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1、02前言當下，腫瘤創新藥發展日新月異，隨著以 PD-1/PD-L1 為代表的免疫檢查點抑制劑、CAR-T 細胞療法、TIL 療法等創新藥的陸續獲批上市，整個格局呈現出了多樣化的發展趨勢，各個細分賽道蓬勃發展。其中，外泌體（exosome）是由細胞多囊泡體（MVB）與細胞膜融合后，釋放到細胞外基質中的膜性囊泡。外泌體作為細胞間通訊的重要媒介，具有傳遞信息、調節細胞功能等關鍵作用，其組成和功能多樣性為疾病診斷、治療及藥物遞送提供了全新的視角，為腫瘤免疫治療領域帶來了新的希望，正在引起廣大研究者的極大關注。純化的“天然”外泌體已在人體中顯示出良好的安全性，同時，為了提高外泌體的精準靶向遞送和載藥物，

2、科學家們正在設計工程化外泌體，通過工程化賦能，外泌體可以實現更高效、更安全的藥物遞送。盡管化外泌體在腫瘤治療中具有巨大的潛力，但外泌體這一賽道還面臨許多挑戰。外泌體具有異質性，其制備和純化技術仍需進一步完善；且外泌體非常復雜，外泌體的鑒定和檢測尚未形成明確的標準。不過目前國內外已經多諸多企業布局外泌體賽道，國外進展較快的企業包括 EVOX Therapeutics、Capricor Therapeutics、Direct Biologics 等，國內聚焦外泌體分離、提純、檢測、新藥研發、遞送、診斷等業務的企業已經超過 60 家。整體來看，外泌體行業還處于早期發展階段，不過國內外泌體行業的產業化

3、已經初具雛形，未來發展潛力巨大。03目錄前言.02第一章 外泌體概述.041.1 外泌體的組成和功能.041.2 外泌體的來源.061.3 常見的分離方法.061.4 外泌體鑒定.071.5 工程化賦能外泌體.08第二章 外泌體的應用趨勢：從“細胞垃圾”到“明日之星”.112.1 診斷檢測.112.2 疾病治療.122.3 藥物遞送.122.4 其他應用.142.5 臨床轉化進展.15第三章 外泌體產業化初具雛形，為商業化奠定基礎.173.1 外泌體產業化的機遇與挑戰.173.2 市場前景可期.18第四章 外泌體企業盤點：國外群雄逐鹿，國內高速崛起.204.1 國外領軍企業.204.2 國內代

4、表企業.23第六章 監管政策.37免責聲明.3904第一章 外泌體概述外泌體（exosome）是由細胞多囊泡體（MVB）與細胞膜融合后，釋放到細胞外基質中的膜性囊泡，直徑約為 30-100nm。其天然存在于體液中，包括血液、唾液、尿液和母乳，被分泌出的外泌體會進入血液、唾液、尿液、及乳汁等體液中，通過循環系統到達其他細胞與組織，產生遠程調控作用。外泌體于 20 世紀 80 年代早期首次在綿羊網織紅細胞中被發現；1987 年 Johnstone 將其命名為“Exosome”；2013 年，細胞內部囊泡運輸調控機制獲“諾貝爾生理或醫學獎”，推動外泌體的研究加速發展；發展至今，外泌體已經被廣泛應用于

5、診斷檢測、疾病治療、藥物遞送等熱門領域。1.1 外泌體的組成和功能外泌體具有脂質雙層膜結構，攜帶來自不同組織和器官細胞的各種類型的大分子，主要包括蛋白質、核酸和脂類。外泌體中常見的蛋白質有 Rabs 蛋白、膜聯蛋白、四跨膜蛋白、熱休克蛋白、多種的代謝類的酶等；核酸則包括 microRNA、mRNA、lncRNA、tRNA 等；脂類包含鞘磷脂、磷脂酸神經酰胺和膽固醇等。（外泌體發生、分泌過程及組成，圖源：參考資料 1）05當含有多種內容物的外泌體釋放到細胞外后，在組織液中移動到鄰近的靶細胞，或在循環中移動到遠處的靶細胞，并將信號傳遞給靶細胞，主要通過以下幾種途徑：（1）外泌體上的跨膜蛋白直接作用

6、于受體細胞膜表面的信號分子，激活細胞內信號級聯；（2）外泌體膜與細胞膜融合，將外泌體的內容物直接送入靶細胞內；（3）外泌體通過吞噬作用或內吞作用進入細胞。在很長一段時間內，外泌體被認為是細胞排泄廢物的一種方式，而隨著研究的深入，發現外泌體具有多種多樣的功能，其功能取決于其所來源的細胞類型，可參與到機體免疫應答、抗原提呈、細胞遷移、細胞分化、腫瘤侵襲等過程中，發揮不同功能。（外泌體的功能和作用，圖源：參考資料 1）061.2 外泌體的來源幾乎所有類型的細胞，都可以產生并釋放外泌體。根據不同生物來源分類，外泌體可分為動物細胞外泌體、植物外泌體、微生物外泌體。哺乳動物中無論是“健康細胞”還是“病理細

7、胞”均可以分泌外泌體。在循環外泌體中，有 80-90%來自血小板、淋巴細胞、樹突狀細胞、其他免疫細胞，通過循環系統到達其他細胞與組織產生遠程調控作用。目前，可通過 GMP 大規模生產獲得的動物細胞外泌體主要包括：牛奶外泌體、人心臟祖細胞外泌體、骨髓間充質干細胞外泌體、脂肪干細胞外泌體、樹突狀細胞外泌體、HEK293 細胞外泌體等。1.3 常見的分離方法為了在研究和臨床中更加有效地利用外泌體，從生物樣品中精確地將外泌體分離出來至關重要。目前分離外泌體主要有超速離心法、密度梯度離心法、超濾法、聚合物沉淀法、免疫親和法、分子排阻色譜法、微流控技術和試劑盒法，這 8 種方法各有優點和不足。（1）超速離

8、心法：這是基于溶液中不同物質的沉降系數不同的原理，超速離心法得到的外泌體量多，是最為常用的分離方法之一，但這種方法得到的外泌體純度不足，整個過程耗時較長且需要昂貴的大型儀器。（2）密度梯度離心法：通過密度不同的原理可以將外泌體與其他雜質分開，提取的外泌體純度較高，但過程繁瑣，耗時較長而得到的量較少。（3）超濾法：通過截留不同相對分子質量的超濾膜進行選擇性分離，分子小的物質會被過濾到膜的另一側，該方法便于操作，但外泌體可能會阻塞過濾孔而降低分離效率，不適合含雜質較多的樣本。（4）聚合物沉淀法：高度親水的聚合物與外泌體周圍的水分子相互作用，形成疏水性微環境，從而導致外泌體沉淀。這種方法分離的外泌體

9、純度不高，回收率較低，可能會產生難以去除的聚合物。（5）免疫親和法：用包被抗標記物抗體的磁珠與外泌體囊泡孵育后結合可將外泌體吸附07并分離出來，該方法可以獲得不同的外泌體亞型，特異性高且操作簡便，但其產量較低外泌體生物活性易受 pH 和鹽濃度影響。（6）分子排阻色譜法：是利用分子尺寸大小來分離外泌體的色譜分離技術，通過外泌體和其他蛋白質等顆粒大小的不同來分離出高純度的外泌體。但是該方法耗時較長，不適合大量樣本的處理。（7）微流控技術：這是一種新興的是基于微小流體的技術，具有分離速度快、純度高、集成度高等優點，但對大體積樣本的處理能力弱且制作工藝復雜。（8）試劑盒法：市場上已出現各種商業化的外泌

