醫藥行業創新藥專題：BTK抑制劑從一代到三代-230528（33頁）.pdf

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1、BTKBTK抑制劑，從一代到三代抑制劑，從一代到三代 西南證券研究發展中心 2023年5月 分析師：杜向陽 執業證號：S1250520030002 電話：021-68416017 郵箱： 創新藥專題：創新藥專題：37927BTK抑制劑：二代產品放量可期，三代產品初步驗證 BTK異常激活與多種血液瘤和自免疾病相關。BTK在CLL/SLL等多種B細胞血液瘤中，以及在RA、MS、SLE等多種自身免疫性疾病中，介導與疾病密切相關的病生理過程。多款BTK抑制劑獲批治療B細胞血液瘤，相關市場空間巨大。目前全球獲批五款BTK抑制劑，主要用于治療多種B細胞淋巴瘤。2022年上述產品全球銷售額約111億美元，同

2、比增長8.6%。二代BTK抑制劑臨床優勢明確，有望快速替代伊布替尼。伊布替尼作為全球首個獲批的BTK抑制劑，2022年全球銷售收入超過70億美元。阿卡替尼、澤布替尼、奧布替尼等第二代BTK抑制劑著力改善藥物靶向性及選擇性，取得了更好的臨床治療效果。澤布替尼憑借優異的頭對頭臨床研究數據，確立了其BTK靶點的同類最佳地位，有望快速替代伊布替尼市場。三代BTK抑制劑Pirtobrutinib 獲批上市，成功開拓cBTKi耐藥后市場，前線治療潛力仍待觀察。2023年1月，非共價BTK抑制劑Pirtobrutinib獲FDA批準上市，用于治療共價BTK抑制劑耐藥后的MCL患者。初步耐藥分析數據表明其可能

3、較伊布替尼更早出現耐藥，其前線市場潛力仍有待觀察。投資建議：建議關注百濟神州（688235）、諾誠健華（688428）、恒瑞醫藥（600276）等。風險提示：研發進度不及預期風險，市場競爭格局惡化風險，海外商業化進度不及預期風險等。1 5XiX3UlXeXBVgV2ViY9Y8OaOaQtRrRmOmPfQqQqNjMpNzQ9PrRpPNZpNsRwMnMrM目 錄 1 BTK抑制劑在B細胞淋巴瘤治療中獲得廣泛使用 2 二代BTK抑制劑有望替代一代產品市場 3 三代BTK抑制劑Pirtobrutinib獲批耐藥后適應癥 4 相關標的 5 風險提示 2 1.1 BTK是靶向治療B細胞惡性腫瘤、

4、自身免疫病等疾病的潛在靶點 BTK參與維持B細胞的生理功能。BTK（布魯頓氏酪氨酸激酶）是一種非受體蛋白酪氨酸激酶（NRTK），屬于TEC激酶家族，在B細胞表面受體(BCR)等信號傳導通路中發揮重要作用。生理情況下，BTK參與B細胞的發育成熟，以及B細胞的增殖、運輸、趨化、黏附等過程。BTK異常激活與多種血液瘤疾病相關。在CLL/SLL等多種B細胞血液瘤中，BTK持續激活下游AKT,ERK和NF-B等通路，抑制惡性B淋巴細胞的凋亡，導致后者的異常增殖。BTK異常激活與多種自身免疫疾病相關。在RA、MS、SLE等多種自身免疫性疾病中，BTK介導與疾病密切相關的病生理過程，包括產生自身抗體、分泌多

5、種促炎因子。BTK相關信號通路 數據來源：Molecular Cancer，西南證券整理 3 1.2 BTK抑制劑作用區域及位點 BTK抑制劑作用于BTK催化結構域的ATP結合區域，其中共價BTK抑制劑作用于C481位點。BTK分子由659個氨基酸組成，其結構可分為PH、TH、SH3、SH2和催化結構域等5個結構域。C端的催化結構域包含了激酶的ATP結合、底物催化以及調節自身活性的亞結構。BTK抑制劑主要作用于位于激酶裂口區的ATP結合區域。激酶結構可分為N端區域（N lobe）和C端區域（C lobe）兩個區域，在兩者交界的裂口區即為ATP結合的區域，也是激酶抑制劑藥物的主要作用區域。位于C

6、端區域的亞結構活化環（activation loop）為激活激酶本身的調控區域。C481是位于BTK激酶ATP結合區域的一個半胱氨酸，系共價BTK抑制劑的結合位點。BTK催化結構域及抑制劑結合區域示意圖 數據來源：醫藥魔方，Leukemia，Frontiers in Immunology，西南證券整理 BTK結構 4 1.3 淋巴瘤分類 數據來源：Cleveland Clinic，西南證券整理 侵襲性 非霍奇金氏淋巴瘤 淋巴瘤 霍奇金氏淋巴瘤 惰性 B細胞淋巴瘤 T細胞和NK細胞 淋巴瘤 B細胞淋巴瘤 T細胞和NK細胞 淋巴瘤 彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)套細胞淋巴瘤(MCL)淋巴母細胞

