557565 Erfonrilimab(KN046)康寧杰瑞 PD-L1/CTLA-4 胰腺癌，晚期非小細胞肺癌，晚期胰腺導管癌，鱗狀非小細胞肺癌 Phase III NCT04054531,NCT04542837 IBI-318 信達生物 PD-1/PD-L1 鱗狀細胞癌，結外 NK-T細胞淋巴瘤 Phase II NCT03875157 MEDI-5752 Medlmmune PD-l/CTLA-4 晚期實體

78、瘤 Phase II NCT03530397 vudalimab(XmAb-20717)Xencor PD-l/CTLA-4 晚期實體瘤，前列腺癌 Phase II NCT05005728 LY-3434172 Eli Lilly 禮來 PD-1/PD-L1 晚期惡性腫瘤 Phase II NCT03936959 Lorigerlimab(MGD-019)MacroGenics PD-1/CTLA-4 宮頸癌 Phase II NCT03761017 Volrustomig(MEDI-5752)阿斯利康 PD-1/CTLA-4 肝膽癌(HCC,BTC等),腎細胞癌 RCC Phase II N

79、CT05775159,NCT04522323 Vudalimab Xencor,lnc.PD-1/CTLA-4 甲狀腺未分化癌 Phase II NCT05032040 SKB-337 科倫博泰 PDL1/CTLA-4 實體瘤 Phase I NCT05367635 資料來源：醫藥魔方，clinical trials，興業證券經濟與金融研究院整理 圖圖 10、MET/HGF 通路概覽通路概覽 資料來源：Safety and Tolerability of c-MET Inhibitors in Cancer,Drug Safety，興業證券經濟與金融研究院整理 請務必閱讀正文之后的信息披露和重

80、要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -26-行業深度研究報告 行業深度研究報告 MET 基因位于人類 7 號染色體長臂（7q21-31），長度約 125kb，同時含有 21 個外顯子。c-MET 是 MET 基因編碼產生的具有自主磷酸化活性的跨膜受體，屬于酪氨酸激酶受體（receptor tyrosine kinases,RTKs）超家族，由膜外 Sema 域、PSI 域、IPT 域和膜內 JM 域、催化 TK 域、C 末端組成，主要表達于上皮細胞。MET 的三種不同形式的致癌突變，在非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝細胞癌、膠質瘤、頭頸部鱗癌等多種實體瘤中出現，在 HCC 肝癌細胞和肝正

81、常細胞中表達中位數分別為 16.7：8.1；HCC 中 MET 高表達約占 50%，針對性開發 HCC 治療的方案有較大患者需求。2020 年 3 月，默克公司的口服 MET 抑制劑 TEPMETKO（Tepotinib，特泊替尼）在日本上市，用于治療 MET ex14 跳躍突變、不可切除的、晚期或復發性 NSCLC患者。TEPMETKO 是日本第一個也是全球首個針對 MET 獲批的靶向藥。默克的特泊替尼用于二線 MET 高表達病人 HCC 治療臨床試驗中，ORR 為 8.2%，OS 為 9.3 vs 8.6，作為單藥的藥效有限，對于一部分 MET 高表達 HCC 患者帶來可能性，可以持續關注

82、適合于開發后續聯合用藥；鑒于以往小分子靶向藥在肝疾病的整體藥效和不良反應。值得注意的是，卡馬替尼在肝癌 HCC 的治療中，ORR為 10%，但是經分析，其在 MET 超高表達組的 ORR 為 30%，可能對于特定表達基線以上的肝癌患者能產生顯著臨床收益，期待進一步的研究。MET 靶點國內外在研藥物數量較多，和黃藥業的沃瑞沙(賽沃替尼,Savolitinib)研發進度較快,新藥已上市用于含鉑化療后疾病進展或不耐受標準含鉑化療的、具有間質-上皮轉化因子（MET）外顯子 14 跳變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者。在 4 月中旬的美國 AACR 會議上，和黃藥業公布了賽沃替尼治療一線至三線的

