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1、2024第4季度全球潛力靶點及FIC產品調研報告1錄前言第一章 潛力靶點及FIC品種概覽1.1 2023年美國FDA批準新藥及FIC品種回顧1.2 2024年前3季度潛力靶點FIC品種回顧1.3 2024年第4季度潛力靶點FIC品種介紹第二章 潛力單靶點及FIC品種特點2.1 LTCC 調節劑 2.5 PKMYT1抑制劑2.2 M2R 變構調節劑 2.6 TAK1抑制劑 2.3 S2R 調節劑 2.7 NLRP3抑制劑2.4 BRD4 BD2 抑制劑 2.8 口服KRAS G12D抑制劑第三章 潛力雙靶點及FIC品種特點3.1 FXR-LIFR 雙靶點調節劑 3.2 ROCK-HDAC 雙靶點

2、抑制劑2前言靶點，是創新藥研究領域持續關注的重點內容之一，好的靶點，有機會帶來全球近千億美元的藥物市場份額。當前，隨著全球新藥研發技術的快速推進，越來越多的早期靶點，正在被逐一攻破。確認并搶占潛力靶點，已經是眾多生物制藥技術公司的日常工作內容之一。FIC（first-in-class），是創新藥研究領域的標志性產品產出方向，也是每個藥物研發工作者希望做出的成績。當然，FIC品種的建立與推出，是一項巨大的長期工程，全程耗時耗力且風險極高。但不可否認的是，對于藥物研發工作來說，FIC品種的發現與開發，極具魅力。本報告在2024上半年全球潛力靶點及FIC產品研究報告、2024年第3季度全球潛力靶點及

3、FIC產品研究報告的基礎上，更新2024年第4季度進展，持續呈現當下FIC品種的開發節奏及技術特征，爭取為科研工作相關的選題立項及品種開發提供些許思路與幫助。3第章潛力靶點及FIC品種概覽本部分整體概覽2023年度、2024年前3季度及2024年第4季度總況。免費查全球海量新藥數據微信掃一掃41.1 2023年美國FDA批準新藥及FIC品種回顧這些品種具體為：Daybue，Defencath，Fabhalta，Filspari，Filsuvez，Jesduvroq，Joenja，Lamzede，Miebo，Ogsiveo，Paxlovid，Qalsody，Rivfloza，Skyclarys，

4、Sohonos，Talvey，Truqap，Veopoz，Veozah，Xdemvy。2024年1月，美國FDA發布了2023年批準上市的新藥報告New Drug Therapy Approvals 2023。報告中介紹，在過去的一年中CDER批準了55種新藥，包含新藥申請（NDA）下的新分子實體和生物制劑許可申請（BLA）下的新治療生物制劑。其中，共計20款（36%）為first-in-class藥物，這些藥物具有不同于現有療法的作用機制。信息源：https:/www.fda.gov/media/175253/download?attachmen51.2 2024年前3季度潛力靶點FIC品種

5、介紹信息源：Journal of Medicinal Chemistry（2024.01-2024.09）；https:/pubs.acs.org/loi/jmcmarFDA批準上市的藥物，一直以來都是制藥行業的重要風向標，其FIC品種占比整體較高，是全球制藥行業的重點關注對象。隨著全球制藥行業對創新藥要求的不斷提高，FIC潛力品種的關注度逐漸提前，即那些剛剛進入到臨床I期乃至候選藥物開發階段的潛力品種，也備受關注。Journal of Medicinal Chemistry是制藥行業創新研究者關注度極高的期刊。通過統計自2024年以來（2024.01-2024.09）期刊提及的FIC品種，共

6、收集到具潛力的FIC單靶點品種8個，分別為ROR共價抑制劑、Citron抑制劑、ALK2抑制劑、GCN2激動劑、CDC14抑制劑、GluK5激動劑、CYP51抑制劑、GPR55拮抗劑；具潛力的FIC雙靶點品種10個，分別為EZH2/HSP90雙靶點抑制劑、GPX4/CDK雙靶點抑制劑、Pol/PARP雙靶點抑制劑、IDH1/NAMPT雙靶點抑制劑、PD-L1/EGFR雙靶點抑制劑、PD-L1/CD73雙靶點抑制劑、PD-L1/PARP7雙靶點抑制劑、Hsp110/sGC雙靶點抑制劑、EZH2/LSD1雙靶點抑制劑、DNMT1/HDAC雙靶點抑制劑。詳情見往期報告2024上半年全球潛力靶點及FI

7、C產品研究報告、2024年第3季度全球潛力靶點及FIC產品研究報告。61.3 2024年第4季度潛力靶點FIC品種介紹 在已總結2024年前3季度全球在研的潛力靶點及相應的FIC品種信息的基礎上，更新Q4。共收集到相對具潛力的FIC單靶點品種8個，分別為LTCC調節劑、M2R變構調節劑、S2R調節劑、BRD4 BD2抑制劑、PKMYT1抑制劑、TAK1抑制劑、NLRP3抑制劑和口服KRAS G12D抑制劑。具潛力的FIC雙靶點品種2個，分別為FXR-LIFR雙靶點調節劑、ROCK-HDAC雙靶點抑制劑。下面，將基于上述單靶點、雙靶點技術背景，重點介紹產品特征，并進一步對其產品相關的專利保護現狀