7、淋巴瘤 伯基特淋巴瘤 外周T細胞淋巴瘤 血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤 系統性間變大細胞淋巴瘤 型肝脾T細胞淋巴瘤 濾泡性淋巴瘤(FL)慢性淋巴白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）邊緣性淋巴瘤（MZL）華氏巨球蛋白血癥（WM）皮膚T細胞淋巴瘤 5 1.4 BTK相關血液瘤患病人數 瘤種 簡介 患病人數（2021年）中國 美國 全球 CLL/SLL CLL與SLL是同一疾病的不同表現。疾病主要表現在血液時稱為CLL，主要累及淋巴結時稱為SLL 2.5萬人 20萬人 41.2萬人 FL 曾被稱為濾泡中心淋巴瘤和結節狀淋巴瘤，腫瘤源自生發中心B細胞，是第二常見的非霍奇金淋巴瘤亞型，患者在不治療的情

8、況下可生存數年 3.3萬人 8.4萬人 42.8萬人 MZL 一種惰性成熟B細胞淋巴瘤，起源于淋巴濾泡的邊緣區，可以發生于脾、淋巴結和黏膜組織 4.3萬人 7.9萬人 21.1萬人 MCL 該疾病的發生源于淋巴結套區B細胞的突變，屬于侵襲性成熟B細胞淋巴瘤，通常發生在60歲以上男性人群 1.8萬人 1.1萬人 9.8萬人 WM 一種罕見的血液系統腫瘤，是由小B淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞組成的惰性淋巴瘤，易侵犯骨髓，并伴單克隆免疫球蛋白M血癥，也可侵犯淋巴結和脾臟，甚至中樞等器官 0.4萬人 0.9萬人 3萬人 合計 12.3萬人 38.2萬人 117.9萬人 數據來源：弗若斯特沙利文（

9、轉引自諾誠健華招股書），SEER/NCI，Expert Rev Anticancer Ther，British Journal of Cancer，西南證券整理 6 慢性淋巴細胞白血病 中國：2021年存量患者2.12.5萬例，新發病例約60008000例 美國：2020年存量患者約21萬例，2022年新發病例約2萬例 初治 有del(17p)/TP53突變 突變率：3%-8%復發難治 無del(17p)/TP53突變 90%存在嚴重伴隨疾病 (CIRS評分6分)無嚴重伴隨疾病 (CIRS評分6分)無嚴重伴隨疾病 (CIRS評分6分)有治療指征 慢性淋巴細胞白血病 身體狀態良好(CIRS評分6

10、）苯達莫司汀+利妥昔單抗（身體狀態良好/CIRS評分65且有IGHV突變）其他療法 伊布替尼 澤布替尼 奧布替尼 其他療法 伊布替尼 澤布替尼 奧布替尼 維奈克拉+利妥昔單抗/奧妥珠單抗（BTK抑制劑不耐受/耐藥，del(17p)/TP53突變 其他療法 8 CLL/SLL 不伴 del(17p)/TP53 突變 CLL/SLL 伴有 del(17p)/TP53 突變 線數 優先推薦 其他推薦 優先推薦 其他推薦 一線 阿卡替尼奧妥珠單抗(1類)維奈克拉+奧妥珠單抗(1類)澤布替尼(1類)伊布替尼 (1類)苯達莫司汀+CD20單抗 苯丁酸氮芥+奧妥珠單抗 其他療法 阿卡替尼 奧妥珠單抗 維奈克

11、拉+奧妥珠單抗 澤布替尼 阿侖單抗 利妥昔單抗 高劑量甲潑尼龍(HDMP)+利妥昔單抗 伊布替尼 奧妥珠單抗 其他療法 二線及以上 BTK抑制劑 阿卡替尼(1類)澤布替尼(1類)BCL-2抑制劑 維奈克拉+利妥昔單抗(1類)伊布替尼(1類)維奈克拉 阿卡替尼(1類)維奈克拉+利妥昔單抗(1類)維奈克拉 澤布替尼(1類)伊布替尼(1類)阿侖單抗 利妥昔單抗 度維利塞 高劑量甲潑尼龍(HDMP)+利妥昔單抗 其他療法 1.7 從NCCN CLL/SLL治療指南看BTK抑制劑 從2023版NCCN指南來看，無論是否伴有 del(17p)/TP53等高?；蛲蛔?，澤布替尼和阿卡替尼（奧妥珠單抗）均獲得

12、指南的一線治療優先推薦。CLL/SLL NCCN指南 2023 v2 數據來源：NCCN，西南證券整理 9 1.8 已上市BTK抑制劑獲批適應癥 伊布替尼 阿卡替尼 澤布替尼 奧布替尼 Pirtobrutinib 企業 強生 阿斯利康 百濟神州 諾誠健華 禮來 上市時間 美國 2013年11月 2017年10月 2019年11月 2023年1月 中國 2017年8月 2023年3月 2020年6月 2020年12月 歐洲 2014年10月 2020年11月 2021年11月 已獲批適應癥 CLL 初治,復發難治 初治,復發難治 初治,復發難治 二線 MCL 二線 二線 二線 二線 cBTKi耐

