《醫藥行業專利系列研究（一）：K藥、O藥專利糾紛全梳理-230719（21頁）.pdf》由會員分享，可在線閱讀，更多相關《醫藥行業專利系列研究（一）：K藥、O藥專利糾紛全梳理-230719（21頁）.pdf（21頁珍藏版）》請在三個皮匠報告上搜索。

1、本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 1 醫藥專利系列研究（一）K 藥、O 藥專利糾紛全梳理 2023 年 07 月 19 日 事件：2015 年 7 月 7 日，百時美施貴寶（BMS）及其子公司在美國德拉瓦州聯邦地方法院對默沙東（MSD）公司提起專利侵權訴訟，控告默沙東用于治療轉移性黑色素瘤的帕博利珠單抗（K 藥）侵犯了其 US9073994 專利所要求的權利保護。本次訴訟以 BMS 勝訴、與默沙東達成和解落幕。專利糾紛曠日持久，K 藥敗訴付費達成專利和解。默沙東與 BMS 此次關于PD-1 藥物的訴訟歷時兩年，于 2017 年 1 月 BMS 最終勝訴，

2、與默沙東達成和解并簽署和解協議。根據協議內容：20172023 年默沙東需根據 K 藥的全球銷售收入總額按 6.5%的比例向 BMS 支付銷售分成；20242026 年按 2.5%支付銷售分成。本次訴訟對創新藥企的新藥研發工作具有重要啟示意義，一方面率先研發成功的藥企具備較強的先發優勢，其更可能依據藥物結構及用途申請較廣范圍的權利保護要求，以限制后來者的研發追趕；另一方面，良性競爭是推動醫藥行業藥物發展和市場增長的動力，后來者在藥物優化、改進和創藥的研發進程中也需時刻關注賽道內既有專利的布局情況，謹慎提防陷入“專利陷阱”的情況，如果不慎陷入專利糾紛，付費達成專利和解是一種合理的解決途徑。默沙東

3、 K 藥未受敗訴影響，“銷售增長+臨床優效”成就“PD-1 藥王”。自2014 年 K 藥、O 藥先后上市以來，O 藥銷售收入在前期保持領先 K 藥；2016年，K、O 藥在爭奪晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療市場過程中，O 藥臨床實驗設計較為冒險，入組患者 PD-L1 表達陽性比例較低，是其 CheckMate-026 研究失敗的重要原因；K 藥則入組 PD-L1 高表達的患者，助力 KEYNOTE-024 臨床實驗的成功，也促成了 K 藥一線晚期 NSCLC 適應癥的成功獲批。2016年 10 月 25 日，FDA 批準 K 藥用于一線治療 PD-L1 高表達（50%）的轉移性NSC

4、LC，對于基線患者的選擇差異使得 O 藥最終沒能搶先進入晚期 NSCLC 一線治療市場。2018 年 K 藥未受敗訴影響，全球銷售額首次超越 O 藥，此后持續保持高于 O 藥的年增長率，至 2022 年 K 藥全球銷售額突破 200 億美元，成就“免疫之王”PD-1 藥物。投資建議：1）建議持續關注創新藥專利布局及涉及專利糾紛情況。2）建議關注具有“同類最佳”及出海潛力的創新藥產品及重點公司。建議關注恒瑞醫藥、百濟神州、科倫博泰、康方生物、榮昌生物等。風險提示：專利風險，海外法律及監管風險，產品研發不及預期風險，審評要求變化風險，醫保政策、準入政策變化的風險，市場競爭加劇風險。推薦 維持評級

5、分析師 王班 執業證書：S0100523050002 郵箱： 研究助理 王維肖 執業證書：S0100123050028 郵箱： 相關研究 1.流感疫苗行業動態報告：關注三季度流感疫苗供給緊張-2023/07/18 2.醫藥行業周報：半年報業績期，聚焦醫藥板塊持續經營向上-2023/07/16 3.醫藥行業周報：聚焦半年報，關注醫藥創新與中醫藥-2023/07/09 4.醫藥行業事件點評：醫保續約新規征求意見，看好創新藥預期反轉-2023/07/05 5.醫藥行業政策點評：臨床規范化政策推進，利好規范機構和龍頭企業-2023/07/04 行業專題研究/醫藥 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必

6、閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 2 目錄 1 K 藥、O 藥產品沿革及概況.3 1.1 帕博利珠單抗：“PD-1 免疫之王”，適應癥覆蓋全面.3 1.2 納武利尤單抗：全球首個 PD-1，開啟免疫抗癌時代.5 2 默沙東與 BMS 的 PD-1 藥物專利之爭.7 2.1 訴訟歷時兩年和解，O 藥獲取 K 藥銷售分成.7 2.2 PD-1 專利糾紛曠日持久，創新藥研發謹防“專利陷阱”.8 3 K 藥無懼專利紛爭坐穩“PD-1 藥王”地位.12 3.1 K 藥未受敗訴影響，銷售強勁增長領先 O 藥.12 3.2 打鐵還需自身硬，O 藥一線 NSCLC 臨床失敗落后 K 藥.13 4 投資建議.