10、體提取試劑盒，無需特殊設備，提取效率和純化效果較高，操作便捷，不過不同商家的產品純化效果良莠不齊，不適用于大批量樣本的處理。盡管方法眾多，但尚沒有一種方法能夠解決包括批次間差異、產量低、純度低在內的所有挑戰，目前業內認為，將這些方法交叉結合起來將是改善分離結果的具有前景的策略。1.4 外泌體鑒定由于分離純化手段的限制，難以獲得純度高且單一性強的外泌體，因此后續需要通過多種實驗來評估外泌體樣品的純度和完整性。目前外泌體的鑒定主要包括電鏡成像、粒徑檢測和 Western Blot 檢測。第一章 電鏡成像：通過透射電子顯微鏡（TEN）或掃描電子顯微鏡（SEM）可以直觀地觀察外泌體形態和大小，但電鏡會

11、有背景的干擾，且無法區分外泌體和與其形態相近的粒子。第二章 粒徑檢測：通過光學原理感知粒子的存在，可以從整體上對外泌體數量和直徑的群體特征進行檢測，但不能確認外泌體的真實存在和外泌體的完整性，不適用于復雜樣品的檢測。第三章 Western Blot 檢測：采用抗原抗體特異性相結合的原理，可以鑒定外泌體中存在的特定蛋白，能證實外泌體成分的存在，無法確認外泌體的數量和完整性。上述任何單一的方法都難以精確鑒定，但可以通過三個實驗相互佐證來確認外泌體的存在、數量和完整性。081.5 工程化賦能外泌體迄今為止，純化的“天然”外泌體已在人體中顯示出良好的安全性，但有時在臨床試驗中缺乏足夠的功效。首先，這是

12、因為天然外泌體攜帶的作用性物質完全來源于分泌細胞；其次，外泌體在全身滲透的過程也并非無懈可擊，進入體循環后，外泌體必須避開免疫細胞以及肝、肺、腎等排泄器官。同時它們的組織靶向效率也取決于功能化程度以及與靶細胞的相互作用強度。因此，科學家們正在設計工程化外泌體，以包含多種藥物“貨物”并特異性靶向不同的組織，由此衍生出了諸多工程化外泌體的構建策略。（工程化外泌體的表面修飾方式，圖源：參考資料 6）（1）確定目標負載分子的包裝方式確定負載分子的包裝方式是指尋找將藥物轉入天然外泌體內部的方法，以保證藥物的有效性和穩定性。這些方法通常被分為兩大類：外源性加載和內源性加載。外源性加載：09先將外泌體分離純

13、化，然后將現有藥物（如 siRNA 和小分子）通過主動或者被動結合方式直接加載到外泌體中。其中被動結合主要通過濃度梯度差將藥物擴散到外泌體內，操作相對簡單而且可以保持外泌體的形態，但裝載效率較低；主動結合方式需要暫時破壞細胞膜，使藥物更容易進入外泌體的內部。在藥物擴散后，外泌體的膜重新恢復，具體方法包括：電穿孔法、超聲方法、擠壓法、凍融法、化學轉染等。內源性加載：這種方式是讓生產外泌體的細胞也生產所需的藥物，通過藥物與大量表達的外泌體蛋白或其片段的遺傳關聯（例如在細胞內與 CD63 共表達將目標分子包裝進外泌體）來實現加載，經修飾過的細胞分泌的外泌體便含有所需藥物，最后再分離純化。（2）外泌體

14、靶向改造目前在技術上已經有了許多更新的先進療法，例如 RNA 干擾、mRNA、AAV 基因療法和基因編輯平臺，藥物的設計不再是主要的限制因素，而是無法將它們遞送到正確的細胞或位置。外泌體可以利用其來自不同細胞來源的歸巢效應來靶向特定器官。然而，來自常用臨床級細胞系（如 HEK293）的外泌體可能無法歸巢于所需的靶器官。為了解決這個問題，可以通過將靶向部分工程化改造到囊泡上來，以改變外泌體的生物分布。通常會利用外泌體信號肽，將蛋白質導向到外泌體表面，以實現靶向性。LAMP-2B 即是一種常用于展示靶向基序的外泌體表面蛋白，它是溶酶體相關膜蛋白(LAMP)家族的成員，在細胞內主要定位于溶酶體和內涵

15、體，在外泌體表面也有大量表達。通過將靶分子和 LAMP-2B 進行融合，可將靶分子展示到外泌體膜表面。例如，表達與 LAMP-2B 融合的 整合素特異性 iRGD 肽(CRGDKGPDC)的外泌體能夠將 KRAS siRNA 特異性遞送至攜帶 v3 的非小細胞肺癌的 A549 腫瘤，從而導致KRAS 基因的敲低和腫瘤生長抑制。另一種 LAMP-2B-RVG(RVG 為一個神經特異性靶向肽），則可以通過同樣的原理將外泌體導向到神經系統。除了 LAMP-2B 外，外泌體表面還有 CD63、CD9、CD81、GPI、PDGFRs 等結構提供豐富的想象空間。（3）人工合成外泌體由于細胞外囊泡的成分復雜

16、，對于它們如何調節細胞之間信息傳遞的具體機制所知甚少，人們在改造外泌體的途徑中另辟蹊徑，希望創造一種人工合成的外泌體可以模仿自然外泌10體的特性，并使之具有更特異的靶向性，以實現外泌體領域的“彎道超車”。在 Science Advances 上發表的一項研究中，海德堡馬克斯普朗克醫學研究所的研究人員帶領的一支研究團隊，根據對天然外泌體的詳細分析，成功人工合成了外泌體，并且在試驗中證實人工合成的外泌體能夠調節和幫助傷口愈合以及有助于新血管形成。這是研究人員首次構建具有治療功能的全人工合成外泌體，這一壯舉無疑將進一步推動外泌體的發展。在這項研究中，研究人員從脂質微滴起步，加入在天然外泌體中存在的微

17、 RNA（miRNA），以及在外泌體表面存在的蛋白，構建了模擬天然外泌體的人工合成細胞外囊泡。與分離的天然外泌體相比，這一從頭合成的技術讓研究人員能夠對外泌體的功能進行微調，從而創立一種可“編程”的外泌體合成技術。工程化外泌體表現出使其作為治療藥物載體的極具吸引力的關鍵特性，特別是它們能夠靶向遞送多種治療性有效載荷的能力、良性安全性以及低免疫原性的潛力。然而針對外泌體特定應用的最佳分離方法、細胞外囊泡制劑的異質性以及合適方法和設備的可用性還需要大量的研究去驗證，未來相關研究的披露將進一步激發國內外泌體領域的市場熱情。11第二章 外泌體的應用趨勢：從“細胞垃圾”到“明日之星”基于外泌體的特性，其

18、在醫療領域有著非常廣闊的應用前景，主要可以用于疾病診斷、疾病治療、藥物遞送三大方向。（針對目標疾病的治療和診斷中的外泌體應用相關的研究分布，圖源：參考資料 1）2.1 診斷檢測外泌體廣泛存在于生物體液中，并攜帶多種包含生物信息的物質，使得其在疾病診斷上具有天然的優勢，特別是在更高的診斷靈敏度和準確性方面。外泌體作為疾病診斷方式有著以下幾個優點：首先，在疾病發展過程中外泌體的含量以及存在于其中的核酸、蛋白質、脂類等物質會發生改變，研究這些外泌體可以為了解組織的疾病狀態提供一個窗口；其次，外泌體具有穩定性，即使在復雜的腫瘤微環境中也可以抵抗降解，且其可以從尿液、血液、唾液甚至眼淚中分離出來，從而提