13、藥后的三線用藥 MZL 二線 二線 復發難治 WM 一線 一線 GVHD 二線 第一代：伊布替尼為全球首個獲批的BTK抑制劑，適應癥覆蓋最多；第二代：阿卡替尼、澤布替尼、奧布替尼等第二代抑制劑，著力提高藥物靶向性及安全性。其中澤布替尼的適應癥覆蓋較全，阿卡替尼僅覆蓋部分核心適應癥；第三代：以Pirtobrutinib為代表，系采用新的結合位點的非共價抑制劑。數據來源：醫藥魔方，西南證券整理 10 1.9 已上市BTK抑制劑商業化及定價信息 伊布替尼 阿卡替尼 澤布替尼 奧布替尼 Pirtobrutinib 企業 強生 阿斯利康 百濟神州 諾誠健華 禮來 代別 第一代：不可逆 第二代：不可逆 第

14、二代：不可逆 第二代：不可逆 第三代：可逆 2022年銷售額（億美元）72 21 6 0.8/yoy-17%66%159%125%/中國上市時間 2017.8 2023.3 2020.6 2020.12/上市后醫保外年用藥費用 MCL：79萬元 CLL/SLL：59萬元/26萬元 26萬元/中國最新年用藥費用 CLL/SLL：19萬元 MCL：25萬元/12萬元 13萬元/醫保談判歷史 2018年談判目錄 2020年談判續約/2020年談判目錄 2021年談判續約 2021年談判目錄/美國用藥費用 MCL：29萬美元 CLL/SLL：22萬美元 19萬美元 19萬美元/27萬美元 第一代：伊布

15、替尼2022年全球銷售額約72億美元，目前其銷售額已進入下降通道。第二代：阿卡替尼、澤布替尼、奧布替尼用藥成本均低于伊布替尼，目前處于快速放量期；第三代：Pirtobrutinib上市后定價略高于此前的BTK抑制劑。數據來源：國家醫保局，醫藥魔方，西南證券整理 11 1.10 全球在研BTK抑制劑 藥物 企業 目前進展 布局適應癥 evobrutinib Merck III期 類風濕性關節炎;系統性紅斑狼瘡;多發性硬化癥 fenebrutinib Roche III期 多發性硬化癥等 ARQ531 MSD III期 CLL/SLL,WM.MCL,MZL等 remibrutinib Novart

16、is III期 慢性自發性蕁麻疹;干燥綜合征;哮喘;多發性硬化癥等 tolebrutinib Principia Biopharma III期 多發性硬化 rilzabrutinib III期 免疫性血小板減少癥等 ABBV-599 AbbVie II期 系統性紅斑狼瘡等 elsubrutinib II期 類風濕性關節炎;系統性紅斑狼瘡 BIIB091 Biogen II期 多發性硬化 BMS-986142 BMS II期 類風濕性關節炎 SHR1459/TG-1701 瑞石生物/TG Therapeutics II期 B細胞淋巴瘤;類風濕性關節炎;視神經脊髓炎;慢性淋巴細胞白血病;膜性腎病

17、CT-1530 賽林泰 II期 CLL/SLL,WM,MZL等 LP-168 麓鵬制藥 II期 MCL等 TAS5315 Taiho Pharmaceutical II期 類風濕性關節炎;慢性自發性蕁麻疹 數據來源：醫藥魔方，西南證券整理 12 1.10 全球在研BTK抑制劑 藥品名稱 研發機構 臨床研發階段 布局適應癥 CX1440 澳津生物;三因泰醫藥;華東醫藥集團新藥研究院;邦順制藥 I/II期臨床 B細胞血癌;視神經脊髓炎;多發性硬化癥;免疫性血小板減少癥;移植物抗宿主病;蕁麻疹;系統性紅斑狼瘡 GB5121 Gossamer Bio I/II期臨床 中樞神經系統淋巴瘤 HBW-322

18、0 海博為藥業 I/II期臨床 B細胞淋巴瘤;自身免疫性疾病 HZ-A-018 禹正醫藥;和正醫藥 I/II期臨床 中樞神經系統淋巴瘤;B細胞淋巴瘤;免疫性血小板減少癥;多發性硬化癥;視神經脊髓炎 MH048 明慧醫藥 I/II期臨床 B細胞血癌 XNW1011 中國抗體;云頂新耀;信諾維 I/II期臨床 B細胞淋巴瘤;系統性紅斑狼瘡;天皰瘡;多發性硬化癥;視神經脊髓炎;特發性膜性腎病;腎病;腎病 luxeptinib CrystalGenomics;Aptose Biosciences I/II期臨床 非霍奇金淋巴瘤;急性髓系白血病;小淋巴細胞性淋巴瘤;慢性淋巴細胞白血病 milrebrut