8、進行信息整合，以盡可能的體現靶點及品種的研發/開發潛力。信息源：Journal of Medicinal Chemistry（2024.10-2024.12）；https:/pubs.acs.org/loi/jmcmar7第章潛力單靶點及FIC品種特點2024年第4季度，可關注的單靶點潛力靶點及相應的FIC潛力品種主要為LTCC調節劑、M2R變構調節劑、S2R調節劑、BRD4 BD2抑制劑、PKMYT1抑制劑、TAK1抑制劑、NLRP3抑制劑和口服KRAS G12D抑制劑。免費查全球海量新藥數據微信掃一掃82.1 LTCC 作用機制細胞外鈣離子濃度較細胞內高10萬倍，但由于脂質細胞膜形成屏障，

9、不能自由進入胞內；鑲嵌在膜上的特殊蛋白質，形成貫穿膜內外的水相孔道，開放時允許離子順電化學梯度快速通過，這就是鈣離子通道。電壓依賴性鈣通道(Voltage Operated Calcium Channels,VOCC)就是這種調控Ca2+內流的離子通道，對膜電位變化敏感，隨膜電位變化而開放，使Ca2+以每秒1109離子的速度進入，對外鈣內流起主要作用?，F知VOCC分6型，分別為L、P、Q、N、R、T型。L-型鈣通道分布在心血管及神經元，它參與心臟起搏、肌肉和內分泌的興奮-收縮/刺激-分泌偶聯及細胞生長的調控過程。另，鈣通道阻滯劑自問世以來，其療效在臨床上已得到肯定。信息源：西北藥學雜志.201

10、5.doi：10.3969/j.issn.1004-2407.2015.02.021Computational and Structural Biotechnology Journal.2023.https:/doi.org/10.1016/j.csbj.2022.11.04992.1 LTCC 調節劑 2024年10月，Journal of Medicinal Chemistry期刊發表題為Novel Far-Red Fluorescent 1,4-Dihydropyridinesfor L-Type Calcium Channel Imaging的文章。L型鈣離子通道（LTCC）的上調與一

11、系列心血管和神經系統疾病有關。該研究報道了一個具FIC特征的遠紅外小分子熒光配體文庫，可靶向LTCC。所有熒光配體在全細胞膜片鉗和活細胞Ca2+成像中進行評估，其中發現化合物FluoDiPine 6是活細胞熒光成像的最佳候選品種。低濃度的FluoDiPine 6（50 nM）以及快速標記方案（5 min），已成功應用于固定細胞和活細胞，具備良好的特異性和成像效果。FluoDiPine 6，作為第一個靶向LTCC的遠紅外熒光配體，還提供了免疫方法和熒光蛋白標記的替代方法。另，基于遠紅外條件，FluoDiPine 6可以很容易地應用于多種實驗，沒有物種和細胞類型的限制，可為病理背景下提供有價值的支

12、持。信息源：J.Med.Chem.2024.https:/doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00565102.1 LTCC 相關專利申請特點 通過智慧芽新藥情報庫進入到專利檢索模塊，語義檢索輸入“LTCC”，共獲得1501組申請（2051條專利申請），受理局申請數量依次為美國、世界知識產權組織、中國、歐洲專利局、澳大利亞、日本等。申請（專利權）人，美國地區依次為The Trustees of Columbia University in The City of New York、Medtronic Plc、Memorial Sloan Kettering Cance

13、r Center等；中國地區依次為大科有限公司、清華大學、上海愛薩爾生物科技有限公司、南京大學等。另，在遠紅外小分子熒光配體文庫方向，LTCC相關專利暫無重點專利公開。信息源：https:/ M2R 作用機制 毒蕈堿受體，是定位在膜上的受體；人體幾乎全部種類的組織中表達的五種亞型G蛋白偶聯受體，為M1-M5。信息源：專利號CN107949562ANeuropharmacology 258(2024)110092.doi.org/10.1016/j.neuropharm.2024.110092 M2型（M2R）主要在心臟中表達。在細胞水平，乙酰膽堿激動的M2R刺激造成腺苷酸環化酶的抑制和內向整流

14、鉀通道的活化。由此可增加鉀傳導性，并導致肌肉細胞的超極化。因此，細胞變得難以去極化，心率下降。M2R是心臟功能副交感介導的主要介質，其通過迷走神經控制。右迷走神經經由竇房結降低心率；左迷走神經主要經由房室結增加房室傳導時間?？傮w而言，相比于交感神經，迷走神經對靜止心率的影響是占優勢的。M2R刺激的效應也因此與-腎上腺素能刺激的效應相反。122.2 M2R 變構調節劑 2024年11月，Journal of Medicinal Chemistry期刊發表題為Discovery of BAY 2413555,First Selective Positive AllostericModulator

