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1、熱門減肥增肌靶點調研及非臨床研究策略智慧芽生物醫藥2024年11月前言司美格魯肽作為GLP-1受體激動劑，原本是用于治療2型糖尿病的藥物，但因其減重效果顯著，也被用于肥胖或超重成人的慢性體重管理。然而，司美格魯肽的使用并非沒有風險，其副作用和潛在的健康問題不容忽視。司美格魯肽的常見副作用包括胃腸道不適（如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、食欲下降、消化不良等）、頭暈、乏力、頭痛、疲勞等。此外，也有報道使用司美格魯肽可能增加胰腺炎、膽囊炎、腸梗阻等胃腸道疾病的風險，以及甲狀腺C細胞腫瘤的潛在風險。司美格魯肽還可能影響肌肉量，導致肌肉容積下降，以及可能引起皮膚松弛等美容問題。圖1 如何同時做到減重增肌4司美

2、格魯肽的減重效果雖然顯著，但停藥后可能會出現體重反彈現象。此外，快速減重可能會對面部肌膚產生影響，導致面部凹陷、皮膚松弛等“司美格魯肽臉”現象。在使用司美格魯肽時，醫生和患者需要進行全面評估和監測，確保藥物使用的安全性和有效性。同時，減肥和體重管理應采取綜合性的方法，包括合理飲食、適量運動等健康生活方式，而不是單純依賴藥物。圖2 接受GLP-1 RA治療后肌肉量明顯減少 圖片來源:Scholar Rock最新公司介紹后司美時代如何減重也是各大藥企關注的焦點。除了GLP-1雙靶點（GLP-1/GIP雙受體激動劑、GLP-1/GCGR雙受體激動劑）、GLP1三靶點（GIP/GLP-1/GCGR三受

3、體激動劑），減重增肌也在吸引著各大藥企的關注。有研究表明，司美格魯肽受試者減掉的體重中近40%為肌肉。肌肉流失會增加患心血管、骨質疏松癥等疾病的風險。因此，使用 GLP-1RA后避免肌肉流失成為新的潛力方向。新一代在研減肥藥則以“減脂增肌”為目標，靶向Activin-ActRII-ActRI 通路的激活素（Activin）拮抗劑就是其中的領跑者。1232目錄第一章 Activin-ActRII-ActRI 通路介紹041.1通路中的關鍵靶點信息1.2Activin-ActRII-ActRI 通路的作用機制1.3靶向Activin-ActRII-ActRI 通路的療法第二章 ActRII通路中的

4、重點藥物092.1 靶向ActRII的重點藥物2.2 靶向生長抑制素（MSTN/GDF8）的重點藥物2.3 靶向骨形態發生蛋白的重點藥物2.4 靶向INHBE和ALK7的重點藥物第三章 其他治療肥胖以及肌肉流失癥的藥物203.1 其他治療肥胖的藥物3.2臨床上肌肉減少癥（Sarcopenia）重點藥物第四章 總結273第一章 Activin-ActRII-ActRI 通路介紹5智慧芽熱門減肥增肌靶點調研及非臨床研究策略報告(2024年11月）1.1Activin-ActRII-ActRI 通路中的靶點信息肌肉生長的負調節因子，包括肌肉生長抑制素、激活素A和其他轉化生長因子-（TGF-）超家族成

5、員，作為治療肌肉萎縮疾病的潛在靶點受到了極大的關注。正在探索的各種藥理學方法包括中和循環肌生長抑制素，以可溶性形式捕獲循環配體IIB型激活素受體(Fc-ActRIIB)，或阻斷骨骼肌細胞上的激活素II型受體(ActRII)等。5激活素、抑制素和肌肉生長抑制素對細胞生長和分化具有廣泛的生物學作用。抑制素抑制促卵泡激素(FSHs)的分泌。相反，激活素促進FSH的生物合成和分泌，并參與細胞凋亡、纖維化、炎癥和神經發生。肌生長抑制素，也被稱為生長和分化因子8(GDF-8)，調節骨骼肌的生長，已成為疾病的治療靶點，如肌肉萎縮癥，肌肉減少癥，腰肌萎縮癥和糖尿病。6通過TGF-受體的信號通路涉及細胞外配體與