7、18 5 風險提示.19 插圖目錄.20 表格目錄.20 SUcVmWiXnVdWAZfWgV6M9R9PoMnNoMnOlOqQtMlOsQoO8OqQyRuOqMsMwMnOmP行業專題研究/醫藥 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 3 1 K 藥、O 藥產品沿革及概況 1.1 帕博利珠單抗：“PD-1 免疫之王”，適應癥覆蓋全面 默沙東(又名默克，MSD)是全球制藥巨頭之一，總部位于美國新澤西州，是一家以科研為本，致力于研究、開發和銷售創新醫藥產品的跨國制藥公司。默沙東引領多維度醫療領域新藥研發，其業務范圍覆蓋了腫瘤、疫苗、傳染病、心血管疾病、動物保

8、健等多個疾病領域；其中在疫苗領域更是與葛蘭素史克(GSK)、賽諾菲、輝瑞并稱“全球四大疫苗巨頭”。默沙東研發的藥物在全球市場廣泛銷售和使用，代表產品包括抗腫瘤領域的 PD-1 靶向抑制劑（帕博麗珠單抗，K 藥）、疫苗領域的宮頸癌疫苗和乙肝疫苗、肝癌領域的侖伐替尼、卵巢癌領域的利普卓、以及抗傳染病領域的埃博拉疫苗和新冠藥物新冠口服藥等。帕博利珠單抗（Pembrolizumab，以下簡稱“K 藥”），商品名為 Keytruda，中文商品名為可瑞達，是由默沙東參與研究開發的用于癌癥免疫療法的一種人源化 PD-1 單克隆抗體，可結合并阻斷位于淋巴細胞上的 PD-1 靶點，防止免疫系統攻擊人體自身組織。

9、K 藥最初由荷蘭的阿克蘇諾貝爾公司研發人員初步研發，隨后該研發團隊被先靈葆雅公司收購，因此 K 藥的后續研發受到暫時擱置；直至 2009年 3 月，默沙東公司宣布以 411 億美元收購先靈葆雅公司，并重新啟動了 K 藥的后續研發和上市申報進程，自此 K 藥正式成為了默沙東公司的核心藥品之一。2014 年 9 月，K 藥的全球首個適應癥獲批上市，用于接受過伊匹木單抗(lpilimumab)治療后仍有疾病進展，或對伊匹木單抗和 BRAF 抑制劑雙重耐藥的BRAF V600 基因突變的晚期黑色素瘤。此后默沙東不斷加快研發投入和 K 藥的研發進程，截至 2023 年 H1，K 藥在美已獲批治療 18

10、個瘤種/癌癥領域（其中包括2 個血液瘤種及 16 個實體瘤種），總計約四十余個細分適應癥。2018 年 7 月，K藥正式在中國獲批上市，目前國內已獲批包括轉移性黑色素瘤、非小細胞肺癌在內等 10 項適應癥；目前 K 藥暫未進入我國醫保目錄，患者需要完全自費；2023 年，K 藥在中國的最新中標價格為 17918 元/支（規格：100mg/4ml）。表1：帕博利珠單抗國外獲批的癌癥/瘤種領域梳理 帕博利珠單抗（K 藥）國外獲批的癌癥領域 黑色素瘤 宮頸癌 非小細胞肺癌 肝癌 HCC 頭頸部癌 HNSCC 默克細胞癌 MCC 經典霍奇金淋巴瘤 cHL 腎癌 RCC 原發性縱隔大 B 細胞淋巴瘤 P

11、MBCL 子宮內膜癌 尿路上皮癌；晚期治療、非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)TMB-H 實體瘤 MSI-H/dMMR 實體瘤 皮膚鱗狀細胞癌 cSCC MSI-H/dMMR 結直腸癌 CRC 三陰性乳腺癌 TNBC 胃癌 食管癌 資料來源：帕博利珠單抗藥品說明書，民生證券研究院 行業專題研究/醫藥 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 4 表2：帕博利珠單抗中國獲批的癌癥/瘤種領域梳理 帕博利珠單抗（K 藥）中國獲批的癌癥領域 二線治療晚期黑色素瘤 一線治療 CPSZ20 的晚期頭頸鱗癌 一線治療 PD-L1 表達 21%、無 EGFR/ALK 突變的晚期

12、NSCLC 一線治療 MSI-H/dMMR 結直腸癌 聯合化療一線治療 無 EGFR/ALK 突變的晚期非鱗 NSCLC 一線治療食管癌 聯合化療一線治療晚期鱗狀 NSCLC 二線治療肝細胞癌 二線治療食管癌 一線治療 CPS220 的早期高危三陰性乳腺癌(TNBC)資料來源：帕博利珠單抗藥品說明書，民生證券研究院 圖1：默沙東公司市值變化及 K 藥獲批歷史復盤（單位：億美元）資料來源：Wind，醫藥魔方，民生證券研究院 行業專題研究/醫藥 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 5 1.2 納武利尤單抗：全球首個 PD-1，開啟免疫抗癌時代 百時美施貴寶（B

13、ristol Myers Squibb，以下簡稱“BMS”）是一家從事醫藥保健及個人護理產品的全球生物制藥公司，其主要業務涵蓋醫藥產品、日用消費品、營養品及醫療器械，公司總部設在美國紐約。該公司業務遍及60多個國家和地區，擁有兩萬多名員工，產品覆蓋癌癥、心血管、肝臟疾病、艾滋病等疾病領域?！罢渲殒溣媱潯笔?BMS 的獨特戰略之一，其圍繞全球研發重點疾病領域，通過有策略地收購中小型生物制藥公司或合作等方式來擴充產品線，引入領先生物研發平臺和人才；這些合作與百時美施貴寶自身原有優勢相輔相成，這種發展模式具有很強的靈活性，避免了公司之間的合并所產生的問題以及對創新能力的限制。BMS 代表產品包括納武