15、of the M2 Receptor to Restore Cardiac Autonomic Balance的文章。自主神經失衡，即交感神經過度激活和副交感神經戒斷，是心力衰竭疾病進展的重要驅動因素。目前，基于交感/副交感神經的藥物開發，仍存在較大的臨床需求。M2毒蕈堿乙酰膽堿受體（M2R），是主要的突觸后肌細胞受體，可調節心率、電傳導和收縮強度。該研究報道了基于高溫熱成像技術發現的一類新型1,8-萘啶-4（1H）-1羧酸胺作為M2R的正性變構調節劑（PAMs），在效價、滲透、代謝穩定性、溶解度方面等進行了廣泛的優化，最終發現了具備FIC特點的臨床候選藥物BAY2413555。I期臨床試驗研

16、究中，BAY2413555可實現口服給藥、每日一次，且對血壓無顯著影響；其在作用機制上很大程度保留了自主調節能力，因此BAY2413555可能會成為該領域重要的臨床藥物。信息源：JMC（2024）.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01590132.2 M2R 相關專利申請特點通過智慧芽新藥情報庫進入到專利檢索模塊，語義檢索輸入“M2 muscarinic acetylcholine”，共獲得983115組申請（1349383條專利申請）；進一步對上述專利進行分析，范圍縮小至“組合物、衍生物、化合物”，相關靶點關聯mAChRs，關鍵詞過濾“m2、Positive a

17、llosteric”，收斂專利數量為264組申請；受理局申請數量依次為美國、世界知識產權組織、歐洲專利局、澳大利亞、加拿大等。申請（專利權）人，美國地區依次為Merck&Co.,Inc.、Vanderbilt University、Bristol Myers Squibb Co等。信息源：https:/ M2R 相關專利舉例 以專利CN107949562B為例，專利權人為拜耳制藥股份公司，發明名稱為“毒蕈堿性M2受體的正性變構調節劑”。摘要為“本申請涉及毒蕈堿性M2受體的正性變構調節劑，特別是新型的7-取代的1-芳基-萘啶-3-甲酰胺類化合物，其制備方法，其單獨或組合用于治療和/或預防疾病的用

18、途，以及其用于生產用于治療和/或預防疾病、特別是用于治療和/或預防心血管病癥和/或腎臟病癥的藥物的用途”；授權文本權利要求共計29項，并對部分重點化合物進行了重點保護。信息源：https:/ S2R 作用機制 1976年，研究提出Sigma受體概念，認為是阿片類受體家族亞型之一；1982年，研究證明Sigma受體區別于阿片類受體家族的其他亞型。Sigma受體，包括Sigma-1受體和Sigma-2受體兩種亞型。大量體外藥理研究證據表明，Sigma-2受體可能是一個對于多種疾病發生發展非常重要的潛在治療靶點，如腫瘤和阿爾茲海默。腫瘤領域，Sigma-2受體在肺癌、乳腺癌、胰腺癌等快速增殖性腫瘤中

19、高度表達，是腫瘤細胞增殖的重要標志物。另，Sigma-2受體放射性配體18FISO-1已在臨床用于PET成像，作為一個評估腫瘤增殖狀態的生物標志物以及癌癥治療反應的預測因子。信息源：Sigma-2受體配體A011抗乳腺癌 MCF-7/ADR 細胞多藥耐藥作用及機制研究DClinical Therapeutics.2024.doi.org/10.1016/j.clinthera.2024.08.013Biochimica et Biophysica Acta.2015.doi.org/10.1016/j.bbamem.2014.08.022162.3 S2R 調節劑 2024年11月，Journ

20、al of Medicinal Chemistry期刊發表題為First-In-ClassThiosemicarbazoneMetalComplexes Targeting the Sigma-2 Receptor(S2R)as anInnovative Strategy against Pancreatic Cancer的文章。胰腺癌，發病率逐年上升，且5年生存率極低，預計2030年將成為癌癥死亡的第二大癌種。sigma-2受體（S2R），是新型硫代氨基脲（TSC）的靶標，初步證實在腫瘤進展過程中起顯著作用?；衔颋A4，在體內顯示出抗胰腺癌的有效性；同時，制備了FA4與Cu（II）和Pt（

21、II）的配合物，并證實TSC-Cu的體外細胞毒性比TSC-Pt高50倍以上，而TSC-Pt的活性低于TSC。FA4-Cu通過內質網和線粒體應激，誘導細胞凋亡，其活性比FA4更強；這種體外效應在臨床前PANC-1模型中得到了驗證，其中FA4-Cu相對活性最佳。信息源：J.Med.Chem.2024.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01410172.3 S2R 相關專利申請特點 通過智慧芽新藥情報庫進入到專利檢索模塊，語義檢索輸入“S2R”，共獲得430組申請（553條專利），受理局申請數量依次為美國、世界知識產權組織、歐洲專利局、中國、加拿大等。申請（專利權）人，美