19、供一種快速且非侵入性的診斷方法；12另外，與許多傳統的血清生物標志物不同，外泌體可以通過血腦屏障，提供難以獲取的腦細胞相關信息。目前，外泌體疾病診斷重點應用的方向包括心血管疾病、中樞神經系統疾病、癌癥、傳染性疾病和代謝疾病等。迄今為止，已經報道了多種用于診斷的標志物，如 GPC1（多糖磷脂酰肌醇聚糖-1）可以作為早期或晚期胰腺癌診斷的標志物；miR-125a-3p 可作為早期結直腸癌的診斷標志；miRNA 作為卵巢癌、骨髓瘤、早期結直腸癌等的診斷標志物等。國內企業中，匯芯生物聚焦尿液外泌體檢測領域，開發泌尿系統癌癥早期篩查和泛癌種篩查產品，擁有前列腺癌、膀胱癌、腎癌以及泛癌種的檢測試劑盒；億航

20、生物持續深耕外泌體診斷和再生醫學領域，重點在腫瘤的早期診斷、動態監測和神經退行性疾病早期診斷；思路迪開發了針對卵巢癌的基于外泌體技術的體外診斷產品2.2 疾病治療由于外泌體在多種生理過程中發揮重要作用，所以通過抑制外泌體的產生、增加外泌體的攝取、修飾外泌體等手段可以有效促進疾病的治療。同時，外泌體還具有低致瘤性和低免疫原性的優勢。目前，外泌體在疾病治療的應用主要集中在腫瘤。RONG 等人研究發現，腫瘤細胞外泌體中的 TGF-可以抑制 T 細胞的增殖從而促使腫瘤細胞發生免疫逃逸，而抑制外泌體TGF-的表達后可增強 T 細胞活性而達到抑制腫瘤轉移的效果。另外，還有研究發現，外泌體可以通過激活線粒體

21、依賴的凋亡通路來促進腫瘤細胞凋亡。所以，外泌體在腫瘤治療中“亦正亦邪”，只有更深入地研究其機制，才能更好地利用其來抑制腫瘤。此外，外泌體還被廣泛應用于治療皮膚疾病、糖尿病、臟器損失修復、心血管疾病、神經系統疾病等領域。中科睿極與溫州醫科大學附屬眼視光醫院合作開展的臨床研究項目“間充質干細胞外泌體治療原發性干燥綜合征相關性干眼的安全性及有效性研究”已經獲得國家衛生健康委員會備案，是國內首個采用三維規?；夹g制備外泌體進行干眼癥治療的臨床研究。茵冠生物與廣州呼吸健康研究院簽訂科研合作協議，將共同開展間充質干細胞來源的外泌體治療呼吸疾病的 IIT 研究。南醫學院第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科和血液內

22、科，以及清華大學醫學院常智杰教授團隊在國內首次聯合開展了間充質干細胞外泌體霧化吸入治療肺纖維性病變的 IIT 研究2.3 藥物遞送13外泌體毒性小、免疫原性低、能穿透到機體深處，自誕生就是一位“超級快遞員”。目前外泌體已被證明能夠自然運輸各種細胞代謝貨物，例如蛋白類、核酸、小分子、基因治療藥物等。國內布局外泌體遞送領域的企業數量較多，如唯思爾康在 2023 年宣布已經成功實現了外泌體遞送小核酸的概念驗證并發表了文章；亦諾微醫藥致力于開發外泌體載體，其管線涉及了多個非腫瘤疾??；呈諾醫學已經構建完成外泌體合成工程細胞株，建立了細胞外泌體基因遞送技術平臺(1)蛋白質遞送蛋白多肽類藥物具有藥理活性高、

23、針對性強、毒低等多方位的優勢，但其體內穩定性差、易變性失活、生物膜滲透性差給其體內遞送帶來了許多難題。外泌體可通過基因編輯技術使細胞自組裝帶有外源蛋白的外泌體，使外泌體成為蛋白多肽類分子非常理想的遞送載體。研究人員已經將外泌體遞送蛋白類藥物應用于多種疾病，且取得了諸多進展，但也面臨著諸多挑戰。外泌體先驅 Codiak BioSciences 曾經開發了兩款外泌體產品 exoIL-12 和exoSTING 用于治療腫瘤，兩款產品使用 PTGFRN 和 BASP1 作為支架蛋白，將靶向配體或治療分子安裝到外泌體的表面 PTGFRN 蛋白上或腔內 BASP1 蛋白上，達到運輸至靶組織靶細胞和治療疾病

24、的作用。兩款產品均進入了臨床研發階段，但都以失敗而告終，其他外泌體遞送蛋白類藥物均處于臨床前或者臨床早期階段，應用較多的疾病包括退行性疾病、心血管疾病、惡性腫瘤等。(2)核酸遞送以外泌體為載體遞送核酸是當下外泌體遞送應用較多的領域之一，遞送的核酸種類包括miRNA、siRNA、長非編碼 RNA、circRNA 等，進展最快的產品已經進入臨床。ExoASO-STAT6是Codiak BioSciences研發的一種工程化的外泌體精準藥物候選藥，此前已進入一期，該產品被設計為能夠選擇性地遞送反義寡核苷酸以破壞腫瘤相關巨噬細胞（TAM）中的STAT6 信號傳導，并誘導抗腫瘤免疫反應。另外，外泌體遞送

25、核酸的臨床前研究進展較多，也涌現出一些比較有特色的技術。2022 年12 月，一篇名為“Inhalable exosomes outperform liposomes as mRNA and protein drug carriers to the lung”的文章中報道了人肺球細胞來源的外泌體（Lung-Exo）在通過霧化吸入的方式將 mRNA 及蛋白質遞送至肺部具有天然優勢，并在肺組織中具有更好的滯留率，提高了mRNA 及蛋白質藥物在肺組織中的生物利用度。2023 年 2 月發表的一篇名為“Engineered exosome-mediated messenger RNA and sing

26、le-chain variable fragment delivery for human chimeric antigen receptor T-cell engineering”的文章報道了14國內研究人員利用外泌體遞送 mRNA 以制備 CAR-T 療法。研究人員利用噬菌體外殼蛋白MS2 將特定的 mRNA 裝載到外泌體中，并證明了被包裹的 mRNA 分子在受體細胞中能夠被翻譯成功能蛋白。通過與溶酶體相關膜蛋白 2 亞型 B（LAMP-2B）的 N-末端融合，再將 MS2 結合位點插入到 CAR 基因的 30 UTR 以得到能夠直接用于 T 細胞活化以及 CAR-T細胞制備的工程化外泌體

27、。在文章中，研究人員證實了外泌體上的 CD3/CD28 ScFv 更易于結合到 T 細胞膜上，并觀察到利用外泌體遞送 mRNA 所構建的 CAR-T 具有良好的殺傷功效。(3)病毒載體遞送目前的基因療法大多使用腺相關病毒（AAV）作為遞送基因療法的載體，但該種遞送載體存在一定局限性。首先，很多人因為曾經受到過 AAV 的感染，體內存在高水平的 AAV中和抗體，可能導致基因療法失效。其次，當下 AAV 基因療法往往只能給藥一次。第三，部分載體存在安全性問題。而外泌體本身沒有免疫原性，因此作為基因療法的靶向遞送系統具有獨特的優勢。2020 年，Sarepta Therapeutics 曾經和 Co