14、利尤單抗、伊匹木單抗、阿喉沙班、阿巴西普等。納武利尤單抗（Nivolumab，以下簡稱“O 藥”），商品名為歐狄沃，是由小野制藥和 BMS 聯合研究開發的一種 PD-1 抑制劑，其是通過基因工程改造的、人類免疫球蛋白（Ig）G4 單克隆抗體，以具有負向免疫調節功能的人類細胞表面受體程序性死亡-1（PD-1）為靶點，兼具免疫檢查點抑制活性和抗腫瘤活性。O 藥最初是由美國生物制藥企業 Medarex 發現并跟蹤研究，2005 年 Medarex 制藥公司將 O 藥授權給日本小野制藥企業，以共同合作開發該款 PD-1 抗體 MDX-1106（O 藥在研發階段時的藥品名）。2009 年，BMS 公司將

15、 Medarex 生物制藥公司收購后，O 藥正式成為 BMS 公司的核心產品之一。2014 年 12 月 22 日，BMS 的 O 藥全球首個適應癥在美獲 FDA 批準上市，用于治療既往接受過治療但仍有疾病進展的晚期黑色素瘤患者，并被 FDA 授予“突破性藥物資質”。截至 2023 年 H1，O 藥在美已獲批用于治療 11 個瘤種/癌癥領域，總計約 27 個細分領域適應癥（兩項適應癥撤回）。2018 年 6 月，O 藥在中國首次獲批上市，目前在國內已獲批 9 個適應癥；目前 O 藥暫未進入我國醫保目錄，患者需要完全自費；2023年，O藥在中國的最新中標價為9250元（100mg/10mL）、4

16、587 元（40mg/4mL）。表3：納武利尤單抗國外獲批的癌癥/瘤種領域梳理 納武利尤單抗（O 藥）國外獲批的癌癥領域 黑色素瘤 尿道上皮癌 非小細胞肺癌(NSCLC)結直腸癌 惡性胸膜間皮瘤 肝細胞癌(HCC)腎細胞癌(RCC)食管癌 經典霍奇金淋巴瘤(cHL)胃癌、胃食管結節癌和食管腺癌 頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)資料來源：納武利尤單抗藥品說明書，民生證券研究院 行業專題研究/醫藥 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 6 表4：納武利尤單抗中國獲批的癌癥/瘤種領域梳理 納武利尤單抗（O 藥）中國獲批的癌癥領域 非小細胞肺癌（二線）頭頸鱗狀細胞癌（

17、二線）胃或胃食管交接癌（一線、三線）胸膜間皮瘤（一線）食管癌（輔助治療）食管鱗癌（一線）非小細胞肺癌（新輔助治療）尿路上皮癌（輔助治療）資料來源：納武利尤單抗藥品說明書，民生證券研究院 圖2：BMS 公司市值變化及 O 藥獲批歷史復盤（單位：億美元）資料來源：Wind，醫藥魔方，民生證券研究院 行業專題研究/醫藥 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 7 2 默沙東與 BMS 的 PD-1 藥物專利之爭 2.1 訴訟歷時兩年和解，O 藥獲取 K 藥銷售分成 2015 年 7 月 7 日，BMS 及其子公司在美國德拉瓦州聯邦地方法院對默沙東公司發起專利侵權訴訟

18、，控告默沙東用于治療轉移性黑色素瘤的 K 藥侵犯了其US9073994 專利（以下簡稱“994 專利”)所要求的專利保護權利，該專利的專利權人為日本小野制藥公司和京都大學教授本庶佑，由于 O 藥是由 BMS 公司與小野制藥共同開發和推進，因此 BMS 擁有 994 專利的獨占實施許可權。本次 PD-1 專利訴訟歷時兩年，2017 年 1 月，這場 PD-1 藥物專利訴訟最終以 BMS 勝訴、并與默沙東達成和解協議而結束。根據和解協議：（1）默沙東首期需向 BMS 支付 6.25 億美元的費用；（2）20172023 年，默沙東需根據 K 藥的全球銷售收入總額（包括美國、英國、荷蘭、法國、德國、

19、愛爾蘭、西班牙、瑞士、澳大利亞和日本），按 6.5%的比例向 BMS 支付一定的銷售分成；（3）20242026 年，默沙東需根據 K 藥的全球銷售收入總額，按 2.5%支付銷售分成；（4）BMS 和小野制藥則按 3:1 的比例分配該銷售分成收益；（5）默沙東承認 BMS 及日本小野制藥有關 PD-1 抗體相關專利的有效性；（6）BMS 承諾結束全球范圍內針對默沙東 K 藥的專利侵權訴訟；（7）默沙東和 BMS 基于各自 PD-1 的專利組合，互相交叉許可了部分全球范圍內權利。圖3：默沙東、BMS 歷史股價及專利糾紛復盤圖 資料來源：Wind，民生證券研究院；（備注：縱坐標為股價收益率，假設

