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1、中國小核酸藥物 行業發展報告目錄前言小核酸藥物的分類&介紹 小核酸藥物的類型及作用機制 小核酸藥物的治療領域全球小核酸市場介紹 已上市藥物的介紹&歷史銷售數據 在研管線介紹 當前市場規模&增長趨勢 全球小核酸藥物法規監管框架中國小核酸市場 中國小核酸藥物在研公司及管線 短鏈小核酸藥物代表公司 長鏈小核酸藥物代表公司 中國小核酸發展與全球的對比1234小核酸藥物發展的主要驅動因素及挑戰 小核酸市場發展的主要驅動因素 市場需求 技術創新 科研轉化 小核酸藥物發展的主要挑戰 技術挑戰 監管挑戰 商業化挑戰小核酸藥物上下游產業鏈 產業鏈上游 產業鏈中游 產業鏈下游小核酸研發生產工藝簡介 固相合成篇 脫

2、保護 偶聯 氧化/硫代 蓋帽 裂解和脫保護 層析工藝篇 超濾濃縮工藝 除菌過濾工藝小核酸藥物整體解決方案References56789小核酸藥物是一類創新性的治療方法，其作用機制獨特而強大。這些藥物通過干預基因轉錄和翻譯過程，能夠從根本上調控致病基因的表達，從而達到治療效果。正是由于這種獨特的作用機制，小核酸藥物被業界譽為繼小分子藥物和蛋白類藥物之后的”第三次制藥浪潮”，展現出巨大的發展潛力和應用前景。小核酸藥物的發展歷程可以追溯到1978年，當時哈佛大學的科學家首次提出了反義寡核苷酸(ASO)的概念。在隨后的數十年里，這一領域經歷了起起落落的發展過程。2016年成為小核酸藥物發展的一個重要轉

3、折點。從這一年開始，得益于前期積累的技術突破和臨床經驗，小核酸藥物進入了一個穩健而快速的發展期。這一階段的特點是臨床試驗數量顯著增加，成功率提高，以及獲批上市藥物數量的增加。這些進展不僅驗證了小核酸藥物的治療潛力，也極大地提升了投資者和制藥公司對這一領域的信心。近年來，中國的創新藥企也開始積極布局小核酸藥物領域。這些企業認識到小核酸藥物的巨大潛力，紛紛投入資金和資源進行研發。然而，與國際領先企業相比，中國在這一領域的整體研發進度仍處于相對早期階段。這種狀況既帶來了挑戰，也蘊含著機遇。正是在這樣的背景下，Cytiva與小核酸創新領袖聯盟攜手合作，共同發布中國小核酸藥物行業發展報告。這份報告的目標

4、是全面梳理和分析小核酸藥物市場的現狀和發展趨勢。報告涵蓋了國內外在研管線的詳細分析，企業布局概況，國內外主要參與者以下，上下游產業鏈分析，小核酸藥物發展的主要驅動因素及主要挑戰等幾個關鍵方面。通過發布這份報告，我們希望能夠達到以下幾個目標：首先，增強行業內的信息交流和溝通，促進產學研各方的合作與交流。其次，為那些有意進入小核酸領域或對此感興趣的人群提供一個全面、客觀的行業概況，幫助他們快速了解這一領域的現狀、機遇和挑戰。最后，我們希望這份報告能夠成為推動中國小核酸行業發展的一個重要參考文獻，為政策制定者、投資者和研究人員提供有價值的洞察和建議。由于時間緊迫及特定數據的不可獲得，本研究存在一定局

5、限性。我們歡迎業內專家指正，并由衷期望為推動中國小核酸行業發展貢獻綿薄之力。我們堅信，只有通過行業各方的共同努力和密切合作，才能推動中國小核酸行業的健康可持續發展。作為這一領域的參與者和推動者，我們由衷地期望能為中國小核酸行業的發展貢獻自己的一份力量，共同推動這一革命性治療方法的進步，最終造福更多的患者。前言編著單位:建銀國際(控股)有限公司Cytiva（思拓凡）上海兆維科技發展有限公司佑嘉(杭州)生物醫藥科技有限公司2小核酸藥物的分類&介紹小核酸藥物的類型及作用機制小核酸藥物是指長度小于 30nt 的寡核苷酸序列，藥物機制為作用于 mRNA，通過干預靶標基因表達實現疾病治療目的的藥物。根據小

6、核酸結構、藥物機制、作用靶點的不同，發展出了多種類型，廣義的小核酸包括小干擾RNA(siRNA)、反義寡核苷酸(ASO)、微小 RNA(miRNA)、核酸適配體(Aptamer)等。已獲批和在研的核酸藥物以ASO 和 siRNA 為主。反義寡核苷酸(ASO)ASO 是一類化學合成的單鏈的核苷酸分子，通常為1830 個核酸序列的短片段(故稱為“寡核苷酸”)，這一核酸序列為靶序列的互補鏈(故稱為“反義”)，可通過堿基配對的方式與特定的 RNA 序列高度特異性結合，從而達到基因靶向治療的目的。與目標基因結合后的 ASO通過四種不同的作用機制來調節靶 mRNA 的功能：直接抑制靶 mRNA 翻譯：AS

7、O 可與靶 mRNA 的翻譯起始位點或其他序列結合，阻止或阻斷mRNA的翻譯，下調蛋白表達；降解靶 mRNA：ASO 與靶 mRNA 結合后，可招募內源性核糖核酸內切酶 RNaseH，切斷互補配對區域mRNA 序列以沉默目的基因，下調蛋白表達；剪接調控：DNA 轉錄生成的 pre-mRNA，需由剪接體將其中的內含子剪除，再將外顯子有序連接，從而加工為成熟 mRNA。而剪接體識別并結合 pre-mRNA 需要借助于內含子上的特定 RNA 序列，ASO 可與此特定序列結合，改變剪接行為，干擾基因表達；上調蛋白質翻譯：上游開放閱讀框(uORF)可通過多種機制抑制 mRNA 翻譯，ASO 能與 uOR

8、F 部分結合，從而上調蛋白質翻譯。小干擾 RNA(siRNA)小 干 擾 RNA(SmallinterferingRNA，siRNA)通 常 是 含 有19-23 個堿基對的雙鏈 RNA 片段，可通過與載體共價耦聯，特異性地靶向發病組織發揮基因沉默作用。siRNA就是通過 RNAi 機制發揮的作用：將雙鏈 RNA(dsRNA)導入體內后，會被特定的核糖核酸酶(Dicer)切割成長度為 2123 個堿基對的小片段，這些小片段稱為小干擾RNA(siRNA)。siRNA 進入細胞后，細胞質內的 Ago2 酶會將 siRNA 的正義鏈裂解，反義鏈則會被裝載到 RNA 誘導的沉默復合體中(RISC)，與

9、靶 mRNA 特異性結合使其降解，從而抑制蛋白的表達。微小 RNA(miRNA)微小 RNA(microRNA,miRNA)是長度約 22 個核苷酸片段的非編碼小分子 RNA，主要通過抑制/裂解 mRNA 兩種方式來調控基因的表達。具體說來，miRNA 首先在細胞核內轉錄出較長的初級 miRNA(pri-miRNA)，然后在細胞核內由 Drosha 加工成前體 miRNA(pre-miRNA)，而后被轉運出細胞核，在細胞質中由 Dicer 剪切成為成熟的miRNA 隨即被整合進 RNA 沉默復合物(RISC)中，基于與 mRNA 完全或不完全配對來調節基因表達。核酸適配體(Aptamer)核酸

10、適配體是一類有“核酸抗體”之稱的人工合成的長度為 20-100 個核苷酸的單鏈 DNA 或 RNA 分子，可以形成特定的三維結構，從而高選擇性和特異性結合作用靶點。核酸適配體藥物通過三種路徑發揮作用：1)作為抑制劑抑制疾病相關靶標；2)作為激動劑激活目標受體；3)作為靶向分子載體遞送其它藥物。相比抗體藥物，核酸適配體具有分子量小、免疫原性低、組織穿透力強、易于合成與修飾修、生產成本低等優點，在疾病診斷、治療和預防中有著廣泛的藥物應用潛力。小激活 RNA(saRNA)小激活 RNA(small activating RNA)是一類具有特定序列的短鏈 RNA 分子，長度通常為十幾到二十幾個核苷酸。

11、它能夠與特定的基因啟動子區域結合，通過招募轉錄因子等機制，激活靶基因的轉錄，從而增加特定基因的表達水平。與 siRNA 的沉默效果相比，saRNA 的激活作用更為持久，為腫瘤、代謝及遺傳性疾病的治療提供了一個嶄新的思路和方法。向導 RNA(gRNA)向導 RNA(guide RNA，gRNA)是一種在基因編輯技術中起著關鍵作用的 RNA 分子，長度一般在 60-80 個核苷酸左右，其特異性通常取決于 5 端的約 20 個核苷酸。它能夠與 Cas9 蛋白結合，引導 Cas9 蛋白識別并結合到特定的 DNA 序列上。gRNA 通過與目標 DNA 序列互補配對，確定 Cas9 蛋白的切割位點。在與目

12、標 DNA 結合后，Cas9 蛋白切割雙鏈 DNA，產生雙鏈斷裂，隨后細胞通過非同源末端連接或同源重組修復機制來修復 DNA 斷裂，從而實現對特定基因的編輯，從而調控下游蛋白的表達和功能。小核酸藥物的治療領域小核酸藥物在罕見病適應癥上率先突破，已經獲批上市的小核酸藥物針對的罕見病適應癥有：脊髓性肌肉萎縮癥、杜氏肌營養不良、遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性、急性肝卟啉癥、原發性 1 型高草酸尿癥。罕見病通常由基因突變導致，致病機理清晰，適合小核酸技術開發藥物。目前，ASO 和 siRNA 仍然是小核酸藥物的研發熱點，數量分別占比 38%和 32%。從臨床管線適應癥來看，目前腫瘤已成為小核酸藥物臨床

13、管線占比最多的適應癥，達 24%，其余還有遺傳病(22%)、感覺器官疾病(13%)、心血管系統疾病(12%)等。除此之外，小核酸藥物也在代謝性疾病，皮膚，血液疾病等領域布局。*數據來源：建銀國際團隊3全球小核酸市場全球小核酸市場在研管線介紹當前市場規模&增長趨勢全球小核酸藥物法規監管框架全球小核酸市場全球已上市小核酸藥物(含已退市藥物)分類商品名公司獲批年份靶點遞送系統適應癥ASOVitraveneIonis/Novartis1998(已退市)CMVUL123/巨細胞病毒視網膜炎KynamroIonis/Sanofi2013(已退市)Apo B-100純合子家族性高膽固醇血癥SpinrazaI

14、onis/Biogen2016Exon 7 of SMN2脊髓型肌萎縮癥EteplirsenSarepta2016Exon51 of DMD杜氏肌營養不良癥TegsediIonis2018TTR家族性淀粉樣多發性神經病變WaylivraIonis2019ApoC III家族性乳糜微粒血癥GolodirsenSarepta2019Exon53 of DMD杜氏肌營養不良癥Viltepso日本新藥株式會社2020Exon53 of DMD杜氏肌營養不良癥CasimersenSarepta2021Exon45 of DMD杜氏肌營養不良癥QalsodyBiogen2023SOD1肌萎縮側索硬化Wai

15、nuaAstraZeneca/Ionis2023TTR淀粉樣變性的多發性神經病siRNAOnpattroAlnylam2018TTRLNP家族性淀粉樣多發性神經病變GivlaariAlnylam2019ALAS1GalNAc急性肝卟啉癥OxlumoAlnylam2020HAOI原發性高草酸尿癥1型LeqvioAlnylam/Novartis2020PCSK9高膽固醇血癥AmvuttraAlnylam2022TTR淀粉樣變性的多發性神經病RivflozaNovo Nordisk2023LDH原發性高草酸尿癥適配體MacugenPfizer/Eyetech2004(已退市)VEGF-165/新生血

16、管性年齡相關性光斑變性IzervayIveric Bio2023C5繼發于年齡相關性黃斑變性的地理萎縮gRNAExagamglogene autotemcelCRISPR Therapeutics2023BCL11A鐮狀細胞病,地中海貧血*根據公開數據統計SMA 外顯子跳躍藥物 SpinzaraSpinzara 是由 Ionis/Biogen 共同研發的，全球首個用于治療脊髓性肌萎縮(SMA)的 ASO 類藥物，長度為 18 個核苷酸。脊髓性肌萎縮癥是一種致命的遺傳性罕見病，是由運動神經元變性導致肌無力、肌萎縮的疾病。自2016年上市，Spinzara在全球的銷售額呈持續增長趨勢，是截止目前銷

