2024蛋白質降解劑發展現狀及海內外重點標的分析報告（45頁）.pdf

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1、 2024 年深度行業分析研究報告 內容目錄內容目錄 全新作用機制，蛋白質降解劑具有革命性潛力.5 蛋白質降解劑顛覆傳統藥物占位驅動的作用模式.5 蛋白降解劑核心應用場景：小分子抑制劑耐藥+傳統抑制劑難成藥靶點.6 蛋白質降解領域重磅交易頻現.7 PROTAC 與分子膠領跑蛋白降解劑研發.9 人工智能（AI）賦能分子膠水和 PROTAC 研發.10 蛋白降解劑以腫瘤和自免做為切入點，多靶點全面布局.11 ARV-471 治療 ER+乳腺癌開啟 III 期臨床，PROTAC 概念驗證迎來重要時刻.13 ARV-766 在 LBD 突變去勢抵抗性前列腺癌患者中展現潛力.16 蛋白質降解劑進軍自免領

2、域.20 分子膠水靶點范圍正逐步拓展.24 海外重點標的.27 Arvinas：全球 PROTAC 藥物研發的先行者，ER和 AR PROTAC 進度全球領先.27 Kymera：差異化布局自免領域，與賽諾菲達成戰略合作.28 Nurix：重點關注血液瘤領域產品數據，早期管線包含抗體降解劑偶聯物.29 BMS：大型 MNC，全球分子膠水領域的領軍者.31 國內重點標的.33 百濟神州：BTK PROTAC 具備 BIC 潛力，致力于填補 BTK 抑制劑耐藥未滿足需求.33 恒瑞醫藥：國內創新藥龍頭企業，靶點布局采取 fast-follow 策略.34 海思科：差異化布局 EGFR、AR-V7

3、等靶點.34 諾誠健華：聚焦于血液瘤領域.35 海創藥業：布局 AR、ER PROTAC.35 開拓藥業：開發外用型 PROTAC，治療雄激素性脫發、痤瘡等.36 晶泰科技：AI 平臺助力 PROTAC 研發.37 投資建議.38 附錄.38 挑戰與機遇并存，PROTAC 及分子膠仍有升級空間.38 風險提示.46 圖表目錄圖表目錄 圖表 1：蛋白降解劑具備獨特的作用機制.5 圖表 2：PROTAC 兼具小分子及生物藥的優勢.6 圖表 3：BTK PROTAC 在 BTK 抑制劑耐藥患者中仍然有效.6 圖表 4：體外實驗證實 KRAS G12D PROTAC 其對于腫瘤細胞的抑制活性是抑制劑的

4、 20 倍.7 圖表 5：動物實驗證實 PROTAC 可實現 tau 蛋白的降解.7 圖表 6：2019 年以來蛋白降解領域重磅交易頻現.8 圖表 7：PROTAC 是一種高度模塊化的技術平臺.9 圖表 8：分子膠水可誘導不同目標蛋白發生相互作用.9 圖表 9：分子膠水與 PROTAC 各有優劣.10 圖表 10：人工智能（AI）在蛋白降解劑研發中應用潛力大.11 圖表 11：處于臨床階段的 PROTAC 藥物靶點、適應癥不斷拓展（截至 2024 年 8 月 6 日）.12 圖表 12：美國 2024 年乳腺癌新發人數約 31 萬.13 圖表 13：中國 2022 年乳腺癌新發人數約 35 萬

5、.13 圖表 14：內分泌治療、CDK4/6 抑制劑為 HR+乳腺癌的標準護理方案.13 圖表 15：ARV-471 單藥治療經治乳腺癌患者 II 期臨床數據與主要競爭對手非頭對頭比較療效占優.14 圖表 16：ARV-471 聯合 palbociclib 在 CDK4/6 經治患者中展現出 BIC 潛力.15 圖表 17：Arvinas 致力于推動 ARV-471 覆蓋 ER+乳腺癌全人群.16 圖表 18：ER+乳腺癌市場空間大.16 圖表 19：前列腺癌發病人數呈現上漲趨勢.17 圖表 20：mCRPC 可選后線治療方案較為有限.18 圖表 21：ARV-766 致力于覆蓋更多不同基因型

6、的患者.19 圖表 22：ARV-766 在 LBD 突變患者中具有應用潛力.19 圖表 23：去勢抵抗性前列腺癌潛在市場規模大.20 圖表 24：全球特應性皮炎患者數量不斷增加.20 圖表 25：中國按程度劃分的發病率、患者數量（百萬）.20 圖表 26：靶向藥主要應用于中重度特應性皮炎患者.21 圖表 27：KT-474 治療特應性皮炎展現出差異化優勢.22 圖表 28：KT-474 需要 2 周時間才能使健康受試者皮膚中的 IRAK4 水平下降至最低點.22 圖表 29：2023 年度普利尤單抗銷售額達到 116 億美元.23 圖表 30：化膿性汗腺炎可選療法較少.23 圖表 31：早期

7、臨床數據顯示 KT-474 與阿達木單抗治療化膿性汗腺炎患者療效接近.24 圖表 32：2028 年全球化膿性汗腺炎治療藥物的市場規模有望達到 8.7 億美元.24 圖表 33：多款靶向 IKZF1 和 IKZF3 的分子膠水在末線血液瘤中展現初步活性.25 圖表 34：臨床階段分子膠水靶點主要集中于 IKZF1/3 和 GSTP1（截至 2024 年 8 月 6 日）.26 圖表 35：來那度胺峰值銷售額達到 128 億美元.27 圖表 36：Arvinas 達成 PROTAC 領域多個全球首次成就.27 圖表 37：Arvinas 在研管線豐富.28 圖表 38：Kymera 擁有一體化蛋

8、白降解劑研發平臺 Pegasus.29 圖表 39：Kymera 在自免領域布局廣泛.29 圖表 40：公司擁有完善的一體化藥物研發技術能力.30 圖表 41：Nurix 核心管線為 BTK 降解劑.31 圖表 42：BMS 蛋白質降解劑研發策略.32 圖表 43：BMS 處于臨床階段的蛋白降解劑類核心管線.33 圖表 44：BTK PROTAC 有望覆蓋 BTK 抑制劑耐藥患者.33 圖表 45：百濟神州 BTK 降解劑已啟動 II 期臨床.34 圖表 46：恒瑞醫藥在靶向蛋白降解藥物靶點的選擇上采取 fast-follow 策略.34 圖表 47：海思科致力于為現有抑制劑耐藥患者提供新選擇

9、.35 圖表 48：諾誠健華 ICP-490 已在國內啟動 I 期臨床.35 圖表 49：海創藥業布局 AR、ER PROTAC（截至 2024 年 10 月 14）.36 圖表 50：開拓藥業差異化布局 AR-PROTAC.37 圖表 51：公司 AI 模型具備良好的三元復合物構建能力.37 圖表 52：公司可借助 AI 輔助篩選 linker.37 圖表 53：不同 E3 酶的分布具有組織特異性.39 圖表 54：E3 酶配體正不斷拓展.40 圖表 55：開發共價 E3 酶配體是 PROTAC 潛在的升級方向.41 圖表 56：LYTAC 是一種基于溶酶體途徑的蛋白降解劑.42 圖表 57

10、：PEG 鏈是 PROTAC 研發中常用的柔性 linker.43 圖表 58：抗體-PROTAC 偶聯物示意圖.44 圖表 59：光控 PROTAC 可賦予 PROTAC 時間、空間選擇性.45 全新作用機制，蛋白質降解劑具有革命性潛力 蛋白質降解劑蛋白質降解劑顛覆傳統藥物占位驅動的作用模式顛覆傳統藥物占位驅動的作用模式 傳統的小分子以及抗體等主要是通過長時間與特定蛋白質特異性結合進而抑制其活性來發揮作用，這種作用機制被稱為“占位驅動（occupancy-driven）”。相比之下，蛋白質降解劑具備完全不同的作用模式，蛋白質降解劑可以誘導 E3 酶（或其他可引發目的蛋白降解的酶）與目標蛋白在

11、空間上發生鄰近，進而引發目標蛋白被降解這一事件，屬于“事件驅動(event driven)”。不同的作用模式使得蛋白質降解劑具備所需劑量低、可靶向難以成藥靶點、有望克服小分子耐藥等優勢：占位驅動模式要求藥物劑量必須足夠使細胞內的靶點蛋白被飽和，而事件驅動模式下藥物并不需要長時間與目標蛋白結合，可循環使用，理論上所需劑量更低。占位驅動模式要求藥物與目標蛋白具有較強的親和力，大部分靶點蛋白由于缺乏疏水口袋或者明確的活性中心導致相應的小分子抑制劑開發困難，實際上，大約 85%已知的疾病蛋白被認為是傳統小分子藥物難以靶向的。事件驅動模式對配體與目標蛋白間親和力的要求相對較低，因此被視為具備靶向難以成藥

12、靶點的潛力。占位驅動模式無法抑制腳手架蛋白的功能，事件驅動可以很好地彌補這一缺陷。傳統小分子易發生突變耐藥，靶向蛋白基于不同的作用模式有望為小分子耐藥的患者提供新的治療選擇。圖表圖表1 1：蛋白降解劑具備獨特的作用機制蛋白降解劑具備獨特的作用機制 來源：Curr Opin Chem Biol.2019 Jun;50:111-119，國金證券研究所 蛋白降解劑同時兼具傳統小分子抑制劑和大分子藥物的優勢。與小分子抑制劑相比，蛋白降解可以用來靶向不可成藥蛋白并破壞腳手架蛋白的功能，與抗體和抗體藥物偶聯物（ADC）相比，蛋白質降解劑具備可以開發口服制劑，靶向細胞內靶點的優勢，與小核酸藥物相比，蛋白質降

13、解劑組織滲透性，與基因編輯藥物相比，蛋白降解劑沒有引發基因組改變的風險。圖表圖表2 2：PROTACPROTAC 兼具小分子及生物藥的優勢兼具小分子及生物藥的優勢 來源：Signal Transduct Target Ther.2019 Dec 24;4:64，國金證券研究所 蛋白降解劑核心應用場景：小分子抑制劑耐藥蛋白降解劑核心應用場景：小分子抑制劑耐藥+傳統抑制劑傳統抑制劑難成藥靶點難成藥靶點 小分子抑制劑在臨床上有著重要的地位，限制其長期使用的一大缺點是多數抑制劑容易發生耐藥。蛋白降解劑可基于針對特定靶點的小分子抑制劑進行設計，不同的作用機制、相對低的親和力要求使得其可能對發生了耐藥突變

14、的患者仍然有效：BGB-16673 是百濟神州開發的 BTK PROTAC，目前正在開展針對復發/難治套細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病的 II 期臨床，I 期臨床入組的患者中 94%曾接受過 BTK 抑制劑治療，32%存在 BTK 突變，BGB-16673 在重度經治的 B 細胞淋巴瘤患者（中位治療線數為 4）中的ORR 為 57%，其中 CLL/SLL 亞組的 ORR 達到 72%，證明其對于 BTK 抑制劑耐藥的患者仍然有效。圖表圖表3 3：BTK PROTACBTK PROTAC 在在 BTKBTK 抑制劑耐藥患者中仍然有效抑制劑耐藥患者中仍然有效 來源：Preliminary Effi

15、cacy and Safety of the Bruton Tyrosine Kinase Degrader BGB-16673 in Patients With Relapsed or Refractory CLL/SLL:Results From the Phase 1 BGB-16673-101 Study 國金證券研究所 許多靶點蛋白由于功能界面平坦且缺乏用于配體相互作用的明確口袋，抑制劑開發難度大，被歸于“不可成藥”靶點，常見的不可成藥靶點包括：KRAS、p53，Myc、NF-B 等，蛋白小分子小分子單抗單抗siRNAsiRNACRISPRCRISPR蛋白降解劑蛋白降解劑靶向細胞內的

16、靶點組織滲透能力低低靶向僅具備腳手架功能的蛋白減少致病蛋白含量口服生物利用度 降解劑基于“事件驅動”而非“占位驅動”的獨特的作用模式使其有望靶向傳統抑制劑難以靶向的靶標。例如，Arvinas 曾報告過一款靶向 KRAS G12D 的 PROTAC，體外研究顯示其對于腫瘤細胞的抑制活性是抑制劑的 20 倍。圖表圖表4 4：體外實驗證實體外實驗證實 KRAS G12D PROTACKRAS G12D PROTAC 其對于腫瘤細胞的抑制活性是抑制劑的其對于腫瘤細胞的抑制活性是抑制劑的 2020 倍倍 來源：Arvinas 投資者演示，國金證券研究所 Tau 蛋白過度磷酸化和聚集是阿爾茨海默癥的重要臨

17、床特征，tau 蛋白也因此成為阿爾茲海默癥藥物研發的關鍵靶點，由于 Tau 蛋白單體是一種無序的結構，缺乏與小分子藥物結合的口袋，因此抑制劑難以靶向，過往抑制劑的研發思路更多是通過靶向與 tau 蛋白修飾相關的酶如磷酸酶、糖基轉移酶等來間接作用于 tau 蛋白，而 PROTAC 有望為研究人員提供一種可直接靶向 tau 蛋白的小分子藥物的研發思路，Arvinas 研發團隊此前已在動物模型上驗證了使用 PROTAC 降解可溶性 tau 蛋白的可能性。圖表圖表5 5：動物實驗證實動物實驗證實 PROTACPROTAC 可實現可實現 tautau 蛋白的蛋白的降解降解 來源：Heterobifunc