20、2008 年 1 月 1 日為起點，將兩家公司的股價換算為統一初始值：100%）行業專題研究/醫藥 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 8 2.2 PD-1 專利糾紛曠日持久，創新藥研發謹防“專利陷阱”整體上看，這場專利訴訟的本質是 K 藥與 O 藥的商業競爭，盡管兩類藥物于2014 年才獲批上市，于 2015 年 7 月才發生上述專利訴訟沖突，但默沙東和 BMS之間關于 PD-1 藥物的競爭可追溯至更早的時間節點（2011 年，見圖 4）。圖4：默沙東與 BMS 關于 PD-1 藥物的專利訴訟時間時間線梳理 資料來源：EPO，Incopat，Tiplab

21、，民生證券研究院 2.2.1 878 專利糾紛 2011 年 6 月，默沙東在歐洲專利局（EPO）針對日本小野制藥公司的EP1537878 專利（以下簡稱“878 專利”）提出了專利異議程序（Opposition），其主張小野制藥的 878 專利所要求的權利保護范圍太廣，幾乎涉及所有 PD-1 藥物結構，因此應作無效處理。EP1537878 專利的標題為 IMMUNOPOTENTIATING COMPOSITIONS（免疫增強組合物），其主要內容為：通過抑制由 PD-1、PD-L1 或 PD-L2 誘導的免疫抑制信號引起的免疫增效治療癌癥或感染的組合物和療法，包括作為活性成分的免疫增效底物、用

22、于癌癥或感染治療的底物的篩選方法、用于篩選方法的細胞系、選擇癌癥治療底物的評價方法、以及用于評價方法的癌細胞移植的哺乳動物。本發 行業專題研究/醫藥 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 9 明的抑制 PD-1、PD-L1 或 PD-L2 功能的組合物可用于癌癥或感染治療。圖5：EP1537878 專利摘要頁 資料來源：Incopat，民生證券研究院 EP1537878 專利在申請時有 4 條權利要求十分關鍵：（1）抑制PD-1免疫抑制信號的抗PD-1抗體在制備治療癌癥藥物中的應用；（2）根據第一條所述目的，其中抗 PD-1 抗體是人源化抗體。（3）抑制 P

23、D-1 免疫抑制信號的抗 PD-1 抗體，用于癌癥治療。（4）根據第三條所述目的，其中抗 PD-1 抗體是人源化抗體。上述權利要求范圍覆蓋十分廣泛，幾乎覆蓋了所有能夠用于癌癥治療的人源化 PD-1 抗體的藥物。換句話說，倘若其他制藥企業研發或使用了類似的 PD-1 抑制藥物，基本都會落入小野制藥 878 專利的權利保護范圍。2014 年 6 月，歐洲專利局撤回了默沙東于 2011 年申請的專利異議，判定日本小野制藥的 878 專利有效，默沙東的 K 藥再次面臨被 878 專利及其同族專利錨定的威脅。因此，默沙東另辟蹊徑，轉而在歐盟的單個國家內不斷進行專利挑戰。2.2.2 994 專利糾紛 由于

24、默沙東不斷在歐盟的單個國家進行專利挑戰，作為反擊和回應，小野制藥的合作方 BMS 于 2015 年 7 月在美國德拉瓦州聯邦地方法院對默沙東提出專利侵權訴訟，涉案專利為 US9073994。US9073994 專利主要內容為：抗 PD-1 單抗阻斷 PD-1 和 PD-L1 蛋白的結合，使 PD-1 不被激活，讓患者體內的 T 細胞充分發揮活性，消滅癌癥細胞。行業專題研究/醫藥 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 10 圖6：US9073994 專利摘要頁 資料來源：Incopat，民生證券研究院 結合上述內容，EP1537878 專利和 US907399

25、4 專利屬于同一個專利家族，其專利內容大致相似。US9073994 專利有一條關鍵的權利要求：一種治療轉移性黑色素瘤的方法，包括向患有轉移性黑色素瘤的人靜脈注射有效量的組合物，該組合物包括人或人源化抗 PD-1 單克隆抗體和溶液中的增溶劑，其中該組合物的施用可治療患者的轉移性黑色素瘤。圖7：US9073994 專利摘要頁 資料來源：Incopat，Tiplab，民生證券研究院 不難看出，994 專利的保護范圍比對應的 878 專利的范圍窄很多，僅涉及人或人源化 PD-1 單克隆抗體，而適應癥方面僅涉及轉移性黑色素瘤。但這不代表小野制藥公司在美國僅能申請的權利保護范圍較窄，因為 994 專利是

26、878 專利在美母案的同族專利，因此可以通過 994 專利的在美母案（US7595048，EP1537878）所要求的專利保護權利來提起訴訟。因此，即使 994 專利權利要求不似 878 專利 行業專題研究/醫藥 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 11 那樣廣泛，但仍然會使得幾乎所有用于治療過表達 PD-L1 或 PD-L2 的癌癥的人源化 PD-1 抗體藥物落入 994 專利的權利保護范圍內。因此，2015 年 BMS 公司就 994 專利起訴默沙東的 K 藥侵權了其權利要求，最終 BMS 勝訴而歸。這一事件對于創新藥企業新藥研發具有重要的啟示意義，一