17、售額最大的小核酸藥物，最高峰值達到 20億美元。自 2019 年以后銷售額開始出現下滑，部分原因是受到治療 SMA 另外兩種藥物 諾華的 Zolgensma和羅氏的 Evrysdi(利司撲蘭)的擠壓。TTR 靶點藥物TTR 為轉甲狀腺素蛋白，運載甲狀腺素和視黃醇分布到全身各個組織和細胞中的作用。遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(hATTR)是一種罕見的、進行性的、危及生命的疾病。由于基因突變導致 TTR 蛋白異常，在身體的各個組織和器官中沉積為淀粉樣物質，從而引起多系統損害。具體可表現為周圍神經病變、自主神經病變或心臟病變。目前全球已上市的 TTR 類小核酸藥物有四款，分別是 Ionis 開發的

18、兩款 ASO 藥物 Tegsedi 和 Waiua，以及 Alnylam 的兩款 siRNA 藥物 Onpattro 和 Amvuttra。其中，siRNA 藥物與 Onpattro 和 Amvuttra 憑借更長間隔的給藥便利性優勢，具有明顯的競爭優勢。Spinraza 上市以來銷售額情況(億美元)8.8417.2420.9720.5219.0517.9417.412023202220212020201920182017TTR 靶點小核酸藥物銷售情況(百萬美元)*Tegsedi 銷售額自 2021 年后未披露，為估計數13415022229425600500400300200166100-3

19、06247535555855820232022202120202019Onpattro(三周一次)Tegsedi(一周一次)Wainua(一月一次)Amvuttra(三月一次)2018*數據來源：公司財報已上市藥物的介紹&歷史銷售數據截至 2024 年 8 月底，全球已有 19 款小核酸藥物及一款 gRNA(基因編輯)藥物獲批上市，其中，Kynamro、Vitravene、Macugen 三款產品因銷售額過低已經退市，目前仍在市場的有 9 款 ASO、6 款 siRNA 藥物、1 款核酸適配體藥物及 1 款gRNA 藥物。具體詳見下圖。DMD 外顯子跳躍藥物杜氏肌營養不良癥(DMD)是一種嚴重

20、的遺傳性神經肌肉疾病，主要影響男性?；颊咄ǔＴ谟變浩陂_始出現肌肉無力癥狀，隨著病情進展，逐漸喪失行走能力，最終可能累及呼吸肌和心肌，嚴重影響患者的生活質量和壽命。DMD 是由 dystrophin 基因(抗肌萎縮蛋白基因)突變引起的。該基因包含 79 個外顯子，不同的突變類型可導致 dystrophin 蛋白功能缺陷。外顯子跳躍的策略是通過特定的手段，使基因特定突變區域所在的外顯子在轉錄過程中被跳過，從而產生一個內部缺失部分序列但仍具有一定功能的 dystrophin 蛋白，該策略與 Spinraza 相似。目前全球有四款相關 ASO 藥物上市，跳躍的外顯子為45、51、53。Leqvio20

21、21 年 12 月 22 日，諾華和 Alnylam 共同開發的 siRNA藥物 Leqvio 獲得 FDA 批準，用于治療動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)。Leqvio 是首個覆蓋慢性病的小核酸藥物，通過靶向 PCSK9mRNA 并誘導其降解，抑制 PCSK9 蛋白的表達，從而降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。Leqvio 是基于 AlnylamESC 平臺設計，通過 GalNAc 技術偶聯修飾靶向肝臟，可以通過皮下注射的方式達到較好的藥物分布效果，使其作用效果更持久。100201720182019202020212022202315530138142013-470805562

22、117102215130124274541512-200300400500600DMD 外顯子跳躍藥物銷售情況(百萬美元)*2021年部分產品銷售為估計值Eteplirsen(外顯子51跳躍)Viltepso(外顯子53跳躍)Golodirsen(外顯子53跳躍)Casimersen(外顯子45跳躍)Leqvio 上市以來銷售額情況(百萬美元)2021202220231211235550-100150200250300350400IzervayIzervay 最初由 Iveric Bio 研發，用于治療年齡相關性黃斑變性(AMD)引起的地圖樣萎縮(GA)。地圖樣萎縮是一種晚期的年齡相關性黃斑變

23、性，會導致患者失明，影響全世界超過 500 萬人。2023 年 8 月，Izervay 獲得美國 FDA 批準，成為又一款治療慢性疾病的小核酸藥物。Izervay 的作用機制是通過靶向補體 C5 蛋白，抑制補體系統活化，進而避免視網膜細胞萎縮與地圖樣萎縮病程的進展。2023 年 7 月，安斯泰來以 59 億美元收購Iveric Bio。2024 年上半年，Izervay 銷售額合計約為 1.7億美元(數據來源：公開數據，公司財報)。*數據來源：公司財報在研管線介紹AlnylamAlnylam 是 siRNA 領域的龍頭企業。Alnylam 公司已有 5款 siRNA 新藥成功獲批上市。Alny

24、lam 是目前在 siRNA領域提交最多專利申請的公司，也是擁有最多 siRNA 在研產品的公司。Alnylam 產品聚焦于遺傳性疾病、心臟代謝疾病、傳染病、中樞神經系統(CNS)及眼部疾病領域。IonisIonis 公司創立于 1989 年，是 ASO 藥物研究和開發的領頭羊。公司的核心技術平臺為配體共軛反義技術(LigandConjugatedAntisense，LICA)，其原理是將配體與細胞表面受體特異性偶聯，從而將藥物遞送至目標細胞和組織。除了 LICA 技術外，公司還有 2 個核心修飾技術(第 2 代化學修飾、第 2.5 代化學修飾)，共同推動新一代 ASO 藥物開發。Ionis

25、公司基于自身的技術平臺和阿斯利康、GSK、諾華等諸多大藥企達成一系列合作，共同推進覆蓋包括心血管、神經、呼吸系統、腫瘤、抗感染等在內的諸多領域的臨床管線。SareptaSarepta 成立于 1980 年，專注于罕見病的 RNA 療法和基因治療，是杜氏肌營養不良癥(DMD)領域領導者，目前有三款針對 DMD 的藥物上市。Sarepta 的核心平臺為基于 PMOs(磷酸二胺酸嗎啉寡聚物)修飾的外顯子跳躍技術，原理是讓 pre-mRNA 在翻譯時跳過發生突變的外顯子，從而產生能夠緩解DMD癥狀的抗肌萎縮蛋白。此外，Serapta 正在開發第二代 PPMOs 平臺。當前市場規模&增長趨勢據弗若斯特沙

26、利文數據顯示，小核酸藥物全球市場規模從 2016 年 0.1 億美元已增長至 2021 年 32.5 億美元，年復合增長率高達 217.8%。據 Evaluate 和 BCG 預測，2026 年全球寡核苷酸類藥物市場規模將超 150 億美元，2020 年-2025 年復合年增長率 35%。已上市的小核酸市場份額高度集中，Sarepta、Ionis 和Alnylam 各雄踞一方，Sarepta 和 Ionis 瓜分了 ASO 產品市場，而 Alnylam 近乎壟斷 siRNA 藥品市場。與雙抗、ADC 等藥物市場相比，小核酸藥物現有市場規模還處在快速成長期，但近 5 年來，小核酸藥物市場保持雙位

27、數增長的良好勢頭，市場體量從 2017 年的 10 億美元擴充至 2023 年的 45.3 億美元(數據來源：已上市藥物各公司財報)，且維持至少兩款小核酸上市頻率在持續擴充產品陣容。小核酸藥物市場規模增長趨勢(百萬美元)5,0004,5004,0003,5003,0002,5002,0001,5001,0001,0382,0402,7152,9343,2833,7764,5272017201820192020202120222023500-*數據來源：各公司財報全球小核酸藥物法規監管框架寡核苷酸包含核酸聚合物鏈，可以通過序列特異性方式控制基因表達。這些治療方法在治療各種疾病，尤其是以前無法治療

28、的罕見疾病方面展現了潛力。主要類型的寡核苷酸包括反義寡核苷酸(ASOs)、小干擾RNA(siRNA)、小激活 RNA(saRNA)、RNA 適配體、RNA 向導(gRNA)等。截至目前，美國和歐盟已批準了共計 20 種寡核苷酸藥物產品 1，且越來越多的寡核苷酸正在通過臨床前和臨床階段進入市場。以下是編者對歐盟和美國關于寡核苷酸的監管考慮和相關指南的總結。歐盟和美國的寡核苷酸監管框架化學合成的寡核苷酸被視為化學藥物。因此，一般來說，ICH 和 EMA/FDA 框架對于化學合成的寡核苷酸活性物質依然適用。然而，由于合成寡核苷酸介于小分子和生物制劑之間，它們完全或部分不在若干 ICH 指南明確的范圍

29、內，包括 Q3A/B、Q6A/B 和 M7，盡管這些指南的原則仍應適用。在歐盟，化學合成的寡核苷酸目前被分類為簡單的化學藥品，并受現有框架的監管。然而，隨著該領域技術的不斷發展，可以通過不同的方法(化學或生物)生產寡核苷酸，從而使監管分類變得復雜。2024 年 7 月，EMA 發布了“寡核苷酸開發和制造指南”(“Guideline on the Development and Manufacture of Oligonucleotides”)的草案 2，以解決用于臨床試驗和上市許可的合成寡核苷酸的開發、制造和控制所需的具體信息。該草案正處于公開咨詢階段，直到 2025 年 1 月。范圍包括單鏈

30、(反義)、雙鏈(siRNA)、適配體。其中，純度是寡核苷酸的重要關鍵質量屬性(CQA)。預計將投入大量精力來表征與產品和制造過程相關的雜質。擬議的指南將與 CTD 模塊 3 和活性物質化學指南的結構保持一致。它還將涉及成品的考慮因素，如輔料選擇、配方和滅菌方法，特別是含有合成寡核苷酸的配方。此外，它還將為處于溶液中且未分離的活性物質提供指導。在美國，合成寡核苷酸療法由 FDA 的藥物評估和研究中心(Center for Drug Evaluation and Research,CDER)作 為化學藥物進行監管。相比之下，基于載體或啟動子的寡核苷酸被分類為生物制品，由生物制品評估和研究中心(Ce

31、nter for Biologics Evaluation and Research,CBER)監管。2024 年 6 月，FDA 發布了最終指南，題為“寡核苷酸治療藥物開發的臨床藥理學考慮指南”(“Clinical Pharmacology Considerations for the Development of Oligonucleotide Therapeutics Guidance for Industry”)3。該指南概述了 FDA 對通過沃森-克里克堿基配對靶向RNA 的寡核苷酸治療藥物的臨床藥理學考慮，而其他作用機制則不涵蓋。它詳細說明了開發者在確定哪些研究是必要時應考慮的幾個

32、因素，以表征這些產品的臨床藥理學。2021 年，FDA 發布了一系列草案指導文件 4-7，涵蓋了為開發用于嚴重致殘或危及生命(severely debilitating or life-threatening,SDLT)遺傳疾病的個體化反義寡核苷酸(ASOs)的主辦-研究者的行政、非臨床、臨床和CMC(化學、制造和控制)建議。行政和程序指南 4 重點關注在個體化 ASO 藥品開發計劃期間與 FDA 互動，包括與機構互動和 IND 提交期望。非臨床測試指南 5 為支持 IND 申請的一小部分患有 SDLT 疾病的個體提供了 FDA 對 ASOs 的非臨床測試建議。臨床建議指南 6 概述了 IND

33、 提交的重要臨床考慮事項，包括最初和持續的給藥、劑量和患有SDLT疾病的個體的臨床監測。最后，CMC 指南 7 提供了主辦-研究者在 IND 提交中應包含的化學、制造和控制信息的建議。2024 年 1 月，FDA 發布了一份新的指導文件“人類基因治療產品納入人類基因組編輯的指導意見”(“Human Gene Therapy Products Incorporating Human Genome Editing Guidance for Industry”)8。該文件概述了為 IND提交設計、制造和檢測基因組編輯(GE)組件的建議。它建議選擇特定于基因組目標的設計平臺，優化組件以最小化非目標效果