18、tional Degrader Molecules that lead to the clearance of Pathologic Proteins in Neurodegeneration，國金證券研究所 蛋白質降解領域重磅交易頻現蛋白質降解領域重磅交易頻現 自 2019 年起蛋白降解領域每年都會達成多項交易。2019 年，靶向蛋白降解領域的明星企業 Arvinas 旗下兩款在研 PROTAC ARV-471(靶向雌激素受體 ER)、ARV-110（靶向雄激素受體 AR）先后啟動臨床實驗，引發了 MNC 對靶向蛋白降解領域的關注，輝瑞、羅氏、默克、默沙東、BMS 等大型 MNC 先后進行相

19、應布局。隨著 2022 年 12 月 ARV-471 的 III 期臨床研究啟動，靶向蛋白技術這一技術平臺正進入概念驗證的關鍵性階段，關注度有望進一步提升。圖表圖表6 6：20192019 年以來蛋白降解領域重磅交易頻現年以來蛋白降解領域重磅交易頻現 來源：各公司官網，醫藥魔方，國金證券研究所 出讓方出讓方受讓方受讓方時間時間藥物藥物商業條款商業條款Pinetree阿斯利康2024.7EGFR降解劑 4500 萬美元的預付款和近期付款+額外的開發和商業里程碑付款，總交易價值超過 5 億美元，以及全球凈銷售額的分級特許權使用費達歌生物武田2024.5多個分子膠首付款和潛在里程碑共計最高可達12億

20、美元+股權投資Arvinas諾華2024.4ARV-766（AR PROTAC）以及一款處于臨床前階段的AR降解劑AR-V71.5億美元的預付款+最高10.1億美元的里程碑付款+分級特許權使用費Nurix賽諾菲2024.4延長正在進行的開始于2019的合作，在此前協議的基礎上增加了兩年期限1500萬美元的延期費，并有資格獲得最高達17億7350萬美元的里程碑+潛在的未來許可付款+特許權使用費Nurix吉利德2024.4NX-0479（IRAK4）2000萬美元+高達4.25億美元的里程碑付款+特許權使用費C4 Therapeutics默克2024.3兩種針對關鍵致癌蛋白的靶向蛋白降解劑1600

21、萬美元的預付款+高達約 7.4 億美元的里程碑付款+特許權使用費C4 Therapeutics默沙東2023.12共同開發抗體-降解劑偶聯物1000萬美元的預付款+最高達約25億美元的潛在付款MonteRosa羅氏2023.1共同開發針對癌癥和神經系統疾病的分子膠5000萬美元的預付款+最高超過20億美元的里程碑付款+分級特許權使用費NurixSeagen(輝瑞)2023.9共同開發抗體-降解劑偶聯物 6000 萬美元的預付款+最高34 億美元的里程碑付款+未來的特許權使用費Proxygen默沙東2023.4多個分子膠降解劑預付款+最高25.5億美元的未來付款+特許權使用費EvotecBMS2

22、023.3進一步擴大在蛋白質降解領域的戰略合作，將合作關系再延長 8年2 億美元的預付款+高達50 億美元的里程碑付款+特許權使用費Kymera賽諾菲2022.12賽諾菲決定啟動KT-474（IRAK4）治療AD和HS的2期臨床/SyntheXBMS2022.1開發和商業化新的蛋白質降解小分子藥物預付現金和投資+最高5.5億美元的績效里程碑付款+特許權使用費A-AlphaBMS2022.8共同開發分子膠水/上海濟煜基因泰克（羅氏）2022.8JMKX002992（AR）6000萬美元首付款+最高可達5.9億美元里程碑付款+銷售額分成Proxygen默克2022.6分子膠4.95億歐元（5.54

23、億美元）的研發資金、多種里程碑付款和特許權使用費AmphistaBMS2022.5共同開發降解劑3000萬美元預付款+高達12.5億美元的里程碑付款Amphista默克2022.5開發治療腫瘤或自免的蛋白質降解劑4400萬美元首付款+高達 10 億美元的里程碑付款+中等個位數的特許權使用費Plexium艾伯維2022.4發針對神經系統疾病的新型靶向蛋白質降解(TPD)療法預付款、里程碑付款及分級特許權使用費Plexium安進2022.2合作開發兩款降解劑超過5億美元的里程碑付款，以及分層的個位數特許權使用費Lycia禮來2021.8針對自免與疼痛的蛋白質降解劑預付款3500萬美元+最高超過16

24、億美元的潛在里程碑付款Arvinas輝瑞2021.7ARV-471（ER)6.5億美元首付款+股權投資3.5億美元+最高14億美元里程碑付款珃諾生物輝瑞2021.12分子伴侶介導的靶向蛋白降解（CHAMP）技術/Nurix賽諾菲2021.1將合作范圍擴展至5個項目2200萬美元Kymera賽諾菲2020.6KT-474（IRAK4)1.5 億美元的預付款+最高超過 20 億美元的潛在里程碑+特許權使用費Frontier艾伯維2020.12開發降解劑支付5500萬美元的前期付款+最高超過10億美元的里程碑付款cullgen安斯泰來（羅氏）2020.12開發多種靶向蛋白降解劑3500 萬美元的預付

25、款+8500 萬美元可能的行權費用+最高超過 19 億美元的里程碑付款+特許權使用費Nurix賽諾菲2020.1雙方合作開發三款降解劑5500萬美元的預付款+高達約25億美元的里程碑付款+美國以外的特許權使用費Arvinas拜耳2019.6用于心血管疾病、腫瘤疾病、以及婦科疾病的治療和農業領域PROTAC首付款達1.1億美元Nurix吉利德2019.6共同開發一系列蛋白質降解劑4500萬美元的預付款+最高約23億美元的額外付款KymeraVertex2019.3合作開發蛋白質降解劑7000 萬美元的預付款，包括股權投資，以及合作中多達六個項目的潛在額外里程碑和特許權使用費C4 Therapeu

26、ticsBiogen2019.1Biogen 和C4T將共同研究潛在靶點，Biogen 將推進候選藥物的開發和潛在的商業化4.15億美元的預付款和潛在的未來里程碑付款，以及潛在的未來特許權使用費C4 Therapeutics羅氏2019.1合作開發治療癌癥的蛋白質降解劑總額超過9億美元的特許權使用費和潛在里程碑付款NurixCelgene（BMS）2015.9共同開發一系列蛋白質降解劑1.5億美元的首付款+股權投資+總額高達4.05億美元，以及未來全球銷售的分層個位數至低兩位數的特許權使用費Arvinas默沙東2015.4共同開發PROTAC4.34億美元的首付款+里程碑付款201520242

27、0232022202120202019 PROTACPROTAC 與分子膠領跑蛋白降解劑研發與分子膠領跑蛋白降解劑研發 目前蛋白降解劑進度靠前的兩種技術路徑是 PROTAC（Proteolysis-targeting chimera）、分子膠水，分子膠水代表藥物包括來那度胺（BMS），此前已獲批上市，但受限于分子膠水從頭研發難度較大，目前分子膠水靶點主要集中于 IKZF1/3（IKAROS 家族鋅指轉錄因子1/3）上，PROTAC 的代表藥物是 Arvinas 開發的 ARV-471（靶向雌激素受體 ER），目前正開展治療乳腺癌的 III 期臨床研究。PROTAC（Proteolysis-ta

28、rgeting chimera）是一種高度模塊化的藥物范式。PROTAC 是一種雙功能分子，由一個可以與目標蛋白特異性結合的配體和另一個可以招募 E3 泛素連接酶的配體借助合適的連接子（linker）連接在一起。PROTAC 進入細胞后可以誘導目標蛋白和 E3 連接酶在空間上互相靠近，從而導致目標蛋白被多聚泛素化修飾，隨后被運送至蛋白酶體降解。圖表圖表7 7：PROTACPROTAC 是一種高度模塊化的技術平臺是一種高度模塊化的技術平臺 來源：Arvinas 官網，國金證券研究所 分子膠水（molecular glue）是一類可以誘導目標蛋白發生相互作用的小分子實體。從機理上看，分子膠水可以誘

29、導形成目標蛋白-分子膠水-E3 酶（或其他酶）的三元復合物，在已被 FDA 批準的藥物中沙利度胺（Thalomid）及其類似物來那度胺（Revlimid）和泊馬度胺（Pomalyst）均屬于分子膠水。圖表圖表8 8：分子膠水分子膠水可誘導不同目標蛋白發生相互作用可誘導不同目標蛋白發生相互作用 來源：MCE 官網，國金證券研究所 PROTAC 研發路徑更加明確，分子膠水成藥性更好。從 PROTAC 的構造上不難看出，PROTAC 與 ADC 藥物均是雙功能分子，且均屬于高度模塊化的藥物范式，理論上僅需替換靶向目標蛋白或 E3 酶的配體即可開發出靶向不同蛋白的 PROTAC，同時也正如 ADC 可

30、以基于過往已獲批的抗體進行開發一樣，PROTAC可以基于以外已獲批的小分子藥物進行開發，這大大降低了 PROTAC 的研發難度。相比之下，分子膠水的研發十分困難，目前已獲批的三款分子膠水的具體作用機制是在其獲批后才被揭示的，如何重頭設計一款分子膠是業界有待解決的瓶頸問題。但是，由于 PROTAC 包含三個部分，因此其分子量顯著高于分子膠水，事實上，PROTAC 違反了傳統的“類藥五原則”，這導致分子膠水具備更好的成藥性。圖表圖表9 9：分子膠水與分子膠水與 PROTACPROTAC 各有優劣各有優劣 來源：J.Med.Chem.2021,64,15,1060610620，國金證券研究所 人工智

31、能（人工智能（AIAI）賦能分子膠水和）賦能分子膠水和 PROTACPROTAC 研發研發 蛋白降解劑作用機制獨特，形成“目標蛋白-PROTAC-E3 連接酶”三元復合物是 PROTAC 或分子膠水發揮功能的前提，但通過實驗逐個解析三元復合物結構繁瑣、復雜，人工智能（AI）可以用于對三元復合物的結構進行預測，進而加快 PROTAC 先導化合物的研發。除此以外，PROTAC 的連接子設計缺乏普適性原則，研究人員往往需要結合過往經驗構建大量的候選分子，再借助分子實驗進行篩選，晶泰科技（2228.HK）等企業通過收集多個PROTAC 公司報道的 Linker 結構構建了相應的連接子文庫，并可以基于自

32、身的 AI 學習能力生成數千種結構新穎的 Linker，有望簡化 PROTAC 分子的研發過程。2021 年 8 月 9 日，英矽智能與 PROTAC 龍頭企業 Arvinas 達成合作協議，將基于英矽智能的人工平臺來針對現有靶點和新靶點設計新的 PROTAC 分子。分子膠水分子膠水PROTACPROTAC作用機制與E3或目標蛋白結合誘發蛋白-蛋白相互作用同時結合目標蛋白和E3酶目標蛋白需要檢測可以預測研發策略過往主要是偶然發現理性設計特性單價二價連接子不需要需要分子量低高類藥五原則通常遵守通常不遵守靶標蛋白的結合口袋不是必須通常需要本報告來源于三個皮匠報告站（）,由用戶Id:93117下載,

33、文檔Id:178172,下載日期:2024-10-21 圖表圖表1010：人工智能（人工智能（AIAI）在蛋白降解劑研發中應用潛力大）在蛋白降解劑研發中應用潛力大 來源：各公司官網，國金證券研究所 蛋白降解劑以腫瘤和自免做為切入點，多靶點全面布局 PROTAC 主要圍繞腫瘤進行布局，靶點呈現多樣化趨勢。目前已進入臨床階段的 PROTAC 在靶點選擇上以相對成熟的腫瘤靶點為主，相關企業在 ER（雌激素受體）和 AR（雄激素受體）兩個靶點上的布局相對集中，從實驗設計來看，PROTAC 現階段的主要定位是針對傳統抑制劑耐藥的后線患者。隨著 PROTAC 的臨床療效逐漸獲得驗證，不斷有新的玩家進入該領

34、域，PROTAC 的靶點也隨之不斷拓展，包括 BTK（布魯頓酪氨酸激酶）、BRD4/9（溴結構域蛋白 4/9）、IRAK4（白細胞介素-1 受體相關激酶 4）等，適應癥也呈現出以腫瘤為核心，向自免領域拓展的趨勢。受讓企業技術平臺技術平臺特點技術平臺合作方合作條款諾和諾德NeomorphNeomorph 將領導針對特定靶向藥物的發現和臨床前活動，Neomorph 將獲得預付款和里程碑付款，潛在交易總價值高達14.6億美元，以及分層特許權使用費德國默克TORPEDOC4 TherapeuticsC4T將收到1600萬美元的前期付款。德國默克將資助C4T的發現研究工作。C4T有可能在整個合作中獲得高

35、達大約7.4億美元的發現、監管和商業里程碑付款。羅氏QuEENMonte RosaTherapeuticsMonte Rosa將獲得 5000 萬美元的預付款，并有資格在未來獲得可能超過 20 億美元的臨床前、臨床、商業和銷售里程碑付款以及分級特許權使用費?；蛱┛薃llo-GlueAllo-Glue 平臺采用以連接酶為中心的方法，整合了一套專有的化學生物學技術，包括生物測定、計算分析、化學文庫和高通量發現自動化等，用于合理設計和優化可促進或誘導活細胞中蛋白質相互作用的小分子 Orionis BiosciencesOrionis將獲得4700萬美元的預付款，并有資格獲得可能超過20億美元的開發