83、MET 過表達的胃腸道間質瘤/胃癌（GC/GEJ）的臨床二期數據，整體ORR為45%（9/20），其中MET GCN高表達組為50%（8/16），4個月DoR為85.7%，TRAE 中斷治療為 1 例。二期臨床數據良好，產品有潛力。相比與 MET 在其他實體瘤管線的競爭較為擁擠，如在非小細胞肺癌適應癥的競爭比較激烈，賽沃替尼在胃癌的進度有一定的先發優勢。表表 12、MET 小分子靶向藥治療肝細胞癌藥效小分子靶向藥治療肝細胞癌藥效 靶點靶點 公司公司 臨床試驗編臨床試驗編號號 臨床階段臨床階段 肝癌治療階段肝癌治療階段 患者組患者組 ORR%DCR%mPFS mTTP/月月 mOS/月月 MET

84、 默克 NCT02115373 Phase II 二線(aHCC)MET 過表達組 安慰劑組 8.2%57.1%4 4 5.6 MET ArQule/默沙東 NCT00988741 Phase II 二線(aHCC)MET 過表達組 安慰劑組 7.0 vs 3.8 MET 諾華 NCT01737827 Phase II 二線 aHCC(1)MET 過表達組(2)安慰劑組(3)MET H-score 50 or MET to CEP7 ratio 2.0 or MET GCN 5 組(1)ORR 10%(3/30)；(3)MET IHC score 3+or 2+in50%of tumour c

85、ells and MET GCN 5 組 ORR 30%(3/10)資料來源：Clinical trials,Nature Reviews,British Journal of Cancer,Oncotarget,興業證券經濟與金融研究院整理 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -27-行業深度研究報告 行業深度研究報告 HGF 和 MET 作為一對給體和受體，對這兩個的抑制都有可能對該 MET/HGF 通路起作用，抑制或調節下游相關通路，產生藥效。近年，HGF 大分子單抗抑制劑在實體瘤中的臨床實驗陸續開展，Rilotumumab 等幾個大分子抑制劑的

86、聯用暫時沒有顯示出比所對比療法的明顯優勢。例如，Rilotumumab 在治療復發性惡性膠質瘤中，與貝發珠單抗聯用組相比貝伐珠單抗單藥方案，沒有顯著藥效提升。我們對 HGF/MET 靶點相關藥物在 HCC 中的應用持續觀察。表表 13、MET 小分子靶向藥進展小分子靶向藥進展 藥物名稱藥物名稱 公司公司 作用靶點作用靶點 國內研發進度國內研發進度 適應癥適應癥 谷美替尼 海和藥物 c-MET 批準上市 MET 外顯子 14 跳變的 非小細胞肺癌 賽沃替尼 和黃醫藥 c-MET 批準上市（2021-06）非小細胞肺癌 伯瑞替尼(Bozitinib)浦潤奧生物 c-MET 申請上市 非小細胞肺癌

87、司曲替尼 百濟神州 c-MET/Tie-2/VEGFR3/VEGFR3/VEGFR1/RET/AXL多靶 臨床 3 期 非小細胞肺癌 AL-2846 正大天晴 c-MET 等多靶 臨床 2 期 實體瘤 MCLA-129 雙抗 貝達藥業 c-MET/EGFR 雙靶 臨床 2 期 結直腸癌 寧格替尼 東陽光 c-MET,AXL,VEGFR2 等 臨床 2 期 肝細胞癌 RC-108 榮昌制藥 c-MET 臨床 2 期 胃腸道腫瘤 GB-263 嘉和生物 c-MET 等多靶 臨床 1/2 期 非小細胞肺癌 HEC169096 東陽光藥業 c-MET 臨床 1/2 期 非小細胞肺癌 ST-1898 北