28、diak BioSciences 公司達成過一項合作協議，將共同設計和開發工程化外泌體治療藥物，遞送治療神經肌肉疾病的基因療法。2023 年 8 月，Evox Therapeutics 宣布與紐約市伊坎醫學院達成合作，致力于開發外泌體包裹的 AAV（exoAAV）載體，改善心臟病的治療效果。(4)小分子遞送將小分子藥物裝載于外泌體有利于提高藥物的穩定性、溶解度、靶向性等,增強藥物的有效性和安全性。已經有研究團隊將外泌體用于裝載紫杉醇、紫草素、阿霉素、青蒿琥酯等分子，且表現出優異的效果。2.4 其他應用除了上述應用外，外泌體也逐漸被用于美容、抗衰老等方面。有研究表明，外泌體參與心、肺、凝血、神經

29、、皮膚等器官組織損傷的修復過程，并在其中起到了關鍵作用，可以促進皮膚創傷愈合，減少瘢痕形成。同時，外泌體可以通過其獨特的 lncRNA、miRNA 等發揮抗衰老作用，從組織中去除掉衰老的細胞有利于促進修復和再生并維持組織穩態，臨床研究表明，MSC 來源的外泌體將是達到這一目的的有效方法。152.5 臨床轉化進展（國外部分外泌體企業管線（星耀研究院整理）目前，外泌體領域尚無創新候選產品獲批上市，在進度上是國外快于國內。據不完全統計，國外已經有多款產品進入臨床試驗階段，而最快的候選產品已經進行到 3 期。如 Capricor Therapeutics 的 CAP-1002，其是由含有心臟祖細胞的特

30、殊細胞群（CDCs）組成，能夠釋放包含微小 RNA、非編碼 RNA 和蛋白的外泌體，擬用于治療杜氏肌營養不良癥（DMD），Capricor 已經計劃提交 BLA。Direct Biologics 的骨髓間充質干細胞分泌的外泌體 ExoFlo 也已經進入 3 期臨床研究，適應癥為中度至重度急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。同時，這一候選產品針對肛周瘺型克羅恩病和難治性潰瘍性結腸炎適應癥的臨床研究正在進行中。另外，在 2 期的候選產品也有望提交 BLA，如 RION 已經啟動了 PEPTM的 2a 期臨床研究，這可能為關鍵研究鋪平道路，隨后提交 BLA。在進入臨床研究的候選產品中，可以看到類型是比較

31、豐富的，其中間充質干細胞衍生的外泌體和血小板外泌體比較常見；從適應癥角度來看，外泌體的適應癥比較多樣化，神經疾病領域、再生領域、罕見病領域、傳染疾病領域等均有覆蓋，值得一提的是，外泌體也常被用在腫瘤治療領域作為一種遞送載體。而在這份表單上，有 4 款候選產品是針對新冠以及其引發的疾病，這應該也跟新冠時期開發針對性藥物的火熱程度有關，這些企業一方面16繼續推進候選產品的臨床試驗，一方面在積極嘗試候選產品在其他適應癥方面的可能性。整體來看，未經修飾的天然外泌體進展快于工程化外泌體，且進入臨床階段的候選產品也比較多，工程化外泌體在技術難度上更大，進展總體稍慢一些，不過工程化外泌體也是外泌體賽道的主流

32、發展趨勢之一。再回到國內，布局外泌體企業的數量已有近 30 家，集中布局在腫瘤、腦部疾病、疫苗開發、基因治療/罕見病等方向上，整體處于臨床前研發階段，尚有很長一段路要走。不過，國外即將BLA的候選產品有望走通外泌體上市之路，這也會為國內行業帶來經驗參考和啟發，有助于全行業的共同發展。17第三章 外泌體產業化初具雛形，為商業化奠定基礎外泌體行業目前尚處于萌芽階段，尚未形成完善的產業鏈格局，不過可以說是初具雛形。產業鏈上游主要是外泌體原材料、設備、CRO 和 CDMO 服務供應商；中游為外泌體治療藥物、試劑、醫美產品供應商、下游則包括流通企業和醫院、機構等終端應用。國內外泌體行業的原材料、儀器、耗

33、材等仍以進口為主，但也有本土企業在崛起。比如外泌體 CRO/CDMO 服務企業，國內有恩澤康泰、思珞賽、外泌體科技、宇玫博生物等等（此處不再一一舉例，詳細可見 4.2 章節）。產業鏈中游為利用上游供應商提供的材料進行外泌體相關的新藥研發、診斷產品開發、美容產品研發及進行生產和銷售的企業或機構。其中，從事外泌體相關產品開發的企業已經有超過 50 家。產業鏈下游則主要是醫療機構、醫美機構、外泌體第三方檢測機構等終端。3.1 外泌體產業化的機遇與挑戰盡管上中下游已經有入局玩家，且數量呈現上升趨勢，但外泌體作為一種新型平臺，在發展初期存在著巨大潛力，也不可避免地面臨著科學研究與實踐應用上的雙重挑戰。從

34、機遇來看，外泌體是腫瘤液體活檢中的黑馬，也是極具潛力的新一代載藥制劑，是目前疾病診斷與載藥技術手段的極大補充，想象空間巨大；其生物學效應及在醫療領域的應用已經引起廣泛關注，基礎研究井噴，為外泌體的產業化探索奠定了基礎。（PubMed 上外泌體基礎研究數量，圖源：參考資料 7）外泌體的產業化整體處于萌芽階段，疾病診斷領域已有少部分產品上市，但載藥治療領域仍處于研發早期，尚無產品上市。行業尚未形成明確的競爭格局，對于新進入局者仍存在較大的機會。同時，新興的生物技術公司與大型跨國藥企產業化合作的態勢逐漸明朗，外泌體創新技術與產業化經驗優勢互補，有利于外泌體產業化的推進。18在政策層面，2022 年

35、5 月 10 日，國家發改委印發“十四五”生物經濟發展規劃，“外泌體治療”首次進入國家經濟發展規劃，而在生物經濟創新能力提升工程專欄關于“關鍵共性生物技術創新平臺建設”中也提到了外泌體治療產品。在這些機遇的背后，外泌體產業化也面臨著巨大的挑戰，其中所面臨最大的挑戰是臨床轉化的技術難點與評審體系的標準化。第一，外泌體具有異質性，分離純化技術尚未取得突破性進展，難以進行規?；a。想要解決獲取外泌體數量的技術痛點，就要想辦法突破優化純化方式、增加外泌體的均質性和有效的外泌體攝取策略等。目前只有少量企業能夠實現高通量、自動化、純度高、成本低的外泌體分離與純化技術。第二，外泌體研發起步晚，臨床應用尚處

36、在早期階段，機制研究還不夠成熟。自主研發有高疾病特異性的外泌體生物標記物、建立外泌體載藥平臺，篩選有效的外泌體藥物是外泌體生物科技公司實現突破的關鍵點。第三，天然外泌體藥代動力學檢測困難。天然外泌體屬于細胞分泌的天然物質，因此現有技術手段難以將天然外泌體藥物與體內外泌體區分，或用特異性標記物標記進行藥代動力學檢測，效力評價則更是有待完善。第四，針對外泌體藥物生產、臨床和質量控制的相關標準不完善，缺乏權威藥物指導，在行業突破技術障礙后步入臨床階段時，必然會遭遇與監管部門溝通成本的增加以及 IND申報材料的修改。3.2 市場前景可期鑒于當下外泌體行業的發展狀況，不同調研機構給出的具體市場預測并不相