36、里程碑款項。BMS生成式人工智能平臺VantAI的技術利用幾何深度學習，從數百萬年自然發生、進化的蛋白質界面中生成洞見，以便在設計過程中可以模仿此類界面VantAIVantAI將有資格從BMS獲得高達6.74億美元的發現、開發、臨床、監管和銷售里程碑付款以及分層版稅，并可選擇進一步擴展到其他治療項目。達歌生物 GlueXplorer自主開發分迪藥業PRODED平臺PRODED平臺將人工智能（AI）、分子模擬、藥物設計與結構生物學、有機合成和生化實驗相結合，開創了“源于設計”的小分子蛋白降解劑開發新模式自主開發基因泰克GlueSEEKERSITESEEKER基于公司核心專有的“蛋白質干擾”技術（

37、PROTEINi），借助表型篩選、計算模擬、化合物文庫來篩選潛在的分子膠水PhoreMost未公布的首付款及里程碑付款 圖表圖表1111：處于臨床階段的處于臨床階段的 PROTACPROTAC 藥物靶點、適應癥不斷拓展藥物靶點、適應癥不斷拓展（截至（截至 20242024 年年 8 8 月月 6 6 日）日）來源：insight 數據庫，國金證券研究所 藥物名稱藥物名稱企業企業靶點靶點適應癥適應癥最高試驗進度最高試驗進度vepdegestrant（ARV-471)Pfizer;Arvinas Inc.ER乳腺癌III期luxdegalutamide(ARV-766)Arvinas Inc.AR

38、去勢抵抗前列腺癌III期KT-474Kymera Therapeutics,Inc.;SanofiIRAK4特應性皮炎，化膿性汗腺炎II 期GT20029開拓藥業AR脂溢性脫發,痤瘡II期HRS-1358恒瑞醫藥ER乳腺癌I/II 期HP518海創藥業股份有限公司AR去勢抵抗前列腺癌I/II 期CFT1946C4 Therapeutics,Inc.BRAF結直腸癌;未分化型甲狀腺癌;非小細胞肺癌;實體瘤;黑色素瘤I/II 期RNK05047珃諾生物BRD4彌漫性大B細胞淋巴瘤,實體瘤,淋巴瘤I/II 期CFT8634C4 Therapeutics,Inc.BRD9滑膜肉瘤;軟組織肉瘤;腫瘤I/

39、II 期BGB-16673百濟神州BTKB細胞血癌I/II 期bavdegalutamide（ARV-110)Arvinas Inc.AR去勢抵抗前列腺癌I/II 期JSB462諾華制藥AR前列腺癌I期BTX-9341BioTheryXCDK4/6乳腺癌I期BHV-1300BiohavenFcRn類風濕關節炎I期BMS-986365;Celgene(被BMS收購）AR;前列腺癌I 期HJ-002-03和徑醫藥EGFR-C797S非小細胞肺癌I 期BMS-986497BMSCD33；GSPT1骨髓增生異常綜合征,急性髓系白血病I 期ARV-393Arvinas Inc.BCL6非霍奇金淋巴瘤I

40、期BGB-45035百濟神州IRAK4自身免疫性疾病I 期ARV-102Arvinas Inc.LRRK2神經退行性疾病I 期HZ-Q1070杭州和正醫藥有限公司BTK濾泡性淋巴瘤,慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤,彌漫性大B細胞淋巴瘤,套細胞淋巴瘤,邊緣區淋巴瘤,華氏巨球蛋白血癥I 期BMS-986458BMSBCL6血液瘤I 期LT-002上海領泰生物IRAK4化膿性汗腺炎;特應性皮炎I 期QLH12016齊魯制藥not available去勢抵抗前列腺癌I 期HRS-5041恒瑞醫藥AR去勢抵抗前列腺癌I 期HSK38008海思科AR去勢抵抗前列腺癌I 期RG 6537江西濟民；羅氏

41、制藥AR前列腺癌I 期HSK40118海思科EGFR非小細胞肺癌I 期AC0676沙野綠洲生物科技；冰洲石生物BTK急性淋巴細胞白血病,髓系腫瘤,淋巴瘤,實體瘤,骨髓增生異常綜合征I 期KT-253Kymera Therapeutics,Inc.MDM2急性淋巴細胞白血病;淋巴瘤;髓系惡性腫瘤;實體瘤I 期PRT3789Prelude TherapeuticsSMARCA2實體瘤,非小細胞肺癌I 期ORM-5029Orum TherapeuticsGSPT1;HER2；HER3HER2陽性乳腺癌I 期ASP3082安斯泰來KRAS G12D實體瘤I 期AC0176沙野綠洲生物科技；冰洲石生物A

42、R去勢抵抗前列腺癌I 期KT-413Kymera Therapeutics,Inc.IRAK4非霍奇金淋巴瘤;彌漫性大B細胞淋巴瘤I 期KT-333Kymera Therapeutics,Inc.STAT3皮膚T細胞淋巴瘤;外周T細胞淋巴瘤;T細胞大顆粒淋巴細胞白血病;實體瘤I 期AC0682沙野綠洲生物科技；冰洲石生物ER乳腺癌I 期NX-5948Nurix Therapeutics,Inc.BTK原發性中樞神經系統淋巴瘤;套細胞淋巴瘤;慢性淋巴細胞白血病;邊緣區淋巴瘤;華氏巨球蛋白血癥;彌漫性大B細胞淋巴瘤;濾泡性淋巴瘤;小淋巴細胞性淋巴瘤I 期FHD-609Foghorn Therape

43、utics Inc.BRD9滑膜肉瘤I 期DT2216Dialectic Therapeutics,IncBcl-xl血癌;實體瘤I 期HSK29116海思科BTKB細胞血癌;套細胞淋巴瘤;慢性淋巴細胞白血病;小淋巴細胞性淋巴瘤I 期NX-2127Nurix Therapeutics,Inc.BTK;IKZF3;IKZF1原發性中樞神經系統淋巴瘤;套細胞淋巴瘤;慢性淋巴細胞白血病;邊緣區淋巴瘤;華氏巨球蛋白血癥;彌漫性大B細胞淋巴瘤;濾泡性淋巴瘤;小淋巴細胞性淋巴瘤I 期BMS-986365BMSAR去勢抵抗性前列腺癌I 期PRT7732Prelude TherapeuticsSMARCA2腫

44、瘤I 期 A ARVRV-471471 治療治療 ERER+乳腺癌乳腺癌開啟開啟 IIIIII 期臨床，期臨床，PROTACPROTAC 概念驗證概念驗證迎來重要時刻迎來重要時刻 ARV-471是 Arvinas開發的靶向ER的PROTAC，目前正開展治療乳腺癌的III 期臨床研究。臨床前實驗數據顯示，ARV-471 在 MCF7 細胞中測得的 DC50 僅為 1.8nM，此外動物實驗證明 ARV-471 處理后小鼠細胞中的 ER 含量下降了大約 80%。全球每年新發乳腺癌患者數量超200萬人，中國每年新發乳腺癌患者數量在35萬人左右，美國每年新發乳腺癌患者數量約 25-30 萬人，其中大約

45、70%的患者屬于 HR 陽性（即雌激素受體 ER 及孕激素受體 PR 均呈陽性）。圖表圖表1212：美國美國 20242024 年年乳腺癌乳腺癌新發人數約新發人數約 3 31 1 萬萬 圖表圖表1313：中國中國 20222022 年年乳腺癌乳腺癌新發人數約新發人數約 3535 萬萬 來源：cancer statistics，國金證券研究所 來源：Cancer incidence and mortality in China,2022，國金證券研究所 針對 HR+乳腺癌患者患者的主要治療方案是 CDK4/6 抑制劑、內分泌療法（氟維司群、芳香化酶抑制劑、ER 抑制劑等），但其中 66%的患者在

46、使用 CDK4/6 治療后會發生 ER 通路相關的耐藥，尤其針對 CDK4/6 耐藥的患者可選方案有限，臨床數據顯示氟維司群在 CDK4/6耐藥患者中的 mPFS 僅有 1.9 個月，在研選擇性雌激素受體降解劑（SERD）新藥艾拉司群在早期臨床中取得 mPFS 也僅有 2.8 個月，患者對新藥的需求十分迫切。圖表圖表1414：內分泌治療、內分泌治療、CDK4/6CDK4/6 抑制劑為抑制劑為 HR+HR+乳腺癌的標準護理方案乳腺癌的標準護理方案 來源：CSCO 乳腺癌診療指南（2024 版），國金證券研究所 ARV-471 II 期臨床顯示在對氟維司群治療進展后的 ER+/HER-乳腺癌患者仍

47、然有效，且ESR1 突變亞組獲益更加明確。ARV-471 II 期研究（VERITAC）共入組了 71 名患者，中位治療線數為 4，其中 100%、90%、79%和 45%的患者接受過 CDK4/6、AI、氟維司群和轉移階段的化療治療，實驗結果顯示經 ARV-471 治療后患者腫瘤組織中的 ER 含量平均下降 71%，臨床獲益率 CBR（CR+PR+SD24w）為 38%，攜帶 ESR1 突變的患者 CBR 為 51.2%，所有患者的 mPFS 為 3.7 個月，ESR1 突變的患者 mPFS 為 5.7 個月。安全性整體良好，3 級以上不良事件發生率為 7%。腫瘤類型不論性別男性女性不論性別

48、男性女性乳腺癌31.350.2831.074.280.054.23前列腺癌29.9029.900.003.533.530.00肺癌及支氣管癌23.4611.6311.8312.516.585.93結直腸癌15.288.157.135.302.872.43黑色素瘤10.065.924.150.830.540.29淋巴瘤8.924.924.002.111.230.87膀胱癌8.326.312.011.681.230.46腎癌及腎盂癌8.165.242.921.440.950.49子宮體癌6.790.006.791.330.001.33胰腺癌6.643.453.195.182.732.45新增患者數

49、量（萬人）新增患者數量（萬人）死亡患者數量（萬人）死亡患者數量（萬人）腫瘤類型不論性別男性女性不論性別男性女性肺癌106.0665.8740.1973.3351.5921.74結直腸癌51.7130.7720.942414.269.74甲狀腺癌46.6112.4934.121.160.430.72肝癌36.7726.799.9831.6522.988.68胃癌35.8724.6611.2126.0418.167.88乳腺癌(Female breast)35.72-35.727.5-7.5食道癌22.416.755.6518.7514.044.71子宮頸癌15.07-15.075.57-5.57

50、前列腺癌13.4213.42-4.754.75-胰腺癌11.876.715.1510.636.114.52新增患者數量（萬人）新增患者數量（萬人）死亡患者數量（萬人）死亡患者數量（萬人）分層分層I級推薦I級推薦II級推薦II級推薦III級推薦III級推薦未經內分泌治療芳香化酶抑制劑(AI)+CDK4/6i(1A)氟維司群+CDK4/6i（2A）；AI（2A）；氟維司群（2A）他莫昔芬TAM（2B）他莫昔芬TAM 治療失敗芳香化酶抑制劑(AI)+CDK4/6i（1A）AI+西達本胺（1A)；AI+瑞波西利（1A);AI+達爾西利（1B）；AI+依維莫司（2A)；AI（2A）；氟維司群（2A)非甾

51、體類 AI 治療失敗氟維司群+CDK4/6i(1A)甾體類 AI+西達本胺（1A）；氟維司群+瑞博西利（1B）；甾體類 AI+依維莫司（1B）氟維司群（2A）；甾體類 AI（2A）；TAM 或托瑞米芬（2B）孕激素（2B）甾體類 AI 治療失敗氟維司群+CDK4/6i(1A)氟維司群+瑞波西利（1B）；氟維司群+依維莫司（2A）；非甾體類AI+CDK4/6i（2A）氟維司群（2A）；非甾體類 AI（2B）；TAM 或托瑞米芬（2B）孕激素（2B）CDK4/6 抑制劑治療失敗另一種 CDK4/6i+內分泌（2A）；其他靶向藥（依維莫司、西達本胺、阿培利司+內分泌）（2A）；參加嚴格設計的臨床研究

52、孕激素（2B）；托瑞米芬（2B）圖表圖表1515：ARVARV-471471 單藥治療經治乳腺癌患者單藥治療經治乳腺癌患者 I II I 期臨床期臨床數據與主要競爭對手數據與主要競爭對手非頭對頭比較非頭對頭比較療效占優療效占優 來源：Arvinas 官網，J Clin Oncol.2022 Oct 1;40(28):3246-3256，國金證券研究所 ARV-471 聯合 CDK4/6 抑制劑 palbociclib（輝瑞）在 CDK4/6 經治患者中展現出 BIC 潛力。根據 Arvinas 在 SABCS 2023 上公布的一項 Ib 期研究（ARV-471-mBC-101）的數據，ARV

53、-471 聯合 palbociclib 治療重度經治的轉移性 HE+/HER2-乳腺癌患者的 CBR 為 63%，ORR 為42%，mPFS 為 11.1 個月，亞組分析數據來看，無論 ESR1 突變狀態患者均可從該組合療法中獲益，其中 ESR1 突變患者 ORR 為 47%，mPFS 為 13.7 個月（95%CI：8.2-NR），野生型ESR1（n=15）患者 ORR 為 42%，mPFS 為 11.1 個月（95%CI：2.8-19.3）,且安全性尚可，這一數據與其他競品非頭對頭對比顯示出明顯的優勢。ARV-471艾拉司群艾拉司群氟維司群氟維司群芳香化酶抑制劑（芳香化酶抑制劑（AI）企業

54、輝瑞、ARVINAS阿斯利康衛材/最高研發階段III期上市上市上市臨床研究VERITACEMERALDEMERALDEMERALD治療方案單藥單藥單藥單藥樣本數量7123916573中位年齡60636367ESR1突變57.7%48.1%50.3%41.1%CDK4/6經治100.0%100.0%100.0%100.0%氟維司群經治78.9%29.3%3.6%94.5%AI經治90.1%80.8%96.4%46.6%轉移階段化療45.1%20.1%20.0%34.2%mPFS，月全人群3.72.8ESR1突變5.73.8CBR全人群38.0%18.4%ESR1突變51.2%24.1%1.91.