88、京賽特明強醫藥 c-MET 臨床 1/2 期 晚期腎細胞癌 ASKC202 奧賽康 c-MET 臨床 1 期 實體瘤 博昔替尼 東陽光 c-MET 臨床 1 期 乳腺癌 GST-HG161 廣生堂 c-MET 臨床 1 期 實體瘤 HLX-55 單抗 復星醫藥 c-MET 臨床 1 期 實體瘤 HQP8361 亞盛醫藥 c-MET 臨床 1 期 腫瘤 HS-10241 豪森藥業 c-MET 臨床 1 期 非小細胞肺癌 康尼替尼 康臣藥業 c-MET,VEGFR2 雙靶 臨床 1 期 實體瘤 麥他替尼氨丁三醇 先聲藥業 c-MET,AXL,VEGFR2 等多靶 臨床 1 期 肝癌 SHR-A14

89、03 恒瑞醫藥 c-MET 臨床 1 期 實體瘤 SPH3348 上海醫藥 c-MET 臨床 1 期 實體瘤 資料來源：醫藥魔方,興業證券經濟與金融研究院整理 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -28-行業深度研究報告 行業深度研究報告 3.4 FGF/FGFR 通路通路 FGF19/FGFR4 通路通路 肝細胞癌中的 FGF19/FGFR4 通路的激活導致 FGF 受體底物 2(FRS2)的形成和生長因子受體結合蛋白 2(GRB2)復合物，最終會激活 RasRaf ERK1/2MAPK 和 PI3KAkt 通路，這些通路的異常激活主要是參與到了腫瘤

90、的惡性增殖和抵抗細胞凋亡中。FGFR4 在肝癌細胞和正常肝細胞中表達中位數是 68.8 vs 35.1。和譽生物和譽生物的 Irpagratinib 是一種 FGFR4 選擇性抑制劑。對于 FGF19 過表達的晚期HCC 患者進行 Irpagratinib(ABSK021)聯合羅氏抗 PD-L1 抗體阿替利珠單抗的 II期試驗。首例患者于 2022 年 1 月給藥?；颊呷虢M工作正在進行中。初步概念驗證數據顯示，Irpagratinib I 期在 FGF19+HCC 患者中有良好的療效，在 FGF19 高表達患者中有 22%的 ORR(4/18)，在 160mg 每日兩次 FGF19 免疫組化陽

91、性(IHC+)表表 14、HGF 生物藥臨床進展生物藥臨床進展 靶向藥靶向藥 公司公司 靶點靶點 聯用藥物聯用藥物 臨床試驗編號臨床試驗編號 進度進度 適應癥適應癥 部分關鍵信息部分關鍵信息 Rilotumumab Amgen HGF 貝伐珠單抗(VEGF)NCT01113398 Phase II 復發性惡性膠質瘤 ORR:27.8%;mOS:11.2 沒有比貝伐珠單抗顯著提升 ficlatuzumab AVEO Oncology/禮來 HGF Cetuximab(西妥昔單抗)(EGFR)NCT03422536 FDA 快速通道 21 年 9 月 頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)38%ORR,13

92、%CRs and 25%PRs,mPFS of 4.1 months Observed in HPV Negative Patients Onartuzumab Genentech/Roche HGFR 厄洛替尼(EGFR)Phase III OAM4971 Phase III 停止 Stage IIIB or IV 非小細胞肺癌 mOS:6.8 vs 9.1 m，比厄洛替尼單藥差 Emibetuzumab 禮來 HGFR 厄洛替尼(EGFR)NCT02082210 停止 EGFR-mutant metastatic NSCLC mPFS 9.3 vs 9.5 資料來源：Clinical tr

93、ials，PubMed 學術文獻，興業證券經濟與金融研究院整理 圖圖 11.肝細胞癌中肝細胞癌中 FGFR4 信號通路概覽信號通路概覽 資料來源：Cells，興業證券經濟與金融研究院整理 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -29-行業深度研究報告 行業深度研究報告 群組中 ORR 為 33.3%(2/6)。Irpagratinib 在所有群組均具有良好的耐受性?；帢I基石藥業/Bluprint 的 Fisogatinib(BLU-554,CS3008)是一種不可逆的 FGFR4 共價抑制劑，在與 PD-1(CS1001)聯用治療的案例中，披露了 4