34、，并在 IND 中包含詳細的設計理由和序列。需要包括全面的制造描述，包括質量控制措施和原材料清單。GE 組件必須經過無菌性、鑒別、純度和活性測試，并在 IND 中包含穩定性研究。建議遵守 CGMP并在產品開發初期與 FDA 進行控制策略的磋商。全球小核酸法規監管的挑戰與機遇寡核苷酸制造商在控制和分析手性化學方面面臨著挑戰，特別是對于含有磷硫酸二酯鍵的寡核苷酸。由于這些雜質的復雜性和質量相似性，使用單一方法完全解決所有產品相關雜質通常是不可行的。制造商應改進分離技術，例如使用與紫外分光光度法聯用的質譜(MS)或采用正交分析方法。如果盡管做出這些努力，仍有未充分分離的活性物質雜質，這些雜質應根據結

35、構類別進行表征和控制。這些分組的結果應理想地反映合成步驟、控制策略或降解途徑的有效性。寡核苷酸合成整體上可以利用不同產品的現有知識和平臺制造經驗。起始材料及其性質大多是具備充分的表征。如果有充分理由，制造商可以參考有關制造過程的先前知識，例如固相載體或偶聯試劑的選擇。然而，必須在開發部分中解決具體細節，例如反應時間、溫度和摩爾當量。因此，基于質量源于設計的概念，選擇經過驗證、有良好放大性、并符合 GMP 要求的工藝技術平臺將有效支撐寡核苷酸制造商滿足日益增加的法規要求，實現藥物開發通往上市許可的路徑。4中國小核酸市場中國小核酸市場3 款國內獲批的小核酸藥物35 項小核酸藥物研發項目68.3%聚

36、焦心血管系統疾病和肝病等常見慢性疾病中國小核酸藥物在研公司及管線近年來，國內小核酸藥物的臨床申報數量顯著提升。2023 年，中國小核酸藥物臨床申報數量已超 180 件，獲批受理數量約 150 件。(數據來源：CDE 臨床實驗)除初創企業外，國內也有不少上 市藥企在該領域積極布局，例如騰盛博藥、恒瑞醫藥、石藥集團等藥企均有管線進入臨床，但基本處于早期階 段，適應癥以癌癥及慢性病為主。小核酸藥物作為一種新型藥物形式，具有廣闊的發展前 景。未來，隨著技術的進步和研究的深入，預計會有更多的小核酸藥物管線涌現，并且在更多疾病領域取得突破。同時，行業內也需要更多差異化的創新，以推動中國小核酸藥物的發展并滿

37、足未被滿足的臨床需求。與全球相比，目前我國小核酸藥物正處于發展初期。截至2024年10月，國內獲批的小核酸藥物數量僅有 3 款(數據來源：CDE 數據)，均為進口藥物，分別是諾西那生鈉，樂可為及托夫生。雖然國內小核酸藥物獲批數量極少，但其廣闊的市場前景還是吸引著圣諾醫藥、騰盛博藥、君實生物、恒瑞醫藥，君實生物，石藥集團等多家本土企業入局。據不完全統計，截至 2024 年 1 月，我國開展的小核酸藥物研發項目共 35 項，大多數處于臨床早期階段。與國外不同的是，我國藥企基本直接跳過了小核酸藥物罕見病適應癥的研發，而是聚焦心血管系統疾病和肝病等常見慢性疾病上，兩者占比合計68.3%(數據來源：CD

38、E 臨床申報數據)左右。主要原因在于，我國人口基數大、老齡化率又逐漸加深，慢性疾病患病人數龐大且發病總體呈上升趨勢，市場發展空間大，這也使得國內藥企聚焦小核酸藥物在慢性疾病方面的研發。未來，隨著國內小核酸藥物陸續獲批，我國小核酸藥物市場也將迎來持續增長。中美瑞康中美瑞康成立于 2017 年，專注于研發上調疾病細胞中治療性基因表達的相關藥物，主要是利用小激活RNA(saRNA)靶向并“啟動”內源性基因的轉錄，恢復內源性蛋白質的天然功能。遞送平臺方面，公司擁有SCAD(智能化學輔助遞送)和具有自主知識產權的 GOLD肝臟靶向遞送技術。中美瑞康的研發管線聚焦于目前尚無靶向治療藥物的疾病，包括單基因遺

39、傳病。目前已經布局了多樣化的管線項目，涵蓋中樞神經系統、肝臟、眼科和腫瘤等疾病治療領域。百奧邁科百奧邁科是由朱遠源博士于 2006 年創立的聚焦于小核酸藥物研發及產業化的生物科技企業，公司目前建立了國際水平的藥靶構建、藥靶篩選、結構修飾、工業化合成、傳輸系統、體內有效性評價及量化生產等一系列完整的小核酸藥物開發技術鏈，申請國內外專利 40 余項。公司目前擁有針對肝炎、肝癌、老年黃斑變性、皮膚高色素病、鼻咽癌、膀胱癌、子宮頸癌等的小核酸藥物管線。舶望制藥舶望制藥成立于 2021 年，專注于 siRNA 藥物的開發，聯合創始人舒東旭博士曾任Arrowhead公司高級科學家。公司開發的行業領先的 R

40、NAi 平臺技術，名為 RADS(RNA molecules with superior Activity、Durability and Safety，具有卓越活性、持續時間和安全性的 RNAi 分子)。在產品管線上，公司在心血管疾病、罕見病、病毒感染、代謝疾病、神經系統疾病均有布局。心血管疾病的系列產品、針對遺傳性血管水腫的產品、針對乙肝的產品均已經推進至 I 期臨床。短鏈小核酸藥物代表公司瑞博生物瑞博生物于 2007 年在蘇州成立，專注于小核酸藥物研究和開發。2013 年，瑞博生物從 Life Technologies Corporation(美國)引進小核酸遞送技術，并在此基礎上優化升級

41、基于GalNAc的RIBO-GalSTAR肝靶向遞送平臺，目前公司已經獲得中美等重要法域專利局對該技術的專利授權，并已有四款靶向肝臟的核酸藥物進入臨床階段。此外，瑞博生物還自主研發了小核酸腫瘤靶向遞送平臺技術 RIBO-OncoSTAR，以及 RSC2.0 核酸修飾平臺。2012 年，瑞博生物從美國 Quark 公司引進了 RBD1007/QPI-1007。2017 年與 Ionis 公司開展合作，引進三款用于治療代謝疾病和癌癥的 ASO 藥物管線。通過自主創新和國際合作打造了豐富的小核酸藥物研發品種管線，覆蓋了心血管和代謝、肝病、眼科疾病、罕見病和其他適應癥等多個疾病治療領域。圣諾醫藥圣諾醫

42、藥于 2007 年成立于美國，目前在中美均設有總部。公司的核心優勢在于開發了 PNP(多肽納米顆粒)遞送平臺、GalNAc-RNAi遞送平臺、PDoV-GalNAc遞送平臺。在研管線方面，目前圣諾醫藥自主開發多款小核酸藥物，治療領域廣泛覆蓋腫瘤、纖維化、醫學美容、代謝和心血管疾病等。公司目前的核心候選產品 STP705/707 是由 PNP 遞送的 TGF-1/COX2siRNA 藥物組合，該雙靶點的產品已經覆蓋腫瘤以及醫學美容治療領域。海昶生物海昶生物于 2013 年在杭州成立，是一家專注于從事mRNA 疫苗、小核酸藥物遞送、脂質體等納米技術的開發的國家高新技術企業。海昶生物擁有自主知識產權

43、的核酸藥物遞送系統 QTsome 的核心技術優勢，在此基礎上延伸和擴大平臺，打造出國內一流的 mRNA 遞送系統技術平臺。產品管線覆蓋傳染病預防、腫瘤免疫治療、抗腫瘤、鎮痛等領域。目前，公司擁有 6 個核酸相關藥物在研，進展最快的是針對原發性腎癌的 HCO201。4.1.1安天圣施安 天 圣 施 于 2017 年 成 立，是 中 國 首 個 以 RNA剪 接 和 RNA 編 輯 為 靶 標 研 發 反 義 寡 核 苷 酸(antisenseoligonucleotide,ASO)藥物的公司，擁有多項國際最新 ASO 技術，多個項目在推進中，其中針對DMD(杜氏肌營養不良癥)、SCA3(脊髓小腦

44、性共濟失調3 型)等疾病的藥物研發已取得重要進展。安天圣施在原有技術基礎上優化升級，發明了新一代干預 RNA 剪接的 5D-ASO 和新立康生命科技型 ASO 誘導 RNA 編輯的ANISPR 等以 ASO 為核心的新藥研發技術。騰盛博藥騰盛博藥成立于 2018 年，專注于傳染性疾病和中樞神經系統疾病，目前建立了一條由 10 余種創新候選治療藥物組成的管線。產品管線中 Elebsiran 是一種研究性皮下注射靶向HBV 的小干擾核苷酸(siRNA)，具有刺激有效免疫應答的潛力，并對 HBV 具有直接抗病毒活性。根據與VirBiotechnology 簽訂的授權許可協議，騰盛博藥擁有在大中華區獨

45、家開發和商業化 Elebsiran 的權益。星曜坤澤星曜坤澤成立于 2021 年，是一家肝病治療領域創新藥開發商，主要聚焦于肝病領域，通過自研和 License-in相結合的模式快速建立自己的產品線。HT-101 注射液是一款 GalNAc 偶聯的 siRNA 藥物，據公開信息顯示，HT-101 在臨床前藥效學研究中，可降低乙肝病毒多種關鍵成分，并持續抑制病毒復制超過 70 天。尤其是在降低乙肝表面抗原(S 抗原)水平上有著出色表現：在 AAV-HBV 小鼠模型中、高劑量組中，均可降低 S抗原接近 1000 倍；在高劑量組小鼠血清中，同時檢測到了高水平的乙肝表面抗原抗體。HT-102，為一款靶

46、騰盛博藥向乙肝病毒表面抗原(HBsAg)的中和抗體，其首個適應癥為慢性乙型肝炎(CHB)。后續臨床開發中，星曜坤澤將會探索 siRNA 與中和抗體聯用用于慢性乙型肝炎的功能性治愈。星曜坤澤的“siRNA+中和抗體”的組合，為國內首創。悅康藥業悅康藥業通過收購天龍藥業 100%股權，成為國內首個獲得核酸藥物臨床批件的上市藥企。天龍藥業是國內最早研究核酸藥物的公司之一，天龍藥業的 1 類新藥CT102是我國首個完全自主研發的反義核酸(ASO)藥物。CT102 是一種靶向人胰島素樣生長因子 1 型受體(IGF1R)基因的 ASO 藥物，用于治療原發性肝細胞癌。目前，CT102 正在進行 IIa 期臨

47、床試驗。I 期臨床試驗結果表明，CT102 具有良好的安全性和耐受性，未發生導致藥物停用或受試者退出的不良反應。由杭州天龍自主開發的靶向 PCSK9 基因的小干擾核糖核酸(siRNA)藥物 YKYY015,獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)同意用于治療以LDL-C 升高為特征的原發性(家族性和非家族性)高膽固醇血癥或混合型高脂血癥進行臨床試驗，該藥物的化合物核心專利已獲得國家知識產權局發明專利授權，并同步完成了 PCT 國際申請，公司享有全球獨占權益。長鏈小核酸藥物代表公司博雅輯因博雅輯因(Edigene,Inc.)總部位于北京，在廣州以及美國劍橋設有分公司。該公司的技術平臺包括針對造血干細

48、胞和 T 細胞的體外細胞基因編輯治療平臺、基于 RNA 單堿基編輯技術的體內基因治療平臺、致力于新藥研發的高通量基因組編輯篩選平臺。核心管線是針對輸血依賴型 地中海貧血的 CRISPR/Cas9 基因編輯療法產品 ET-01。2021 年 1 月 18 日，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心批準了其 ET-01 的臨床試驗申請，這是國內首個獲國家藥監局批準開展臨床試驗的基因編輯療法產品和造血干細胞產品。ET-01 是一款處于研發階段的體外基因編輯療法自體產品，通過采集患者自體動員外周血單核細胞，富集CD34+細胞群后，采用 CRISPR/Cas9 系統編輯 BCL11A基因的紅系增強子，用于治