22、國地區依次為Cognition Therapeutics、Washington University、MassGeneral Brigham、Minerva Neurosciences、Advocate Aurora Health等；中國地區依次為行遠醫藥科技有限公司、海南大學、北京師范大學、福建醫科大學附屬第一醫院、華中農業大學等。進一步范圍限制于“化合物、組合物、衍生物”，受理國“中國”，僅有18組申請（20條專利）。信息源：https:/ S2R 相關專利舉例以專利CN115286616A為例，專利權人為北京師范大學，發明名稱為“結合sigma-2受體的四氫異喹啉和異吲哚啉類化合物、其制

23、備方法和應用”。摘要為“本發明屬于放射性藥物化學及臨床核醫學領域，具體涉及結合sigma-2(2)受體的四氫異喹啉和異吲哚啉類化合物、其制備方法和應用。所述化合物的結構通式如式(I)所示，其對于2受體具有納摩爾數量級親和性、高亞型選擇性和特異性。當式(I)化合物中R1基團為CH2CH218F或R2基團為OCH2CH218F時，經過18F對-OTs取代的標記前體進行親核取代制備相應的示蹤劑，具有較高的放射化學產率與放射化學純度，具備優良生物學性質，可應用于腫瘤增殖狀態的PET顯像，具有廣闊的臨床應用前景。信息源：https:/ BRD4 作用機制 BET蛋白家族，是溴結構域（Bromodomai

24、n）蛋白超家族的一個亞類。Bromodomain，是一種高度保守的約含110個氨基酸的溴蛋白質功能結構域，人類基因中有40余種不同的蛋白質編碼60多種Bromodomain。根據序列的同源性，Bromodomain蛋白家族可分成8個亞類，其中BET蛋白家族是一個特殊群體，其特點是N末端包含2個保守的Bromodomain（BD1和BD2），C末端包含一個ET（Extra Terminal）結構域。該家族包括4個成員，分別是BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。相對而言，行業對于BRD4的研究青睞度較高。信息源：智慧芽-表觀遺傳BET抑制劑專利分析報告202.4 BRD4 BD2抑制劑 202

25、4年12月，Journal of Medicinal Chemistry期刊發表題為Discovery of the First BRD4 Second Bromodomain(BD2)-SelectiveInhibitors的文章。與pan-BET抑制劑相比，Pan-BD2抑制劑在保留抗白血病作用的同時，還顯示出較少的劑量限制性毒性。當然，也有必要考慮與四種BET BD2蛋白抑制相關的潛在脫靶毒性。迄今為止，尚無BRD4 BD2結構域選擇性抑制劑的報道?；谠撜n題組之前研究的pan-BD2抑制劑12(XY153)，進一步發現了化合物16o（XY221），可作為第一個BRD4 BD2選擇性抑制

26、劑。16o對BRD4 BD2具有較強的結合親和力（IC50=5.8 nM），具有較高的泛BD2選擇性（比BRD4BD1高667倍）和BRD4 BD2結構域選擇性（比BRD2/3/T BD2高9-32倍）。BLI實驗進一步證實了16o的BRD4 BD2選擇性，比其他BET BD2結構域的選擇性高66-144倍。16o還表現出良好的肝微粒體穩定性（T1/2120 min）和藥代動力學特性（F=13.1%）。這些數據表明16o可作為BRD4 BD2的一個有價值的候選品種推進表觀遺傳學的研究。信息源：J.Med.Chem.2024.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c0141

27、0212.4 BRD4 BD2相關專利申請特點 通過智慧芽新藥情報庫進入到專利檢索模塊，語義檢索輸入“BRD4 BD2”，相關靶點選擇“BRD4、BET”共獲得2682組申請（3788條專利），受理局申請數量依次為美國、世界知識產權組織、中國、加拿大、歐洲專利局等。申請（專利權）人，美國地區依次為Dana-Farber Cancer Institute、Incyte Corp、Bristol MyersSquibb、University of Michigan、Gilead Sciences等；中國地區依次為中國藥科大學、海創藥業股份有限公司、中國科學院、石藥集團有限公司、加科思藥業集團有限公

28、司等。進一步范圍限制于“化合物、組合物、衍生物”，受理國“中國”，僅有288組申請（442條專利）。信息源：https:/ BRD4 BD2相關專利舉例 以專利CN116003315B為例，專利權人為中國藥科大學，發明名稱為“一種雙芳基醚吡啶酮類化合物及其制備方法與應用”。摘要為“本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種雙芳基醚吡啶酮類化合物及其制備方法與應用。含有通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、異構體、代謝產物、前藥、溶劑合物或水合物。本發明提供一類對BD2具有選擇性抑制作用的BET小分子抑制劑，結構新穎，BD2選擇性好，且選擇性遠高于臨床化合物ABBV-744。在細胞活性方面，該類化合物與

29、ABBV-744相當”。信息源：https:/ PKMYT1抑制劑2024年10月，JMC期刊發表題為Targeting Protein Kinase,Membrane-Associated Tyrosine/Threonine 1(PKMYT1)for Precision Cancer Therapy:From Discovery to Clinical Trial的綜述。蛋白激酶膜相關酪氨酸/蘇氨酸PKMYT1是WEE家族中一個被忽視的成員，負責調節細胞周期轉變，由于其與CCNE1（cyclin E1）擴增建立了合成致死關系，最近成為精確癌癥治療的一個引人注目的治療靶點。自同類首個選擇性P