94、 位肝細胞癌病人中 2 位獲得了 ORR；單藥方案中，在 FGF19 IHC+的既往未接受過 TKI 治療的晚期中國HCC 患者中初步顯示出良好的療效，ORR 為 36.4%（4/11，其中 3 例 PR 為確認PR）；3 例確認的腫瘤緩解患者療效持續并于數據截止時仍在治療中。3.5 AI 人工智能藥物研發人工智能藥物研發高選擇性靶點研發解決方案與高選擇性靶點研發解決方案與 FGFR2 選擇選擇性抑制劑性抑制劑 我們之前在肝內膽管癌(ICC)的已上市創新療法中介紹了泛FGFR抑制劑的靶向療法。其重點泛 FGFR 抑制劑包括了 Incyte 的 Pemigatinib，Taiho 的 Futib

95、atinib，楊森制藥的 Erdafitinib(NJ-42756493)，阿斯利康的 AZD4547，禮來的 LY2874455等。近年有研究發現，泛 FGFR1,2,3,4 的抑制中，FGFR1,2,3,4 各個亞型靶點結構非常接近，想要開發針對單一亞型的抑制劑非常困難。同時，有一些證據顯示，對 4 個亞型的抑制可能是造成目前泛 FGFR 不良反應較高的原因之一。脫靶毒性中高磷血癥可能來源于 FGFR1，而腹瀉可能源于 FGFR4。Relay Therapeutics 對應開發出了高度選擇性的 FGFR2 抑制劑 RLY4008。2022 年9 月的 ESMO 會議報道了未經其他 FGFR

96、i 治療的肝內膽管癌患者的 RLY4008 單藥治療中期結果，獲得 88%的非常高的 ORR(15/17)，而對比泛 FGFR 抑制劑在這一患者群體僅獲得 36-42%的 ORR。這一高選擇性微小結構差異的分析捕捉，正是由于其 Relay TxDynamo 技術平臺實現。Relay Tx 是綜合了冷凍電鏡與 AI 模擬，模擬出長時間的靶點蛋白結構動態變化的過程。通過這樣找到了靶點口袋的細微差異，從頭設計分子，用 AI 篩選和模擬藥物分子與靶點的結合效果，從中挑選出最有潛力的先導化合物，然后再去實驗驗 證，省去了大量繁瑣工作，實現了傳統藥物研發難以做到的篩選效率。傳統單一依靠冷凍電鏡的靜態、穩定

97、態的 FGFR1 靶點蛋白與 FGFR2 靶點蛋白看似一模一樣，幾乎沒有差別（如圖 11a）。而在 AI 模擬的動態之下，FGFR2 的靶點結構細圖圖 12.Relay 公司公司 AI 藥物研發平臺技術概覽藥物研發平臺技術概覽 資料來源：Relay Therapeutics 公司主頁，興業證券經濟與金融研究院整理 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -30-行業深度研究報告 行業深度研究報告 小差別得以暴露（如圖 11b），科學家以此設計實現了 FGFR2 的高選擇性抑制。Relay 公司的 AI 技術平臺綜合運用了 Alpha Fold2 人工智能技

98、術、機器學習技術(ML-DEL)、主動學習(Active learning)、AI 生成式設計(Generative design)、基于從頭算法的藥代動力學 AI 模型(in silico ADME/PK model)。AI 技術在藥物研發中的應用，提升了藥物發現的天花板，在傳統研發模式下被認為“不可成藥”(Undruggable)的靶點或選擇性更有希望會相繼兌現。3.6 GPC-3 靶點靶點 Glypican-3(GPC3)通過糖基磷脂酰肌醇錨與細胞表面相連，是磷脂酰肌醇蛋白聚糖家族的一員，GPC3 是一種細胞表面靶點、大分子藥物靶點；是一種特異性上調的膜相關蛋白聚糖。在肝細胞癌(HCC)