19、inib 燁輝醫藥;Carna Biosciences I/II期臨床 慢性淋巴細胞白血病;小淋巴細胞性淋巴瘤;B細胞淋巴瘤 vecabrutinib Biogen;Sunesis Pharmaceuticals I/II期臨床 慢性淋巴細胞白血病;小淋巴細胞性淋巴瘤;華氏巨球蛋白血癥;套細胞淋巴瘤;彌漫性大B細胞淋巴瘤;濾泡性淋巴瘤;邊緣區淋巴瘤;移植物抗宿主病 AC0058TA 艾森醫藥 I期臨床 系統性紅斑狼瘡;類風濕性關節炎 AC0676 Accutar Biotechnology I期臨床 B細胞血癌;自身免疫性疾病 BT-1053 賽諾哈勃藥業 I期臨床 B細胞淋巴瘤;慢性淋巴細胞

20、白血病 DTRMWXHS-12 導明醫藥 I期臨床 套細胞淋巴瘤;慢性淋巴細胞白血病;淋巴瘤 DWP213388 Vitalli Bio;Daewoong Pharmaceutical I期臨床 自身免疫性疾病 FCN-647 復創醫藥 I期臨床 B細胞血癌 HMPL-760 和黃醫藥 I期臨床 慢性淋巴細胞白血病;小淋巴細胞性淋巴瘤;套細胞淋巴瘤;邊緣區淋巴瘤;華氏巨球蛋白血癥;濾泡性淋巴瘤;彌漫性大B細胞淋巴瘤;Richter綜合征 IMG-004 創響生物;和黃醫藥 I期臨床 多發性硬化癥;慢性自發性蕁麻疹 JNJ-64264681 Johnson&Johnson I期臨床 慢性淋巴細胞

21、白血病;非霍奇金淋巴瘤 SS-001 百極常生;上海藥物研究所 I期臨床 B細胞淋巴瘤 TAK-020 Takeda Pharmaceuticals I期臨床 類風濕性關節炎 TQB3702 正大天晴 I期臨床 血癌 TT-01488 藥捷安康;亙泰醫藥 I期臨床 B細胞淋巴瘤;B細胞血癌 WXFL10230486 人福醫藥 I期臨床 類風濕性關節炎 WXSH0057 龍傳生物 I期臨床 B細胞血癌 YZJ-3058 揚子江藥業 I期臨床 類風濕性關節炎;B細胞血癌 ZXBT-1158 必貝特;真興醫藥 I期臨床 B細胞血癌;多發性硬化癥 sofnobrutinib Carna Bioscie

22、nces I期臨床 自身免疫性疾病 13 數據來源：醫藥魔方，西南證券整理 目 錄 14 1 BTK抑制劑在B細胞淋巴瘤治療中獲得廣泛使用 2 二代BTK抑制劑有望替代一代產品市場 3 三代BTK抑制劑Pirtobrutinib獲批耐藥后適應癥 4 相關標的 5 風險提示 全球BTK抑制劑銷售額（百萬美元）全球BTK抑制劑銷售額占比 從全球范圍來看，近年BTK抑制劑整體市場穩健增長。2022年五款BTK抑制劑合計銷售收入111億美元，同比增長8.6%。從銷售占比來看，伊布替尼市場份額占據優勢，二代BTK抑制劑占比加速提升。2022年伊布替尼全球銷售收入約為84億美元，占五款已上市BTK抑制劑總

23、銷售額的75%，同年二代BTK抑制劑阿卡替尼和澤布替尼分別實現收入21億美元（+66%）和6億美元（+159%）。0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%020004000600080001000012000201720182019202020212022銷售額銷售額 yoyyoy0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%201720182019202020212022伊布替尼 阿卡替尼 澤布替尼 奧布替尼 Tirabrutinib數據來源：醫藥魔方，各公司年報，西南證券整理 2.1 全球BTK抑制劑市場 15 PDB樣本醫院BTK抑制劑銷售收入總額（百

24、萬元）PDB樣本醫院BTK抑制劑銷售收入占比 二代BTK抑制劑在中國市場快速放量。根據弗若斯特沙利文數據，2021年中國伊布替尼終端銷售收入約18億元。2022年澤布替尼中國銷售額約為10億元，奧布替尼銷售額約為6億元。從PDB樣本醫院銷售數據來看，我國BTK抑制劑市場較快增長。2022年PDB樣本醫院銷售額為5億元，2018-2022年PDB樣本醫院BTK抑制劑銷售收入年均復合增速為132%。2021年以來二代產品澤布替尼、奧布替尼等放量迅速，正快速替代伊布替尼市場份額。0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%010020030040050060020182019202020