30、KMYT1抑制劑RP6306于2021年進入臨床試驗以來，隨著抑制劑專利數量的增加和對其他基因改變（如KRAS/p53突變、FBXW7突變和PPP2R1A突變）的探索，該領域再次受到關注。截止2025年1月8日，在新藥情報庫Synapse中統計，靶向PKMYT1的藥物共有14種，三款處于臨床階段，11款藥物處于臨床前（包含艾力斯終止的AST-NS2301）。Repare Therapeutics,Inc.開發的RP-6306目前進展最快，處于臨床II期，適應癥為ER陽性/HER2陰性乳腺癌、晚期實體瘤等。國內公司中fastfollow該靶點的包括英矽智能、先聲再明、齊魯制藥、石藥、科倫、成都先

31、導等。信息源：J.Med.Chem.2024,67,20,1799718016;藥物檢索結果-全球新藥競爭情報庫242.5 PKMYT1抑制劑相關專利申請特點 通過智慧芽新藥情報庫進入到專利檢索模塊，靶點檢索輸入“PKMYT1”，共獲得139組INPADOC同族申請（419條專利），受理局申請數量依次為世界知識產權組織、美國、中國、歐洲專利局、以色列等。申請（專利權）人，依次為Repare Therapeutics、Smithkline Beckman Corp、先聲再明、英矽智能、EngineBiosciencesPteLtd、CeleraCorp、CancerResearchTechnol

32、ogyLimited、GlaxoSmithKline LLC、Exelixis,Inc.、四川科倫等。進一步范圍限制于“化合物、組合物、衍生物”，僅有40組INPADOC申請（90條專利）。信息源：專利檢索結果-全球新藥競爭情報庫252.5 PKMYT1抑制劑相關專利舉例 以專利WO2024061343A1為例，專利權人為海南先聲再明醫藥股份有限公司，發明名稱為“Membrane-associated tyrosine and threonine kinaseinhibitor and use thereof”。先聲在RP-6306的結構基礎上，關了一個大環，獲得了較好的效果數據。摘要經智慧芽

33、AI翻譯助手為“本公開涉及式(I)所示PKMYT1抑制劑化合物或其藥學上可接受的鹽、其制備方法、含有該化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物、以及其在預防或治療PKMYT1相關疾病中的用途。式(I)中的X1至X5、R1至R4、R7和R8如說明書中所定義”。信息源：WO2024061343A1 Membrane-associated tyrosine and threonine kinase inhibitor and use thereof-專利詳情頁-智慧芽262.6 TAK1抑制劑2024年11月，諾華在JMC期刊發表題為Identification of TAK-756,APotent

34、TAK1 Inhibitor for the Treatment of Osteoarthritis through Intra-ArticularAdministration的文章。骨關節炎（OA）是一種慢性和退行性關節疾病，影響全球超過5億患者，迄今為止尚未批準任何疾病改善治療藥物。已報道了轉化生長因子活化激酶1（TAK1）作為治療OA的潛在靶點。諾華報道了TAK1抑制劑TAK-756的開發，適合于關節內注射，目的是在受影響的關節處獲得高藥物濃度，同時避免與全身抑制相關的嚴重毒性。通過增加結晶度來降低溶解度，同時保持適度的親脂性，以確保高和持續的關節游離藥物暴露。截止2025年1月8日，在

35、新藥情報庫Synapse中統計，靶向TAK1的藥物共有13種，雖然均處于臨床前（包含終止的LL-Z-1640-2）。MNC公司對該靶點的關注度頗高，13個臨床前藥物開發公司包括了輝瑞、諾華、禮來、默克、阿斯利康等。信息源：J.Med.Chem.2024,67,23,2116321185;藥物檢索結果-全球新藥競爭情報庫272.6 TAK1抑制劑相關專利申請特點 通過智慧芽新藥情報庫進入到專利檢索模塊，靶點檢索輸入“TAK1”，共獲得142組INPADOC同族申請（416條專利），受理局申請數量依次為美國、世界知識產權組織、中國、歐洲專利局等。申請（專利權）人，依次為Dana-Farber Ca

36、ncer Institute,Inc.、The Broad Institute,Inc.、日本初蓋公司、杜克大學、賽諾菲等等。進一步范圍限制于“化合物、組合物、衍生物”，僅有34組INPADOC申請（135條專利）。信息源：專利檢索結果-全球新藥競爭情報庫282.6 TAK1抑制劑相關專利舉例 以專利US11767298B2為例，專利權人為杜克大學，發明名稱為“Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-kinase。摘要經智慧芽AI翻譯助手為“目前的轉化生長因子 激活激酶 1(TAK1)抑制劑面

37、臨選擇性問題,由于它們無法在不影響 MAP2K 家族其他成員的情況下特異性靶向 TAK1,導致治療炎癥、自身免疫性疾病和癌癥的效果不足?！奔夹g功效：這些化合物可有效抑制 TAK1,通過選擇性靶向 TAK1 來治療癌癥和炎癥性疾病,從而減少對其他激酶的影響,從而改善治療效果。信息源：US11767298B2 Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-kinase-專利詳情頁-智慧芽292.7 NLRP3抑制劑2024年11月，羅氏在JMC期刊發表題為Novel Macrocyclic NLRP3I