49、療輸血依賴型 地中海貧血。瑞風生物瑞風生物在遺傳病、復雜疾病和腫瘤領域等皆有管線布局，其中-地中海貧血創新藥已進入臨床階段，此外擁有-地貧、眼科、中樞神經系統、代謝等多項早期研發管線。2024 年 5 月，瑞風生物宣布其創新基因編輯藥物 rm-004 在針對-地貧的臨床研究中取得突破性成果，首例患者成功治愈并順利出院，這是全球首款-地貧基因編輯藥物應用的首例治愈案例。rm-004 是一款全球首創(first-in-class)的-地貧造血干細胞基因編輯藥物，采用CRISPR 基因編輯技術，對患者基因序列進行高效靶向編輯，實現-珠蛋白基因的校正，從而使血紅蛋白含量和攜氧功能恢復正常。本導基因本導

50、基因成立于 2018 年，擁有國際領先的創新型遞送技術平臺 BDlenti 和 BDmRNA，布局管線眾多?；蚓庉嬛委煵《拘越悄ぱ?BD111)，已完成 3 例 IIT 人體臨床，是全球唯一慢病毒遞送 Cas9mRNA 技術、世界第二例體內 CRISPR/Cas9 基因編輯治療的人體臨床研究項目。慢病毒載體轉導自體 CD34+造血干細胞治療輸血依賴型-地中海貧血的項目(BD211)，已完成 2 例 IIT人體臨床，這是國內首次基于慢病毒載體基因轉導技術治療中重型地中海貧血的成功案例?；?BDlenti 技術平臺開發的基因編輯治療濕性老年性黃斑變性(BD311)，已 完 成 1 例 IIT

51、臨 床。2023 年 8 月 17 日，該 公 司 的BD112 體內基因編輯療法獲得了歐盟委員會授予的孤兒藥資格認定，擬用于治療亨廷頓舞蹈癥。BD112 是一款基于原創性 VLP 遞送技術的體內基因編輯創新療法，目標實現高效、瞬時的 CRISPR 基因編輯遞送。邦耀生物上海邦耀生物科技有限公司成立于 2013 年 9 月 11 日，公司已產生 100 多項專利成果，有 5 個項目在 8 所知名醫院開展研究者發起的臨床試驗(IIT)，3 個項目已獲批IND，正式進入注冊臨床試驗階段，還有多個項目進入IND 申報階段。邦耀生物搭建了基因編輯技術創新平臺、造血干細胞平臺、非病毒定點整合 CAR-T

52、(QuikInCAR-T)平臺、通用型細胞平臺、增強型 CAR-T 平臺等五大具有自主知識產權的技術平臺。公司涉及基因編輯的管線包括基于 CRISPR 基因編輯技術成功治療的重型地貧，首例用藥患者已擺脫輸血依賴至今超 4 周年。此外，公司首款基于 CRISPR/Cas9 基因療法“BRL-101 自體造血干祖細胞注射液”獲批中國IND。截至 2023 年 7 月 20 日，臨床數據顯示，10 例患者經 BRL-101 基因治療后全部得到治愈。10 例患者給藥后隨訪時間 24.6 個月(4.3-39.2)，10 例(100%)獲得脫離輸血依賴，TI 持續時間最長者已達到 37.2 個月(數據來源

53、：邦耀生物 ASH 大會報告)。4.1.2中因科技中因科技成立于 2016 年，旗下有 7 個在研遺傳性眼病基因治療管線。2024 年 2 月 7 日，中因科技首個眼科基因編輯 1 類創新藥 ZVS203e 獲國家藥監局藥審中心(CDE)IND 默示許可。2023 年 12 月 20 日，該管線獲美國 FDA IND 默示許可。ZVS203e 注射液利用第三代人工核酸內切酶 CRISPR/Cas9，對突變的 RHO 基因進行定點編輯，達到一次給藥終身治愈的效果。該藥物于 2023 年 9 月在 IIT 中完成全球首個 RHO 基因突變 RP 患者的注射給藥，在首例患者中表現出良好的安全性和有效

54、性。堯唐生物堯唐(上海)生物科技有限公司成立于 2021 年 7 月，是一家專注于結合 mRNA 體內遞送技術和基因編輯技術，開發新一代 mRNA 藥物和基因編輯藥物的高科技生物技術公司。堯唐生物擁有國內稀缺的高通量基因編輯器進化平臺，其三大技術平臺 Cas 酶、堿基編輯器及脂質納米顆粒(LNP)均擁有自主知識產權和核心專利保護，確保專利在全球范圍的自由實施。公司目前首個體內基因編輯藥物管線 YOLT-201 的 IND申請獲得國家藥監局藥審中心批準,是中國首個獲批臨床的體內基因編輯藥物。2023 年 12 月啟動了研究者發起的臨床研究(IIT)，并完成了前三例受試者給藥，取得了優異的初步臨床

55、數據。YOLT-202 治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(ATTR)。正序生物正序(上海)生物科技有限公司成立于 2020 年。公司與上?？萍即髮W就堿基編輯系統底層平臺自主專利簽訂獨家永久授權協議。2024 年 4 月 2 日，CS-101 注射液成功獲得國家藥品監督管理局的新藥臨床試驗(IND)默示許可，這是中國首個針對-地中海貧血癥的堿基編輯創新療法。CS-101 注 射 液 是 其 利 用 變 形 式 堿 基 編 輯 器tBE(transformer Base Editor)開發的針對-地中海貧血癥的創新型精準基因編輯療法。通過對患者自體造血干細胞中的 HBG1/2 啟動子區域進行精準堿基編

56、輯，模擬健康人群中天然存在的有益堿基突變，重新激活-珠蛋白的表達，重建血紅蛋白的攜氧功能，使患者自身血紅蛋白濃度達到健康人水平，實現單次給藥即可徹底治愈-地中海貧血癥的目的。中國小核酸發展與全球的對比與全球相比，中國小核酸藥物研發起步較晚，上市產品數量少，且管線大多處在臨床早期階段。由中國團隊自主開發、進入期的產品數目更是鳳毛麟角。此外，中國小核酸藥物與研發的適應癥領域也與國外有所不同。據統計，中國小核酸藥物在研管線中，占比較大的為心血管系統疾病和肝臟疾病，遺傳疾病在國內項目中的占比較低，可能與罕見病在國內支付體系仍不完善有關。最后，全球小核酸制藥企業能夠通過上市、非上市等方式更快地拓展融資渠

57、道，對于初創企業尤其能夠加快技術和產品的發展。中國資本市場對對小核酸藥物的認知比歐美更晚。但近年來，多家中國小核酸企業獲得大額融資，并且開始出現向海外的對外授權合作。伴隨我國小核酸藥物研發能力提升，中國小核酸藥物產品研發的差異化創新已經迎來突破階段。4.25.小核酸藥物發展的主要驅動因素及挑戰市場需求從市場規模來看，隨著 2016 年兩款 ASO 藥物的上市，打破了多年藥物市場的沉寂。據沙利文統計，小核酸藥物全球市場規模從 2016 年 0.1 億美元已增長至 2021 年 32.5 億美元，年復合增長率高達217.8%。未來隨著臨床階段小核酸藥物的不斷上市，尤其是針對患者群體較大的適應癥藥物

58、，如乙型肝炎的潛在治愈性藥物，將進一步驅動市場快速發展。預計 2025 年全球小核酸藥物銷售額將突破 100 億美元。相比之下，我國小核酸藥物市場仍處于發展的早期階段。但國內患者人群基數大，未滿足的臨床需求較多，因此，隨著國內核酸藥物技術的不斷開發和企業的不斷成熟，我國的小核酸藥物行業也將迎來快速發展期。預計到 2030 年我國小核酸藥物市場也將達到 100 億元。技術創新技術的更新與迭代將有助于解決目前小核酸藥物發展過程中存在的痛點，即藥物遞送技術難題與脫靶效應控制，在未來，小核酸藥物研發將對其有效性與安全性有更大把握，應對毒副作用,減少副反應事件的發生頻率，同時進一步提升藥物療效。遞送技術

59、的創新突破有助于促進核酸藥物給藥途徑的發展。持續研究和開發的核酸藥物遞送平臺，包括偶聯遞送系統、siRNA/化學藥物偶聯物的不同組合、肽配體腫瘤靶向、納米顆粒載體系統的高度優化組合以及通過呼吸道給藥進行疾病治療等，將推動遞送技術和多種給藥途徑包括皮下注射、靜脈注射、霧化吸入、瘤內注射等的共同發展?？蒲修D化近年來，關于小核酸藥物的靶點創新、化學修飾以及遞送系統的研究層出不窮?；谥袊鴩鴥仍盒W者的調研及文獻報道，我們發現國內學者研究的重點是發掘新型的遞送系統。同時，由于我國小核酸行業剛處于起步階段，相關學者的研究成果進入臨床轉化階段的并不多。展望未來，隨著科研成果和人才的積累，中國科研轉化成果有

60、望迎來蓬勃發展。小核酸市場發展的主要驅動因素5.1部分國內科研院所轉化成果單位及姓名技術優勢應用范圍技術轉化情況北京大學，湯新景開發了維生素 E 修飾的聚乙烯亞胺衍生物及其合成方法和應用，可用于核酸基因藥物的包載和遞送材料遞送載體取得專利靶向雙甘油酯?；D移酶的 siRNA 及其應用靶點/序列創新取得專利靶向人類 LTR 基因的反義核酸及其應用靶點/序列創新取得專利北京大學，楊振軍使用新型核苷脂材聯合陽離子脂材包載核酸藥物進行體內遞送遞送載體取得專利一種 G 四鏈核酸適配體的綜合化學修飾方法化學修飾取得專利北京大學，魯鳳民采用基因編輯和 RNA 干擾技術高效抑制 HBV 復制國家納米科學中心，

61、丁寶全DNA 納米載體對小核酸(siRNA、ASO 及 mRNA)及小分子化藥的靶向藥物遞送遞送載體創立了杭州迪納元昇生物科技有限公司上?？萍即髮W，李劍峰開發全新 mRNA 遞送平臺 五元納米粒(FNP)遞送平臺遞送載體清華大學，俞立開發了適用于小核酸(siRNA、miRNA)遞送的平臺 工程化遷移體平臺(E-migrasome)遞送載體創辦邁格松生物(已經歷了兩輪融資：天使輪、天使+輪)中國醫學科學院，楊先達開發了靶向 OFA/iLRP 的核酸適配體靶點/序列創新取得專利南方科技大學，李斌自主研發了新型雙組份脂樣納米自組裝體(LLNs)可用于RNA 的遞送遞送載體復旦，魏剛構建了一種類似章魚

62、結構的柔性多價 Penetratin(MVP)作為遞送基因的載體遞送載體浙江大學，彭麗華循環拉伸-陽離子脂質體系統顯著提高核酸藥物遞送效率遞送載體(資料來源：各公司網站及公開資料整理，空白部分無公開信息，截止日期 2023 年 9 月)小核酸藥物作為一種創新的基因治療方法，在其研發和商業化的過程中面臨著多層面的挑戰。這種新興技術不僅需要克服技術上的障礙，還要應對復雜的監管環境和市場需求。從藥物設計到臨床試驗，從生產工藝到市場推廣，每個環節都存在著獨特的困難和風險。盡管如此，小核酸藥物的潛力巨大，有望為許多難治性疾病帶來突破性的治療方案，這也是推動行業持續努力克服這些挑戰的動力所在。本文將從技術

63、、監管和商業化三個方面對這些挑戰進行總結。小核酸藥物發展的主要挑戰技術監管商業化序列設計遞送系統生產工藝監管框架的適應臨床試驗設計上市后監測市場接受度定價和支付市場競爭國際市場拓展技術挑戰序列設計小核酸藥物的序列設計是一個復雜的過程，主要面臨以下挑戰：特異性：小核酸的序列設計必須具有高度的特異性，以避免脫靶效應或非特異性基因沉默。這要求對目標基因及其相關序列進行全面分析，并通過生物信息學方法預測可能的非特異性結合位點。同時，還需要通過體外和體內實驗驗證藥物的特異性，以最大程度地減少潛在的副作用。效率：需要考慮位置依賴性和序列偏好，以提高基因沉默效率。這涉及到對目標 mRNA 結構的深入分析，包