25、212022銷售額銷售額 yoyyoy0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%201720182019202020212022伊布替尼 澤布替尼 奧布替尼 數據來源：弗若斯特沙利文（轉引自諾誠健華IPO回復函），PDB，各公司年報，西南證券整理 2.2 中國BTK抑制劑市場 16 伊布替尼伊布替尼 澤布替尼澤布替尼 奧布替尼奧布替尼 阿卡替尼阿卡替尼 合計合計 20212021年中國銷售額年中國銷售額(百萬元）百萬元）1760 645 215/2620 平均用藥費用（萬元）平均用藥費用（萬元）22 14 26/對應用藥人數對應用藥人數(人）人）8000 4600 83

26、0/13430 中國滲透率中國滲透率*/11%20222022年全球銷售額（百萬美元）年全球銷售額（百萬美元）8352 565 84 2057 11058 美國銷售額占比假設美國銷售額占比假設 50%50%0 50%/美國銷售額（百萬美元）美國銷售額（百萬美元）6068 116 0 1657 7841 平均用藥費用（萬美元）平均用藥費用（萬美元）22 19/19/對應用藥人數（人）對應用藥人數（人）28000 600 0 5400 33592 美國滲透率美國滲透率*/9%數據來源：醫藥魔方，弗若斯特沙利文（轉引自諾誠健華IPO回復函），各公司年報，西南證券整理。*注：滲透率=測算用藥人群/該國

27、家（CLL/SLL+FL+MZL+MCL+WM）總患病人數，考慮慈善贈藥等因素，單患者實際用藥費用可能低于我們的測算，因此該滲透率的測算可能低于真實值 2.3 中美BTK抑制劑市場對比 17 2.4 澤布替尼：頭對頭臨床戰勝伊布替尼，問鼎BTK市場可期 ALPINE研究證明，在復發難治的CLL/SLL患者中，澤布替尼較伊布替尼可取得顯著更優的PFS，并且其導致的心臟不良事件顯著低于伊布替尼?；谶@一研究結果，NCCN指南將澤布替尼單藥作為優先推薦，而將伊布替尼的推薦順序從優先推薦降為其他推薦。目前澤布替尼在全球市場加速替代伊布替尼市場份額，未來澤布替尼有望成為全球BTK抑制劑市場的BIC品種。

28、臨床終點 實驗組 對照組 藥物 澤布替尼 伊布替尼 入組標準 至少接受過一次治療的復發難治CLL/SLL患者 N 267 235 ORR 83.5%74.2%24個月PFS率 78.4%65.9%房顫發生率 2.5%4.0%ALPINE研究隨訪30個月結果 數據來源：NEJM，西南證券整理 18 2.5 澤布替尼：中美初治CLL/SLL適應癥獲批，拓展前線用藥市場 2023年5月6日，NMPA批準了澤布替尼用于治療CLL/SLL的初治患者適應癥，將澤布替尼在中國的適應癥從二線拓展至一線。FDA此前已于2023年1月批準澤布替尼在美國用于治療CLL/SLL的初治和復發難治患者。初治患者的適應癥獲

29、批主要基于SEQUOIA研究，該研究表明澤布替尼對照苯達莫司汀+利妥昔單抗在不伴del(17p)突變的初治患者中實現了PFS優勢。臨床終點 實驗組 對照組 藥物 澤布替尼 苯達莫司汀+利妥昔單抗 入組標準 不伴del(17p)突變的CLL/SLL初治患者 N 241 238 ORR 94.6%85.3%24個月PFS率 85.5%69.5%3級以上不良事件率 52.5%79.7%房顫發生率 3.3%2.6%SEQUOIA研究隨訪26個月結果 數據來源：NEJM，西南證券整理 19 藥物 試驗名稱 入組標準 臨床研究階段 入組人數 ORR mPFS mOS 房顫發生率 伊布替尼 vs 苯丁酸氮芥

30、 RESONATE-2 初治，不伴del(17p)突變 III期 136 vs 133 92%vs 37%7年PFS率：61%vs 12%未達到（7年OS率為78%）vs 89m 6%vs 1%阿卡替尼+奧妥珠單抗 vs 阿卡替尼 vs 奧妥珠單抗+苯丁酸氮芥 ELEVATE-TN 初治，CIRS評分6 III期 179 vs 179 vs 177 94%vs 86%vs 79%24月PFS率：93%vs 87%vs 47%2年總生存率95%vs 95%vs 92%/阿卡替尼 vs 伊布替尼/經治，伴del(17p)突變 III期 268 vs 265 81%vs 77%38.4m vs 38

31、.4m 均未達到 HR=0.82 9.4%v 16%澤布替尼 vs 伊布替尼 ALPINE 復發難治 III期 267 vs 235 84%and 74%24月PFS率:78.4%vs 65.9%HR=0.65 均未達到 HR=0.76 2.5%vs 4.0%澤布替尼 vs 苯達莫司汀+利妥昔單抗 SEQUOIA 初治，不伴del(17p)突變 III期 241 vs 238 95%vs 85%24月PFS率：85.5%vs 69.5%HR=0.42 24月：94.3%vs 94.6%3.3%vs.2.6%Pirtobrutinib BRUIN cBTKi經治 I/II期 247 82%20