38、nhibitors的文章。由輝瑞開發的磺脲類抑制劑MCC950出發，關了個大環并經SAR改造的分子如29，與開環分子41相比，大鼠PK改善巨大。由于持續的組織損傷、錯誤折疊的蛋白質或晶體沉積導致的NLRP3異常激活與多種慢性炎癥性疾病，如低溫素相關周期性綜合征（CAPS）、神經退行性疾病有關疾病，痛風性關節炎，還有很多其他疾病。通過表型篩選發現了第一代含有磺脲類核心的NLRP3抑制劑，如MCC950（由輝瑞公司開發），但其作用方式后來才被闡明。以MCC950為基礎，羅氏開發了第二代的大環抑制劑，旨在克服活性不夠強、藥物性肝損傷等缺點。截止2025年1月8日，在新藥情報庫Synapse中統計，靶

39、向NLRP3的藥物共有129種，19種處于臨床階段，暫無藥物上市。國內外公司對該靶點的關注度頗高，臨床階段藥物開發公司包括了Shaperon,Inc、Ventyx、諾和諾德、日本煙草、阿斯利康、唯久生物、Ventus Therapeutics、Ryvu Therapeutics等。成都百裕、羅氏、英矽智能、杭州百新、諾華等開發的藥物處于臨床前。信息源：J.Med.Chem.2024,67,23,2091120932;藥物檢索結果-全球新藥競爭情報庫302.7 NLRP3抑制劑相關專利申請特點 通過智慧芽新藥情報庫進入到專利檢索模塊，靶點檢索輸入“NLRP3”，共獲得1435組INPADOC同族

40、申請（5710條專利），受理局申請數量依次為中國、世界知識產權組織、美國、歐洲專利局等。申請（專利權）人，依次為諾華、BMS、羅氏、Inflazome Ltd、拜耳、Janssen Pharmaceutica NV、Zydus Lifesciences Ltd.等等。進一步范圍限制于“化合物、組合物、衍生物”，僅有387組INPADOC申請（1632條專利）。信息源：專利檢索結果-全球新藥競爭情報庫；專利檢索結果-全球新藥競爭情報庫312.7 NLRP3抑制劑相關專利舉例 以專利CN112424207B為例，專利權人為諾華股份有限公司，發明名稱為“NLRP3炎性小體抑制劑”。摘要為“本發明涉及

41、新穎的具有式(I)的噻吩并吡咯并三嗪乙酰胺化合物：其中R1、R2和R3是本文所定義的，所述化合物抑制NOD樣受體蛋白3(NLRP3)炎性小體活性。本發明進一步涉及其制備方法、含有其的藥物組合物和藥物、以及其在由NLRP3介導的疾病和障礙的治療中的用途?！奔夹g問題：現有技術難以高效診斷和治療與NLRP3炎性小體通路相關的炎癥性和免疫性疾病，且現有神經炎癥抑制劑的代謝穩定性差，難以實現選擇性和穩定性抑制。信息源：CN112424207B NLRP3炎性小體抑制劑-專利詳情頁-智慧芽322.8 KRAS G12D抑制劑2024年12月，INCYTE公司在JMC期刊接收了題為Discovery ofI

42、NCB159020,an Orally Bioavailable KRAS G12D Inhibitor的文章。KRASG12D抑制劑全球進展最快的是恒瑞的HRS-4642，處于臨床II期，注射給藥。做成口服的KRAS G12D抑制劑是各大公司努力的方向。KRAS G12C抑制劑的臨床成功證明，抑制突變的KRAS蛋白已成為治療KRAS驅動的癌癥的一種有希望的方法。KRAS G12D是最常見的突變體，有望顯著擴大可治療的患者群體；然而，與半胱氨酸相比，天冬氨酸的親核性降低，在平衡足夠的活性和ADME特性以支持口服暴露方面面臨著重大挑戰。截止2025年1月8日，在synapse中統計，靶向KRAS

43、 G12D的藥物共有131種，20種處于臨床階段，暫無藥物上市。國內外公司對該靶點的關注度頗高，臨床階段藥物開發公司包括了恒瑞、迪諾醫藥、泰勵生物、Mirati、阿斯利康、勁方醫藥、Genentech、Incyte Corp.、艾力斯醫藥、禮來、Boehringer Ingelheim、安斯泰來等。信息源：https:/doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02662；;藥物檢索結果-全球新藥競爭情報庫332.8 KRAS G12D抑制劑相關專利申請特點 通過智慧芽新藥情報庫進入到專利檢索模塊，靶點檢索輸入“KRAS G12D”，共獲得609組INPADOC同族申請（1