6、II型受體的結合。配體/II型受體復合物通過各自受體的絲氨酸/蘇氨酸激酶結構域磷酸化I型受體。信號進一步傳播到細胞中，最初是通過Smad蛋白的磷酸化。I型和II型受體分別是大約55和70 kDa的糖蛋白。兩種類型的激活素受體均具有約500個氨基酸殘基，都是單次跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶，包括具有配體結合活性的富含Cys的胞外結構域（約110個氨基酸殘基）、一個跨膜結構域（約26個氨基酸殘基）和一個胞內結構域（約360個氨基酸殘基）組成。兩種受體類型之間的區別是基于激酶結構域內的序列保守性，以及I型受體細胞質區域內高度保守的甘氨酸-絲氨酸富集（GS）結構域的存在。激活素受體樣激酶(ALKs)屬于I型

7、激活素受體家族。激活素受體于1991年首次克隆，隨后被命名為II型激活素受體(ActRII)。1992年，第二種激活素受體被定義為I型激活素受體(ActRI)，并命名為激活素受體樣激酶(ALK)。迄今為止，在哺乳動物中已鑒定出七種ALK,即ALK1-7。89已經鑒定出兩種不同類型的活化素II型受體，ActRIIA和ActRIIB。生化研究表明，ActRIIA和ActRIIB都能與激活素高親和力結合，而ALK4（激活素受體IB型，ActRIB）是主要的I型受體。相比之下，肌肉抑制素與ActRIIB的結合比與ActRIIA更有效，而ALK5（TGF-受體I型，TbRI）是肌肉抑制素的I型受體。激活

8、素和肌肉抑制素的信號傳導獨特地受到含有PZD結構域的細胞內適配器和支架蛋白的控制。已經確定了多種TGF-配體結構，揭示了常見的半胱氨酸結蛋白折疊。并進行了ActRIIB的細胞外結構域與配體復合物的結構研究。不同磷酸化狀態下I型TbRI（TGF-受體I型）細胞質部分的晶體結構揭示了TbRI激活過程的關鍵特征。包含催化激酶結構域的ActRIIB細胞質結構域的三維（3D）結構，為酶-底物復合物形成和選擇性抑制劑的合理設計提供了幫助。6圖3 激活素A受體的結構76智慧芽熱門減肥增肌靶點調研及非臨床研究策略報告(2024年11月）圖4 ActRII信號通路771.2Activin-ActRII-ActR

9、I 通路的作用機制智慧芽熱門減肥增肌靶點調研及非臨床研究策略報告(2024年11月）Activin/ActR具有典型的TGF-信號通路特征，即二聚體配體會通過形成包含兩種I型和兩種II型TGF-家族受體的六聚體信號復合物來發揮其功能。激活素（Activin）是兩個亞基（A/B等）組成的二聚體，而抑制素（Inhibin）由一個亞基和一個亞基組成。亞基的編碼基因是INHA，INHBA/B/C/E編碼不同亞基。Myostatin以無活性的Promyostatin分泌，經過Furin蛋白酶切割，形成Latent Myostatin，接著Latent Myostatin被BMP/Tolloid家族蛋白酶

10、進一步切割，最終釋放Mature Myostatin。成熟后的Myostatin參與到圖4的通路調控中。如圖4所示，Activin、GDF8/Myostatin和GDF11通過ActRII和ActRI觸發信號傳導。ActRII是主要的配體結合受體，它會以高親和力結合配體形成配受體復合物；配體/ActRII復合物會進一步招募ActRI并與之結合；結合后，ActRI會被ActRII磷酸化并激活。SMAD2和3是激活素/TGF-特異性SMAD，可由活化的ActRI磷酸化。在細胞核中，SMAD2/3/4 復合物通過其他的轉錄輔因子調節基因表達。其他通路（例如MAPK）也在激活素受體的下游被激活。抑制素