64、括二級結構預測和可及性評估。同時，還需要考慮小核酸與目標序列的熱力學穩定性，以及可能的 off-target 效應。通過綜合考慮這些因素，可以設計出更有效的小核酸序列，從而顯著提高基因沉默的效率和特異性。此外，利用機器學習算法對大量實驗數據進行分析，可以幫助建立更準確的序列設計模型，進一步優化小核酸的功能。穩定性：由天然核酸組成的 siRNA 在環境中或體內容易被核酸酶降解，這限制了其儲存時限及在體內的持久性和有效性。需要通過化學修飾提高小核酸在體內的穩定性。這包括對核酸骨架進行修飾，如使用磷酸硫代鍵或 2-O-甲基化，以增強其抗核酶降解的能力。同時，還可以在核酸末端添加特殊結構，如帽狀結構或

65、環狀結構，進一步提高其穩定性。這些化學修飾不僅能延長小核酸在體內的半衰期，還能增強其與靶標的結合親和力，從而提高治療效果。然而，在進行化學修飾時需要謹慎平衡穩定性和活性，確保修飾后的小核酸仍能保持其原有的生物學功能。遞送系統開發有效的遞送系統是小核酸藥物面臨的另一個重要挑戰，主要包括：細胞攝取效率：siRNA 帶負電荷較多，很難自主通過細胞膜，遞送載體需具備跨膜能力，并優先選擇攝取效率高的載體。靶向性：未經修飾的 siRNA 在體內可能會隨機分布，無法特異性地到達目標組織或細胞。通過化學修飾或使用靶向肽、抗體等來提高 siRNA 的靶向性，確保其能夠特異性地遞送到目標細胞。藥代動力學：siRN

66、A 在血液循環中的停留時間較短，需要延長其在血液循環中的停留時間，以提高其到達目標組織的機會。生產工藝小核酸藥物的生產面臨以下挑戰：高成本：原材料和設備成本高昂，包括核苷酸單體、保護基、活化劑等特殊化學品的價格昂貴，以及用于合成和純化的專業設備投資巨大。這些因素共同導致了小核酸藥物生產成本的居高不下，對其商業化形成了重大挑戰。合成效率：在寡核苷酸合成過程中，核酸單體的耦合效率是核心要素之一。耦合效率的高低直接影響到藥物的產量和質量。然而，耦合效率受到多種因素的影響，如序列設計、合成環境溫濕度、脫保護時間等，這些因素都增加了合成效率的不確定性。純化難度：小核酸藥物的純化過程面臨著多重挑戰。首先，

67、需要開發高效的純化方法以去除各種雜質，包括未反應的原料、保護基、副產物等。這些雜質可能與目標產物具有相似的物理化學性質，增加了分離難度。其次，純化過程中需要保持小核酸的完整性和活性，避免因溫度、pH值或其他因素導致的降解。此外，不同長度和序列的小核酸可能需要不同的純化策略，這就要求研發團隊具備靈活調整純化方案的能力。最后，在保證高純度的同時，還需要考慮純化效率和成本，以實現規?；a的可行性。因此，開發一套既能有效去除雜質，又能保持產品穩定性和活性，同時還具有成本效益的純化方法，是小核酸藥物生產過程中的一個關鍵挑戰。環境健康安全(EHS)：小核酸藥物的生產過程涉及多種化學物質和復雜的合成步驟，

68、可能產生有害廢棄物和副產品。這些物質如果處理不當，可能對環境造成污染，或對工作人員的健康構成威脅。因此，需要建立完善的 EHS 管理體系。5.2.1監管挑戰監管框架的適應由于小核酸藥物的獨特性質和創新性，現有的監管框架需要進行全面調整和優化。這一過程涉及多個關鍵方面，主要挑戰包括：安全性評估：需要制定適合小核酸藥物特性的全面安全性評估標準。這包括評估潛在的脫靶效應、免疫原性、長期毒性等特定風險。同時，還需要考慮小核酸藥物可能產生的系統性影響，如對基因表達調控網絡的潛在干擾。有效性證明：需要建立合適的臨床終點來證明小核酸藥物的有效性。這可能涉及開發新的生物標志物或影像學指標，以更準確地反映藥物的

69、治療效果。同時，還需要考慮如何評估小核酸藥物在不同患者群體中的有效性差異。質量控制：需要制定特定的質量控制標準和方法，以確保小核酸藥物的一致性和穩定性。這包括開發高靈敏度的分析方法來檢測微量雜質，建立適用于小核酸藥物的穩定性測試方案，以及制定特殊的生產過程控制策略。生產工藝驗證：需要建立適用于小核酸藥物的生產工藝驗證標準，確保大規模生產的一致性和可靠性。這可能涉及開發新的分析技術和驗證方法，以滿足小核酸藥物的特殊要求。臨床試驗設計小核酸藥物的臨床試驗設計面臨著獨特的挑戰，需要創新性的解決方案：患者招募：特別是針對罕見病的治療，可能難以招募足夠的患者。這需要采用創新的招募策略，如利用社交媒體和患

70、者組織網絡，開展多中心國際合作試驗，以及考慮使用適應性試驗設計來提高試驗效率。劑量確定：需要在安全性和有效性之間找到精確平衡。這可能涉及使用新型的劑量遞增方案，如貝葉斯最優設計，以更快速、準確地確定最佳劑量。同時，還需要考慮個體化給藥策略，以適應不同患者的需求。長期安全性評估：需要設計長期隨訪研究以全面評估小核酸藥物的長期安全性。這包括制定詳細的長期隨訪計劃，建立患者登記系統，以及開發特定的長期安全性評估工具。同時，還需要考慮如何評估潛在的遠期效應，如對后代的影響。生物標志物開發：需要識別和驗證特定的生物標志物，以監測藥物反應和預測潛在的不良反應。這可能涉及運用高通量組學技術和人工智能算法來發

71、現新的生物標志物。上市后監測小核酸藥物上市后的監測面臨著復雜的挑戰，需要建立全面而靈活的監測體系：罕見不良反應的檢測：需要建立高度敏感和特異的系統來檢測和報告罕見但可能嚴重的不良反應。這可能涉及利用大數據分析和人工智能技術來增強信號檢測能力，建立國際合作網絡以擴大監測范圍，以及開發患者報告結果(PRO)工具來捕捉細微的不良反應。長期療效評估：需要持續評估小核酸藥物的長期療效，包括對疾病進展的影響和生活質量的改善。這可能涉及建立長期隨訪登記系統，開發創新的遠程監測技術，以及利用真實世界數據來補充傳統臨床試驗數據。風險管理：需要制定和實施全面而動態的風險管理計劃。這包括建立多層次的風險評估模型，制

72、定針對性的風險最小化措施，以及建立快速響應機制以應對潛在的安全性問題。同時，還需要考慮如何有效地與醫療專業人士和患者溝通風險信息。藥物基因組學監測：需要持續評估小核酸藥物對患者基因組的潛在影響，包括可能的表觀遺傳學改變。這可能涉及建立長期的基因組監測計劃，開發高靈敏度的基因檢測技術，以及建立基因數據庫以追蹤潛在的長期影響。5.2.2商業化挑戰市場接受度作為一種新興療法，小核酸藥物在市場接受度方面面臨著多重挑戰，需要多方面的努力來克服：醫生和患者教育：需要開展廣泛而深入的教育活動，以增加醫療從業者和公眾對小核酸藥物的了解和信任。這包括組織專業培訓、學術研討會、患者宣教活動等，全方位提高各方對這一

73、創新療法的認知和接受程度。同時，還需要通過多種渠道傳播小核酸藥物的作用機制、潛在優勢和治療價值，以消除可能存在的誤解和疑慮。臨床證據：需要設計和實施長期、大規模的臨床試驗，積累更多的療效和安全性數據。這不僅包括藥物的直接治療效果，還需要關注長期使用的安全性、生活質量改善等多個維度。同時，需要建立完善的隨訪機制，持續收集和分析真實世界數據，以進一步支持小核酸藥物的臨床應用價值?；颊咧С煮w系：建立全面的患者支持體系，包括提供詳細的用藥指導、副作用管理建議、心理支持等服務，以提高患者的依從性和治療體驗，從而增加對小核酸藥物的接受度。定價和支付小核酸藥物的高成本帶來了定價和支付方面的挑戰，需要采取創新

74、的策略來解決：定價策略：需要綜合考慮藥物的研發成本、生產成本、市場需求和支付能力等因素，制定靈活的定價策略。這可能包括采用價值導向定價模式，基于藥物的治療效果和對醫療系統的整體價值來確定價格。同時，可以考慮實施差異化定價，針對不同市場和患者群體制定相應的價格策略。醫保覆蓋：需要積極與政府、保險公司和其他相關方進行溝通和談判，努力將小核酸藥物納入醫保報銷范圍。這可能涉及提供詳細的成本效益分析、預算影響評估等數據，以證明小核酸藥物的長期經濟價值。同時，可以探索創新的支付模式，如基于療效的支付、分期付款等，以降低醫保系統的財務壓力?；颊咴媱潱涸O立專門的患者援助計劃，為經濟困難的患者提供藥品折扣或

75、免費用藥機會，以提高藥物的可及性，同時樹立良好的企業形象。5.2.3市場競爭小核酸藥物面臨來自傳統療法和其他新興療法的激烈競爭，需要采取多種策略來建立和維持競爭優勢：差異化：需要通過深入的市場研究和臨床數據分析，清晰地定位小核酸藥物的獨特優勢。這可能包括更高的靶向性、更低的副作用、更便捷的給藥方式等方面。同時，需要開發針對特定疾病或患者群體的個性化治療方案，以凸顯小核酸藥物的差異化價值。知識產權保護：需要建立全面而強大的專利組合，不僅包括核心技術專利，還應涵蓋制劑、給藥系統、生產工藝等相關領域。同時，需要制定長期的專利策略，包括專利布局、專利維護和專利訴訟準備等，以全方位保護技術創新成果。此外

76、，還應關注商業秘密的保護，建立嚴格的保密制度和流程。戰略合作：與其他生物技術公司、制藥企業或學術機構建立戰略合作關系，整合各方優勢資源，增強市場競爭力。這可能包括聯合開發新的小核酸藥物、共享研發平臺或市場渠道等多種形式的合作。國際市場拓展小核酸藥物的全球化戰略面臨著多方面的挑戰，需要采取綜合性的國際化策略：監管差異：需要深入研究不同國家和地區的監管要求，制定針對性的注冊策略。這可能包括建立專門的國際注冊團隊，與各國監管機構保持密切溝通，及時了解政策變化。同時，需要根據不同市場的要求，調整臨床試驗設計、生產質量標準等，以滿足各國的監管需求。此外，還應考慮參與國際監管協調項目，推動小核酸藥物監管標

77、準的全球統一。文化差異：需要深入了解目標市場的文化特點、醫療體系和患者需求，制定本地化的市場策略。這包括調整產品包裝、說明書、營銷材料等，以適應當地語言和文化習慣。同時，需要培養具有跨文化溝通能力的國際化人才團隊，以更好地開展市場推廣和客戶服務。此外，還可以考慮與當地知名醫療機構或患者組織合作，增強品牌的本地認知度和信任度。合作伙伴選擇：需要在全球范圍內審慎選擇合適的合作伙伴，包括研發伙伴、生產伙伴、銷售代理等。這需要建立系統的合作伙伴評估體系，考慮其技術實力、市場影響力、合規記錄等多個維度。同時，需要制定清晰的合作協議，明確雙方權責，建立有效的溝通機制和績效評估體系。此外，還應考慮建立全球化

78、的合作伙伴管理平臺，實現資源共享和協同創新。5.2.46.小核酸藥物上下游產業鏈小核酸藥物的產業鏈是一個精密且復雜的系統，涵蓋了從上游的原材料生產，到中游的研發和生產，再到下游的市場化應用等多個環節。這一產業鏈的各個部分環環相扣，共同推動著小核酸藥物從實驗室走向市場。產業鏈上游在上游，核酸單體和試劑的生產是小核酸藥物(如siRNA、miRNA、ASO 等)開發的基礎。這一環節的質量和成本直接影響藥物的最終效果。小核酸的合成通常需要以下單體和試劑：核苷酸單體這包括A(腺嘌呤)、T(胸腺嘧啶)、C(胞嘧啶)、G(鳥嘌呤)或 U(尿嘧啶)等核苷酸單體。單體通常是保護基修飾過的，以避免在合成過程中出現