55、913.5%11.5%圖表圖表1616：ARVARV-471471 聯合聯合 palbociclibpalbociclib 在在 CDK4/6CDK4/6 經治患者中展現出經治患者中展現出 BICBIC 潛力潛力 來源：Arvinas 官網，國金證券研究所 ARV-471 正開展兩項 III 期臨床研究。其中一項 III 期臨床為評估 ARV-471 單藥頭對頭氟維司群治療 2/3L ER 陽性乳腺癌患者的療效（VERITAC-2），與 II 期相比，III 期不再納入接受過氟維司群治療的患者，我們推測是因為：1.氟維司群本身同樣可以誘導 ER 的含量下調，這與 ARV-471 在機制上有所重

56、合；2.II 期數據顯示 ARV-471 在未接受氟維司群治療的患者中療效更佳，因此 VERITAC-2 不再入組接受氟維司群和轉移階段化療的患者。還有一項 III 期臨床研究 VERITAC-3 則是用于評估 ARV-471 聯合 CDK4/6 抑制劑palbociclib 1L 治療 ER+乳腺癌患者對比來曲唑聯合 palbociclib 的療效。圖表圖表1717：ArvinasArvinas 致力于推動致力于推動 A ARVRV-471471 覆蓋覆蓋 ER+ER+乳腺癌全人群乳腺癌全人群 來源：Arvinas 官網，國金證券研究所 氟維司群是阿斯利康研發的 SERD，做為激素受體陽性的

57、標準治療藥物，其峰值銷售額超10 億美元，并且該藥只能肌肉注射，我們預計口服藥物具有更大的市場空間，CDK4/6 抑制劑也是目前 ER+乳腺癌的 1L 標準療法，代表藥物哌柏西利峰值銷售額達 54 億美元。圖表圖表1818：ER+ER+乳腺癌市場空間大乳腺癌市場空間大 來源：insight 數據庫，國金證券研究所 A ARVRV-766766 在在 LBDLBD 突變突變去勢抵抗性前列腺癌去勢抵抗性前列腺癌患者中展現潛力患者中展現潛力 前列腺癌全球每年新增人數超 140 萬，該病在美國患者中更為常見，2024 年美國新增患者約 29 萬，其中大約 14 萬轉移去勢抵抗性前列腺癌患，我國每年新增

58、前列腺癌患者數量約 7 萬，且整體發病率呈現上升趨勢。102889258043133429721124830141184961539254375120475301000200030004000500060007000201820192020202120222023氟維司群依西美坦哌柏西利(百萬美元)圖表圖表1919：前列腺癌發病人數呈現上漲趨勢前列腺癌發病人數呈現上漲趨勢 來源：The Lancet Commission on prostate cancer:planning for the surge in cases，國金證券研究所 后線轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者可選療法有限。早期前列腺

59、癌患者主要通過雄激素剝脫治療，但大多數患者仍會復發并逐步進展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），mCPRC 首選治療方案包括阿比特龍、恩扎盧胺等內分泌療法，但對于末線患者而言可選治療方案仍然較為有限。圖表圖表2020：mCRPCmCRPC 可選后線治療方案較為有限可選后線治療方案較為有限 來源：NCCN 前列腺癌（2024.V4），國金證券研究所 ARV-766 在 ARV-110 的基礎上進行了改進，以期覆蓋更多基因型的患者。ARV-110 是Arvinas 此前研發的一款 FIC 的靶向 AR 的 PROTAC，根據針對重度經治的 mCRPC 的 II 期臨床實驗數據，ARV-110 的臨床

60、獲益與患者基因突變狀態呈明顯相關，其中攜帶 T878A/S和/或 H875Y 突變的受試者的最佳 PSA 下降率50%（PSA50）的比例為 75%，而沒有突變的受試者的 PSA50 為 11%。為此 Arvinas 對 ARV-110 的結構進行了優化，將其 E3 酶替換為氟取代的苯甲酰胺。首選方案首選方案某些情況可用某些情況可用其他推薦方案其他推薦方案阿比特龍尼拉帕利/阿比特龍（BRCA突變）其他二線內分泌治療多西他賽奧拉帕利/阿比特龍（BRCA突變）恩雜魯胺帕博利珠單抗鐳-233（骨轉移）Sipuleucel-T他拉唑帕利/苯扎魯胺（HRR突變）多西他賽卡巴他賽/卡鉑其他二線內分泌治療奧

61、拉帕利（BRCA突變）尼拉帕利（BRCA突變）魯卡帕利奧拉帕利（HRR突變及BRCA突變）帕博利珠單抗鐳-233（骨轉移）Sipuleucel-T他拉唑帕利/苯扎魯胺（HRR突變）阿比特龍卡巴他賽/卡鉑其他二線內分泌治療卡巴他賽米托蒽醌恩雜魯胺尼拉帕利/阿比特龍（BRCA突變）奧拉帕利/阿比特龍（BRCA突變）帕博利珠單抗鐳-233（骨轉移）Sipuleucel-T他拉唑帕利/苯扎魯胺（HRR突變）卡巴他賽卡巴他賽/卡鉑其他二線內分泌治療多西他賽Lutetium Lu 177（PSMA陽性）米托蒽醌奧拉帕利（BRCA突變）帕博利珠單抗鐳-233（骨轉移）魯卡帕利（BRCA突變）以往未接受過多西

62、他賽及激素治療激素治療進展、未接受多西他賽治療多西他賽治療進展、未接受激素治療多西他賽及新型激素治療進展 圖表圖表2121：ARVARV-766766 致力于覆蓋更多不同基因型的患者致力于覆蓋更多不同基因型的患者 來源：Discovery of ARV-766,an androgen receptor degrading PROTAC for the treatment of men with metastatic castration resistant prostate cancer，國金證券研究所 ARV-766 對攜帶 LBD 突變的患者顯示出良好療效，將優先啟動 III 期。根據 A

63、rvinas 公布的數據，2023 年美國 mCRPC 患者中攜帶有 L702H，T878X,H875Y 突變的患者分別占新發患者的比例為 11%、8%、5%，I/II 期數據顯示，ARV-766 治療攜帶任意 LBD 突變的患者（約20-25%）的 PSA50 為 42%，非頭對頭比較該數據與 Pluvicto 聯合標準護理方案在全人群中取得的數據類似，同時 ARV-766 的耐受性良好，3 級以上不良事件發生率為 6%，最常見的 3 級 TRAE 為疲勞(3%)、AST 升高(3%)。圖表圖表2222：A ARVRV-766766 在在 LBDLBD 突變突變患者中患者中具有應用潛力具有應

64、用潛力 來源：Arvinas 官網，N Engl J Med.2021 Sep 16;385(12):1091-1103，國金證券研究所 根據 insight 數據庫，AR 抑制劑恩扎盧胺 2022 年全球銷售額達 51 億美元。此外，諾華開發的核藥 Lu-PSMA-617 最早于 2022 年 3 月獲 FDA 批準上市，由于優異的療效，2023 年該藥銷售額接近 10 億美元（+261.62%）。提升可覆蓋基因型范圍改善某些情況下的體內暴露 具有良好的藥代動力學性質 體內研究證實具有可接受的立體化學穩定性藥物藥物ARV-766ARV-766BavdegalutamideBavdegalut

65、amidePluvictoPluvicto阿比特龍、恩扎魯胺等阿比特龍、恩扎魯胺等企業ArvinasArvinas諾華強生、安斯泰來等最高研發狀態I/II期I/II期上市上市臨床研究NCT05067140NCT03888612VISIONVISION治療方案單藥單藥聯合最佳標準治療單藥樣本數量47/385196治療線數2L+3L+（中位線數為4）2L+2L+PSA5042%(LBD突變,約占20-25%）54%（攜帶878/875突變)46%7%mPFS，月/11.1（攜帶878/875突變);8.73.4安全性3級以上不良事件發生率為6%10%患者因TRAE終止治療3級以上不良事件發生率為5

66、2.7%3級以上不良事件發生率為38%圖表圖表2323：去勢抵抗性前列腺癌去勢抵抗性前列腺癌潛在市場規模大潛在市場規模大 來源：insight 數據庫，國金證券研究所 蛋白質降解劑進軍自免領域蛋白質降解劑進軍自免領域 全球范圍內成人特應性皮炎的發病率約 3%，根據弗若斯特沙利文的數據，中國大約 7 千萬的特應性皮炎患者，其中大約 2.4%患者屬于中重度患者。圖表圖表2424：全球全球特應性皮炎患者數量不斷增加特應性皮炎患者數量不斷增加 圖表圖表2525：中中國國按程度劃分的發病率、患者數量（百萬）按程度劃分的發病率、患者數量（百萬）來源：康諾亞招股書，國金證券研究所 來源：康諾亞招股書，國金證

67、券研究所 診療指南推薦梯度治療策略。其中，對于輕度患者，推薦使用保濕潤膚劑，可聯合部分其他外用藥。針對中重度患者，可以考慮采用系統治療，傳統藥物包括糖皮質激素、環孢素（免疫抑制劑）、甲氨蝶呤（免疫抑制劑）長期使用副作用大，且療效有限，近年來更新的創新療法主要是度普利尤單抗（IL4,賽諾菲）以及 JAK 抑制劑（烏帕替尼、阿布昔替尼）。271980367043104840511651310100020003000400050006000700020192020202120222023PLUVICTO恩扎盧胺(百萬美元)圖表圖表2626：靶向藥靶向藥主要應用于主要應用于中重度中重度特應性皮炎患者特

68、應性皮炎患者 來源：中國中重度特應性皮炎診療臨床路徑專家共識（2023 版），國金證券研究所 KT-474（Kymera，ITAK4）治療特應性皮炎 I 期臨床數據顯示 KT-474 治療 6 周時患者 EASI評分和峰值瘙癢數字評定量表（Peak Pruritus NRS）評分較基線相比分別下降 36.4%和63%，與主要競爭對手相比顯示出差異化競爭優勢：與度普利尤單抗治療 4 周的數據相比 KT-474 在瘙癢改善方面占優，同時需考慮到度普利尤單抗無法口服給藥，KT-474 在依從性方面具有優勢。與 JAK 抑制劑相比，KT-474 在安全性方面優勢明顯，臨床中觀察到的不良事件多為輕度，而

69、烏帕替尼、阿布昔替尼都被 CDE 給與可能導致嚴重感染、死亡、惡性腫瘤、主要心血管不良事件和血栓形成的黑框警告。確診確診ADAD疾病嚴重度評估疾病嚴重度評估醫生：醫生：EASI/SCORAD/IGA/BSA/EASI/SCORAD/IGA/BSA/vIGAvIGA x BSAx BSA患者：患者：PPPP-NRS/POEM/DLQI/ADCTNRS/POEM/DLQI/ADCT外用藥物治療外用藥物治療是否需要啟動是否需要啟動系統治療系統治療是否符合是否符合入路徑標準入路徑標準治療方案溝通治療方案溝通輕度輕度ADAD中重度中重度ADAD評估、篩查及檢查評估、篩查及檢查當患者同時患有其他疾病，但在

70、治療期間不需要特殊處理，當患者同時患有其他疾病，但在治療期間不需要特殊處理，也不影響第一診斷的臨床路徑流程實施時可以進入路徑。也不影響第一診斷的臨床路徑流程實施時可以進入路徑。需要特殊處理的情況包括合并嚴重心血管、肝、腎、腦等需要特殊處理的情況包括合并嚴重心血管、肝、腎、腦等系統疾病且病情不穩定，合并未控制系統疾病且病情不穩定，合并未控制/復發進展期惡性腫瘤，復發進展期惡性腫瘤，活動性系統感染，妊娠或哺乳期等活動性系統感染，妊娠或哺乳期等啟動系統治療的標準（以下啟動系統治療的標準（以下3 3個維度至少各個維度至少各1 1項）：項）：客觀評價標準：客觀評價標準：IGA3IGA3分：分：EASI1

71、5EASI15分：分：SC0RAD40SC0RAD40分；分；難治性皮損難治性皮損BSA10%BSA10%；vIGAvIGABSABSA 130130相對主觀標準：相對主觀標準：DLQI10DLQI10分：瘙癢評分分：瘙癢評分VASVAS或或NRS6NRS6分；因分；因濕疹樣皮損或瘙癢導致相對睡眠障礙濕疹樣皮損或瘙癢導致相對睡眠障礙既往或當前治療應答不足：對外用藥物或光療應答不滿既往或當前治療應答不足：對外用藥物或光療應答不滿意；對非系統治療方案存在禁忌證意；對非系統治療方案存在禁忌證/無應答失效無應答失效/不良反應不良反應等；當前治療的復發率等；當前治療的復發率66次次/年年維持原誘導緩解治