27、方面率先研發成功的藥企具備較強的先發優勢，其可能就該藥物結構及用途申請較廣范圍的權利保護要求，限制后來者的追趕；另一方面，良性競爭是推動醫藥行業藥物發展和市場增長的動力，后來者在藥物優化、改進和創藥的研發進程中也需時刻關注賽道內既有專利的布局情況，謹慎提防陷入“專利陷阱”的情況。行業專題研究/醫藥 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 12 3 K 藥無懼專利紛爭坐穩“PD-1 藥王”地位 3.1 K 藥未受敗訴影響，銷售強勁增長領先 O 藥 BMS 的納武利尤單抗（O 藥）與默沙東的帕博利珠單抗（K 藥）分別于 2014年 7 月和 2014 年 9 月首

28、次在美獲批上市。由于前期適應癥布局較廣泛，研發進度較快，臨床數據優秀，20142017 年間 O 藥全球市場銷售額一直領先著 K 藥。但經歷 20152017 年的專利糾紛后，K 藥未受敗訴影響，加強市場商業化推廣，提升產品競爭力，于 2018 年 K 藥全球銷售額首次超越 O 藥，此后 K 藥一直保持較高的銷售年增長率（銷售增長率持續高于 O 藥）充分擴大市場營收規模及領先優勢，至 2022 年 K 藥全球銷售額突破 200 億美元，成就“免疫之王”PD-1藥物，而 O 藥的全球銷售額仍未突破 100 億。圖8：K 藥、O 藥上市后歷年全球銷售額（億美元）資料來源：默沙東公司公告，BMS 公

29、司公告，民生證券研究院 圖9：K 藥、O 藥歷年全球銷售額增長率（%）資料來源：默沙東公司公告，BMS 公司公告，民生證券研究院 0.555.6614.0238.0971.71110.84143.8171.86209.3748580.069.4237.7449.4867.3572.0469.9275.2382.4919.2322.020501001502002502014201520162017201820192020202120222022Q12023Q1KeytrudaOpdivo147.70%171.68%88.26%54.57%29.74%19.51%21.83%24.00%301%3

30、1%36%7%-3%8%10%15%-50.00%0.00%50.00%100.00%150.00%200.00%250.00%300.00%350.00%201520162017201820192020202120222023Q1K藥-yoyO藥-yoy 行業專題研究/醫藥 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 13 3.2 打鐵還需自身硬，O 藥一線 NSCLC 臨床失敗落后 K 藥 PD-1 藥物全球銷售額競爭的背后，核心的競爭點在于藥物獲批的適應癥以及藥物在該適應癥上的臨床實驗數據優劣。肺癌是全球最大的癌種，故而在腫瘤創新藥領域有“得肺癌者得天下”的

31、行業背景，而非小細胞肺癌（NSCLC）則是最常見的肺癌類型，約占全部肺癌人數的 80%85%。2014 年 K 藥、O 藥獲批上市后，肺癌已成為其主要的銷售領域，K 藥和 O 藥也分別獲批了非小細胞肺癌的二線適應癥，用于治療一線療法經治失敗且仍有疾病進展的 NSCLC 患者。然而非小細胞肺癌一線患者數量較多，潛在市場空間較大，若能率先獲批非小細胞肺癌的一線適應癥，必定能夠使藥物銷售收入快速增長；因此，K 藥與 O 藥在臨床實驗及藥物療效方面的競爭再一次打響。由于 O 藥比 K 藥更早獲批上市，且 O 藥針對非小細胞肺癌的一線適應癥 III 期臨床也比 K 藥更早啟動，具有先發優勢，因此在最初的

32、競爭中 O 藥便處于領先地位。2014 年 1 月，BMS 正式開啟了一項用于非小細胞肺癌一線治療的 O 藥 III 期研究，代號為 CheckMate-026。CheckMate-026 是一項開放標簽、隨機化、III期研究，主要研究 O 藥單藥用于治療晚期 NSCLC 患者的一線療法與研究者所選擇的化療方案的療效差異，實驗共入組 541 名有效患者（共入組 1325 例），基線患者此前均未接受過 NSCLC 的全身性治療，且經檢測的 PD-L1 表達為陽性（PD-L15%）。實驗方案將 541 例（41%）患者按照 1：1 的比例接受隨機化分組，其中 271 例被分入 O 藥組，治療方案為

33、 O 藥 3 mg/kg，q14d；另外 270 例患者被分入研究者選擇的含鉑雙藥化療組，治療方案為 q21d，最多治療 6 個周期；對照組中鱗狀 NSCLC 患者給予吉西他濱+順鉑、吉西他濱+卡鉑或緊杉醇+卡鉑，非鱗狀NSCLC患者給予培美曲塞+順鉑或培美曲塞+卡鉑；研究的主要終點是PFS。CheckMate-026 研究結果于 2016 年 8 月 6 日公布，BMS 宣布 CheckMate-026 研究未達臨床終點。具體而言，423 例 PD-L1 表達5%的患者的中位 PFS（mPFS）在 O 藥治療組為 4.2 個月，化療組為 5.9 個月（HR=1.15，95%CI：0.91-1

34、.45；P=0.25），O 藥對一線 NSCLC 患者并沒有明顯的治療改善；中位 OS（mOS）分別為 14.4 個月和 13.2 個月（HR=1.02，95%CI：0.80-1.30）；化療組的 212 例患者中有 128 例（60%）交叉至 O 藥組接受后續治療。CheckMate-026 的失敗值得反思，對晚期 NSCLC 一線治療適應癥患者使用PD-1 藥物需要慎之又慎；BMS 在基線患者的選擇上十分冒險，將 PD-L1 低表達（5%）的患者作為入組標準，BMS 這般不篩選 PD-L1 高表達（例如50%）的基線患者人群測試 O 藥一線治療效果的做法，最終適得其反。此外，在研究設計上，