99、中，在大多數(70 100%)的 HCC 中高表達,并被認為在 HCC 腫瘤發生(tumergenesis)中發揮作用，盡管很少或不在正常細胞中表達肝組織，使其成為 HCC 的完美診斷和潛在治療靶點。GPC3 在肝癌和正常肝細胞中表達差異巨大，中位數分別為 148.16 比 0.92(圖 14)，肝癌是GPC3 表達中位數最高的癌癥，這種差異可以理解為正常細胞和癌細胞的區分度大，藥物研發中的潛在的治療窗口大，毒性和劑量窗口大。圖圖 13.Relay 公司公司 AI 技術在技術在 FGFR2 選擇性抑制劑研發中應用實例選擇性抑制劑研發中應用實例(a)傳統掃描電鏡靜態靶點 FGFR 亞型之間難辨結

100、構差異：(b)AI 計算模擬動態靶點結構揭示細微差異：資料來源：2023 年 2 月 Relay Therapeutics 公司海報，興業證券經濟與金融研究院整理 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -31-行業深度研究報告 行業深度研究報告 幾個 GPC3-基于臨床試驗正在進行中，最近有幾項創新的 GPC3 靶向治療方法已經出現并取得了令人興奮的結果，包括抗 GPC3 疫苗、抗 GPC3 免疫毒素，與免疫檢查點阻斷(ICB)聯合治療，以及嵌合抗原受體(CAR)T 或自然殺傷（NK）細胞。羅氏 2012 年就開始了其 GC33 單抗治療肝細胞癌的二期臨

101、床試驗，但是治療效果不突出，說明將 GPC3 作為一種治療靶點，通過抑制 GPC3 靶點本身來治療 HCC的策略暫時不成立，但是其安全性被驗證是可控的。但是這不妨礙以 GPC3 為靶點的其他生物技術，如 GPC3-ADC，GPC3 的 CAR-T 等主要利用該靶點來抓取、鎖定、投遞藥物組分或藥效組分的生物技術，該靶點的安全性，和 HCC 與正常細胞表達巨大差異的特性成為關鍵優勢。圖圖 14、GPC3 靶點創新技術應用于肝細胞癌治療靶點創新技術應用于肝細胞癌治療 資料來源：Frontiers in Oncology，興業證券經濟與金融研究院整理 圖圖 15、GPC3 在各種癌癥中位表達散點圖在各

102、種癌癥中位表達散點圖 資料來源：GEPIA 數據庫，興業證券經濟與金融研究院整理 肝癌GPC3表達 正常肝細胞 GPC3 在各種癌癥中，癌細胞和正常細胞中表達散點圖 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -32-行業深度研究報告 行業深度研究報告 科濟藥業科濟藥業的 CAR-T 在 HCC 的應用是 CT011，在二線以上 HCC 治療中，12 個月OS 為 42.0%，36 個月 OS 為 10.5%。CAR-T 產品由于需要離體培養，治療成本較高，因而對藥效提出更高要求，單藥暫未顯示出非常顯著臨床收益，可能 CAR-T在實體瘤中的整體表現的影響。20

103、22 年 8 月，科濟藥業報道了一名晚期肝細胞癌患者在接受 GPC3-CAR-T 細胞(CT011)+索拉非尼的聯合治療后，獲得了完全緩解(CR)和長期生存的案例。案例顯示，一名患有乙型肝炎的肝細胞癌 60 歲亞裔男性，在手術后出現疾病進展，入組后，患者接受了單采，單采 7 天后，開始服用索拉非尼，400 mg BID，同時接受 4 個周期的 GPC3 CAR-T 治療，共輸注 4 x 109 個細胞?；颊邚牡谌齻€月開始圖圖 16、GPC3 在肝癌和正常肝細胞中表達中位數在肝癌和正常肝細胞中表達中位數 資料來源：GEPIA 數據庫，興業證券經濟與金融研究院整理 表表 15、一些、一些 GPC3