79、不必要的反應。Detritylation(去三苯甲基保護基)試劑用于去除核苷酸上的 4,4-二甲氧基三苯甲基(DMTr)保護基。在固相合成寡核苷酸過程中，每次核苷酸單體耦合完成后，需要去除前一個核苷酸上的 DMTr 保護基，以便繼續下一步的合成。常用的 detritylation 試劑包括酸性試劑，最常用的是二氯乙酸(DCA)或三氯乙酸(TCA)在二氯甲烷(DCM)中的溶液。這些酸性溶液能夠有效去除 DMTr 保護基?；罨瘎┯糜诩せ詈塑账嶂g的連接反應。在小核酸合成過程中，激活劑是用于促進核苷酸單體之間的耦合反應，使得磷酸酯鍵能夠有效形成。常見的小核酸合成激活劑包括 1-甲基咪唑(1-Meth

80、ylimidazole,1-MeIm)，四甲基胍(Tetrazole)，硝基四氮唑藍(Nitroimidazole)，二異丙基氨基四氟苯基四氮唑(DIPEA)。保護基試劑保護核苷酸單體上的反應性基團，以控制反應的選擇性。常見的保護基有 DMTr(4,4-二甲氧基三苯甲基)、Bz(苯甲?；?等。耦合試劑用于促進核苷酸單體之間的連接。常用的耦合試劑包括四氮唑、碳二亞胺等。清洗劑用于合成過程中各個步驟之間的清洗，通常使用乙腈(ACN)等有機溶劑。脫保護劑用于去除保護基，恢復核苷酸上的反應性基團。脫保護劑的選擇依賴于使用的保護基，常見的包括濃氨水或堿性溶液。硫化試劑在需要合成含硫的寡核苷酸時，如硫代磷

81、酸酯寡核苷酸，硫化試劑(如硫化氫)用于將磷酸酯連接轉化為硫代磷酸酯連接。純化試劑合成完成后，需用純化試劑如 HPLC(高效液相色譜)中的流動相來純化最終的寡核苷酸產物。在核酸單體方面，上海兆維科技發展有限公司憑借其多年的高質量、大規模生產和全產業鏈等優勢，成為全球核酸單體的重要供應商，覆蓋國內外多家核酸企業。海外的單體主要供應包括 Sigma-Aldrich 和 Thermo Fisher。目前有多家國內企業開始進入單體的生產業務，客戶可以根據對于不同質量的要求選擇供應商。在小核酸合成設備領域，目前國內產業在設備的依賴上仍然高度依賴進口，特別是在生產工藝、技術專利和設備方面，這種依賴性顯著增加

82、了產業鏈的復雜性和成本。幾家主要供應商在該領域占據了主導地位，以下是一些主要的供應商：思拓凡(Cytiva)：在工業化大規模的小核酸合成中，Cytiva(前身為通用電氣醫療生命科學部門)是一個重要的供應商。Cytiva 提供一系列高效、自動化的合成設備，這些設備特別適用于大規模生產環境。Cytiva 的產品在生物制藥行業中廣泛使用，尤其是在支持寡核苷酸(如小核酸)的大規模生產方面。賽默飛世爾科技(Thermo Fisher Scientific)：該公司提供廣泛的小核酸合成所需設備和試劑，包括生物反應器、純化系統和分析工具。安捷倫科技(Agilent Technologies)：安捷倫是另一家

83、領先供應商，提供先進的合成平臺及相關試劑。他們的產品廣泛應用于小核酸的研究和商業化生產。默克集團(Merck KGaA)：默克通過其生命科學部門提供一系列合成設備和服務，包括高度專業化的試劑和自動化合成平臺。產業鏈中游小核酸(如 siRNA、miRNA、ASO 等)的中游環節主要集中在新藥的研發和生產過程，這是整個小核酸產業鏈中至關重要的部分。具體而言，這一階段包括以下幾個關鍵步驟：靶標驗證和藥物發現在這一階段，研究人員首先需要確定與特定疾病相關的基因靶標，并利用小核酸技術干預這些靶標的表達。例如，siRNA 可以靶向特定的 mRNA，抑制相應蛋白質的合成，從而達到治療效果。這個階段通常涉及高

84、通量篩選技術，用于識別和優化候選分子。臨床前研究在完成初步的藥物發現后，候選小核酸藥物需要進行臨床前研究，以評估其安全性、有效性和藥代動力學特性。這包括體外實驗和動物模型中的測試，目的是確認藥物對目標基因的抑制效果以及對機體的安全性。臨床試驗如果臨床前研究結果顯示出足夠的潛力，候選藥物將進入臨床試驗階段。臨床試驗通常分為三個階段：I 期臨床試驗：主要評估藥物的安全性和耐受性，通常在少數健康志愿者中進行。II 期臨床試驗：進一步評估藥物的有效性和安全性，通常在患有目標疾病的患者中進行。III 期臨床試驗：在更大規模的患者群體中評估藥物的有效性和長期安全性，并為藥物的上市申請提供數據支持。生產和工

85、藝優化一旦小核酸藥物通過臨床試驗并獲得批準，生產環節就成為了關鍵。由于小核酸藥物通常具有較高的復雜性，生產過程需要高度精確的工藝控制和質量保證。此階段包括工藝的規?；?、生產設備的選擇、質量控制以及符合 GMP(良好生產規范)的標準化生產。目前國內具備從臨床前到商業化生產的小核酸 CDMO 企業包括藥明合全、凱萊英、兆維科技等。其他企業具備小試到中試規模的企業包括如諾和生物、成都先導、銳博生物、歐利生物等。法規批準和上市在完成所有試驗和生產工藝優化后，藥企需要向相關監管機構(如 FDA、EMA 等)提交上市申請。這一過程中，生產、質量控制和臨床試驗的數據將被仔細審查，以確保藥物的安全性和有效性。

86、一旦獲得批準，小核酸藥物將正式進入市場。在小核酸中游環節，研發和生產的每一步都至關重要，決定了最終藥物能否成功上市并被應用于臨床治療。這一過程不僅需要先進的技術支持，還需要跨領域的合作，包括藥理學、臨床醫學、化學工程等多個學科的協同工作。6.3產業鏈下游在小核酸藥物產業鏈的下游環節，主要涉及藥物的市場化以及患者服務。這些步驟對藥物的成功推廣和患者的長期治療效果至關重要。具體來說，這一階段包括以下幾個關鍵部分：藥物的市場化 市場推廣與銷售一旦小核酸藥物獲得上市批準，制藥公司需要制定市場推廣策略。這包括確定目標市場、制定定價策略、以及開展各種市場推廣活動。制藥公司通常會與醫療機構、醫生、以及患者組

87、織合作，提升藥物的知名度和接受度。市場推廣還涉及到教育和培訓，確保醫療專業人員了解如何正確使用這些新型療法。供應鏈管理為了確保藥物能夠順利到達市場，制藥公司需要建立高效的供應鏈管理系統。這包括原材料采購、生產、包裝、倉儲、物流等環節的管理，確保藥物在整個流通過程中保持質量和有效性?；颊叻?患者教育由于小核酸藥物通常涉及復雜的治療機制，患者教育是至關重要的。制藥公司和醫療機構需要提供詳細的藥物使用說明，包括如何管理治療、潛在的副作用、以及如何與其他治療方法結合使用。藥物安全監測與反饋在藥物上市后，持續的安全監測(藥物警戒)是關鍵環節。制藥公司和監管機構會密切監控藥物的使用情況，收集患者反饋，并

88、根據需要調整治療方案或發布安全警示。這種反饋機制有助于發現藥物在大規模使用中的潛在問題，確?；颊甙踩?。市場反饋與持續改進 收集市場數據藥物市場化后，制藥公司需要不斷收集市場反饋，包括藥物的療效、安全性、市場接受度等。這些數據可以用于調整市場策略、改進產品配方，或者為新藥開發提供參考。持續改進與新產品開發基于市場反饋和臨床數據，制藥公司可能會對現有產品進行改進，如優化劑量、減少副作用或開發新的給藥途徑。此外，持續的研發投入有助于開發下一代小核酸藥物，以應對新的疾病挑戰或提高現有治療的效果。通過市場化和患者服務，小核酸藥物能夠更好地滿足臨床需求，同時提高患者的治療體驗和生活質量。這些下游環節的有效

89、執行，是藥物從實驗室走向市場并最終實現臨床價值的關鍵。7.小核酸研發生產工藝簡介固相合成裂解和脫保護純化超濾換液分析制劑藥品圖 1:小核酸工藝流程常見小核酸工藝流程圖 1 所示：下面按照主要工藝流程順序，給大家做詳細拆解小核酸研發生產工藝簡介固相合成篇小核酸主要是基于基于亞磷酰胺的固相合成循環，具體一般分為：脫保護，偶聯，氧化，蓋帽 4 個步驟。圖 2:小核酸固相合成工藝步驟 脫保護 Deprotection：最后一個核苷酸 5 羥基脫去保護基團 活化 Activation：使核苷酸單體形成活潑的亞磷酰胺基團 偶聯 Coupling：添加并連接新的核苷酸 氧化 Oxidation：形成新的穩定

90、的磷酸二酯鍵 蓋帽 Capping：未反應的 5 羥基封端紫外檢測起點和終點設置不合理，比如終點紫外設置過高(比如大于 500mAU)，有可能導致脫保護提前結束，脫保護不完全，導致 n-1 雜質產生。在通用載體中由DMTr保護的OH基團是次級羥基(圖4)，它的反應性低于與預裝單體的 5-羥基(見圖 5)，脫保護需要更長的酸接觸時間，其與進入的磷酰胺反應速率也較慢，這可能導致(n-1)雜質的形成。延長首次脫保護和偶聯時間是減少此類雜質的好方法。圖 4:通用型載體 圖 5:預負載一個單體的載體 脫嘌呤副產物的產生過長的脫保護時間或者酸濃度偏大，容易導致脫嘌呤的產物(比如脫G嘌呤，高分辨質譜會顯示有

91、M-133雜質)，具體反應原理如圖 6.因此優化酸的類型，濃度以及反應時間，在該步驟中至關重要。圖 6:脫嘌呤反應機理脫保護在該反應步驟中，一般利用干燥有機溶劑中酸液(三氯乙酸 TCA 或者二氯乙酸 DCA 脫去 5-O-DMT 保護基團；該基團在酸性條件下產生橙色。隨后留下一個自由的5-羥基作為后續反應位點。在脫 DMTr 過程中的顏色變化可以用于間接監測偶聯效率。脫去的 DMT 基團必須快速用 ACN 徹底沖洗以減少后續耦聯 Coupling 反應中副反應。具體反應原理如圖 3 所示OOORNNNNHNHOOOOORNNNNHNOH+OOOROHOOOR圖 3:脫保護反應原理常見脫保護試劑

92、：Acid:3-10%DCA Solvent:DCM or toluene(CDM:二氯甲烷；toluene：甲苯)反應控制參數由核酸類型、載體類型及堿基類型決定 含水量控制：30ppm脫保護常見反應副產物n-1 雜質的產生未經過優化的 DCA 接觸時間/濃度會導致產量損失和(n-1)雜質的形成。在任何一個脫保護不完全的周期中，仍被保護的5-羥基不會參與合成周期中的任何步驟，從而減少產量。在隨后的脫保護中，錯過一個周期，一些或所有仍被保護的羥基被脫保護并參與鏈延長，導致(n-1)雜質。7.1.1紫外流通池臟，脫保護階段，紫外一直降不到設定值(比如脫保護終點設定 300mAU，因流通池臟的原因，

93、紫外吸收值一直 300mAU)就會導致脫保護時間偏長，進而導致脫嘌呤。通過控制該步驟反應溫度(通過降溫至 1020oC)，也可以有效起到降低脫嘌呤產雜質的產生，具體需要在合成儀上外接熱交換器來實現。脫保護試劑本身純度不夠造成的雜質DCA 溶液(在二氯甲烷或甲苯中)可能含有低水平的三氯乙醛，三氯乙醛與寡核苷酸的末端自由羥基反應形成半縮醛，該半縮醛對進入的磷酰胺具有反應性。它產生一個寡核苷酸雜質，其質量比全長產品(FLP)高出 147 Da，如圖 7 所示圖 8:活化反應機理 圖 9:偶聯反應機理常見活化劑類型：BTT,ETT偶聯反應步驟常見問題 單體及 activator 中水分超標導致 cou