35、CheckMate-026 實驗將化療組患者在出現疾病進展后又交叉到了 O 藥免疫治療組（研究內交叉比例高達 57.5%），雖然交叉治療是臨床實驗解決倫理問題的 行業專題研究/醫藥 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 14 常規做法，但勢必會對 O 藥組最終的 OS 獲益產生稀釋影響。圖10：CheckMate-026 臨床 III 期試驗結果 資料來源：First-Line nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer.（Carbone DP et al），民生證券研究院 20

36、14 年 5 月，默沙東才著手啟動 K 藥用于非小細胞肺癌一線治療的 III 期臨床實驗，代號為 KEYNOTE-024，相較 BMS 而言落后了 4 個月左右的時間。KEYNOTE-024 是基于 KEYNOTE-001 和 KEYNOTE-010 兩項研究啟動的隨機、對照、雙肓的 III 期臨床研究，旨在評估帕博利珠單抗對比研究者所選擇的含鉑化療治療PD-L1表達50%、無表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）驅動基因突變的晚期 NSCLC 初治患者的有效性與安全性。研究納入了 16 個國家的 305 例患者，按 1:1 的比例隨機分成 K 藥單藥治療組（200 mg Q

37、3W）及化療組?；熃M患者疾病進展后可交叉至 K 藥治療組。研究的主要終點為無進展生存（PFS），次要終點為 OS、客觀緩解率（ORR）及安全性。2016 年 10 月 9 日，也即 O 藥 NSCLC 一線治療 III 期臨床實驗失敗兩個月后，默沙東的 KEYNOTE-024 實驗初步結果于 2016 年 ESMO 大會上公布，初步結果顯示 K 藥組患者相比化療組患者，其 PFS 延長了近 4 個月（10.3 個月 vs 6.0個月）；盡管 OS 數據尚不成熟，但仍能觀測到 K 藥組患者生存獲益延長；ORR 方面，K 藥組與化療組分別為 45%與 28%，且 K 藥緩解時間更長，副作用更低。

38、行業專題研究/醫藥 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 15 圖11：KEYNOTE-024 于 2016 ESMO 公布的初步臨床結果 資料來源：Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1Positive NonSmall-Cell Lung Cancer（Martin Reck et al），民生證券研究院 此后，KEYNOTE-024 實驗經過 5 年長期隨訪，K 藥組較化療組患者確證獲得了更好的 OS 和更持久的生存獲益，該結果發表在 Journal of Clinical Oncology上。具體結果顯

39、示：（1）K 藥組患者的中位總生存期（mOS）為 26.3 個月（95%CI：18.3-40.4個月），5 年 OS 率為 31.9%；化療組患者的的中位 OS 為 13.4 個月（95%CI：9.4-18.3 個月），5 年 OS 率為 16.3%；K 藥組患者 OS 比化療組獲得了明顯的改善（HR：0.62，95%CI：0.48-0.81）。（2）K 藥組患者的中位無進展生存期（mPFS）為 7.7 個月（95%CI：6.1-10.2 個月），5 年 PFS 率為 12.8%，化療組患者的的中位 PFS 為 5.5 個月（95%CI：4.2-6.2 個月）；K 藥組患者的 PFS 比化療組

40、同樣獲得了明顯改善（HR：0.50，95%CI：0.39-0.65）。（3）K 藥組中接受 35 個周期治療的 39 名患者里，82.1%的患者在 5 年后依然存活。主要的 3-4 級不良反應包括腹瀉、自身免疫性肝炎、-谷氨酰轉移酶水平升高等。行業專題研究/醫藥 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 16 圖12：KEYNOTE-024 臨床實驗 5 年隨訪結果 資料來源：Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated,PD-L1-expressing,locally advanced o

41、r metastatic non-small-cell lung cancer(KEYNOTE-042):a randomised,open-label,controlled,phase 3 trial（Mok TSK et al），民生證券研究院 默沙東 KEYNOTE-024 臨床實驗的成功也促成了其一線 NSCLC 適應癥的獲批上市。2016 年 10 月 25 日，FDA 批準 K 藥用于一線治療 PD-L1 高表達（50%）的轉移性 NSCLC，K 藥完成對 O 藥的成功反超。此后，K 藥乘勝追擊，嘗試擴大免疫療法受益人群，在 PD-L1 陽性低表達（PD-L11%）的人群中進行臨床

42、探索，催生了 KEYNOTE-042 研究的誕生。KEYNOTE-042 研究是一項多中心，隨機、開放標簽 III 期臨床實驗，旨在比較 K 藥單藥與含鉑雙藥化療對一線晚期 NSCLC 患者的治療效果和安全性差異，主要終點是 PD-L1 不同表達水平（50%、20%、1%）人群的 OS。該實驗結果于 2018 年 ASCO 大會上公布，結果顯示：（1）在 PD-L150%的患者，K 藥組和化療組的中位 OS 分別是 20.0 個月和12.2 個月，死亡風險降低了 31%。（2）進一步拓展到 PD-L1 表達1%的患者人群，K 藥組和化療組的中位 OS分別是 16.7 個月和 12.1 個月，死