72、療方案維持原誘導緩解治療方案(13(13個月個月)誘導緩解治療誘導緩解治療3(3(1)1)個月個月確定治療目標、治療方案及隨訪計劃、醫護藥教育確定治療目標、治療方案及隨訪計劃、醫護藥教育與患者溝通關于與患者溝通關于調整治療方案調整治療方案與患者溝通是否與患者溝通是否調整治療方案調整治療方案治療目標部分達到治療目標部分達到治療目標均達到治療目標均達到治療目標均未達到治療目標均未達到治療目標均達到治療目標均達到治療目標未完全達治療目標未完全達到或治療失敗到或治療失敗加重或治療失敗加重或治療失敗完全緩解或不完全緩解完全緩解或不完全緩解維持緩解治療維持緩解治療(至少至少3636個月個月)定期隨訪和評估

73、（時間節點：定期隨訪和評估（時間節點：2,4,8,122,4,8,12周）周）醫生：醫生：EASI/SCORAD/IGA/EASI/SCORAD/IGA/vIGAvIGABSABSA患者：患者：PPPP-NRS/DLQI/ADCT/POEMNRS/DLQI/ADCT/POEM相關檢查：結合治療方案相關檢查：結合治療方案患者教育患者教育傳統藥物：環孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、傳統藥物：環孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、糖皮質激素糖皮質激素生物制劑：度普利尤單抗生物制劑：度普利尤單抗JAKJAK抑制劑：阿布昔替尼、烏帕替尼抑制劑：阿布昔替尼、烏帕替尼基礎治療和外用藥物治療基礎治療和外用藥物治療是是出路徑是

74、是是是是是否否否否患者教育患者教育定期隨訪（每月定期隨訪（每月1 1次）次）醫生：醫生：EASI/SCORAD/IGA/EASI/SCORAD/IGA/vIGAvIGABSABSA患者：患者：PPPP-NRS/POEM/DLQI/ADCTNRS/POEM/DLQI/ADCT相關檢查：結合治療方案相關檢查：結合治療方案 圖表圖表2727：KTKT-474474 治療特應性皮炎展現出差異化優勢治療特應性皮炎展現出差異化優勢 來源：藥品說明書，Kymera 官網，Lancet.2021 Jun 5;397(10290):2151-2168，國金證券研究所 隨給藥時間延長，靶向蛋白降解類藥物的療效有望

75、進一步提升。靶向蛋白降解藥物通過事件驅動，理論上，需要先將患者病灶部分的目標蛋白降低到一定程度后，才能轉換為臨床癥狀的改善。I 期數據顯示，KT-474 需要 2 周時間才能使健康受試者皮膚中的 IRAK4 水平下降至最低點。圖表圖表2828：KTKT-474474 需要需要 2 2 周時間才能使健康受試者皮膚中的周時間才能使健康受試者皮膚中的 IRAK4IRAK4 水平下降至最低點水平下降至最低點 來源：Nat Med.2023 Dec;29(12):3127-3136，國金證券研究所 特應性皮炎市場潛力巨大，據 insight 數據庫，度普利尤單抗目前獲批的適應癥包括哮喘、特應性皮炎、鼻竇

76、炎，2023 年該藥的銷售額達到 116 億美元。KT-4744周周KT-4746周周度普利尤單抗度普利尤單抗4周周度普利尤單抗度普利尤單抗16 周周烏帕替尼烏帕替尼16周周阿布昔替尼片阿布昔替尼片12周周企業KymeraKymera賽諾菲賽諾菲艾伯維輝瑞作用機制IRAK4 PROTACIRAK4 PROTACIL4單抗IL4單抗JAK1抑制劑JAK1抑制劑現在所處臨床階段II期II期獲批上市獲批上市獲批上市獲批上市樣本量77/223281154基線/中度至重度中度至重度中度至重度中度至重度給藥方式口服口服注射注射口服口服EASI改變（濕疹面積，下降越多越好）-37%-36%-52%72%-8

77、0%62.7%患者EASI相對于基線改善大于等于75%Pruritus NRS峰值改變（瘙癢改善，越大越好）-51.2%-63%-34%49%-63%57.2%患者PP-NRS相對于基線改善大于等于4分安全性嚴重感染、死亡、惡性腫瘤、主要心血管不良事件和血栓形成被CDE給與黑框警告嚴重感染、死亡、惡性腫瘤、主要心血管不良事件和血栓形成被CDE給與黑框警告最常見的不良反應是注射部位反應、結膜炎、瞼緣炎和口腔皰疹多數不良事件為輕度 圖表圖表2929：20232023 年度普利尤單抗銷售額達到年度普利尤單抗銷售額達到 116 116 億億美美元元 來源：insight 數據庫，國金證券研究所 化膿性

78、汗腺炎發病率差異大，歐美人群報告患病率為 0.05%-4.1%，亞洲人群的患病率為0.04%-0.06%?；撔院瓜傺赚F有治療手段有限，國內診療指南推薦的首選方案主要是各類抗生素，僅能緩解癥狀，無法治愈疾病，阿達木單抗等生物制劑主要用于中重度患者的 2L 治療。圖表圖表3030：化膿性汗腺炎可選療法較少化膿性汗腺炎可選療法較少 來源：中國反常性痤瘡、化膿性汗腺炎診療專家共識（2021 版），國金證券研究所 KT-474 與阿達木單抗治療化膿性汗腺炎患者早期臨床數據非頭對頭比較接近。早期數據顯示 KT-474 與阿達木單抗在改善患者膿腫、炎性結節、疼痛方面的效果接近，有望成為化膿性汗腺炎患者的新

79、選擇。020406080100120140度普利尤單抗烏帕替尼阿布昔替尼億美元20192020202120222023 圖表圖表3131：早期臨床數據早期臨床數據顯示顯示 KTKT-474474 與阿達木單抗治療化膿性汗腺炎患者與阿達木單抗治療化膿性汗腺炎患者療效接近療效接近 來源：Kymera 官網，國金證券研究所 據 business research insights，2028 年全球化膿性汗腺炎治療藥物的市場規模有望達到 8.7 億美元。圖表圖表3232：2 2028028 年全球化膿性汗腺炎治療藥物的市場規模有望達到年全球化膿性汗腺炎治療藥物的市場規模有望達到 8.78.7 億美元億

80、美元 來源：business research insights，國金證券研究所 分子膠水分子膠水靶點范圍靶點范圍正逐步正逐步拓展拓展 IKZF1/3 是分子膠研發的熱門靶點。IKZF1/3 屬于鋅指轉錄因子，參與多種信號通路的調節，對免疫細胞發育和內環境穩定尤為關鍵，此前已獲批的分子膠水沙利度胺、來那度胺和泊馬度胺均被證明可以引發 IKZF1 和 IKZF3 的降解繼而發揮抗腫瘤和免疫調節的功能，相關藥物主要應用于血液瘤患者的治療。多數布局分子膠的企業選擇 IKZF1/3 做為靶點，致力于開發安全性更佳、活性更強以及對重度經治患者依然有效的新型降解劑。多款靶向 IKZF1 和 IKZF3 的

81、分子膠水在早期臨床中顯示出對末線多發性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤具有較大的應用潛力。既往已獲批的分子膠水來那度胺是目前多發性骨髓瘤等多種血液瘤的 1L 治療藥物，現在處于臨床階段的靶向 IKZF1 和 IKZF3 的分子膠水包括 BMS的 Mezigdomide、Iberdomide 和 Golcadomide 等主要是在嘗試覆蓋來那度胺耐藥的患者，多數藥物在早期臨床數據中顯示出不錯的耐受性，CC-99282 在重度經治的患者中顯示出良好的活性。在后續可能的注冊性臨床研究中，預計多數藥物會與對應適應癥的標準護理方案聯用。圖表圖表3333：多款靶向多款靶向 IKZF1IKZF1 和和 IKZF3IK

82、ZF3 的分子膠水在末線血液瘤中展現初步活性的分子膠水在末線血液瘤中展現初步活性 來源：Blood(2023)142(Supplement 1):1013，Lancet Haematol.2022 Nov;9(11):e822-e832，Blood(2023)142(Supplement 1):4496，C4T 官網，國金證券研究所 IKZF1 和 IKZF3 之外，GSPT1 正成為分子膠水下一個熱門研發靶點。與 PROTAC 相比，分子膠水的理性設計較為困難，因此靶點更加集中，尤其是 IKZF1/3，國內企業如康樸生物、正大天晴、諾誠健華也都圍繞該靶點進行布局。除此以外，我們發現近年來越來

83、越多靶向GSPT1 的分子膠水進入臨床階段。GSTP1 是一種翻譯終止因子，研究表明敲除細胞內的GSPT1 蛋白可導致多種腫瘤細胞中關鍵蛋白的異常表達，進而達到抑制細胞增殖或誘導細胞凋亡的目的，目前 BMS 開發的靶向 GSTP1 的分子膠水 CC-90009 正處于 II 期臨床。藥物藥物MezigdomideMezigdomideIberdomideIberdomideGolcadomideGolcadomideCemsidomideCemsidomide泊馬度胺泊馬度胺企業Celgene（被BMS收購）Celgene（被BMS收購）Celgene（被BMS收購）C4 Therapeuti

84、csBMS最高臨床階段III期I/II 期II期I/II 期獲批早期臨床名稱/編號CC-92480-MM-002NCT02773030NCT03930953NCT04756726NCT01311687樣本數量561073422302治療方案聯合地塞米松和硼替佐米聯合地塞米松單藥或聯合利妥昔單抗單藥聯合地塞米松適應癥復發/難治多發性骨髓瘤復發/難治多發性骨髓瘤復發/難治非霍奇金淋巴瘤多發性骨髓瘤;非霍奇金淋巴瘤多發性骨髓瘤患者基線入組前均接受過2-4種治療方案（包括來那度胺），并且在最后一次骨髓瘤治療期間或之后均發生了疾病進展。中位治療線數為6既往中位治療線數為4.5，68%（23/34）的患者

85、既往接受過 CAR T 細胞治療中位治療線數為7中位治療線數為5；71%患者接受過干細胞移植；75%患者接受過硼替佐米和來那度胺ORR75%26%50%（8/16)5%(仍在隨訪）24%mPFS,月/3/3.6mOS,月/10.7/12.4安全性43/56（76.8%）名受試者出現了3/4 級治療后不良事件（TEAEs），主要是血液學方面的不良事件。常見的3級以上不良事件為中性粒細胞減少（45%）、貧血（28%）、血小板減少（22%）常見的3級以上不良事件為中性粒細胞減少（41%）、貧血（28%）、血小板減少（23%）常見的3級以上不良事件為中性粒細胞減少（50%）、貧血（18%）、白細胞減少

86、（18%）胚胎-胎兒毒性、靜脈和動脈血栓栓塞黑框警告 圖表圖表3434：臨床階段分子膠水靶點主要集中于臨床階段分子膠水靶點主要集中于 IKZF1/3IKZF1/3 和和 GSTP1GSTP1（截至（截至 20242024 年年 8 8 月月 6 6 日）日）來源：靶向蛋白質降解技術發展態勢分析，insight 數據庫，國金證券研究所 分子膠水市場規模龐大。盡管來那度胺在上市時遭到了 FDA 給與的可能引起胚胎/胎兒毒性，血液學毒性、靜脈和動脈栓塞的黑框警告，其峰值銷售額仍然達到 128 億美元。試驗用藥試驗用藥企業企業靶點靶點適應癥適應癥最高試驗進度最高試驗進度泊馬度胺BMSCRBN;IKZF

87、1;IKZF3多發性骨髓瘤;卡波西肉瘤獲批來那度胺BMSCRBN;IKZF1/3濾泡性淋巴瘤,多發性骨髓瘤,骨髓增生異常綜合征,套細胞淋巴瘤,骨髓增生異常綜合征相關貧血,成人T細胞白血病-淋巴瘤,邊緣區淋巴瘤獲批沙利度胺BMSCRBN;IKZF1/3多發性骨髓瘤,麻風結節性紅斑,POEMS綜合征獲批GolcadomideBMSCRBN;IKZF1/3大B細胞淋巴瘤,彌漫性大B細胞淋巴瘤,伴有MYC和BCL2和/或BCL6重排的高級別 B 細胞淋巴瘤,高級別B細胞淋巴瘤,富含T細胞/組織細胞的大B細胞淋巴瘤III期MezigdomideBMSCRBN;IKZF1/3多發性骨髓瘤III期iberd

88、omideBMSIkaros/Aiolos(IKZF1/3)系統性紅斑狼瘡、多發性骨髓瘤臨床III期E7820衛材RBM39實體瘤,結直腸癌,急性髓系白血病,骨髓增生異常綜合征,慢性髓系白血病,慢性粒單核細胞白血病II期GT929標新生物醫藥科技CRBN;IKZF1/3血液瘤I/II期ICP-490中國北京諾誠健華醫藥科技有限公司IKZF1/3多發性骨髓瘤臨床I/II期MRT-2359瑞士Monte RosaTherapeutics公司GSPT1彌漫性大B細胞淋巴瘤、L-MYC和N-MYC擴增的實體瘤、神經內分泌瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌臨床I/II期AMG 193安進PRMT5實體瘤,非小