44、865條專利），受理局申請數量依次為世界知識產權組織、中國、美國、歐洲專利局等。申請（專利權）人，依次為Mirati、江蘇恒瑞、貝達藥業、Erasca,Inc、浙江海正、上海昂睿醫藥、安斯泰來、北京加科思、安進、基因泰克、禮來等等。進一步范圍限制于“化合物、組合物、衍生物”，僅有199組INPADOC申請（499條專利）。信息源：專利檢索結果-全球新藥競爭情報庫342.8 KRAS G12D抑制劑相關專利舉例 以專利WO2023034290A1為例，專利權人為INCYTE公司，發明名稱為“Naphthyridine compounds as inhibitors of kras”。摘要AI翻譯

45、后為“公開了式(I)的化合物、使用該化合物抑制KRAS活性的方法和包含此類化合物的藥物組合物。這些化合物可用于治療、預防或改善與 KRAS 活性相關的疾病或病癥,例如癌癥?！奔夹g問題：由于 KRAS 在細胞生長和存活中發揮關鍵作用,目前針對 KRAS 突變癌癥的治療方法有限,因此需要開發有效的抑制劑來針對突變 KRAS 進行治療干預。信息源：WO2023034290A1 Naphthyridine compounds as inhibitors of kras-專利詳情頁-智慧芽35第三章潛力雙靶點及FIC品種特點2024年第4季度，可關注的雙靶點潛力靶點及相應的FIC潛力品種主要為FXR-L

46、IFR雙靶點調節劑、ROCK-HDAC雙靶點抑制劑。免費查全球海量新藥數據微信掃一掃363.1 FXR-LIFR雙靶點調節劑 靶點背景（1）法尼類X受體（Farnesoid X receptor，FXR）是一種膽汁酸激活受體，臨床前研究發現FXR不同亞型對基因的表達起著不同的調節作用，FXR是膽汁酸（Bile acid，BA）動態平衡的主要調節者，控制整個腸道-肝臟軸，在維持膽汁酸穩態、調節脂質、葡萄糖代謝、減少炎癥、細胞增殖和細胞死亡等方面發揮重要作用。FXR已被開發為治療包括肝纖維化在內的各種肝病的靶點。FXR激動劑還可作為治療非酒精性脂肪性肝病的潛在方法，部分藥物目前正在進行臨床試驗。F

47、XR激動劑對NASH患者具有改善肝臟胰島素抵抗、抗纖維化等作用，在疾病的發展中起關鍵作用，但對預后是否有明顯的改善還需進一步研究。關于FXR激動劑引起的不良反應，如瘙癢、LDL-C的濃度升高及HDL-C濃度下降，對癥治療能在一定程度上減輕不良反應，但其中相關機制仍需進一步探索。信息源：FXR激動劑在非酒精性脂肪性肝炎治療中的研究進展.DOI:10.3969/j.issn.1001-5779.2024.01.007Journal of Hepatology.2023.https:/doi.org/10.1016/j.jhep.2023.07.034373.1 FXR-LIFR雙靶點調節劑 靶點背

48、景（2）白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor,LIF）又稱DA細胞人白介素、膽堿能分化因子，是白介素-6（IL-6）超家族的多效性細胞因子。LIF在胚胎發育、神經系統發育、免疫反應、炎癥反應等生理和病理過程中都發揮著重要作用，且在體內幾乎所有組織類型中都有表達。LIF是一種由多種不同細胞類型在體外分泌的糖蛋白，在成纖維細胞、淋巴細胞、單核細胞和星形膠質細胞中被誘導；作為一種具有多樣生物活性的多功能分子，LIF還是胚胎干細胞自我更新和維持干細胞狀態所必需的因子之一；受體LIFR也在多種信號通路中起重要作用。信息源：J.Math.Med.2023.DOI:10.12

49、173/j.issn.1004-4337.202309058Molecular Therapy.2023.https:/doi.org/10.1016/j.ymthe.2022.12.016383.1 FXR-LIFR雙靶點研究 2024年10月，Journal of Medicinal Chemistry期刊發表題為Design,Synthesis,and Pharmacological Evaluation of Dual FXR-LIFRModulators for the Treatment of Liver Fibrosis的文章。輕度重度纖維化，目前仍然是藥物發現過程中一個具挑戰性

50、的領域，尤其是在肝臟相關性疾病MASLD的背景下。肝纖維化的發病機制是多因素的，因此有研究稱該領域治療需要發展多靶點調節劑。使用3,4,5-三取代異惡唑骨架類結構，已被認為是FXR受體激動作用的關鍵片段?；诖?，該研究課題報道了一類雜交分子的發現，可實現對FXR和LIFR受體的雙重活性，設計并合成了數十個新化合物。藥理活性試驗證實，化合物3a是一種活性明確的FXR激動劑和LIFR拮抗劑，同時具備較好的ADME特征；綜合體內體外試驗，化合物3a可作為LIFR抑制劑和FXR激動劑的FIC品種，阻滯急性肝纖維化和炎癥的發展。信息源：Journal of Medicinal Chemistry.202