32、m/2.8%2.6 CLL/SLL適應癥主要BTK抑制劑臨床數據概覽 數據來源：NEJM，The Lancet，Blood Advances，JCO，西南證券整理 20 藥物 試驗名稱 入組標準 臨床研究階段 入組人數 ORR CR mPFS mOS 伊布替尼 PCYC-1104-CA 難治復發，至少接受過一線治療 II期 115 68%21%13.9m 18個月OS率：58%阿卡替尼 ACE-LY-004 難治復發，至少接受過一線治療 II期 124 80%40%12月PFS率：67%12月OS率：87%澤布替尼 BGB-3111-206 難治復發，至少接受過一線治療 II期 86 84%6

33、9%22.1m 12月OS率：84.1%Pirtobrutinib BRUIN 既往接受cBTK抑制劑治療 I/II期 90 58%20%7.4m NE 未接受cBTK抑制劑治療的經治患者 I/II期 14 86%36%2.7 MCL適應癥主要BTK抑制劑臨床數據概覽 數據來源：NEJM，The Lancet，Clin Cancer Res.，西南證券整理 21 目 錄 22 1 BTK抑制劑在B細胞淋巴瘤治療中獲得廣泛使用 2 二代BTK抑制劑有望替代一代產品市場 3 三代BTK抑制劑Pirtobrutinib獲批耐藥后適應癥 4 相關標的 5 風險提示 3.1 Pirtobrutinib：

34、首個獲批的三代BTK抑制劑 2023年1月，Pirtobrutinib獲美國FDA批準上市，用于既往接受過至少二線系統治療的復發或難治性MCL成人患者，前者也成為全球首款獲批的非共價（可逆）BTK抑制劑。Pirtobrutinib具備多種優良性質：1）不與前兩代BTK抑制劑的作用位點C481結合；2）非共價抑制劑特異性良好；3）藥物半衰期顯著延長，生物利用度更高。前兩代BTK抑制劑的耐藥突變大多與C481突變有關，因此Pirtobrutinib可治療已對前兩代BTK抑制劑耐藥的患者。臨床終點 伊布替尼 阿卡替尼 澤布替尼 奧布替尼 Pirtobrutinib 結合模式 共價結合，不可逆 共價結

35、合，不可逆 共價結合，不可逆 共價結合，不可逆 非共價結合，可逆 入組標準 C481 C481 C481 C481 其他ATP結合位點 選擇性 中等 高 高 高 高 半衰期 4-13h 1-2h 2-4h 1.5-4h 20h 部分已獲批BTK抑制劑藥學性質 數據來源：Targeted Oncology，西南證券整理 23 3.2 Pirtobrutinib：有望填補cBTK抑制劑耐藥后治療市場 Woyach等人研究估計，伊布替尼用藥4年后約有19%的CLL患者會發生疾病進展（不包括Richter轉化患者）。而Lampson等估計BTK序列突變是導致CLL進展的首要原因，其中絕大多數突變位點均

36、為C481。人群 占全部患者的比例 終止治療比例 56%其中，不良事件不耐受 24%其中，CLL進展 18%其中，Richter轉化 9%其他 5%伊布替尼耐藥分析（308例患者，中位隨訪時間3.4年）數據來源：NEJM，禮來，西南證券整理 CLL進展突變分類占比 24 3.2 Pirtobrutinib：有望填補cBTK抑制劑耐藥后治療市場 在一項名為BRUIN的I/II期臨床研究中，截至2022年7月底，247名既往接受過cBTKi治療的CLL/SLL患者，其接受Pirtobrutinib治療的ORR為82%，PFS為20個月。MCL隊列入組90例既往接受過cBTKi治療的患者，其治療mP

37、FS為7.4個月。FDA基于MCL隊列結果批準其于2023年1月上市。CLL/SLL隊列 數據來源：禮來，ASH，西南證券整理 MCL隊列 藥物 試驗名稱 適應癥 入組標準 臨床研究階段 入組人數 ORR CR mPFS mOS Pirtobrutinib BRUIN CLL/SLL隊列 cBTKi經治 I/II期 247 82%20 m/2.8%MCL隊列 既往接受cBTK抑制劑治療 I/II期 90 58%20%7.4m NE 未接受cBTK抑制劑治療的經治患者 I/II期 14 86%36%25 3.3 非C481突變或影響Pirtobrutinib一線潛力 紀念斯隆-凱特琳癌癥中心發起