89、細胞肺癌臨床I/II期CemsidomideC4 TherapeuticsCRBN;IKZF1/3非霍奇金淋巴瘤,多發性骨髓瘤臨床I/II期KPG-818中國康樸生物Ikaros/Aiolos(IKZF1/3)系統性紅斑狼瘡、多發性骨髓瘤、多種血液瘤臨床I/期GLB-001杭州格博CRBN；CSNK1A1急性髓系白血病,骨髓增生異常綜合征,髓系腫瘤,真性紅細胞增多癥,原發性血小板增多癥,原發性骨髓纖維化I期GLB-002杭州格博CRBN;IKZF1/3血液瘤I期FD-001成都分迪藥業GSPT1血液瘤I期PLX-4545PlexiumCRBN;IKZF2腫瘤I期SP-3164DeuteRx；S

90、alariusPharmaceuticalsCRBN;IKZF1/3血液瘤I期GT919標新生物CRBN;IKZF1/3血液瘤I期HRS-3738恒瑞醫藥CRBN;IKZF1/3血液瘤I期TQB3820正大天晴CRBN;IKZF1/3血液瘤I期WBC100杭州衛本藥業MYC;STUB1實體瘤I期CC-91633BMSCRBN;CSNK1A1急性髓系白血病,骨髓增生異常綜合征I期DKY709瑞士Novartis 公司Helios(IKZF2)非小細胞肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、結直腸癌、黑色素瘤I期KPG-121中國康樸生物Ikaros/Aiolos(IKZF1/3)激素抵抗性前列腺癌I期HbF CE

91、LMoDBMSCRBN;HbF鐮狀細胞病I期Helios CELMoDBMSCRBN;IKZF2實體瘤I期 圖表圖表3535：來那度胺來那度胺峰值銷售額達到峰值銷售額達到 128128 億美元億美元 來源：insight 數據庫，國金證券研究所 海外重點標的 ArvinasArvinas：全球：全球 PROTACPROTAC 藥物研發的先行者藥物研發的先行者，ERER和和 AR PROTACAR PROTAC 進度全球領先進度全球領先 Arvinas 引領全球 PROTAC 研發。Arvinas 是一家聚焦于 PROTAC 研發的 biotech,創始人Craig Crews 教授于 2001

92、 年發表了全球第一篇關于 PROTAC 概念的論文。公司于 2019 年啟動全球首個 PROTAC 臨床研究，2023 年公司旗下 ER 降解劑 vepdegestrant 啟動 III 期臨床，2024 年公司啟動了 PROTAC 領域全球首個關于神經退行性疾病治療的臨床研究。圖表圖表3636：ArvinasArvinas 達成達成 PROTACPROTAC 領域多個全球首次成就領域多個全球首次成就 來源：Arvinas 官網，國金證券研究所 Arvinas 對 PROTAC 有著深刻的認知，研發能力已獲臨床驗證：1.Arvinas 正不斷拓展其 E3酶配體庫，以招募腫瘤或中樞神經系統特異性

93、表達的 E3 酶；2.Arvinas 擁有 DNA 編碼文庫（DEL）以實現配體分子的高通量篩選；3.公司在使用人工智能預測三元復合物結構、蛋白質組學信息應用、對目標蛋白被泛素化修飾位點的預測以及 linker 設計方面都積累了豐富的經驗；4.公司對如何改善 PROTAC 藥物在體內的藥代動力學數據建立了獨特的理1210612821997860973070333234973441020004000600080001000012000140002020202120222023來那度胺泊馬度胺(百萬美元)解，并研發了可以口服和穿越血腦屏障的 PROTAC 藥物，其中 ARV-102 已進入到臨床研

94、究階段。隨著 vepdegestrant 和 ARV-110 II 期臨床數據讀出，公司的 PROTAC 技術平臺已獲得基本的概念驗證。Arvinas 分別與輝瑞和諾華達成重磅合作協議。2021 年 7 月，輝瑞宣布與 Arvinas 達成一項全球合作，雙方將共同開發和商業化 ARV-471（vepdegestrant，ER PROTAC）。為此，輝瑞需要向 Arvinas 支付 6.5 億美元的預付款+潛在 14 億美元的里程碑付款+3.5 億美元的股權投資，總金額達 24 億美金，后續雙方將平均分擔全球開發成本、商業化費用和利潤。2024 年 4 月，Arvinas 宣布與諾華達成合作協議

95、，諾華將獲得 ARV-766（AR PROTAC）的全球開發和商業化權利以及一款處于臨床前階段的 AR 降解劑 AR-V7 的所有研究、開發、制造和商業化權利，為此 Arvinas 將獲得 1.5 億美元的預付款+最高 10.1 億美元的里程碑付款+分級特許權使用費。Arvinas 在研管線布局全面。根據官網，公司目前共 10 款藥物在研，靶點覆蓋 ER、AR、KRAS、Myc 等熱門腫瘤靶點以及 mHTT、Tau 等神經疾病的重要靶點，其中共 3 款處于臨床階段，ARV-471 是全球進展最快的 PROTAC 藥物，已啟動針對 ER+乳腺癌患者的 III 期臨床，2L 治療預計于 2024

96、下半年完成入組并讀出頂線數據，聯合哌柏西利治療 1L 患者的III 期臨床預計于 2024 年下半年完成第一階段。此外，ARV-766 有望于 2024 年下半年啟動治療 2L mCRPC 的關鍵 III 期臨床。圖表圖表3737：ArvinasArvinas 在研管線豐富在研管線豐富 來源：Arvinas 官網，國金證券研究所 KymeraKymera：差異化布局自免領域差異化布局自免領域，與賽諾菲達成戰略合作，與賽諾菲達成戰略合作 Kymera 是一家處于臨床階段的致力于蛋白質降解劑等新技術開發的 biotech。Kymera 成立于 2016 年，總部位于馬薩諸塞州，2020 年在納斯達

97、克上市。Kymera 重點關注已驗證疾病相關通路中的未成藥靶點，在研管線覆蓋自免和腫瘤領域。公司專屬蛋白降解藥物研發技術平臺 Pegasus。Pegasus 平臺由 E3 連接酶圖譜、E3 連接酶配體工具箱、三元復合物模型預測、藥代動力學及藥理學模型、基于 DNA 編碼文庫的高通量篩選 5 個部分組成。E3 連接酶圖譜展示出了多種 E3 酶的組織分布特點，研究人員可根據具體疾病、靶標的需要選擇相應的 E3 酶，進而獲得特異性更強的降解劑。與 Arvinas類似，公司同樣運用到了人工智能以對三元復合物以及藥物的 PK/PD 數據進行預測和分析，同時，公司也擁有相應的高通量篩選技術，使得研究人員可

98、以在先導化合物的基礎上進一步對配體分子的結構進行優化以獲得活性、藥代動力學性質更佳的蛋白質降解劑。藥物藥物靶點靶點適應癥適應癥臨床階段臨床階段近期里程碑近期里程碑ARV-471ERER+/HER2-乳III期24H2完成2L III期研究入組并讀出頂線數據；24H2完成聯合哌柏西利治療1L III期第一部分；24H2啟動聯用CDK4/6i治療2L患者III期；24H2啟動聯用CDK4治療1L患者III期；ARV-766AR2L+轉移去勢抵抗前列腺癌II期24H2讀出劑量拓展階段PFS數據；24H2啟動III期臨床ARV-393BCL-6血液瘤I期24H1啟動I期臨床ARV-102LRRK2帕金

99、森綜合征I期暫未披露KRAS G12D非小細胞肺癌,結直腸癌,胰腺癌臨床前24H2獲批IND 圖表圖表3838：KymeraKymera 擁有一體化蛋白降解劑研發平臺擁有一體化蛋白降解劑研發平臺 PegasusPegasus 來源：Kymera 官網，國金證券研究所 Kymera 與賽諾菲達成 21.5 億美元的合作協議。2020 年 7 月，雙方達成合作協議，雙方將聯合開發和商業化 KT-474（IRAK4），以及另一個處于更早期研發階段的項目。為此，Kymera將獲得 1.5 億美元的首付款+最高 20 億美金的里程碑付款+銷售額分成。公司在自免領域進展較快。公司總共有 5 款管線在研，其

100、中 3 款處于臨床階段。KT-474 是全球首創的靶向 IRAK4 的 PROTAC，正在開展治療特應性皮炎和化膿性汗腺炎的 II 期臨床，I 期臨床數據顯示給藥 4 周后受試者體內的 IRAK4 水平較基線平均降低 40-80%（前14 天口服給藥），接受 28 天劑量的治療后，直到第 42 天時，特應性皮炎患者的瘙癢程度平均下降達 52%（n=7），化膿性汗腺炎患者的疼痛程度平均下降達 60%，并且藥物耐受性良好，無藥物相關性感染，其 II 期臨床的頂線數據預計于 2025 年上半年讀出。此外，公司還有兩款分別靶向STAT3和MDM2的降解劑已啟動針對多種血液瘤和實體瘤的I期臨床。圖表圖表

101、3939：KymeraKymera 在自免領域布局廣泛在自免領域布局廣泛 來源：Kymera 投資者演示，國金證券研究所 NurixNurix：重點關注血液瘤領域產品數據，重點關注血液瘤領域產品數據，早期管線包含抗體降解劑偶聯物早期管線包含抗體降解劑偶聯物 Nurix 致力于為存在未滿足臨床需求的領域開發全新分子療法。公司成立于 2012 年，2020年在納斯達克上市。公司擁有專屬的 E3 酶配體高通量篩選技術平臺 DELigase，其中包含50 億個由特定 DNA 編碼的小分子，基于該平臺 Nurix 已篩選出 90 多種 E3 酶配體。此外，公司同樣將人工智能與生物實驗進行了有機的結合，擁

102、有完善的一體化藥物研發技術能力。藥物藥物靶點靶點適應癥適應癥臨床階段臨床階段近期里程碑近期里程碑IRAK4KT-474特應性皮炎和化膿性汗腺炎等II期25H1讀出II期頂線數據KT-621STAT6特應性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病等IND-Enabling24H2啟動I期臨床KT-294TYK2銀屑病、IBD、系統性紅斑狼瘡等IND-Enabling25H1啟動I期臨床KT-333STAT3cHL、PTCL、LGL-L、CTCL、實體瘤I期24H2讀出I期數據KT-253MDM2實體瘤、AML、ALL、MFI期24H2讀出I期數據 圖表圖表4040：公司擁有公司擁有完善的一體化藥物研發技術能力

103、完善的一體化藥物研發技術能力 來源：Nurix 官網，國金證券研究所 公司與輝瑞、吉利德、賽諾菲建立相應的合作協議：1.2023 年 9 月，Nurix Therapeutics與 Seagen（被輝瑞收購）簽訂合作協議，共同開發抗體降解劑偶聯物，為此 Nurix 將獲得6000萬美元的預付款+最高約34億美元的里程碑付款+個位數到低兩位數的分級特許權使用費。2.2024 年 4 月，公司宣布與吉利德延長正在進行的戰略合作，該合作始于 2019 年，吉利德獲得公司多款候選藥物的選擇權，Nurix 將獲得 1500 萬美元的延期費+最高 17 億7350 萬美元的里程碑付款，此外，在 2019

104、年達成的協議中，Nurix 將獲得 4500 萬美元預付款+最高 23 億美元的里程碑付款。3.2024 年 4 月，公司宣布延長與賽諾菲關于 STAT6藥物的合作，該協議最早于 2019 年 12 月簽署，賽諾菲支付了 5500 萬美元的預付款+2200萬美元的后續費用以擴大合作范圍，根據最新的協議，Nurix 將有資格獲得最高 25 億美元的潛在未來里程碑付款以及特許權使用費。公司重點布局腫瘤領域，早期管線包含抗體降解劑偶聯物。公司目前擁有 3 款處于臨床階段的管線，進度最快的兩款均是靶向 BTK 的 PROTAC NX-2127 和 NX-5948,其中 5948 對于BTK 具有更高的

105、選擇性。2023 年 11 月，由于制造工藝問題，FDA 宣布暫停 NX-2127 的部分臨床研究。NX-5948 目前處于 I 期臨床階段，早期數據顯示在 29 天內接受 6 次 NX-5948治療的復發/難治 B 細胞淋巴瘤患者體內的 BTK 含量降低 80%左右，并且對攜帶不同 BTKi耐藥突變的患者均有效，亞組分析接受治療的 CLL 患者的 ORR 可達到 70%（仍在隨訪），NX-5948 整體安全性良好，預計 24H2 讀出 NHL/WM 亞組的數據。尚處于臨床前的早期管線所涉及的適應癥范圍更廣，涉及自免、炎癥領域，并且公司與輝瑞合作的抗體降解劑偶聯物的后續開發進度也值得關注。圖表

106、圖表4141：NurixNurix 核心管線為核心管線為 BTKBTK 降解劑降解劑 來源：Nurix 官網，國金證券研究所 BMSBMS：大型大型 MNCMNC，全球，全球分子膠水領域的領軍者分子膠水領域的領軍者 BMS 是全球領先的大型跨國 MNC，歷史可追溯至 1819 年，2023 年公司營收達到 260 億美元，適應癥覆蓋腫瘤、自免、神經、代謝四大領域。BMS 布局分子膠、PROTAC 和抗體-降解劑偶聯物。關于三種藥物范式，公司有不同的研發策略，對于分子膠，公司建立了一個 CELMoD 候選化合物文庫，公司研發團隊通過先找到候選分子，再確認與候選分子相互作用的靶標的方式進行分子膠水