11、通過與ActRII和聚糖形成高親和力復合物來拮抗激活素。卵泡抑素、肌生長抑制素前肽和受體胞外域抑制細胞外空間中激活素和相關因子的活性，以防止配體/受體相互作用。87常見的配體包括如下：激活素（Activin）：Activin A/B/C/E 多個亞型，分別在不同生理過程中發揮作用；生長分化因子（GDF）：肌生長抑制素（MSTN/GDF8）與 GDF11（胚胎期）調節肌肉發育再生；骨形態發生蛋白（BMP）：部分 BMP（如 BMP9）也與 ActRII 受體相互作用，影響骨骼形成。常見的受體包括如下：II 型 ActR：目前已知五個 II 型受體，包括 ACVR2A、ACVR2B、MPR2、TB

12、RII 和 AMHR2，其中 ACVR2A和 ACVR2B 是激活素和肌生長抑制激素等配體的主要初始結合位點。其生物學功能與 ActRI 密不可分，其與配體結合后必須通過招募并磷酸化 ActRI 后才能向下游傳遞信號；I 型 ActR：目前已知 I 型 ActR 有 7 種，包括 ALK1、ALK2、ALK3、ALK4、ALK5、ALK6 和 ALK7。ActRII 與配體結合后與其配對。其中，ALK4、ALK5 和 ALK7 是在激活素（Activin）通路起作用的亞型。10681.3靶向 Activin-ActRII-ActRI 通路的療法1.3.1 Activin A、Activin B

13、 或 Myostatin/GDF8 中和抗體/阻斷肽（靶向配體）11機構藥物最高研發階段靶點療法適應癥BMSTaldefgrobep Alfa臨床3期抗體樣蛋白與 Myostatin 結合降低 Myostatin 水平SMA再生元Garetosmab臨床3期Activin A 單抗進行性肌萎縮&GLP1R藥物聯用減肥肥胖再生元Trevogrumab臨床2期GDF8單抗與 Activin A單抗及司美格魯肽聯用減肥肥胖機構藥物最高研發階段靶點療法適應癥Eli LillyBimagrumab臨床2期ActRIIA/B 單抗司美格魯肽藥物聯用減肥肥胖Laekna TherapeuticsLAE102

14、臨床1期ActRIIA 單抗-肥胖/腫瘤機構藥物最高研發階段靶點適應癥默沙東Sotatercept獲批上市ActRIIA-Fc 融合蛋白肺動脈高壓（PAH）BMSLuspatercept獲批上市ActRIIB-Fc 融合蛋白骨髓增生異常綜合征（MDS）Keros TherapeuticsKER-050臨床2期ActRIIA-Fc融合蛋白骨髓纖維化&MDSKeros TherapeuticsKER-012臨床2期ActRIIB-Fc 融合蛋白肺動脈高壓（PAH）1.3.2 可溶性 ActRII-Fc 受體陷阱（靶向配體）1.3.3 ActR抑制劑/單抗（靶向受體）1.3.4 ActR（ALK4、

15、ALK5 或 ALK7）抑制劑ALK4、ALK5 或 ALK7 抑制劑以小分子為主，其機制是占據 ALK 激酶的三磷酸腺苷結合位點，從而阻礙其對Smad2/3的磷酸化。其中，ALK5抑制劑具有心血管毒性傾向，禮來開發的多種ALK4、ALK5或ALK7小分子抑制劑因毒性或缺乏效果在臨床前或臨床早期階段就停止研發。而作為INHBE的受體，ALK7近期已被Arrowhead明確為具有重要潛力的siRNA靶點，并有望成為與INHBE同等重要的下一個減肥靶點。目前ALK抑制劑研究領域主要集中在惡性腫瘤方面，在代謝、肌肉和肥胖領域基本沒有。12智慧芽熱門減肥增肌靶點調研及非臨床研究策略報告(2024年11

16、月）智慧芽生物醫藥2024年7月第二章 ActRII通路中的重點藥物102.1靶向ActRII的重點藥物從智慧芽新藥情報庫（英文名Synapse）中的藥物檢索中的高級搜索里面的靶點搜索輸入ActRII會自動聯想出對應靶點ACVR2A和ACVR2B。圖5 靶向ActRII的藥物搜索界面13智慧芽熱門減肥增肌靶點調研及非臨床研究策略報告(2024年11月）11分別得到10條和14條藥物信息，其中有幾個雙靶點重復的藥物，將其刪除并刪除幾個沒有代號的早期藥物后，整理如下表所示。，其中靶向ACVR2A的Sotatercept已經上市用于治療肺動脈高壓，抑郁癥在加拿大也已批準上市。靶向ACVR2B的Lus