43、亡風險降低了 19%。（3）探索性分析發現，PD-L1 表達水平在 1%49%的患者人群，K 藥組和化療組的 OS 無統計學差異。對比上述 K 藥、O 藥關于晚期 NSCLC 一線治療的 III 期臨床實驗可知，從臨床設計來看，O 藥設計較為冒險，CheckMate-026 實驗入組的患者其 PD-L1 表達陽性比例設置極低，選取標準為 PD-L1 表達 5%；而 K 藥的 KEYNOTE-024患者入組標準為 PD-L150%，與 O 藥相差 10 倍。PD-1 靶向藥物的藥效與腫瘤表面的 PD-L1 表達量直接相關，PD-L1 高表達的患者藥物臨床實驗成功的概率更高。對于基線患者的選擇差異

44、使得 O 藥最終沒能搶占晚期 NSCLC 一線治療市場，從而被 K 藥趕超。盡管在專利糾紛上，K 藥已于 2017 年敗訴并開始支付專利和解費用，但是憑借適應癥優勢，K 藥銷售額遙遙領先，坐穩“PD-1 藥王”地位。行業專題研究/醫藥 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 17 圖13：K 藥、O 藥歷年全球銷售額及適應癥對比梳理（單位：億美元）資料來源：默沙東公司公告，BMS 公司公告，民生證券研究院 行業專題研究/醫藥 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 18 4 投資建議 專利糾紛曠日持久，付費達成專利和解是一種合

45、理的解決途徑。默沙東與 BMS關于 PD-1 藥物的訴訟歷時兩年，于 2017 年 1 月 BMS 最終勝訴，與默沙東達成和解并簽署和解協議。根據協議內容：20172023 年默沙東需根據 K 藥的全球銷售收入總額按 6.5%的比例向 BMS 支付銷售分成；20242026 年按 2.5%支付銷售分成。本次訴訟對創新藥企的新藥研發工作具有重要啟示意義，一方面率先研發成功的藥企具備較強的先發優勢，其更可能依據藥物結構及用途申請較廣范圍的權利保護要求，以限制后來者的研發追趕；另一方面，良性競爭是推動醫藥行業藥物發展和市場增長的動力，后來者在藥物優化、改進和創藥的研發進程中也需時刻關注賽道內既有專利

46、的布局情況，謹慎提防陷入“專利陷阱”的情況，如果不慎陷入專利糾紛，付費達成專利和解是一種合理的解決途徑。默沙東 K 藥未受敗訴影響，“銷售增長+臨床優效”成就“PD-1 藥王”。自 2014年 K 藥、O 藥先后上市以來，O 藥銷售收入在前期保持領先 K 藥；2016 年，K、O 藥在爭奪晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療市場過程中，O 藥臨床實驗設計較為冒險，入組患者 PD-L1 表達陽性比例較低，是其 CheckMate-026 研究失敗的重要原因；K 藥則入組 PD-L1 高表達的患者，助力 KEYNOTE-024 臨床實驗的成功，也促成了 K 藥一線晚期 NSCLC 適應癥的成功獲

47、批。2016 年 10 月 25日，FDA 批準 K 藥用于一線治療 PD-L1 高表達（50%）的轉移性 NSCLC，對于基線患者的選擇差異使得O藥最終沒能搶先進入晚期NSCLC一線治療市場。2018年 K 藥未受敗訴影響，全球銷售額首次超越 O 藥，此后持續保持高于 O 藥的年增長率，至 2022 年 K 藥全球銷售額突破 200 億美元，成就“免疫之王”PD-1 藥物。建議持續關注創新藥專利布局及涉及專利糾紛情況。建議關注具有“同類最佳”及出海潛力的創新藥產品及重點公司。建議關注恒瑞醫藥、百濟神州、科倫博泰、康方生物、榮昌生物等。行業專題研究/醫藥 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必

48、閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 19 5 風險提示 1）專利風險。一方面先發創新藥專利布局存在不夠全面的風險，從而導致后續藥物有較大的模仿空間。另一方面后發創新藥存在專利侵犯先發創新藥的風險，從而導致專利糾紛風險，進一步可能導致需要付專利費的風險。2）海外法律及監管風險。創新藥出海需要接受海外各項法律法規監管，海外法律法規要求可能與國內不盡相同，或存在不斷變化的可能性，因此導致海外率及監管風險。3）產品研發不及預期風險。創新藥研發存在臨床試驗數據不及預期方向。國內外的臨床試驗患者招募存在不及預期風險，試驗進展及隨訪存在不及預期風險，試驗數據分析進度存在不及預期風險。4）審評要求變化風險。國

49、內外醫藥行業受政策嚴格監管，創新藥的研發、上市、銷售等環節均受政策影響，國內外藥品審評審批政策趨于嚴格，存在藥品上市審評要求變化風險，進而導致藥品或新增適應癥不批準上市、批準上市時間不及預期的風險。5）醫保政策、準入政策變化的風險。創新藥醫保談判或醫保續約中，存在醫保價格低于預期風險，國談產品存在進院進度不及預期風險，非國談產品存在進院準入困難的風險。6）市場競爭加劇風險。國內外藥企已上市產品眾多，在研產品數量也多，隨著研發及上市申報的推進，存在市場競爭加劇的風險，進而導致銷售不及預期風險。行業專題研究/醫藥 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 20 插圖