94、pling 效率低 原料中雜質較多導致 coupling 效率低 選用高濃度的活化劑(除四唑外)可降低過量單體當量消耗 Activator 與單體比例影響反應速度 活化劑過酸會導致二次形成 N+1 雜質(多余 DMT 導致)Coupling 時間過長同樣導致形成 N+1 雜質 Coupling 不完全且 cap 沒有封端住，會形成 N-1 雜質。偶聯實際上偶聯步驟分兩步進行，第一步是活化，然后才是偶聯反應?；罨豪盟倪?tetrazole)或其衍生物作為活化劑，與單體混合并進入合成柱，此時四唑提供一個質子給 3磷酸上二異丙胺基的 N 原子，質子化的二異丙胺是一個良好的游離基團，與四唑形成亞磷

95、酰胺四唑活性中間體(圖 8)。偶聯：亞磷酰胺四唑與固相載體上所連的核苷酸碰撞時，與其 5 羥基發生親核反應，發生偶聯并脫掉四唑，合成的寡核苷酸鏈延長一個(圖 9)。OHOBase1ROCl3CCHOOOBase1ROOHCl3ChemiacetalcouplingOOBase1ROOCl3COHOBase2ROP OO+147圖 7:二氯乙酸中存在的三氯乙醛雜質在合成的脫 DMTr 步驟中反應，形成的雜質比全長產品(FLP)的質量高出 147 Da。7.1.2氧化/硫代氧化：偶聯反應后新加上的核苷酸通過亞磷酯鍵(磷為三價)與 Primer Support 上的寡核苷酸鏈相連，此亞磷酯鍵不穩定，

96、易被酸、堿水解，因此需將此處三價磷氧化為五價的磷(圖 10)。圖 10:氧化反應機理常見氧化試劑：I2 0.05M，Py：H2O=1:9氧化常見反應副產物 氧化試劑當量過大會導致關鍵雜質 P=O 雜質明顯增加 氧化不完全會導致后期 Detritylation 核酸鏈斷裂形成N-X 雜質硫代：硫代磷酸是用一個硫原子取代磷酸二酯鍵的非橋聯氧原子，即 P-S 鍵替代 P-O 鍵，提高抗核酸酶的能力，增加它的穩定性(圖 11)。圖 11:硫代反應機理常見硫代反應試劑 Beaucage 試劑：3H-1,2-苯并二硫醇-3-酮-1,1-二氧化物 PADS：雙(苯乙酰)二硫化物 PADS ADTT:氫化黃原

97、素 硫代反應常見問題 PADS 和 ADTT 是兩種常見的硫化試劑。當合成同時含有磷酸二酯(PO)和硫代磷酸二酯(PS)的寡核苷酸時，一個周期中使用的氧化試劑可以將前幾周期形成的一些 PS 鍵轉化為 PO，導致雜質的質量比 FLP 低 16 Da。不完全氧化/硫化是含有 DMTr-磷酸酯部分的兩類雜質的原因，隨后脫保護產生的 DMTr 陽離子可以與不完全氧化產生的磷酸酯三酯中間體反應，形成含有對酸穩定的 DMTr 基團的寡核苷酸(見圖 12)。第一類雜質由一組失敗序列組成，由于 5-末端 DMTr-C-磷酸單酯，其質量比預期高 366 Da。第二類包含具有內部DMTr-C-磷酸二酯部分的失敗序

98、列，其質量比預期高出 286 Da。圖 12:由于氧化/硫化不完全而形成的 DMTr 雜質。雜質的質量比失效序列高 366 Da，或比全長產物(FLP)高 286 Da。7.1.3 硫代試劑易于析出，容易堵塞合成儀管路，所以每次合成結束后，一定要及時用乙腈沖洗管路。蓋帽為了防止未反應的與固相載體相連的 5 羥基在隨后的循環中被延長，需要在偶聯反應充分進行之后使之封封閉。臨用前混合乙酸酐和 N-甲基咪唑等形成活性很強的乙?；噭?，與少量未參與偶聯反應的 5 羥基形成酯鍵(圖 13)。圖 13:蓋帽反應機理常見蓋帽試劑 A 20%N-Methylimidazole in Solvent ACN(N

99、-Methylimidazole N-甲基咪唑)B 20%Acetic anhydride,30%Py in ACN (Acetic anhydride 乙酸酣)蓋帽反應常見問題乙酰酐蓋帽試劑可以將保護的鳥嘌呤核堿基轉化為乙?；亩被堰?，其質量比預期高出 41 Da(圖 14)，優化投放試劑的體積和試劑接觸時間可以顯著減少雜質。7.1.4裂解和脫保護合成結束后處理對于通用載體：裂解涉及酯水解及脫磷酸兩步反應。因此需要強的堿(甲胺等)以保證裂解完全。否則會出現3+Y 產物(圖 16)。Primer Support 5G Unylinker 設計的 strained structure利用鄰位

100、基團協助加速脫磷酸化的過程，因此氨水可以有效實現完全裂解，例如 55oC 17h。圖 16:通用性載體裂解反應機制脫保護在加熱到 55oC，反應 15-17h 的裂解條件下，可以脫去雜環堿基的保護基團(圖 17)。圖 17:脫保護反應機制裂解(Cleavage)：對于標準載體：酯水解可以在堿性溶液中快速發生，例如室溫下氨水中反應 1h(圖 15)。圖 15:標準載體裂解反應機制7.1.5層析工藝篇在寡核酸藥物的合成過程中，包括磷酸骨架、糖環、堿基在內的眾多點位均有可能產生不同種類的產品相關雜質(Process-related impurity,PRI)，例如N-X，N+Y，PO雜質，脫嘌呤雜質

101、等(圖 18)；且受單步反應效率、空間位阻等限制因素的影響，隨著合成鏈長的增加，對應的雜質含量也會顯著提升。圖 18：層析步驟是控制產品相關雜質的關鍵工藝環節，而層析工藝開發的核心在于掌握并利用不同類型雜質與藥物活性成分(API)的性質差異，常見的可能影響樣品層析行為的性質差異主要包括以下幾類：帶電基團：寡核酸所帶靜電荷取決于磷酸或修飾基團的數目，堿基的數目以及二級結構是否遮蔽帶電基團；在変性條件打開氫鍵使結構舒展并使堿基不帶電，有助于區分 N-X 雜質。DMT 基團：三苯甲基是一個強疏水基團，可與反相/疏水填料產生相互作用；可以根據是否帶有 DMT 基團對全長序列進行分離。硫醇化(Thiol

102、ation)：當磷酸基團中的氧原子被硫原子取代時，帶負電的基團極性增加，在大多數 pH 條件下與陰離子交換填料結合更強。甲基化(Methylation)：當氧原子被甲基取代時，疏水增強。脫嘌呤(Depurination)：過度的酸性暴露會導致嘌呤堿基與脫氧核糖之間的斷裂，在一定 pH 條件下會改變分子電荷與疏水性。不難發現，寡核酸藥物的層析純化實際上主要依賴的是API 與 PRI 分子之間電荷與非極性基團的數量差異。根據合成結束后是否保留 DMT 基團以及是否選擇柱上脫保護，可分別選擇以下四種純化路線(圖 19)：DMT-offDMT-onIEX:Capto Q ImpRes,Source 3

103、0Q,Source 15QRPC:Source 30RPC,Source 15RPCHIC:Capto Phenyl,Phenyl Sepharose FF high subHIC/RPC-DetritylationDetritylationIEXIEXDMT-off oligoDMT-off oligoOligoIEXIEX-DetritylationHIC/RPC圖 19：7.2陰離子交換(AEX)是寡核酸藥物首選的層析工藝，因其載量相對較高，且針對 N-X 雜質具有良好的去除能力，能夠滿足大部分項目的純化需求。但是對于雜質含量高或者純度要求高的項目，單步 AEX 有時難以達到工藝目標，這

104、種情況通常需要引入反相(RPC)或疏水(HIC)層析。但是，常規的 RPC 工藝需要大量使用有機溶劑，這不僅要求設備車間有防爆設計，且后期廢液處理成本也較高。在工藝開發階段，可評估 HIC 層析的分離效果；由于 DMT-on 序列的疏水性主要來自單個 DMT 基團，所以在 HIC 填料配基的選擇上主要傾向于苯基等高疏水性基團。在滿足純化要求的情況下，HIC 工藝基本不使用有機溶劑，可有效降低純化成本。由于寡核酸雜質與目標物之間通常僅有幾個基團的細微差異，這就要求填料能夠提供足夠高的分辨率以保證良好的產品純度與收率。如圖 20 所示，分辨率的高低一方面體現在相鄰色譜峰保留時間的差異(選擇性)，另

105、一方面體現在色譜峰的峰寬(有效性)。圖 20：層析工藝選擇性的高低主要取決于填料配基的類型、分布密度以及流動相條件的設定；填料粒徑、裝填技術以及工藝流速則主要會對有效性產生影響。因此，填料的選擇應當從基球的粒徑/材質，配基的類型/密度及工藝穩健性等多個維度進行考量。以 AEX 為例，大部分工藝傾向于采用更細粒徑的填料，這確實有助于提升層析分辨率，但隨之而來的是柱床反壓升高，可能會對流速、柱高等參數造成限制而影響工藝效率(圖 21)。圖 21：需要強調的是，兩款粒徑相近的填料，粒徑的大小并不能完全反應兩者分辨率的高低，填料的配基分布差異此時也會顯著影響分離效果。如圖 22 所示，40m 粒徑的C

106、apto Q ImpRes 在純化 21mer 的 DNA 樣品時，其分離效果優于 30m 粒徑的 SOURCE 30Q。此外，在傳統陰離子填料未能取得理想純化效果的情況下，可嘗試復合模式填料進行分離，該類填料的特點在于配基的功能基團涉及多種層析作用類型，其中 Capto adhere ImpRes的配基就包含了提供陰離子交換作用的季銨基團與提供疏水相互作用的苯基，當 API 與 PRI 之間的電荷/疏水差異存在協同效應時，該填料能夠提供顯著高于傳統陰離子填料的分辨率。反之，若 API 與 PRI 之間的電荷/疏水差異相互對沖，復合模式填料的分離效果可能會不理想，盡管通用性受限，但其依然是一個

107、在層析工藝開發過程中值得嘗試的選擇。圖 22：除了填料選擇，層析條件的優化對于提高分辨率也至關重要，其中主要的影響因素包括上樣量，柱高以及洗脫階段的線性梯度斜率和體積。明確填料的動態結合載量(DBC)是層析工藝開發的第一步，一般情況下可選擇80%DBC 作為上樣量，這樣可以保證每個 Cycle 處理盡可能多的樣品；但是對于比較挑戰的項目，可適當降低上樣量以保證分離純度，這主要是由于隨著上樣量的降低，雜質峰和主峰的峰面積在減小的同時兩者的交疊區也在減小，在進行組分收集時有利于提高單管純度。另外從圖 23 可以發現，在洗脫 CV 數不變的情況下減少梯度差，或是適當延長洗脫 CV 數使得線性梯度的變

108、化斜率放緩可以改善分離效果；同時柱高的增加也有助于提高分辨率，考慮到細粒徑填料可能帶來的壓力問題，常見柱高大多不超過 20cm。圖 23：寡核酸藥物的純化始終在平衡產品純度和收率，由于其雜質種類多，差異小，細微的條件差異可能會導致明顯的收率偏差，需要格外重視層析填料的質量穩定性；在工藝開發和放大過程中建議通過 DoE 等手段建立良好的操作空間以保證層析工藝的穩健性。超濾濃縮工藝切向流過濾工藝概況寡核苷酸合成后經過層析純化提升分子純度，純化收集的洗脫液含有如 NaOH、高濃度鹽如 NaCl 或 NaBr、有機溶劑如乙腈等，需要置換溶液將其去除或調整至藥用水平；寡核苷酸藥物基于穩定性的考慮常用劑型

109、為注射用凍干制劑，純化收集的洗脫液達百升甚至千升，若將純化后收集的洗脫液濃縮縮小體積則便于冷凍干燥。應用切向流過濾(TFF)技術進行超濾(UF)/換液(DF)能夠濃縮靶分子并進行緩沖液置換，已用于幾乎所有生物制劑，同樣適用于寡核苷酸制劑。目前有三種方式可供不同分子或工藝選擇，中空纖維柱、平板膜包與單向切向流技術(SPTFF)。中空纖維膜具有無篩網開放式管狀流道結構，料液循環過程中避免了無規則劇烈湍流，低剪切力，適用于對剪切力敏感的分子；平板膜包，有篩網結構，篩網的存在引入湍流，有助于獲得高通量，但更適合低固含量、低粘度的物料，常用于各種蛋白、多肽等樣品的濃縮換液；平板膜包在實際使用中，能耗較低