17、patercept也已經上市用于治療非輸血依賴性地中海貧血、骨髓增生異常綜合征、貧血等。Luspatercept與Sotatercept的區別在于：前者是ActRIIB融合蛋白，后者是ActRIIA融合蛋白，將ActRIIA的胞外域與抗體的Fc端融合在一起，可以阻斷激活素與細胞膜上的受體結合，從而降低激活素介導的信號傳導。禮來收購的Bimagrumab對ActRIIA和ActRIIB這兩個亞型都有拮抗作用，屬于“雙靶點”。靶向ActRII的重點藥物以融合蛋白和單抗為主智慧芽熱門減肥增肌靶點調研及非臨床研究策略報告(2024年11月）藥物靶點適應癥藥物類型原研機構最高研發階段Sotatercep

18、tACVR2A肺動脈高壓、抑郁癥等融合蛋白Acceleron Pharma,Inc.批準上市Elritercept，KER-050ACVR2A x TGF-骨髓增生異常綜合征融合蛋白Keros Therapeutics,Inc.瀚森引進臨床3期BimagrumabACVR2A x ACVR2B肥胖、超重單抗MorphoSys AG，禮來引進臨床2期LAE-102ACVR2A肥胖、超重、轉移性實體瘤、非小細胞肺癌、腫瘤單抗來凱醫藥科技（上海）有限公司臨床1期IMM7211bACVR2A骨質疏松癥、肌肉減少癥融合蛋白宜明昂科生物醫藥技術（上海）股份有限公司臨床前LAE-123ACVR2A x AC

19、VR2B肌肉萎縮抗體來凱醫藥科技（上海）有限公司藥物發現ACE-2494ACVR2A x ACVR2B x MSTN-融合蛋白Acceleron Pharma,Inc.無進展(在臨床1期)LuspaterceptACVR2B非輸血依賴性地中海貧血、骨髓增生異常綜合征、貧血融合蛋白Acceleron Pharma/Celgene Corporation批準上市Cibotercept,KER-012ACVR2Bx TGF-肺動脈高壓、射血分數保留型心力衰竭、射血分數降低的慢性心力衰竭融合蛋白Keros Therapeutics,Inc.臨床2期STM-434ACVR2B卵巢癌融合蛋白Amgen,I

20、nc.臨床1期ActR-Fc-nLG3ACVR2B x MSTN肌肉減少癥融合蛋白Pharmafox Therapeutics AG臨床前ALG-802ACVR2B肌萎縮側索硬化、脊髓性肌萎縮蛋白類藥物AliveGen USA,Inc.臨床前12藥物靶點適應癥藥物類型原研機構最高研發階段BIIB-110ACVR2B-生物藥AliveGen USA,Inc.終止(在臨床1期)LAE-103ACVR2B肌肉缺失抗體來凱醫藥科技（上海）有限公司在藥物發現ANB-012ACVR2B-單抗AnaptysBio,Inc.無進展(在藥物發現)表1靶向ActRII的重點藥物Bimagrumab最初由諾華（No

21、vartis）和MorphoSys開發，通過與ActRIIA/B結合阻斷ActRIIA/B信號通路，顯示出在治療肌肉消耗和肥胖方面的潛力。2016年進行的針對包涵體肌炎（NCT01925209、NCT02573467、NCT01669174）的臨床試驗表明，bimagrumab并沒有顯著改善患者的6分鐘步行距離（6MWD）、肌肉力量和握力；它只增加了肌肉質量，這對其療效產生了懷疑，諾華因而放棄了該款藥物，轉讓給Versanis繼續開發。業界有一些專家認為，這個臨床試驗的失敗并不是對這個調節回路的否定，而是因為散發性包涵體肌炎并不是bimagrumab所針對的適應癥。包涵體肌炎的發病原因目前也不