107、的研發。對于 PROTAC，則是先確認作用靶點，再篩選配體分子。對于抗體-偶聯降解劑的研發，公司則主要是基于已獲臨床驗證的抗體藥物進行研發。圖表圖表4242：BMSBMS 蛋白質降解劑研發策略蛋白質降解劑研發策略 來源：BMS 官網，國金證券研究所 BMS 在分子膠水領域的研發進度領先。公司目前共有 10 款蛋白質降解劑類藥物處于臨床階段，其中分子膠水的研發進度更快，靶點主要是 IRAK1/3、GSTP1，公司的分子膠水候選藥物主要是基于已獲批藥物沙利度胺及其衍生物進行優化篩選出的，其中 iberdomide、mezigdomide 已進入 III 期臨床，用于治療多發性骨髓瘤，前期臨床數據其

108、對于末線多發性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤患者具有一定的應用潛力。AR LDD 是公司開發的針對 AR 的PROTAC，目前尚處于 I 期，早期數據顯示針對 AR LBD 突變的患者，AR LDD 治療的 PSA50值為 40%，并且患者耐受性良好。圖表圖表4343：BMSBMS 處于臨床階段的蛋白降解劑類核心管線處于臨床階段的蛋白降解劑類核心管線 來源：BMS 官網，國金證券研究所 國內重點標的 百濟神州百濟神州：BTK PROTACBTK PROTAC 具備具備 BICBIC 潛力，致力于填補潛力，致力于填補 BTKBTK 抑制劑耐藥未滿足需求抑制劑耐藥未滿足需求 百濟神州是一家立足于全球的創新

109、藥企業，公司成立于 2010 年，目前已分別在納斯達克、香港交易所、科創板三地上市。公司共有 17 款商業化產品，2023 年全年營業收入達到 25億美元，公司在美國和中國擁有生產中心，是國內少有的擁有海外生產基地的創新藥企業。BTK PROTAC 有望覆蓋 BTK 抑制劑耐藥后的廣闊市場，BGB-16673 具備 BIC 潛力。BTK 抑制劑是目前多種淋巴瘤經治患者的主要療法，根據弗若斯特沙利文的預測，2030 年全球 BTK 抑制劑的市場規模將達到 251 億美元。2023 年百濟神州旗下的 BTK抑制劑澤布替尼銷售額達 13 億美元，艾伯維、強生的 BTK 抑制劑伊布替尼于 2021 年

110、達到峰值，銷售額 98 億美元。目前對于 BTK 抑制劑耐藥的患者尚缺乏有效的治療手段，在研的新一代 BTK 抑制劑如 Pirtobrutinib 主要是針對 BTK C481 突變的患者（約占 70%的 CLL 患者）。BGB-16673 是百濟神州研發的一款靶向 BTK 的 PROTAC，目前正在開展針對復發/難治套細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病的 II 期臨床，該藥在 I 期臨床中取得的早期數據顯示，其治療經治 B 細胞淋巴瘤患者（中位治療線數為 4）的 ORR 為 57%，其中 CLL/SLL亞組的 ORR 達到 72%，并且入組的臨床患者中 94%曾接受過 BTK 抑制劑治療，證明其

111、對于 BTK 抑制劑耐藥的患者仍然有效。圖表圖表4444：BTK PROTACBTK PROTAC 有望覆蓋有望覆蓋 BTKBTK 抑制劑耐藥患者抑制劑耐藥患者 來源：公司官網，國金證券研究所，備注：BGB-16673、NX-5948 的臨床研究仍在進行中，隨著隨訪時間的延長，ORR 可能會發生變化 BGB-16673 已啟動治療復發、難治 MCL、CLL 的 II 期臨床研究，國內研發進度領先。藥物藥物類型類型靶點靶點適應癥適應癥臨床階段臨床階段iberdomide分子膠IRAK1/32L+多發性骨髓瘤；自體干細胞移植后新確診的多發性骨髓瘤III期mezigdomide分子膠IRAK1/32

112、L+多發性骨髓瘤III期golcadomide分子膠IRAK1/3復發/難治非霍奇金淋巴瘤III期AR LDD（BMS-986365）PROTACAR轉移去勢抵抗前列腺癌I期CC-91633分子膠CSNK1A1急性髓系白血??；骨髓增生異常綜合征I期BGB-16673NX-5948Pirtobrutinib澤布替尼澤布替尼奧布替尼奧布替尼企業百濟神州Nurix禮來百濟神州諾誠健華作用機制BTK-PROTACBTK-PROTAC非共價BTK抑制劑BTK抑制劑BTK抑制劑現在所處臨床階段I/II期I期獲批上市獲批上市獲批上市適應癥經治血液瘤患者經治血液瘤患者復發/難治性套細胞淋巴瘤；經治的CLL、S

113、LL多種經治血液瘤患者多種經治血液瘤患者基線94%患者接受過BTK抑制劑74.7%患者接受過BTK抑制劑均接受過BTK抑制劑/ORR72%(CLL/SLL);56%(MCL/MZL/WM/FL);0(DLBCL/RT)70%（CLL）；33.3%（NHL)50%（MCL）；72%（CLL）83.7%（MZL）；62.6%（CLL/SLL）；72.1%（WM）73.8%（CLL/SLL）；77.9%（MCL）；57.8%（MZL)DCR90%(CLL/SLL);75%(MCL/MZL/WM/FL);0(DLBCL/RT)/安全性38%患者出現3級以上TEAE常見3級以上不良事件包括中性粒細胞減少

114、（15.2%），血小板減少（8.9%），高血壓（5.1%）等MCL亞組常見3級以上不良事件包括肺炎（14%），肌肉骨骼疼痛（3.9%），出血（3.1%）等3.8%的患者因不良反應終止治療32.7%患者出現3級以上TEAE 圖表圖表4545：百濟神州百濟神州 BTKBTK 降解劑已啟動降解劑已啟動 IIII 期臨床期臨床 來源：百濟神州官網，國金證券研究所 恒瑞醫藥恒瑞醫藥：國內創新藥龍頭企業，靶點布局采?。簢鴥葎撔滤廄堫^企業，靶點布局采取 fastfast-followfollow 策略策略 恒瑞醫藥是國內領先的綜合性藥企，創立于 1970 年，于 2000 年在上海證券交易所上市，近年來致力

115、于由仿制藥向創新藥企業轉型，并且創新轉型已初獲成效，2023 年隨著創新藥業務收入進一步增長以及集采對仿制藥業務的邊際影響逐漸降低，公司全年實現營業收入達 228.20 億元，同比增長 7.26%。公司積極布局多種不同的創新藥研發技術平臺。截至目前公司已經產生了一批具有自主知識產權、國際一流的新技術平臺，在靶向蛋白降解領域，公司主要采取 fast follow 策略，目前已有三款處于臨床階段的藥物，分別是 HRS-5041(AR PROTAC)、HRS-1358（ER PROTAC）和 HRS-3738（CRBN）,目前均已在國內啟動 I 期臨床研究。圖表圖表4646：恒瑞醫藥在靶向蛋白降解恒

116、瑞醫藥在靶向蛋白降解藥物靶點的選擇上藥物靶點的選擇上采取采取 fastfast-followfollow 策略策略 來源：公司 2024 年半年報，國金證券研究所 海思科海思科：差異化布局：差異化布局 EGFREGFR、ARAR-V7V7 等靶點等靶點 海思科是一家正經歷由仿制藥向創新藥轉型的綜合性藥企。公司產品原先以仿制藥為主，近些年公司以麻醉產品為突破口，開啟創新轉型，2023 年公司營業收入達 33.6 億元，公司已已搭建起一套完整的從藥物早期發現到商業化的全流程技術體系，重點搭建了Protac、PDC 和 AI 輔助設計等藥物化學平臺。公司旗下三款 PROTAC 藥物 HSK29116

117、（BTK-PROTAC）、HSK40118（EGFR-PROTAC）、HSK38008（AR-V7）正在國內開展 I 期臨床，三款藥物競爭格局相對溫和，且公司產品進度領先。其中 HSK38008 是公司自主研發的全球首創類的口服 AR-V7 降解劑，有望應用于臨床 AR抑制劑耐藥的前列腺癌患者的治療，臨床前研究數據顯示該藥與臨床常用 AR 抑制劑恩雜魯胺具有協同效應，同時動物實驗顯示該藥的抑瘤活性強于 ARV-110 和恩雜魯胺。HSK29116 是國內首款、全球第二款進入臨床研究的 BTK-PROTAC，正在國內和美國開展 I期臨床，有望覆蓋廣闊的BTK抑制劑耐藥群體。HSK40118是公司

118、自主研發的EGFR-PROTAC，藥物藥物類型類型靶點靶點適應癥適應癥臨床階段臨床階段HRS-1358PROTACER晚期實體瘤II期HRS-5041PROTACAR轉移去勢抵抗前列腺癌I期HRS-3738分子膠CRBN；IKZF1/3多發性骨髓瘤I期 有望為 EGFR 抑制劑耐藥患者提供新的治療選擇，根據醫藥魔方數據庫，截止 6 月 11 日，僅 HSK40118 和貝達藥業引進的 CFT8919 的 IND 獲批。圖表圖表4747：海思科海思科致力于為現有抑制劑耐藥患者提供新選擇致力于為現有抑制劑耐藥患者提供新選擇 來源：海思科 2023 年報及公司公告，國金證券研究所 諾誠健華諾誠健華：

119、聚焦于血液瘤領域聚焦于血液瘤領域 公司創始團隊學術底蘊深厚，奧布替尼帶動公司業績迅速增長。諾誠健華成立于 2015 年，已在香港交易所和科創板上市，創始人崔霽松博士曾擔任保諾科技（北京）有限公司的總經理及美國默克（Merck&Co.）的早期開發團隊的負責人，施一公博士是知名的結構生物學家，現為中國科學院院士。公司現階段的核心產品是 BTK 抑制劑奧布替尼，已在中國獲批多個血液瘤相關適應癥，并且其治療系統性紅斑狼瘡、多發性硬化癥等多項自免疾病均已啟動 II 期臨床，2023 年奧布替尼收入達 6.7 億元，同比增長 18.5%。公司靶向 IKZF1/3 的分子膠 ICP-490 正開展聯合地塞米

120、松治療多發性骨髓瘤的 I 期臨床實驗。臨床前實驗數據顯示 ICP-490 具有更好的抑瘤活性，有望為來那度胺耐藥的患者提供一種新的治療選擇，此外 ICP-490 處理還可促進 IL-2 等免疫因子的釋放，表明該藥與其他免疫調節療法如抗體、CAR-T 可能有較好的協同效應。圖表圖表4848：諾誠健華諾誠健華 ICPICP-490490 已在國內啟動已在國內啟動 I I 期臨床期臨床 來源：諾誠健華官網，國金證券研究所 海創藥業海創藥業：布局：布局 ARAR、ER PROTACER PROTAC 海創藥業是一家創新驅動型的創新藥企業，以靶向蛋白降解 PROTAC 技術和氘代技術等平藥物藥物類型類型

121、靶點靶點適應癥適應癥臨床階段臨床階段HSK29116PROTACBTKB細胞淋巴瘤I期HSK40118PROTACEGFR非小細胞肺癌I期HSK38008PROTACAR-V7前列腺癌I期 臺為基礎，專注于癌癥、代謝性疾病等具有重大市場潛力的治療領域的創新藥物研發。公司旗下的 HC-1119（氘恩扎魯胺，AR 抑制劑）已經遞交 NDA，有望成為公司收款獲批上市的產品。2024 年 10 月 16 日，公司發布公告稱收到中國國家藥品監督管理局藥品審評中心核準簽發的藥物臨床試驗批準通知書，同意 HP568 片（ER PROTAC）開展用于治療雌激素受體（Estrogen Receptor,ER）陽

122、性和人表皮生長因子受體 2（Human Epidermal Growth Factor Receptor,HER2）陰性的晚期乳腺癌的臨床試驗。公司于 2016 年起就開始布局 PROTAC 藥物，在改善候選藥物藥代動力學性質方面積累了豐富的經驗，公司旗下的 HP518 是一款靶向 AR 的 PROTAC，臨床前研究顯示其具有良好的穩定性和口服利用度，且活性極高，DC50 可達 pmol 級，目前正在澳大利亞和中國開展 I 期臨床，根據公司在 2024 年 ASCO 會議上披露的數據，截至 2024 年 4 月 22 日，HP518 治療重度經治的轉移去勢抵抗前列腺癌患者（中位治療線數為 3.