51、4.https:/doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01651393.1 FXR雙靶點專利特點 通過智慧芽新藥情報庫-專利檢索-語義檢索，輸入“FXR雙靶點”，專利分類選擇“化合物、組合物、衍生物”，受理局選擇“中國”，相關靶點選擇“FXR”，得到368組申請。舉例如下，專利名稱“LXR和FXR調節劑”，專利授權號為“CN101679297B”，文本摘要內容如下圖所示。按相關度進行排序，與FXR組合的靶點主要為TGR5、LXR，相對而言，與FXR靶點共同開發的雙靶點藥物，研究數量不多。信息源：https:/ LIFR雙靶點專利特點信息源：https:/ 通過智慧芽新

52、藥情報庫-專利檢索-語義檢索，輸入“LIFR雙靶點”，專利分類選擇“化合物、組合物、衍生物”，受理局選擇“中國”，相關靶點選擇“LIFR”，得到60組申請。舉例如下，專利名稱“用于結直腸癌甲基化雙位點檢測的 引 物 探 針 組 合 及 其 試 劑 盒”，專 利 申 請 號 為“CN116200493A”，文本摘要內容如下圖所示。進一步梳理上述檢索數據，將60組申請進行逐一分析，發現與LIFR相近研究的靶點不多，具體如SDC2。413.2 ROCK-HDAC雙靶點抑制劑 靶點背景（1）ROCK，分為ROCK1和 ROCK2兩種亞型，是具有160KDa的相同結構域的絲氨酸-蘇氨酸激酶。根據該激酶結

53、構域的主要序列將ROCK定位在AGC蛋白家族。大量研究表明RhoA/ROCK 信號通路與腫瘤的浸潤和轉移、多種組織器官的纖維化、神經突觸的再生與重構以及心腦血管疾病的發生和發展密切相關。人類癌癥基因的大規模測序工作，揭示了人類的許多腫瘤細胞和腫瘤細胞系中存在 ROCK1基因的激活。信息源：FTrends in Cancer,March 2023,Vol.9,No.3 https:/doi.org/10.1016/j.trecan.2022.12.001Journal of Hainan Medical University.DOI:10.13210/ki.jhmu.20190129.00242

54、3.2 ROCK-HDAC雙靶點抑制劑 靶點背景（2）HDAC，組蛋白去乙?；?。在表觀遺傳調控方面起重要作用，可調節組蛋白、轉錄因子、分子伴侶和信號分子等多種蛋白質的乙?；?。HDAC，通常與染色質的濃縮以及多種轉錄基因的沉默相關。因此，HDAC抑制劑(HDACi)可用于治療癌癥，炎癥，神經退行性疾病和代謝紊亂等多種疾病。信息源：2024年第3季度全球潛力靶點及FIC產品研究報告433.2 ROCK-HDAC雙靶點研究 2024年11月，Journal of Medicinal Chemistry期刊發表題為Discovery of the First-in-Class Dual-Targ

55、et ROCK/HDAC Inhibitor with PotentAntitumor Efficacy in Vivo That TriggerAntitumor Immunity的文章。三陰性乳腺癌（TNBC）是一種具高度侵襲性和異質性的惡性腫瘤，多靶點藥物治療是現階段一種很有前景的治療方法。利用組合化學策略構建虛擬篩選數據庫，苯并噻吩化合物被鑒定為雙靶點ROCK/HDAC抑制劑。研究發現，化合物10h可有效抑制ROCK1/2和HDAC1/2/3/6/8，并顯示出對乳腺癌細胞有效的抗增殖活性。原位乳腺癌小鼠模型中，10h顯著抑制腫瘤生長，無明顯毒性。另，10h還可誘導免疫原性細胞死亡，促進

56、樹突狀細胞成熟，激活T細胞，從而啟動抗腫瘤免疫。綜上，化合物10h是一種新的雙靶點ROCK/HDAC抑制劑，是一種很有前景的TNBC治療方法。信息源：Journal of Medicinal Chemistry.2024.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02183443.2 ROCK雙靶點專利特點 通過智慧芽新藥情報庫-專利檢索-語義檢索，輸入“ROCK雙靶點”，專利分類選擇“化合物、組合物、衍生物”，受理局選擇“中國”，相關靶點選擇“ROCK、ROCK2”，得到280組申請。舉例如下，專利名稱“NAMPT和ROCK抑制劑”，專利申請號為“CN103313968A

57、”，文本摘要內容如下圖所示。按相關度進行排序，與ROCK組合的靶點主要為NAMPT，相對而言，與ROCK靶點共同開發的雙靶點藥物，研究數量不多。信息源：https:/ HDAC雙靶點專利特點通過智慧芽新藥情報庫-專利檢索-語義檢索，輸入“HDAC雙靶點”，專利分類選擇“化合物、組合物、衍生物”，受理局選擇“中國”，相關靶點選擇“HDACs”，得到510組申請。對上述510組專利進行逐個分析，將HDAC進行雙靶點組合研究的其他靶點主要為BET、SHP2、NAMPT、MEK、ER、LSD1、Bcl-2、MDM2、PD-1/PD-L1、AR、MAO-B、PARP、ALK、CDK、PI3K、hsp110、sEH、BRD4、IDO、c-Met、微管蛋白、蛋白酶體等。信息源：https:/