104、 在研藥物進展在研藥物進展 靶向藥靶向藥 聯用聯用 靶點靶點 公司公司 臨床試驗編臨床試驗編號號 臨床階段臨床階段 入組患入組患者地區者地區 肝癌肝癌治療治療階段階段 患者人數患者人數 ORR%DCR%mPFS/月月 mOS/月月 最常出現的不良最常出現的不良反應反應 三級以上三級以上 不良反應不良反應 發生情況發生情況 是否有患是否有患者死亡者死亡/中斷治療中斷治療或退出或退出 CAR-GPC3(CT011)單藥 GPC3 科濟藥業 NCT02395250 NCT03146234 Phase I 中國 二線及以上 13 人（GPC3+）30.7%(4/13);其中其中 PR：15.4%SD：

105、15.4%36 個月 OS 10.5%12 個月 OS 42.0%6 個月 OS 50.3%發熱(100%)；淋巴細胞 減少(細胞因子釋放綜合征(其中 1 2 級 61.5%5 級 7.7%)無 3 級/4 級神經毒性 TRAE 死亡 7.7%（1 例）GC33 單藥 GPC3 羅氏 NCT01507168 Phase II 全球多中心 二線 GC33 組：125 人 安慰劑組：60 人 2.6 vs 1.5 8.7 vs 10 高表達組顯著延長 低表達組無顯著差異 TEAE:94.2%vs 98.3%TEAE：發熱(45%vs 15%)15%)；疲勞(30%vs 20%)；惡心(17%vs

106、TEAE 患者死亡：2.4%vs 3.3%索拉非尼 GPC3 羅氏 NCT00976170 Phase Ib 美國、中國等 二線 40 人 無患者實現 CR 或 PR 25.7%患者實現 SD 至 少 4 個月 2.7 8.7 TEAE:80%TEAE 10%以上；脂肪酶升高(30%）ALAT 升高(25%）掌跖紅腫(15%）TEAE 患者死亡：20%ERY974 單藥 GPC3-CD3 Chugai Pharma/羅氏 NCT02748837 Phase I 美國 實體瘤 29 人 hYP7-PC 單藥 GPC3 preclinical 資料來源：Clinical trials,Clinic

107、al Cancer Research,J Hepatol.,Sci.Transl.Med,Cancer Res,興業證券經濟與金融研究院整理 GPC3 在肝癌和正常肝細胞中表達中位數 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -33-行業深度研究報告 行業深度研究報告 達到部分緩解（PR），超過 36 個月腫瘤無進展，在第一次注射后保持完全緩解狀態超過 24 個月。這是首個完全緩解病例，CAR-T 聯合療法可能成為治療肝細胞癌的一種有前景療法。在 GPC3 靶點方向管線，羅氏走在前列，但尚未能拿出顯著藥效提升的治療方案。遠期展望 GPC3 靶點創新藥技術，一

108、些 GPC3-ADC 已經顯示出非常優異的臨床前藥效。這些技術創新有望吸取羅氏 GC33 藥物的經驗，基于 GPC3 靶點，利用肝細胞癌高表達的獨有特點，結合新的抑癌策略、治療邏輯和遞藥方式等，有望給出肝細胞癌治療的新方案。我們從遠期的角度關注 GPC3 和 ADC 以及 BiTE 所結合的管線，國內生物藥企 ADC 研發背景的公司可能收益，可以快篩跟進。四、投資建議四、投資建議 目前全球肝癌藥物市場中多靶 TKI 藥物市場份額雖然仍占據約 66%，但近年其市場份額處于不斷下降的狀態，而免疫療法藥物市場份額比例已達到約 32%，增長迅猛，是目前全球第二大肝癌治療類型。我國肝細胞癌呈現出藥物極大