38、的一項研究選取了55例接受Pirtobrutinib治療的患者，發現其中12例在接受治療2年左右發生疾病進展（包括Richter轉化）。進一步分析發現相關患者中存在多個非C481突變位點，其中絕大多數突變位點僅影響Pirtobrutinib的體外活性，而對伊布替尼的體外活性影響較小。該研究中Pirtobrutinib治療后疾病進展相對伊布替尼較早，提示接受Pirtobrutinib治療的患者或有可能更早發生耐藥，這一潛在差異或對未來其開發一線適應癥產生一定影響?；颊呓邮躊irtobrutinib治療后的突變位點 數據來源：NEJM，西南證券整理 26 目 錄 27 1 BTK抑制劑在B細胞淋巴

39、瘤治療中獲得廣泛使用 2 二代BTK抑制劑有望替代一代產品市場 3 三代BTK抑制劑Pirtobrutinib獲批耐藥后適應癥 4 相關標的 5 風險提示 4.1 百濟神州：BTK抑制劑國內外快速放量 BTK抑制劑國內外快速放量，多項適應癥國內外申報快速推進。BTK抑制劑百悅澤（澤布替尼膠囊）2022年全球銷售額總計38.3億元(+172.3%)，其中，美國市場銷售額26.4億元（+254.4%），主要得益于在套細胞淋巴瘤（MCL）、華氏巨球蛋白血癥（WM）和邊緣區淋巴瘤（MZL）市場的持續滲透；中國市場銷售額10.2億元（+55.7%），主要在包括復發/難治性慢性淋巴細胞白血?。≧/R CL

40、L）、套細胞淋巴瘤（MCL）和華氏巨球蛋白血癥（WM）等多個已獲批適應癥的銷售額的持續增長，百悅澤國內獲批三項適應癥均已納入國家醫保目錄。2023Q1百悅澤全球銷售額2.1億美元（+103%）。1）臨床優效性持續驗證：2022年百悅澤“頭對頭”對比伊布替尼用于CLL/SLL全球臨床III期試驗的PFS和ORR結果顯示更優，且表現出了更具優勢的心臟功能相關的安全性特征。2）后續適應癥上市申報順利推進：國內：一線治療成人CLL/SLL以及WM患者的sNDA正在NMPA評審階段；美國：治療復發/難治性和一線CLL/SLL已獲批，向FDA遞交在R/R CLL患者中取得PFS優效性結果的新適應癥補充說明

41、；歐洲：治療初治或復發/難治性CLL已獲批，用于治療R/R濾泡性淋巴瘤（FL）新適應癥的上市申請（sNDA）已受理；英國：治療CLL和既往接受過至少一種抗CD20療法的MZL的上市申請獲MHRA批準，遞交百悅澤用于治療R/R FL的sNDA；巴西：治療WM以及既往接受過至少一種抗CD20療法的復發/難治性MZL已獲批；加拿大：治療CLL患者的sNDA已獲TGA受理，遞交百悅澤用于治療R/R FL的sNDA；澳大利亞：獲批用于治療CLL/SLL成人患，2023年有望在超過30個市場取得藥政批準。盈利預測與投資建議：預計2023-2025年EPS分別為-7.2元、-4.91元、-2.19元?？紤]到

42、百悅澤、百澤安和新產品快速放量，眾多新增適應癥處于申報或后期臨床，后續在研管線儲備充足，建議投資者積極關注。風險提示：創新藥研發、上市、商業化不達預期；藥品降價風險。28 4.2 諾誠健華：奧布替尼三項腫瘤適應癥落地 奧布替尼全面布局血液腫瘤和自身免疫病。截至2023年5月，奧布替尼共三項血液腫瘤適應癥獲批上市，其中在MZL適應癥上，奧布替尼是國內首款獲批上市的BTK抑制劑。針對MS適應癥，奧布替尼療效優勢明顯，80mg QD組第12周內新Gd+T1病變累積數量減少92.1%。針對SLE適應癥，50mg、80mg及100mg奧布替尼組第12周SRI-4應答率分別為50%、61.5%及64.3%

43、。我們預計奧布替尼中國銷售峰值達40億元，海外MS適應癥峰值銷售額20億美元。風險提示：創新藥研發、上市、商業化不達預期；藥品降價風險。29 4.3 恒瑞醫藥：業績拐點已至，創新和國際化行穩致遠 2023Q1業績迎來拐點。2023Q1實現營業收入同比增長0.3%，歸屬上市公司股東的凈利潤同比增長0.2%，業績迎來拐點。2022年業績主要系第五批集采的8個藥品的2022年銷售收入僅6.1億元（-79%），第七批集采的5個藥品的2022年銷售收入9.8億元（-48%），阿帕替尼、吡咯替尼、硫培非格司亭、瑞馬唑侖、氟唑帕利、海曲泊帕等多款創新藥的新醫保銷售價格平均下降33%，部分醫療機構日常診療業務