123、5）取得的 PSA50 為 13.6%，HP518 安全性良好，暫時未觀察到劑量限制性毒性。圖表圖表4949：海創藥業布局海創藥業布局 ARAR、ER PROTACER PROTAC（截至截至 20242024 年年 1010 月月 1414）來源：海創藥業官網，國金證券研究所 備注：2024 年 10 月 16 日 HP568 片用于治療 ER+/HER2-晚期乳腺癌的國內 IND 申報已經獲批 開拓藥業開拓藥業：開發外用型開發外用型 PROTACPROTAC，治療，治療雄激素性脫發、痤瘡雄激素性脫發、痤瘡等等 開拓藥業在 AR 靶點進行全面的布局。開拓藥業成立于 2009 年，目前尚無品種

124、獲批，共有7 款處于臨床階段的創新藥產品，主要圍繞 AR 相關適應癥如雄激素性脫發、痤瘡、前列腺癌等進行布局，其中二代 AR 抑制劑普克魯胺治療新冠已遞交上市申請。公司于 2018 年建立專屬的蛋白降解技術平臺，集 AI 預測、合成、篩選、優化于一體。GT20029 是公司自主研發的 AR PROTAC，這是全球首款進入 II 期臨床試驗階段的外用PROTAC 化合物，并且盡管 AR 是 PROTAC 布局相對集中的靶點，但公司并未將研發重心放在前列腺癌適應癥上，而是用于治療雄激素脫發和痤瘡。根據公司公布的在中國開展的針對健康志愿者的 I 期臨床頂線數據，GT20029 安全性良好，試驗期間發

125、生的與研究藥物相關的不良事件（TRAE）均為 1 級，2024 年 4 月，公司宣布 GT20029 治療男性脫發中國 II期臨床試驗達到主要終點，治療 12 周后，GT20029 0.5%QD 組的 TAHC 較基線增加 16.80根/cm2，較安慰劑增加 6.69 根/cm2，結果均有統計學意義（P0.05）。GT20029 1.0%BIW 組的 TAHC 較基線增加 11.94 根/cm2，較安慰劑增加 7.36 根/cm2，結果均有統計學意義（P0.05）。圖表圖表5050：開拓藥業差異化布局開拓藥業差異化布局 ARAR-PROTACPROTAC 來源：開拓藥業官網，國金證券研究所 晶

126、泰科技晶泰科技：AIAI 平臺助力平臺助力 PROTACPROTAC 研發研發 晶泰科技（QuantumPharm Inc.）于 2024 年 6 月在港交所上市，是一家基于量子物理、人工智能（AI）、云計算及大規模實驗機器人集群等前沿技術與能力，為制藥等行業的全球企業提供藥物研發解決方案及服務的企業。2023 年 5 月，公司與禮來簽署合作協議，由晶泰科技利用其特有的小分子藥物發現平臺 ID4Inno 研發首創新藥，填補未滿足的臨床用藥需求。根據協議規定，禮來將支付最高可達 2.5 億美元的預付款及里程碑費用。X-Degrader PROTAC 是公司在小分子發現平臺 ID4Inno 的基礎

127、上針對 PROTAC 開發的全流程計算平臺。該平臺包括公司專屬的人工智能模型、PROTAC 連接子庫及高效連接子篩選技術三個部分。其中的 PROTAC 連接子庫已收集多達 6200 余種(持續更新中)的連接子，為目前開源數據庫的 4 倍，此外，公司的 AI 模型還具備良好的三元復合物構建能力。圖表圖表5151：公司公司 AIAI 模型具備良好模型具備良好的三元復合物構建能力的三元復合物構建能力 圖表圖表5252：公司可借助公司可借助 AIAI 輔助篩選輔助篩選 linkerlinker 來源：晶泰科技官網，國金證券研究所 來源：晶泰科技官網，國金證券研究所 投資建議 由于作用機制獨特，蛋白降解

128、劑具備具備所需劑量低、可靶向難以成藥靶點、有望克服小分子耐藥等優勢，有望成為未來小分子藥物研發的主要形式。同時，PROTAC 這一技術平臺與抗體偶聯藥物（ADC）同樣屬于模塊化的藥物開發范式，其靶向目標蛋白的配體可以基于過往已報道過的小分子抑制劑的結構進行設計，這在一定程度上降低了新藥研發的難度。長期以來小分子抑制劑在多種疾病的治療中扮演著重要的角色，耐藥的發生限制了小分子藥物的長期療效，蛋白降解劑與小分子作用靶點相同但機制不同，為小分子抑制劑耐藥后的患者提供了一種新的選擇。ARV-471 是 Arvinas 開發的一款靶向 ER 的 PROTAC，正開展針對 2L ER+乳腺癌患者的 III

129、期臨床，這是全球進度最快的 PROTAC 藥物，Arvinas 預計于 2024 下半年完成 III 期臨床的入組并讀出 III 期臨床的頂線數據，這將成為 PROTAC 這一技術平臺完成臨床驗證的關鍵里程碑節點。我們建議關注擁有差異化產品布局的企業：百濟神州、恒瑞醫藥、海思科、諾誠健華、海創藥業等。附錄 挑戰與機遇并存，挑戰與機遇并存，PROTACPROTAC 及分子膠仍有升級空間及分子膠仍有升級空間 PROTAC 目前主要瓶頸包括 E3 連接酶配體有限、可選擇靶標范圍有限、linker 篩選較為復雜、穿膜性較差、存在脫靶毒性：人體中已知的 E3 泛素連接酶有 600 多種，但目前 PROT

130、AC 所能選擇的 E3 酶配體主要集中在 VHL 和 CRBN 兩種 E3 酶上。泛素-蛋白酶體系統存在于細胞內，因此目前 PROTAC 所選擇的靶標主要以 ER、AR等胞內蛋白為主，并且泛素-蛋白酶體對于大分子量的蛋白質聚集體以及線粒體等細胞器的降解效率較為有限。研究證明 Linker 對于 PROTAC 的活性有明顯的影響，但對于連接子的理性設計缺乏相應的指導原則，在實際開發過程中研究人員大多憑借經驗構建一系列含有不同連接子的 PROTAC,再通過檢測其活性進行篩選。PROTAC 由于分子量大，在實際應用中常常面臨穿膜性低的問題。不同的 E3 酶具有不同的組織表達譜，合適的 E3 酶選擇可

131、進一步提升 PROTAC 的活性。組學數據表明，E3 酶的表達具備組織特異性，其中多種 E3 連接酶在腫瘤組織中高表達而在正常細胞中則幾乎不表達，如果能將這些 E3 酶運用到 PROTAC 的開發中去，毫無疑問會大大降低 PROTAC 對于正常細胞的毒副作用，另一方面，某些致病蛋白的表達也具有組織特異性，若能根據特定的致病蛋白的組織分別選擇合適的 E3 酶的在進一步提升 PROTAC 的降解效果的同時也可進一步降低 PROTAC 的脫靶毒性。圖表圖表5353：不同不同 E3E3 酶的分布具有組織特異性酶的分布具有組織特異性 來源：Kymera Therapeutics 官網，國金證券研究所 對

132、于 E3 酶配體有限這一痛點，業界正嘗試借助 DNA 編碼文庫、AI 技術進行高通量篩選以進一步豐富 E3 酶配體庫：使用 DNA 編碼文庫助力新的 E3 酶配體的高通量篩選。Nurix 擁有獨特的 E3 酶配體篩選技術平臺，即 DELigase，該平臺將一系列候選小分子配體與 DNA 序列一一對應，通過檢測配體與 E3 酶的親和力，研究人員可以快速篩選出潛在的不同的 E3 酶的配體分子?；谠摷夹g平臺，公司已經篩選出了 90 多種不同的 E3 酶配體。圖表圖表5454：E3E3 酶配體正不斷拓展酶配體正不斷拓展 來源：Chem Soc Rev.2022 Aug 15;51(16):7066-

133、7114，國金證券研究所 開發共價 E3 酶配體有望提升 PROTAC 的效率。目前臨床階段的 PROTAC 分子多數基于沙利度胺及其衍生物等一系列可逆的 E3 酶配體設計的，研究表明 PROTAC 分子與 E3 酶的識別與結合是三元復合物形成的限速步驟，采用共價 E3 連接酶可以加快三元復合物的形成進而達到提升泛素化修飾效率的目的。圖表圖表5555：開發共價開發共價 E3E3 酶配體是酶配體是 PROTACPROTAC 潛在的升級方向潛在的升級方向 來源：Chem Soc Rev.2022 Aug 15;51(16):7066-7114，國金證券研究所 對于可降解靶標范圍有限，可能的升級方向

134、為開發基于溶酶體途徑的降解劑。與蛋白酶體相比，溶酶體在降解大分子量蛋白、細胞外蛋白、細胞器方面具有明顯優勢。典型的代表是 lycia therapeutics 開發的 LYTAC(Lysosomal Targeting Chimera)，LYTAC 的一端是可以與 CI-M6PR 或去唾液酸糖蛋白受體特異性結合的配體，另一端是可以與目標蛋白結合的配體，中間含有一段連接子，基于該技術研究人員已在細胞水平上實現了 EGFR、PD-L1 等膜蛋白的降解。2021 年 8 月，Lycia Therapeutics 與禮來達成協議，雙方將利用 Lycia 專有技術平臺LYTAC 共同開發和商業化針對 5

135、 個不同靶點的蛋白質降解劑，涉及的疾病領域包括免疫和疼痛。為此禮來將向 Lycia 支付 3500 萬美元的預付款，以及未來潛在的超過 16 億美元的里程碑付款以及可能的銷售分成。這筆交易也從側面反應了基于溶酶體的蛋白質降解劑所具備的巨大商業化潛力。圖表圖表5656：LYTAC LYTAC 是一種基于溶酶體途徑的蛋白降解劑是一種基于溶酶體途徑的蛋白降解劑 來源：Journal of Medicinal Chemistry 2021 64(7),3493-3507，國金證券研究所 對于連接子篩選較為復雜，考驗公司研發團隊積累。研究表明連接子部分盡管并不屬于功能模塊，但其序列、長短、結構都會對 P

136、ROTAC 與目標蛋白的親和力、降解效率都可能造成影響，合理的連接子設計還可以有效改善 PROTAC 的藥代動力學。目前業界應用的較多的連接子是聚乙二醇（PEG），主要系 PEG 鏈可塑性強且具有親脂性，并且在臨床藥物研發中的應用較為成熟。此外，也有研究人員選擇使用炔基雙哌啶環、含氮原子的螺環或橋環 等偏剛性的 linker 以達到限制 PROTAC 分子自由度從而拓展其治療窗的目的。圖表圖表5757：PEGPEG 鏈是鏈是 PROTACPROTAC 研發中常用的柔性研發中常用的柔性 linkerlinker 來源：Chem Soc Rev.2022 Aug 15;51(16):7066-71

137、14，國金證券研究所 抗體-降解劑偶聯物（DAC）賦予 PROTAC 精準遞送潛力。為改善 PROTAC 穿膜效率，人們正探索使用脂質納米顆粒、抗體、核酸適配體、葉酸來輔助 PROTAC 遞送的可行性，其中抗體不僅僅可以改善 PROTAC 的藥代動力學性質，同時還能實現腫瘤組織的特異性靶向，從而減少其脫靶毒性，具有較大的臨床轉化潛力。2020 年，Genentech 的研發團隊就報道了一個抗體-PROTAC 偶聯物(GNE-987)，動物實驗表明該分子可以特異性地與表達 CLL1 受體的腫瘤細胞識別結合，之后其攜帶的蛋白降解劑會在腫瘤細胞內被釋放并實現 BRD4 的降解進而抑制腫瘤細胞增殖。除

138、此以外，倫敦大學的研究團隊也報道了借助 HER2 抗體實現PROTAC 特異性遞送的案例。圖表圖表5858：抗體抗體-PROTACPROTAC 偶聯物示意圖偶聯物示意圖 來源：ACS Chem Biol.2020 Jun 19;15(6):1306-1312，國金證券研究所 MNC 積極布局抗體降解劑偶聯物。2023 年 9 月，Nurix Therapeutics 與 Seagen 簽訂合作協議，共同開發抗體降解劑偶聯物，為此 Nurix 將獲得 6000 萬美元的預付款+最高約 34億美元的里程碑付款+個位數到低兩位數的分級特許權使用費。2023 年 11 月 6 日，BMS 宣布收購 O

139、rum Therapeutics 開發的處于 I 期臨床階段的靶向 CD33 的 FIC 類抗體降解劑偶聯物 ORM-6151，為此 BMS 將支付 1 億美元預付款+最高總額 1.8 億美元的里程碑付款。2023 年 12 月，C4 Therapeutics（C4T）與默沙東簽署合作協議共同開發最多針對四個不同靶點的 DACs，為此 C4T 將收到 1000 萬美元的預付款+最高 31 億美元的里程碑付款。此外，截止目前，Orum 公司的 ORM-5029（抗 HER2+GSPT1 降解劑）、BMS 的 BMS-986497（抗CD33+GSPT1 降解劑）和艾伯維的 ABBV-787（抗

140、CD33+BRD4 降解劑）均已進入臨床階段。條件控制 PROTAC 可進一步降低其脫靶毒性?，F有的 PROTAC 分子存在時間和空間選擇性差的缺陷，開發光控 PROTAC 等可人為調控活性的 PROTAC 分子有望進一步降低其臨床應用的副作用。此前北大潘崢嬰課題組就曾報道過一種利用光照來控制蛋白質降解活性的方法，具體來說，研究人員在 PROTAC 分子中引入了一個光控基團，當光控基團存在的時候，該PROTAC 分子對 BRD4 蛋白沒有降解活性，給予光照之后，光控基團離去，暴露出來的 PROTAC可以在細胞內和斑馬魚內實現 BRD4 的降解。圖表圖表5959：光控光控 PROTACPROTAC 可賦予可賦予 PROTACPROTAC 時間、空間選擇性時間、空間選擇性 來源：J.Am.Chem.Soc.2019,141,46,1837018374，國金證券研究所