109、需求，國內相關產業與公司值得關注。我國肝細胞癌呈現出藥物極大需求，國內相關產業與公司值得關注。我國是肝癌大國，病人基數很大，藥物需求極大。在北美市場，肝癌治療中，多靶 TKI 增長緩慢，屬于存量市場，但是考慮我國醫療需求和醫療成本，國內上市的自主研發多靶 TKI 仍有一定增長空間。新的創新療法隨著免疫治療方案的滲透率和市場需新的創新療法隨著免疫治療方案的滲透率和市場需求雙增加，將迎來大幅增長，以求雙增加，將迎來大幅增長，以 PD-(L)1+VEGF 和和 PD-(L)1+CTLA-4 為主的相為主的相關產品和管線有很好的預期市場空間和增速。關產品和管線有很好的預期市場空間和增速。五、風險提示五

110、、風險提示 研發進展不及預期風險：研發進展不及預期風險：創新研發具有較大的不確定性，存在研發失敗的可能，且醫藥產品的研發周期通常較長，而外部環境與市場競爭格局也在不斷變化之中，存在因研發進展緩慢而貽誤商業化機會的可能；市場競爭加劇風險：市場競爭加劇風險：隨著新興技術在產業內的傳導與轉移，行業內公司整體創新能力有所提升，此前在研產品陸續進入收獲期，單一品種競爭格局或將加劇，影圖圖 17、一些新的基于、一些新的基于 GPC3 靶點創新藥技術在顯示出優異臨床前藥效靶點創新藥技術在顯示出優異臨床前藥效 資料來源：Glypican-3:A Novel and Promising Target for t

111、he Treatment of Hepatocellular Carcinoma,Frontiers in Oncology,Sci.Transl.Med,Cancer Res,興業證券經濟與金融研究院整理 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -34-行業深度研究報告 行業深度研究報告 響產品生命周期與預期業績增長；行業政策變動超預期：行業政策變動超預期：醫藥行業具有較高的市場準入壁壘與較嚴的行業監管政策，且政府衛生支出與社會衛生支出在衛生總費用中占比較大，因此行業政策變動超預期，或對行業內公司的研發與銷售造成影響。請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲

112、明請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明 -35-行業深度研究報告 行業深度研究報告 分析師聲明分析師聲明 本人具有中國證券業協會授予的證券投資咨詢執業資格并登記為證券分析師，以勤勉的職業態度，獨立、客觀地出具本報告。本報告清晰準確地反映了本人的研究觀點。本人不曾因，不因，也將不會因本報告中的具體推薦意見或觀點而直接或間接收到任何形式的補償。投資評級說明投資評級說明 投資建議的評級標準投資建議的評級標準 類別類別 評級評級 說明說明 報告中投資建議所涉及的評級分為股票評級和行業評級（另有說明的除外）。評級標準為報告發布日后的12個月內公司股價（或行業指數）相對同期相關證券市場代表性指數的漲跌幅

113、。其中：A股市場以滬深300指數為基準；新三板市場以三板成指為基準；香港市場以恒生指數為基準；美國市場以標普500或納斯達克綜合指數為基準。股票評級 買入 相對同期相關證券市場代表性指數漲幅大于15%增持 相對同期相關證券市場代表性指數漲幅在5%15%之間 中性 相對同期相關證券市場代表性指數漲幅在-5%5%之間 減持 相對同期相關證券市場代表性指數漲幅小于-5%無評級 由于我們無法獲取必要的資料，或者公司面臨無法預見結果的重大不確定性事件，或者其他原因，致使我們無法給出明確的投資評級 行業評級 推薦 相對表現優于同期相關證券市場代表性指數 中性 相對表現與同期相關證券市場代表性指數持平 回避

114、 相對表現弱于同期相關證券市場代表性指數 信息披露信息披露 本公司在知曉的范圍內履行信息披露義務?？蛻艨傻卿?內幕交易防控欄內查詢靜默期安排和關聯公司持股情況。使用本研究報告的風險提示及法律聲明使用本研究報告的風險提示及法律聲明 興業證券股份有限公司經中國證券監督管理委員會批準，已具備證券投資咨詢業務資格。，本公司不會因接收人收到本報告而視其為客戶。本報告中的信息、意見等均僅供客戶參考，不構成所述證券買賣的出價或征價邀請或要約，投資者自主作出投資決策并自行承擔投資風險，任何形式的分享證券投資收益或者分擔證券投資損失的書面或口頭承諾均為無效，任何有關本報告的摘要或節選都不代表本報告正式完整的觀點