37、同，但共通的是外泌體市場發展前景備受認可，未來十年是高速增長的十年。據 Grand View Research 年的研究報告指出，2022 年全球外泌體市場規模為 1.1225 億美元，預計到 2030 年將以 32.75%的復合年增長率（CAGR）擴張。有將近 30%的下游應用領域在腫瘤領域，有將近 50%收入被生物制藥公司獲得。根據 Allied Market Research 的研究報告，2020 年全球外泌體診斷和治療市場規模為 2.2434億美元，預計到 2030 年將達到 29 億美元，從 2021 年至 2030 年 CAGR 增長 29.4%。19Markets and Mar

38、kets 研究報告顯示，全球外泌體研究產品市場從 2021 年的 1.44 億美元將以35.6的年復合成長率（CAGR）擴大到 2026 年 6.61 億美元的規模。根據Mordor Intelligence對于外泌體（試劑盒和試劑、儀器、其他產品）、應用（診斷、治療）進行研究的報告稱，預計 2028 年市場規模將達到 7.76 億美元，CAGR 達到 27.89%。全球范圍內增速最快的市場為亞洲市場，最大份額市場為北美市場。20第四章 外泌體企業盤點：國外群雄逐鹿，國內高速崛起4.1 國外領軍企業EVOX Therapeutics在外泌體治療領域，最具代表性的當屬Codiak BioScie

39、nces和EVOX Therapeutics這兩家企業，不過 Codiak 已經于 2023 年 3 月宣布自愿申請破產保護。EVOX 致力于通過工程化改造天然外泌體，用于精確遞送有效載荷，以治療罕見病。其開發了專有技術平臺 DeliverEX，能夠通過外泌體精確將載荷遞送到靶器官中，可能解決基于蛋白質、抗體和核酸的療法的一些局限性。目前，EVOX 已經開發了一系列在研管線，適應癥涵蓋了罕見病、心血管疾病、神經退行性疾病領域。2023 年 6 月，EVOX 完成了對 Codiak 的 engEx-AAV 技術平臺的收購，鞏固了 EVOX 在外泌體治療領域已占據的主導地位；218 月 4 日，與

40、紐約西奈山伊坎醫學院達成研究合作和選擇協議，合作開發外泌體封裝的AAV（exoAAV）載體，作為一種新型基因傳遞技術，向心肌細胞安全有效地輸送基因藥物，旨在改善心臟病的治療；8 月 9 日，Nature Communications 發表了 EVOX 聯合創始人用于改善載藥量的新型支架蛋白研究成果。EVOX 率先在外泌體中使用天然高表達的蛋白質作為支架，將基因藥物附著和加載到外泌體中，可能顯著增加外泌體對 AAV 和基因組編輯酶等的藥物負荷。這為外泌體工程提供了新平臺，進一步證明了 EVOX 專有的外泌體工程平臺的潛在優勢。此外，EVOX 積極披露新數據，DeliverEx 平臺能夠實現高效的

41、藥物負載，比其他已發布的平臺至少高 10 倍，并有效地為各種組織提供各種治療有效載荷，例如生物制劑、小 RNA、基因治療和基因編輯構建體。這些特性對于高效、可重復和具有成本效益的制造非常重要。Capricor TherapeuticsCapricor 是在外泌體賽道跑得最快的企業之一，專注于專注于基于細胞和外泌體的創新療法研發。StealthX 是 Capricor 專有的外泌體平臺，用于設計蛋白質表面表達、貨物裝載和靶向遞送，是該公司的外泌體平臺的核心。其基于外泌體的細胞療法 CAP-1002 在治療晚期杜氏肌營養不良癥（DMD）患者的 3 期臨床試驗 HOPE-3 正順利進行（NCT051

42、26758）。PPMD 年會上，Capricor 展示了持續進行的 HOPE-2 OLE 研究的積極統計顯著的 24 個月結果：九名患者中有六名在 CAP-1002 治療后改善了心臟功能。此外，OLE 研究繼續顯示 CAP-1002 的長期治療具有良好的安全性。此外，Capricor 在 2023 年第一季度完成了圣地亞哥 GMP 制造設施的建設。第三季度與FDA 的 B 型臨床會議中，Capricor 概述了其提交潛在 BLA 的路徑，并進一步討論了與HOPE-3 臨床試驗的進行中的情況。Direct Biologics22Direct Biologics 是首家獲得 FDA 批準進入 3

43、期的細胞外囊泡（EV）公司，致力于開發創新的基于組織的技術，旨在刺激和協調天然組織的恢復和再生，適用于燒傷、整形外科、整形外科、普通外科、慢性傷口、足病等各種應用。其經過批準進入 3 期的 MSC 外泌體療法ExoFlo，是從人骨髓間充質干細胞（BM-MSCs）中分離出來的細胞外囊泡型生物產品，含有生長因子和細胞外囊泡（包括外泌體）。其具有三大特點：（1）采用 cGMP 放大工藝和無菌工藝獲得的超純無菌外泌體；（2）嚴格的質量控制使每一瓶外泌體都具有質量一致性；（3）ExoFlo 經過無菌過濾和測試，符合美國藥典無菌要求（USP）以及細胞外囊泡表征，每毫升可提供超過 100 億個外泌體帶來了優

44、異的功效。2023 年 4 月，Direct 披露了來自 ExoFlo 在 COVID-19 患者中的臨床試驗中的積極安全性、劑量和療效結果。2023 年 3 月，Direct 完成了 ExoFlo 治療難治性潰瘍性結腸炎（UC）1期臨床試驗的首例患者給藥。Exosome DiagnosticsBio-Techne 旗下的 Exosome Diagnostics 一直處于外泌體領域的前沿，并開發了世界上第一個使用外泌體的液體活檢測試。其產品路線多極化，分別面向科研，藥企，醫生和個人用戶。ExoDx 前列腺測試旨在將患者根據是否存在低級別前列腺癌的可能性，與存在高級別前列腺癌風險的患者進行分層，

45、通過更準確的評估輔助醫生判斷 PSA 結果處于不確定的“灰色區域”的患者是否需要活檢程序。5 月 18 日，Exosome Diagnostics 報告了一項針對 1049 名患者的前瞻性隨機研究的中期結果，用以評估 ExoDx 前列腺測試在 5 年隨訪期內的臨床效用。結果同步發表在了 Prostate Cancer and Prostatic Diseases 的同行評審論文中。研究人員報告表示，通過 ExoDx 前列腺測試識別為低風險的患者接受了更少的活檢，明顯推遲了他們首次活檢的時間，被診斷為高級別前列腺癌的可能性明顯降低。23Aegle Therapeutics（Aegle Thera

46、peutics）Aegle Therapeutics 是再生醫學先驅，開發細胞外囊泡療法，以有意義地改善患有衰弱性罕見疾病的人的生活，包括營養不良性大皰性表皮松解癥（DEB）和其他嚴重皮膚病。其首發管線 AGLE-102 是由使用 Aegle 專利技術從同種異體人骨髓間充質干細胞中分離出來的天然細胞外囊泡組成，是一種復合物，包括外泌體。2023 年 8 月，Aegle 宣布已完成AGLE-102 治療嚴重二度燒傷的 1/2a 期臨床試驗首例患者給藥。4.2 國內代表企業近年來外泌體的研發熱度正逐年遞增，國內已有不少于 46 家企業入局外泌體賽道，聚焦外泌體分離、提純、檢測、新藥研發、遞送、診斷