44、量縮減也對公司產品（比如麻醉產品）銷售受到較大影響。新藥研發和國際化推進順利，多個項目達到重要研發里程碑。2022年公司研發團隊從臨床研究、運營、注冊、藥物警戒等多個維度主導和支持了國內外260多個臨床項目。自研創新藥瑞維魯胺片、吡咯替尼用于HER2陽性早期或局部晚期乳腺癌患者的新輔助治療適應癥、瑞馬唑侖支氣管鏡診療麻醉適應癥獲批上市。6項上市申請獲NMPA受理，2項臨床達到國際多中心期主要終點，8項臨床推進至期，11項臨床推進至期，23項臨床推進至期。EZH2項目海外權益有償許可給Treeline公司，交易總額有望超7億美元。盈利預測與投資建議：預計公司2023-2025年歸母凈利潤分別為4

45、6.5/55/67.1億元。創新藥占比不斷提升，創新升級加速，創新藥國際化即將迎來質變，仍然是國內創新藥投資首選，維持“買入”評級。風險提示：仿制藥集中采購降價、藥品研發進度不達預期、里程碑付款金額存在不確定性等風險。30 5 風險提示 研發進度不及預期風險 市場競爭格局惡化風險 海外商業化進度不及預期風險等 31 西南證券研究發展中心 分析師承諾分析師承諾 報告署名分析師具有中國證券業協會授予的證券投資咨詢執業資格并注冊為證券分析師，報告所采用的數據均來自合法合規渠道，分析邏輯基于分析師的職業理解，通過合理判斷得出結論，獨立、客觀地出具本報告。分析師承諾不曾因，不因，也將不會因本報告中的具體

46、推薦意見或觀點而直接或間接獲取任何形式的補償。重要聲明重要聲明 西南證券股份有限公司（以下簡稱“本公司”）具有中國證券監督管理委員會核準的證券投資咨詢業務資格。本公司與作者在自身所知情范圍內，與本報告中所評價或推薦的證券不存在法律法規要求披露或采取限制、靜默措施的利益沖突。證券期貨投資者適當性管理辦法于2017年7月1日起正式實施，若您并非本公司簽約客戶，為控制投資風險，請取消接收、訂閱或使用本報告中的任何信息。本公司也不會因接收人收到、閱讀或關注自媒體推送本報告中的內容而視其為客戶。本公司或關聯機構可能會持有報告中提到的公司所發行的證券并進行交易，還可能為這些公司提供或爭取提供投資銀行或財務

47、顧問服務。本報告中的信息均來源于公開資料，本公司對這些信息的準確性、完整性或可靠性不作任何保證。本報告所載的資料、意見及推測僅反映本公司于發布本報告當日的判斷，本報告所指的證券或投資標的的價格、價值及投資收入可升可跌，過往表現不應作為日后的表現依據。在不同時期，本公司可發出與本報告所載資料、意見及推測不一致的報告，本公司不保證本報告所含信息保持在最新狀態。同時，本公司對本報告所含信息可在不發出通知的情形下做出修改，投資者應當自行關注相應的更新或修改。本報告僅供參考之用，不構成出售或購買證券或其他投資標的要約或邀請。在任何情況下，本報告中的信息和意見均不構成對任何個人的投資建議。投資者應結合自己

48、的投資目標和財務狀況自行判斷是否采用本報告所載內容和信息并自行承擔風險，本公司及雇員對投資者使用本報告及其內容而造成的一切后果不承擔任何法律責任。本報告及附錄版權為西南證券所有，未經書面許可，任何機構和個人不得以任何形式翻版、復制和發布。如引用須注明出處為“西南證券”，且不得對本報告及附錄進行有悖原意的引用、刪節和修改。未經授權刊載或者轉發本報告及附錄的，本公司將保留向其追究法律責任的權利。西南證券投資評級說明西南證券投資評級說明 報告中投資建議所涉及的評級分為公司評級和行業評級（另有說明的除外）。評級標準為報告發布日后6個月內的相對市場表現，即：以報告發布日后6個月內公司股價（或行業指數）相

49、對同期相關證券市場代表性指數的漲跌幅作為基準。其中：A股市場以滬深300指數為基準，新三板市場以三板成指（針對協議轉讓標的）或三板做市指數（針對做市轉讓標的）為基準；香港市場以恒生指數為基準；美國市場以納斯達克綜合指數或標普500指數為基準。公司 評級 買入：未來6個月內，個股相對同期相關證券市場代表性指數漲幅在20%以上 持有：未來6個月內，個股相對同期相關證券市場代表性指數漲幅介于10%與20%之間 中性：未來6個月內，個股相對同期相關證券市場代表性指數漲幅介于-10%與10%之間 回避：未來6個月內，個股相對同期相關證券市場代表性指數漲幅介于-20%與-10%之間 賣出：未來6個月內，個股相對同期相關證券市場代表性指數漲幅在-20%以下 行業 評級 強于大市：未來6個月內，行業整體回報高于同期相關證券市場代表性指數5%以上 跟隨大市：未來6個月內，行業整體回報介于同期相關證券市場代表性指數-5%與5%之間 弱于大市：未來6個月內，行業整體回報低于同期相關證券市場代表性指數-5%以下