50、目錄 圖 1：默沙東公司市值變化及 K 藥獲批歷史復盤（單位：億美元）.4 圖 2：BMS 公司市值變化及 O 藥獲批歷史復盤（單位：億美元）.6 圖 3：默沙東、BMS 歷史股價及專利糾紛復盤圖.7 圖 4：默沙東與 BMS 關于 PD-1 藥物的專利訴訟時間時間線梳理.8 圖 5：EP1537878 專利摘要頁.9 圖 6：US9073994 專利摘要頁.10 圖 7：US9073994 專利摘要頁.10 圖 8：K 藥、O 藥上市后歷年全球銷售額（億美元）.12 圖 9：K 藥、O 藥歷年全球銷售額增長率（%）.12 圖 10：CheckMate-026 臨床 III 期試驗結果.14

51、圖 11：KEYNOTE-024 于 2016 ESMO 公布的初步臨床結果.15 圖 12：KEYNOTE-024 臨床實驗 5 年隨訪結果.16 圖 13：K 藥、O 藥歷年全球銷售額及適應癥對比梳理（單位：億美元）.17 表格目錄 表 1：帕博利珠單抗國外獲批的癌癥/瘤種領域梳理.3 表 2：帕博利珠單抗中國獲批的癌癥/瘤種領域梳理.4 表 3：納武利尤單抗國外獲批的癌癥/瘤種領域梳理.5 表 4：納武利尤單抗中國獲批的癌癥/瘤種領域梳理.6 行業專題研究/醫藥 本公司具備證券投資咨詢業務資格，請務必閱讀最后一頁免責聲明 證券研究報告 21 分析師承諾 本報告署名分析師具有中國證券業協會

52、授予的證券投資咨詢執業資格并登記為注冊分析師，基于認真審慎的工作態度、專業嚴謹的研究方法與分析邏輯得出研究結論，獨立、客觀地出具本報告，并對本報告的內容和觀點負責。本報告清晰準確地反映了研究人員的研究觀點，結論不受任何第三方的授意、影響，研究人員不曾因、不因、也將不會因本報告中的具體推薦意見或觀點而直接或間接收到任何形式的補償。評級說明 投資建議評級標準 評級 說明 以報告發布日后的 12 個月內公司股價（或行業指數）相對同期基準指數的漲跌幅為基準。其中：A 股以滬深 300 指數為基準；新三板以三板成指或三板做市指數為基準；港股以恒生指數為基準；美股以納斯達克綜合指數或標普500 指數為基準

53、。公司評級 推薦 相對基準指數漲幅 15%以上 謹慎推薦 相對基準指數漲幅 5%15%之間 中性 相對基準指數漲幅-5%5%之間 回避 相對基準指數跌幅 5%以上 行業評級 推薦 相對基準指數漲幅 5%以上 中性 相對基準指數漲幅-5%5%之間 回避 相對基準指數跌幅 5%以上 免責聲明 民生證券股份有限公司（以下簡稱“本公司”）具有中國證監會許可的證券投資咨詢業務資格。本報告僅供本公司境內客戶使用。本公司不會因接收人收到本報告而視其為客戶。本報告僅為參考之用，并不構成對客戶的投資建議，不應被視為買賣任何證券、金融工具的要約或要約邀請。本報告所包含的觀點及建議并未考慮個別客戶的特殊狀況、目標或

54、需要，客戶應當充分考慮自身特定狀況，不應單純依靠本報告所載的內容而取代個人的獨立判斷。在任何情況下，本公司不對任何人因使用本報告中的任何內容而導致的任何可能的損失負任何責任。本報告是基于已公開信息撰寫，但本公司不保證該等信息的準確性或完整性。本報告所載的資料、意見及預測僅反映本公司于發布本報告當日的判斷，且預測方法及結果存在一定程度局限性。在不同時期，本公司可發出與本報告所刊載的意見、預測不一致的報告，但本公司沒有義務和責任及時更新本報告所涉及的內容并通知客戶。在法律允許的情況下，本公司及其附屬機構可能持有報告中提及的公司所發行證券的頭寸并進行交易，也可能為這些公司提供或正在爭取提供投資銀行、

55、財務顧問、咨詢服務等相關服務，本公司的員工可能擔任本報告所提及的公司的董事?？蛻魬浞挚紤]可能存在的利益沖突，勿將本報告作為投資決策的唯一參考依據。若本公司以外的金融機構發送本報告，則由該金融機構獨自為此發送行為負責。該機構的客戶應聯系該機構以交易本報告提及的證券或要求獲悉更詳細的信息。本報告不構成本公司向發送本報告金融機構之客戶提供的投資建議。本公司不會因任何機構或個人從其他機構獲得本報告而將其視為本公司客戶。本報告的版權僅歸本公司所有，未經書面許可，任何機構或個人不得以任何形式、任何目的進行翻版、轉載、發表、篡改或引用。所有在本報告中使用的商標、服務標識及標記，除非另有說明，均為本公司的商標、服務標識及標記。本公司版權所有并保留一切權利。民生證券研究院：上海：上海市浦東新區浦明路 8 號財富金融廣場 1 幢 5F；200120 北京：北京市東城區建國門內大街 28 號民生金融中心 A 座 18 層；100005 深圳：廣東省深圳市福田區益田路 6001 號太平金融大廈 32 層 05 單元；518026