115、，一切須以本公司向客戶發布的本報告完整版本為準。該等信息、意見并未考慮到獲取本報告人員的具體投資目的、財務狀況以及特定需求，在任何時候均不構成對任何人的個人推薦?？蛻魬攲Ρ緢蟾嬷械男畔⒑鸵庖娺M行獨立評估，并應同時考量各自的投資目的、財務狀況和特定需求，必要時就法律、商業、財務、稅收等方面咨詢專家的意見。對依據或者使用本報告所造成的一切后果，本公司及/或其關聯人員均不承擔任何法律責任。本報告所載資料的來源被認為是可靠的，但本公司不保證其準確性或完整性，也不保證所包含的信息和建議不會發生任何變更。本公司并不對使用本報告所包含的材料產生的任何直接或間接損失或與此相關的其他任何損失承擔任何責任。本報

116、告所載的資料、意見及推測僅反映本公司于發布本報告當日的判斷，本報告所指的證券或投資標的的價格、價值及投資收入可升可跌，過往表現不應作為日后的表現依據；在不同時期，本公司可發出與本報告所載資料、意見及推測不一致的報告；本公司不保證本報告所含信息保持在最新狀態。同時，本公司對本報告所含信息可在不發出通知的情形下做出修改，投資者應當自行關注相應的更新或修改。除非另行說明，本報告中所引用的關于業績的數據代表過往表現。過往的業績表現亦不應作為日后回報的預示。我們不承諾也不保證，任何所預示的回報會得以實現。分析中所做的回報預測可能是基于相應的假設。任何假設的變化可能會顯著地影響所預測的回報。本公司的銷售人

117、員、交易人員以及其他專業人士可能會依據不同假設和標準、采用不同的分析方法而口頭或書面發表與本報告意見及建議不一致的市場評論和/或交易觀點。本公司沒有將此意見及建議向報告所有接收者進行更新的義務。本公司的資產管理部門、自營部門以及其他投資業務部門可能獨立做出與本報告中的意見或建議不一致的投資決策。本報告并非針對或意圖發送予或為任何就發送、發布、可得到或使用此報告而使興業證券股份有限公司及其關聯子公司等違反當地的法律或法規或可致使興業證券股份有限公司受制于相關法律或法規的任何地區、國家或其他管轄區域的公民或居民，包括但不限于美國及美國公民（1934 年美國證券交易所第 15a-6 條例定義為本主要

118、美國機構投資者除外）。本報告的版權歸本公司所有。本公司對本報告保留一切權利。除非另有書面顯示，否則本報告中的所有材料的版權均屬本公司。未經本公司事先書面授權，本報告的任何部分均不得以任何方式制作任何形式的拷貝、復印件或復制品，或再次分發給任何其他人，或以任何侵犯本公司版權的其他方式使用。未經授權的轉載，本公司不承擔任何轉載責任。特別聲明特別聲明 在法律許可的情況下，興業證券股份有限公司可能會持有本報告中提及公司所發行的證券頭寸并進行交易，也可能為這些公司提供或爭取提供投資銀行業務服務。因此，投資者應當考慮到興業證券股份有限公司及/或其相關人員可能存在影響本報告觀點客觀性的潛在利益沖突。投資者請勿將本報告視為投資或其他決定的唯一信賴依據。興業證券研究興業證券研究 上上 海海 北北 京京 深深 圳圳 地址：上海浦東新區長柳路36號興業證券大廈15層 郵編：200135 郵箱： 地址：北京市朝陽區建國門大街甲6號SK大廈32層01-08單元 郵編：100020 郵箱： 地址：深圳市福田區皇崗路5001號深業上城T2座52樓 郵編：518035 郵箱：