47、等業務。（以下排序不分先后）24（國內布局外泌體企業，圖源：醫麥客整理）25唯思爾康唯思爾康成立于 2021 年，是一家專注于外泌體醫藥的初創企業，成立之初就完成億元級種子輪融資，建立了工程化外泌體平臺 modEXO 平臺，并在此基礎上發展和優化了新一代 RNA 功能性遞送技術 dilEVry，積極探索和推進外泌體技術在藥物遞送和疫苗開發等領域的廣闊應用?；谶@些平臺，唯思爾康計劃按照腫瘤、肝臟相關適應癥、肺部相關適應癥、以及消化系統相關適應癥逐步布局研發管線。（在研管線，圖源：官網）8 月 26 日，唯思爾康實現了通過外泌體高效遞送 siRNA 貨物的概念驗證，相關實驗數據已經以題為“利用細

48、胞外囊泡在體外和體內高效遞送 siRNA”的技術文章公開發表在國際著名網絡期刊 BioRxiv(DOI:10.3390/genes11040351)并收到多個期刊的邀稿發表。8 月 24日，唯思爾康與海隆生物達成戰略合作，共同開發動物外泌體疫苗。恩澤康泰26恩澤康泰成立于 2017 年，是一家致力于外泌體技術開發與臨床轉化的創新公司。一方面基于自主知識產權的平臺（Exoomics、ModiExo）提供領先的生命科學研究服務，另一方面基于核心知識產權的工程化外泌體平臺（Echosome）進行外泌體創新藥研發。恩澤康泰現已建立完整的外泌體生產和質量表征評價體系，并啟動國內首個外泌體 GMP中試車間

49、建設。公司研發管線主要涵蓋腫瘤免疫、神經及罕見病等領域。6 月 30 日，與唐頤控股舉行了戰略合作簽約儀式，共同推動干細胞外泌體規?；慨a、質控及臨床應用治療領域的研究發展。艾棵頌生物艾棵頌生物成立于 2020 年，專注于干細胞外泌體技術研發與產業轉化。其基于干細胞外泌體技術平臺所積累的豐富經驗，建立了 iPSC 規?；瘮U增培養技術和先進的外泌體檢測及分析技術建立了標準化的外泌體生產的質量控制體系。2023 年 3 月，艾棵頌與中盛溯源簽署總額逾千萬的合作協議，以開發 iPSC 來源外泌體藥物。這是國內首個 iPSC CDMO合作。樂土丹倫樂土科技集團旗下的樂土丹倫生物是國內六大干細胞外泌體治

50、療研究平臺之一，聚焦干細胞外泌體抗衰修復產品的開發，現有研究管線包括了干細胞外泌體皮膚抗衰、脫發修復等項目。亦諾微27亦諾微成立于 2015 年，是一家專注于臨床需求導向的抗腫瘤與其他疾病的藥物載體開發的平臺型生物技術公司，致力于通過自主知識產權精準基因工程化技術，利用藥物天然遞送機制，研發新一代復制和非復制型皰疹病毒載體及外泌體遞送載體。截至 2021 年，亦諾微醫藥已經完成了 3 個工程化外泌體產品的概念驗證（POC）。目前其官網披露了 6 款候選產品，針對非腫瘤的新藥并覆蓋大健康領域。3 月 20 日，亦諾微宣布與 Cytiva 與達成戰略合作，雙方將在溶瘤病毒、腫瘤疫苗和生物工程化外泌

51、體藥物領域攜手，共同打造從工藝研發到 GMP 生產階段的全周期技術平臺，聯手開發創新工藝和培養專業技術人才，更好更快地讓新型療法惠及全球腫瘤和癌癥患者。（在研管線，圖源：官網）紐蘭生物紐蘭生物專注于真菌及植物外泌體提取的關鍵技術，及以外泌體為載藥平臺的生物醫學應用研究，通過外泌體裝載小分子化學藥、核酸和蛋白藥物，從而實現抗腫瘤、抗感染等治療目的，是國內首家聚焦植物外泌體量產及轉化的公司。據悉，紐蘭生物的 ATLaS 平臺已實現單批百公斤以上植物原料的外泌體提純中試生產線，每周可生產公斤級高純度、穩定性極高的外泌體干粉作為藥學活性成分（API）或納米載體用途，其成本僅為細胞培養來源外泌體的千分之

52、一左右?；?ATLaS 和 SMDiS 平臺，公司已經布局了四條核心藥物管線，覆蓋腫瘤免疫療法（Sting激動劑+外泌體）、抗纖維化、代謝疾病、病毒感染等領域。艾賽生物28廈門艾賽生物科技有限公司成立于 2013 年，是一家專注于干細胞與再生醫學研究以及外泌體載藥平臺研究為核心的生物高新技術企業。其研發方向為兩大模塊：干細胞與再生醫學研究模塊、外泌體載藥平臺研究模塊。在外泌體載藥平臺研究模塊，艾賽生物進行大量科技創新與專利布局，專利囊括了外泌體分離存儲、外泌體靶向修飾、外泌體制劑制備等適用性廣實用性強的專有技術。安齡生物安齡生物是一家致力于開發突破性細胞療法的科技型企業，利用兼具量產和普適性

53、的ANEXT Super Delivery 及 ANEXT Smart Ex 獨有技術模塊，搭建了從研發到生產實現全鏈路技術覆蓋的細胞合成生物學制造平臺。通過全新發現“天然馴化”的 Exosomes 細胞外泌體，進行工程化的生產，實現新藥開發及改變藥物遞送的常規法則。開發致力于炎性損傷修復的細胞外泌體治療管線，及癌癥治療的產品管線的現貨型細胞產品。2023 年 8 月 11 日，安齡生物和國藥集團成都信立邦生物制藥在成都舉行了簽約儀式。通過簽約，首次實現創新生物科技企業與傳統醫藥企業的緊密合作，開創細胞外泌體技術賦能傳統化藥先河。易諾維生物易諾維生物醫學研究院主要技術研究方向為基因編輯技術、細

54、胞技術、合成生物學技術三個領域，以干細胞核心技術為紐帶，瞄準細胞治療、細胞儲存、抗癌抗衰老及醫美保健四個目標應用市場持續發力。在外泌體領域，易諾維主要從事基因工程化修飾，將抗體基因與外泌體表面抗原基因融合，并進行多抗、多位點的工程化修飾，提高抗體外泌體的有效性。其在研課題“雙特抗外泌體項目”旨在通過雙特抗靶向外泌體的基因修飾技術、外泌體純化技術、3D 細胞培養技術等優勢，從根本上解決 CAR-T 療法在治療過程中的一系列缺陷。29齊魯細胞治療齊魯細胞治療成立于 2011 年，以干細胞和免疫細胞技術為核心支撐，主要開展細胞技術的臨床科研與轉化服務、CAR-T 等免疫細胞產品、拓展成人細胞存儲業務

55、、開發新型細胞衍生物系列產品，提供個體化治療方案。該公司打造了干細胞外泌體的制備和檢測平臺，未來將在呼吸、生殖、血液、消化、神經以及皮膚疾病的治療中發力。茵冠生物茵冠生物成立于 2013 年，是一家致力于細胞與基因治療領域，聚焦于干細胞創新藥物及聯合療法，集研究、開發、轉化及應用的高科技企業。在外泌體領域，茵冠生物擁有外泌體規?；苽浼夹g（winExm）、藥物偶聯技術（winLiK）、靶向修飾技術（winExt），擁有 10 余項突破性的專有技術，建立了規?；饷隗w制備體系。9 月 11 日，茵冠生物與中山大學簽訂合作，共同開展 mRNA 藥物載藥系統（外泌體）研究課題。此前，中山大學已有用于