110、、系統死體積較小易于實現相對較高倍數的濃縮，易于放大，因此具有廣泛的應用。單向切向流過濾 SPTFF(Single-pass TFF)，通過膜結構的內部改變，使料液在膜包內單向流動一次，在回流端獲得達到濃縮效果的料液，這種技術主要用于高濃制劑、剪切力敏感制劑，其系統設計更緊湊、管路更小，從而具有更小的死體積和更高的收率。寡核苷酸分子可耐受超濾過程帶來的剪切，主要采用平板膜包進行濃縮換液。圖 24：中空纖維與平板膜包內部構造示意圖寡核苷酸切向流過濾工藝不同于蛋白、病毒載體等分子，寡核苷酸以合成方式制備，分子較小，長鏈狀，最常見的分子如 ASO、siRNA鏈長較短，多為 30 個堿基以下；也有如用

111、于基因編輯的 gRNA，可以長達 100 個堿基對；此外還有其他新興寡核苷酸療法，鏈長超過 60 個堿基。合成后收集樣品中含有機溶劑，常用于純化的離子交換或反相層析收集液含 NaOH 或有機溶劑。選擇膜包孔徑時，可遵循 1/3 1/6 目標分子量選擇，但需考慮鏈狀結構在實際過濾時可能會透過影響收率。目前寡核苷酸療法較為常用的膜包孔徑 13kD，長鏈分子采用 310kD。膜材從耐堿、有機溶劑兼容、透過通量三方面考慮，在寡核苷酸實際生產工藝過程中，譬如離子交換層析收集液脫鹽濃縮和氨解乙醇洗滌固載收集的粗樣品去雜，均可采用 PES 材質膜包，而反相層析收集液因含較高比例的有機溶劑建議選用纖維素膜包。

112、Cytiva 提供 T 系列 Omega 聚醚砜材質膜包(1KD,3KD,5KD,10KD,30KD,70KD,100KD,300KD 等不同 NMWC)和Delta 纖維素材質膜包(10KD,30KD,100KD)供寡核苷酸用戶選擇。寡核苷酸樣品濃縮換液過程中分子較為穩定，采用Cytiva T 系列 Omega 聚醚砜 PES 材質膜包如 OS001(1kD)或 OS003(3kD)，推薦的膜包切向流速 300420LMH，TMP 需 要 優 化，從 低 TMP 如 5.5psi15psi 均 有 嘗試，濃 縮 510 倍，洗 濾 713 倍，透 過 通 量 由10LMH23LMH，回收率高

113、達 100%，洗濾后料液可達到預期電導和 pH 水平。7.3除菌過濾器的應用目前市場寡核苷酸制劑，無論 ASO、siRNA 還是長鏈或納米立體結構，均可嘗試 Cytiva Supor EKV、EDF 除菌濾膜，其新月型打褶形式和制膜工藝，增加了有效過濾面積，使處理相同體積料液時所 需的工藝時間更短，濾器尺寸更??；也可以嘗試 Cytiva SuporEBV，具有更強的經濟效應。所有產品均可滿足從小試到生產放大的需求。目前 ASO 和 siRNA 原液采用 Cytiva Supor EKV、EDF 除菌過濾器的載量效果，料液在恒流過濾的模式下，流速可達上千 LMH，壓力終點 1bar，載量可達 1

114、0000L/，未來商業化生產中，大幅度縮小所用除菌濾器的規格，進而減少死體積，提高寡核苷酸樣品的回收率。除菌過濾工藝除菌過濾器的選擇寡核苷酸制劑選擇除菌濾器需要過濾器是除菌級、藥用級、可以滅菌或已滅菌、可以進行完整性測試、兼容性，這些是基本要求。而過濾效果如過濾載量、過濾通量和回收率通常取決于料液本身的特性如分子大小、濃度、粘度等和工藝參數的設定如操作壓力、流速、溫度等都有關系，同時與過濾器選擇有關。常見的過濾膜材有聚醚砜(PES)、聚偏二氟乙烯(PVDF)，尼龍(Nylon)、聚四氟乙烯(PTFE)。PES 通常濾速和載量較高，耐受 pH 范圍較寬，有機溶劑兼容較差，可做成新月形打褶(如圖

115、7-1)和不對稱的結構(如圖 7-2)，提升相同尺寸濾器膜面積進而提高載量和濾速；PVDF 材質濾器可提取物和浸出物水平通常較低，最大程度降低特定工藝驗證中可提取和浸出物風險，不耐堿；尼龍易吸附、不耐酸，主要用于化藥生產；PTFE 主要用于空氣和有機溶劑過濾。確定了濾材和放大所需的過濾面積之后，還需考慮選擇濾器的形式是濾芯還是囊式濾器。濾芯需要配合不銹鋼濾殼使用，囊式濾器本身已經有塑料外殼，可直接使用。圖 25：星型打褶和新月型打褶對比圖 26：上層結構為對稱孔徑對雜質的攔截(左)，上層結構為不對稱孔徑對雜質的攔截(中)，除菌濾器上下層電鏡圖(右)7.4終過濾層8.小核酸藥物整體解決方案實驗室

116、平臺的快速搭建 -合成平臺/純化平臺 -對口人才的招聘/培訓項目推進速度 -平臺工藝建立靈活的產能規劃 -提前規劃產能，廠房建設周期 長 -多產品共線質量標準建立專利規避和保護合成廠房需要防爆設計(廠房設計布局/自動化遠程控制與監控)人才缺失藥物發現與修飾 -序列修飾開發(堿基/糖環/磷酸骨架)-組織分布與遞送(化學修飾(遞送系統)穩定平臺工藝確立 -合成/氨解/脫保護工藝優化(接觸時間,溫度，pH)-純化工藝篩選(梯度長短/分段收集 EX/HIC/反相層析)-藥物遞送工藝(納米系統構建)工藝可放大性項目規劃其他難點技術難點Cytiva 在小核酸領域擁有超過 40 年的行業經驗，隨著 2023

117、 年跟 Pall 完成整合以后，更可以提供端到端的可放大性的解決方案，滿足不同規模的小核酸平臺搭建需求。相同的設計理念和關鍵部件的一致性，保障了可線性放大；軟件的簡易操作，結合工藝的程序化編輯，讓復雜的合成/純化/超濾過程變得簡易。合成設備可滿足從 10umol 放大到 1800mmol，除合成以外，Cytiva還提供純化和超濾相關設備和填料等，均可實現線性放大，滿足不同階段的需求，降低放大過程中的失敗風險，降低生產成本。設備選型以及耗材推薦小核酸市場前景潛力巨大，但從立項到上市依然面臨著許多挑戰，具體主要體現在以下幾個方面實驗室級別中試級別生產級別固相合成純化超濾換液制劑灌裝Primer S

118、upport 5G固相載體Capto Q ImpRess 填料Source15 Q 填料KTA oligosynt寡核苷酸合成儀小型不銹鋼合成柱KTA Pure 150MFineLINE 35 層析柱OligoPilot 寡核苷酸合成儀FineLINE 70/100/200 合成柱OligoProcess 寡核苷酸合成儀CBS 600/800 合成柱1-3Kd Omega 膜包KTA flux sT 系列臺面式超濾NanoAssemblr IgniteMicrocell小瓶灌裝機NanoAssemblr BlazeNanoAssemblr CommercialFormulation Syste

119、mUniFlux 30/120A 系列超濾：PASS 定制產品KTA process層析系統FineLine 200/350層析柱Axichrom600/800/1200 層析柱裝柱工作站BioProcess Resin Mixer Supor EKV 液體除菌過濾器SA25無菌灌裝系統Cytiva 小核酸中試級別整體解決方案 KTA process CFG Fineline 200/AxiChrom Source 15Q/CaptoQ impress FineLINE70 PS5G固相合成后處理層析UitrafiltrationThe volume is about 10-15L,2KD c

120、assette,0.5m2,concentrated 10 times,dialysis 5 times PurificationAccording to 15 mg/ml capacity,CV=3330ml The yield is calculated according to 80%,and 40g is obtained;Cleavge and deprotectionAccording to the amount of 10ml/g,add 25-28%ammonia solution.Incubate at 55,16-18h,filter,wash and filter wit

121、h 50%ethanol OligoPilotOligonucleotide solid phase synthesisAccording to the number of 22mer bases,synthesize 10mmol oligonucleotides,and get about 50g oligonucleotides P 系列超濾3Kd Omeag 膜包 KM02 囊式濾器 Blaze Microcell脫鹽分析Sterile filtrationNFF0.22 mLyophilizationHPLCLNP 制備微流控灌裝制劑灌裝 KTA oligosynt T 系列超濾3K

122、d Omeag 膜包KM2 囊式濾器 Spark Microcell KTA pure 150 Fineline 35 Source 15Q 6.3 ml 固定柱 PS5G固相合成脫鹽分析后處理層析Oligonucleotide solid phase synthesisAccording to the number of 22mer bases,synthesize200umol oligonucleotides,and get about 1 g oligonucleotidesUitrafiltrationThe volume is about 300-500ml,1-3KD casse

123、tte,concentrated 10 times,dialysis 5 timesSterile filtrationNFF0.22 mLyophilizationHPLCLNP 制備微流控灌裝PurificationAccording to 15 mg/ml capacity,CV=70ml The yield iscalculated according to 80%,and 0.8g is obtained;Cleavge and deprotectionAccording to the amount of 10ml/g,add 25-28%ammonia solution.Incub

124、ate at 55,16-18h,filter,wash and filter with 50%ethanol制劑灌裝Cytiva 小核酸實驗室級別整體解決方案Cytiva 小核酸商業化生產級別整體解決方案 Bioprocess Axichrom1200/Master/resin Mixer Source 15Q/Capto Q impress CBS定制化合成柱 600/800 PS5G固相合成后處理層析Oligonucleotide solid phase synthesisAccording to the number of 22mer bases,synthesize 200 mmol

125、 oligonucleotides,and get about 1200g oligonucleotidesPurificationAccording to 15 mg/ml capacity,CV=147L The yield is calculated according to 80%,and 960 g is obtained;Cleavge and deprotectionAccording to the amount of 10ml/g,add 25-28%ammonia solution.Incubate at 55,16-18h,filter,wash and filter wi

126、th 50%ethanol Oligo ProcessUitrafiltrationThe volume is about 10-15L,2KD cassette,0.5m2,concentrated 10 times,dialysis 5 times A 系列超濾3Kd Omeag 膜包DCF KA 囊式濾器 GMP CBS SA25脫鹽分析制劑灌裝References1 B.P.Vinjamuri,J.Pan and P.Peng,“A Review on Commercial Oligonucleotide Drug Products,”Journal ofPharmaceuticalS

127、ciences,no.113,pp.1749-1768,2024.2 “Guideline on the Development and Manufacture of Oligonucleotides-Draft,”EMA,17 July 2024.Online.Available:https:/www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/draft-guideline-development-manufacture-oligonucleotides_en.pdf.3 “Clinical Pharmacology Considerat

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130、ministrative-and-procedural.5 “Nonclinical Testing of Individualized Antisense Oligonucleotide Drug Products for Severely Debilitating or Life-Threatening Diseases Guidance for Sponsor-Investigators,”FDA,April 2021.Online.Available:https:/www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-docume

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134、:/www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/human-gene-therapy-products-incorporating-human-genome-editing.Cytiva 和 Drop 的標識是 Global Life Sciences IP Holdco LLC 或其關聯公司的商標。2024 Cytiva所有商品和服務的銷售受制于 Cytiva 業務下運營的供應公司的銷售條款和條件。銷售條款和條件的副本可根據要求提供。請聯系您當地的 Cytiva 代表獲取最新的信息。如需查看當地辦公室的聯系信息，請訪問 Cytiva 思拓凡Cytiva(思拓凡)是全球生命科學領域的先行者，是 Danaher(丹納赫集團)旗下獨立運營公司。作為值得信賴的合作伙伴，Cytiva 積極攜手學術及轉化醫學領域的研究人員、生物技術開發者和制造商，專注于生物藥物、細胞與基因療法以及以 mRNA 為代表的一系列創新技術的研究，通過提升藥物研發和生物工藝的能力、速度、效率和靈活性，為惠及全球患者開發和生產變革性藥物和療法。請訪問 獲取更多信息。智薈專線：400-810-9118官微訂閱號：Cytiva官微服務號：CytivaChina