56、治療干眼癥的臍帶來源間充質干細胞來源的外泌體 IIT研究。30呈諾醫學呈諾醫學成立于 2017 年，其擁有國際領先的自研技術平臺，是國內首家將 iPSC 技術和CAR-NK技術推進到IND階段的企業。目前呈諾醫學已經完成構建外泌體合成工程細胞株，取得了 4 項外泌體基因遞送技術相關專利。（已獲得專利，圖源：官網）星塵生物星塵生物成立于 2018 年，專注于創新型細胞免疫治療產品的臨床轉化，并致力于為癌癥患者提供下一代的細胞治療產品。該公司已經開發了四個主要技術平臺，助推CAR-T細胞、TCR-T 細胞、外泌體等療法的研發。思珀生物思珀生物是全球第一家專注于開發細胞衍生的蛋白補充創新療法與相關遞

57、送工具的公司。31該公司核心團隊借助于在納米載體與新藥開發方面的成功經驗與對 EV 的深度認識，針對現有蛋白補充療法尚未解決的問題，設計并開發了自主知識產權的 CNP（細胞納米穿孔）裝載技術平臺。此創新技術主要解決幾個問題：（1）可直接生產出裝載在細胞外囊泡內的天然蛋白物質；（2）可將裝載效率提高 1000 倍以上；（3）EV 可靶向給藥至特定器官，而 LNP 等方式無法做到這一點；（4）具有低免疫原性，這規避了 LNP 和 AAV 等遞送載體的高免疫原性缺陷?？贫骼锼箍贫骼锼故腔诮K先聲藥業的原轉化醫學與創新藥物國家重點實驗室外泌體載藥技術平臺，創立的平臺類生物技術公司。聚焦外泌體靶向遞送

58、能力的建立，特別是核酸類藥物透腦及腫瘤組織靶向遞送；同時，關注老年人所面臨的廣闊的、未被滿足臨床治療需求，利用間充質干細胞來源外泌體（天然外泌體）獨立開展創新藥開發?？贫骼锼股锉兄白屔L久更健康”的愿景，致力于解決創新藥開發遇到的藥物靶向遞送瓶頸的同時，推動天然外泌體藥物的臨床轉化。原生生物原生生物依托于新加坡國立大學 iHuman 國際干細胞與再生醫學產業聯盟的專家技術平臺，致力于推動人體干細胞分化技術及臨床應用。有報道，原生生物的間充質干細胞外泌體 PSC-MSC-Exo 處于 IIT 研究，用于治療干眼癥。翊博生物翊博生物依托自主知識產權 CelArts-DC 技術平臺，在多個

59、領域開展細胞技術自主研發，包括 DC 細胞、Ta 細胞、T 細胞、NK 細胞、DC 細胞外泌體等。目前，翊博生物已自主掌握多項細胞制備工藝及質控方法，完成免疫細胞在數十種臨床適應癥的探索性研究試驗。32愛科盛博生物愛科盛博生物由北卡羅來納教授 Ke Cheng 博士于 2021 年成立并建立中美兩國研發團隊，致力于開發外泌體療法和各種疾病的新型藥物輸送載體。潤基生物潤基生物成立于 2016 年，是國內專業從事外泌體研發和生產的供應商，已研制出針對外泌體研究用系列產品，并且可以提供專業的外泌體科研技術服務。另外，潤基生物正積極研發外泌體靶向（表面修飾）及藥物上載系統。思珞賽生物思珞賽生物成立于

60、2019 年，專注于新型納米藥物，尤其是外泌體相關創新藥物的研發和應用，并致力于外泌體本身及其作為藥物遞送載體的創新技術開發和臨床應用轉化。此外，基于專業和完善的 TAXY 外泌體研究平臺，思珞賽生物可對外提供外泌體領域的科研 CRO 服務和臨床 CDMO 服務。杰凱生物杰凱生物是以外泌體研究、外泌體 CDMO 服務、外泌體載藥為一體的科研技術創新企業，目前擁有多項外泌體相關專利，已與山東大學藥學院、南模生物等院校和機構達成合作關系，開展外泌體純化、外泌體載藥的設計和制備工作。國典醫藥科技33國典醫藥是以誘導多能干細胞和外泌體為核心技術，以神經系統疾病和自身免疫性疾病為主要適應癥的創新藥物研發

61、和服務公司，在神經系統疾病和自身免疫性疾病的研發進展國際領先。2023 年 2 月，國典醫藥自主研發的 iPSC 外泌體藥物滴鼻液（GD-iEXo-002）的首個臨床研究“GD-iEXo-002 治療難治性局灶性癲癇的安全性、耐受性及初步有效性的探索性臨床研究”順利啟動，這是國內首個 iPSC 外泌體的臨床研究項目。與此同時，4 月 12 日，該公司自主研發的誘導多能干細胞外泌體的第 2 項臨床研究“GD-iExo-001 治療特應性皮炎的安全性、耐受性及初步有效性的探索性臨床研究”順利啟動。這也是國際首個誘導多能干細胞外泌體治療特應性皮炎的臨床研究項目。宇玫博生物宇玫博生物成立于 2015

62、年，是一家專業化外泌體藥物遞送和試劑方案的供應商，擁有2000 平米 GMP 標準廠房。業務范圍涉及新型藥物載體的研發、外泌體規?；峒兒蜕a、外泌體診斷試劑研發、外泌體相關產品的銷售等。志恒生物志恒生物創立于 2022 年，該公司起源于宇玫博生物，是一家專注于外泌體原料研發、制造的高科技企業。目前，志恒生物現有標準化 GMP 車間 2000 余平米，已在江蘇蘇州、上海浦東、浙江紹興分別設有醫藥研發中心、營銷中心、生產中心，形成了以“外泌體”為核心的藥物研發、原料、制劑、試劑等業務板塊。青蓮百奧青蓮百奧是一家專注于蛋白質組學檢測的創新性平臺型 CRO 企業，聚焦于血液、外泌體、組織切片、單細胞

63、等樣品，擁有蛋白樣本的獨創性納米磁珠富集技術、全流程前處理智能34機器人及全自動大數據分析系統。微納核酸生物微納核酸生物成立于 2018 年，是一家為臨床前試驗研究提供高質量的 RNA 納米顆粒產品的商業公司，提供 RNA 納米顆粒、外泌體、外泌露及突變型 T7 轉錄酶、修飾核酸合成、外泌體提取鑒定、特殊稀缺性核苷化合物的定制合成等產品及服務。外泌體科技天津外泌體科技是以外泌體藥物裝載及靶向輸送為主的生物醫藥高科技企業，布局了外泌體載藥及靶向輸送平臺建設、外泌體原料開發、醫療器械創新研發三大業務板塊，著力構建以高效穩定的藥物偶聯專利技術為核心的 EXC 載藥平臺、以外泌體自組裝靶向引導技術為核

64、心的 TAD 載藥平臺，建立外泌體產業競爭壁壘。匯芯生物匯芯生物是由外泌體領域知名科學家和產業專家共同創立的國家高新技術企業，致力于推動外泌體在癌癥早期診斷和治療領域的研究及應用，開發全球領先的生物醫療技術，滿足臨床的迫切需求，并不斷提升產品的自動化、智能化以攻克外泌體診斷和治療領域的關鍵瓶頸技術。至今，匯芯生物已申請 50 余項專利，并推出了全球第一款非標記自動化外泌體提純系統EXODUS。2023 年 1 月，匯芯生物宣布完成數千萬元 Pre-A+輪融資。億航生物35億航生物是由外泌體行業中的上海億微生物和江蘇貝格爾生物合并重組后成立，擁有自主知識產權的外泌體分離平臺和基于數千例大規模多中

65、心臨床研究的多個管線，包括神經退行性疾病早期血液診斷、腫瘤早期診斷和晚期治療動態監測。2023 年 4 月，億航生物正式開業。中科易微科技中科易微科技成立于 2022 年，其聚焦腫瘤和神經退行性疾病的精準醫療，建立了國內領先的外泌體高效捕獲和精準檢測的通用技術平臺，致力于為重大疾病早診和精準診斷提供系統化產品和服務。2023 年 11 月，中科易微科技完成了千萬元天使輪融資。碳碼科技碳碼科技成立于2017年，致力于為生命科學、疾病診斷、藥物研發等相關領域提供智能化、自動化的解決方案，在細胞的圖像識別、單細胞測序及腫瘤細胞特征識別、微流控芯片流體精確控制等方面積累了豐富的經驗。泌碼科技泌碼科技成

66、立于 2017 年，擁有鄰近編碼技術（PBA），采用高通量、多重免疫檢測，能夠同時對于 90 個樣本、200 多種蛋白進行分析，結合嚴格的驗證程序與質控流程，以提供可靠的數據。36爾瑞鑫悅爾瑞鑫悅成立于 2021 年，專注于外泌體相關技術的研發與應用，致力于通過科技創新推動生命健康領域的發展。爾瑞鑫悅成功搭建了腦源性外泌體靶向富集平臺，并憑借此項創新技術平臺與宣武醫院達成戰略合作，成功獲得北京市衛生健康委發起的“優促計劃”項目的資助。此外，公司的首款靶向外泌體二類診斷試劑產品也順利通過了北京市創新醫療器械產品的資格審批，目前正在創新通道的優先支持下快速推進注冊性臨床試驗等相關工作。晟燃生物晟燃

67、生物科技以工程化細胞外囊泡的制備與捕獲、細胞外囊泡來源的多組學檢測和數據分析以及細胞靶向給藥為核心技術，以腫瘤來源細胞外囊泡的核酸、蛋白檢測試劑盒，抗腫瘤蛋白藥和免疫治療新靶點單抗藥為核心產品，以為患者提供最優的腫瘤診斷和治療方案為核心愿景。37第六章 監管政策當下，外泌體行業的監管體系尚未健全，不過隨著行業的逐步發展，相關的規定也正在逐步完善中。在美國，2019 年 12 月，FDA 曾發布關于外泌體產品的公共安全通知，該通知提出，用于治療疾病的外泌體需要按照公共衛生服務法和聯邦食品藥品和化妝品法作為藥品和生物制品進行監管，并需接受上市前審查和批準要求。在歐盟，外泌體療法受歐洲藥品管理局（E

68、MA）監管，干細胞外泌體當做先進治療藥物產品（ATMP）管理；在英國，外泌體療法受英國藥品和保健產品監管機構（MHRA）監管。另外，在 2019 年，新加坡細胞外囊泡臨床研究與轉化學會（SOCRATES)、國際細胞外囊泡學會（ISEV)、國際細胞與基因治療學會（ISCT）、國際輸血學會（ISBT)等四個學會的專家聯合發表了Defining mesenchymal stromal cell(MSC)-derived small extracellular vesicles for therapeutic applications，提出了對于干細胞來源的外泌體應建立可定量化評價其生物學特性的方法及

69、參考物質，為干細胞來源外泌體的治療研究與應用提供了指導性建議。在國內，NMPA 當前對于外泌體的審批與應用尚無明確指導，但行業內已經相繼出臺了與外泌體相關的團體標準。如中國研究型醫院學會細胞外囊泡研究與應用專業委員會（CSEV）在 2022 年第六屆細胞外囊泡基礎與臨床轉化研究高峰論壇上發布過人間充質干細胞來源的小細胞外囊泡（T/CRHA 001-2021）和人多能干細胞來源的小細胞外囊泡（T/CRHA 002-2021）兩項全國團體標準。中國細胞生物學學會公布了人干細胞來源細胞外囊泡制備通用要求（T/CSCB 00072022）。2022 年，由深圳市健康產業發展促進會、深圳市保健協會牽頭編

70、制的細胞外泌體通用技術要求團體標準正式發布實施。該團體標準在研發、生產、儲存和運輸等多個環節的技術詳細規范，規定了細胞外泌體的原材料和輔料的分類和信息標識要求、關鍵質量屬性、檢驗方法、檢驗 規則，以及標簽、貯存等方面的通用的基本要求，適用于細胞外泌體的生產和檢測的最共性要求。同為 2022 年，上海市閔行區中小企業協會發布了外泌體提取試劑盒通用要求（T/SHMHZQ 0032022）。上海市生物醫藥行業協會也結合國內外研究進展和參編單位的實踐經驗，制定了間充質干細胞外泌體質量控制標準（T/SBIAORG 001-2023），并于382023 年 3 月 27 日起正式實施。該團體標準規定了間充

71、質干細胞外泌體的質量控制方法，適用于間充質干細胞外泌體的制備、儲存、運輸和應用等多個環節的質量控制。外泌體相關指南發布和標準的不斷完善，將進一步推動其在疾病治療和更多領域的應用。同時，發展著的外泌體行業所存在的復雜性和特殊性對藥品監管和臨床監管都會不斷提出新的要求，相關規定也將與時俱進，在實踐中積累經驗。參考資料：1、EXOSOMES:THE RISING STAR IN DRUG DELIVERY AND DIAGNOSTICS2、全國團體標準信息平臺 http:/ exosomes for targeted drug delivery（DOI:10.7150/thno.52570）7、ht

72、tps:/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/附錄：人間充質干細胞來源的小細胞外囊泡（T/CRHA 001-2021）人干細胞來源細胞外囊泡制備通用要求（T/CSCB 00072022）外泌體提取試劑盒通用要求（T/SHMHZQ 0032022）人多能干細胞來源的小細胞外囊泡（T/CRHA 002-2021）細胞外泌體通用技術要求間充質干細胞外泌體質量控制標準（T/SBIAORG 001-2023）Minimal information for studies of extracellular vesicles(MISEV2023)：From basic to advanced a

73、pproaches39免責聲明 本報告中的信息均來源于已公開的資料，所涉及資料的來源及觀點的出處皆被本公司認為可靠，但本公司不對其準確性或完整性做出任何保證。本報告僅限行業技術交流參考之用，非商業化用途。在任何情況下，本報告所涉及內容、觀點或建議并未充分考慮相關個人或企業的特定狀況，不應被視作研發、投資和商業化等用途的參考建議。本公司也不會因接收人收到、閱讀或關注自媒體推送本報告中的內容而視其為客戶。本公司及雇員對接收人使用本報告及其內容而造成的一切后果不承擔任何法律責任。本報告反映的不同觀點、見解及分析方法，并不代表醫麥客的立場；報告所載資料、意見及推測僅反映本公司于發布本報告當日的判斷，醫麥客可隨時進行更改且不予通告。接收人若發現信息有誤，可聯系本公司建議修改或刪除，本公司將在報告的更新版本中進行校正，因修改后的信息未作進一步核實，也僅供參考。本報告版權及最終解釋權歸醫麥客旗下“星耀研究院”所有。未獲得事先書面授權，任何機構和個人不得對本報告進行任何形式的翻版、復制和發布。如引用須注明出處為“星耀研究院”，且不得對本報告進行有悖原意的引用、刪節和修改。未經授權刊載或者轉發本報告的，本公司將保留向其追究法律責任的權利。星耀研究院