22、明確。14智慧芽熱門減肥增肌靶點調研及非臨床研究策略報告(2024年11月）2017年2月，針對肥胖和2型糖尿病患者的bimagrumabII期臨床試驗（NCT03005288）重新點燃了對其商業前景的樂觀態度。如圖6所示，這項II期臨床試驗共有75名患者隨機分配到接受bimagrumab治療組或安慰劑對照組，58名完成了為期48周的研究。在第48周，bimagrumab與安慰劑相比的變化如下：脂肪質量，減少20.5%（減少7.5公斤）對比減少0.5%（減少0.18公斤），瘦體質量（Lean Mass）增加3.6%（增加1.70公斤）對比減少0.8%（減少0.4公斤）；腰圍（WC），減少9.0

23、厘米對比增加0.5厘米；糖化血紅蛋白水平，降低0.76個百分點對比升高0.04個百分點；體重，減少6.5%（減少5.9公斤）對比減少0.8%（減少0.8公斤）。圖6 新藥情報庫Synapse中NCT03005288的臨床結果1513圖7Bimagrumab單藥或聯用司美評估減重療效和安全性16智慧芽熱門減肥增肌靶點調研及非臨床研究策略報告(2024年11月）這一優異的減重增肌數據為禮來公司在2023年收購Versanis Bio奠定了基礎，因為禮來明確表示此次收購的主要目的是為了獲取Versanis的主要管線產品bimagrumab。目前，該藥物在美國、澳大利亞和新西蘭開展的二期臨床中針對的適

24、應癥是，單藥或者聯用司美。肥胖和超重LAE102由 Laekna Therapeutics 開發。LAE102 通過阻斷 ActRIIA 信號通路來發揮作用，在治療肌肉消耗和肥胖方面顯示出潛力。此外，LAE102 通過抑制激活素A和激活素B的信號傳導，也有可能增加骨形態蛋白（BMP）信號通路的活性，這可能有助于增加骨量。LAE102 在臨床試驗方面的進展包括，2023年5月獲得了美國 FDA 和中國國家藥品監督管理局的批準，用于治療肥胖癥患者的新藥臨床試驗申請。Laekna Therapeutics 在 ActRIIA 靶點上還有其他候選藥物，如LAE103和 LAE123。通過智慧芽AI核心

25、算法可以找到該藥物的核心專利如下圖。圖8LAE102的核心專利17值得一提的是來凱醫藥創始人呂博士在諾華時共同發明 binmagrumab,來凱自主研發的 ActRIIA單抗 LAE102 對標 bimmagrumab 想象空間巨大，有望成為 GIP-1RA 搭檔。14智慧芽熱門減肥增肌靶點調研及非臨床研究策略報告(2024年11月）ElriterceptKER-050是由 Keros Therapeutics 開發的一種工程化配體陷阱，它由 ActRIIA 的修飾配體結合域與人抗體的部分 Fc 區域融合而成。這種融合蛋白的設計目的是通過抑制 TGF-家族蛋白的某些成員的信號傳導來促進造血作用

26、，從而增加紅細胞和血小板的產生。目前，Keros Therapeutics 正在開展III期臨床研究（NCT06499285），針對骨髓增生異常綜合征（MDS）和輸血依賴性貧血患者，以評估 KER-050 的安全性和有效性。國內企業中，瀚森引進了該藥物，國內最高狀態是二期臨床針對骨髓增生異常性貧血。目前該藥物尚未在全球開展肥胖相關適應癥的臨床試驗。CiboterceptCibotercept是由美國生物技術公司 Keros Therapeutics 開發的一種融合蛋白藥物。它由 ActRIIB的修飾配體結合域與人抗體的Fc區域融合而成。Cibotercept旨在結合并抑制 TGF-配體的信號傳

27、導，可能有助于增加骨量。此外，Cibotercept對激活素A和激活素B的抑制也有可能增加BMP信號通路的活性。目前，Keros正在進行一項研究（NCT05975905），以探索Cibotercept與背景治療聯合使用治療成人肺動脈高壓（PAH）的安全性和有效性。這項臨床試驗是一項 II 期研究，目前正在為 PAH 適應癥招募參與者。圖9豪森引進KER-05018總結：該通路重點可以關注表1中標藍色的5個藥物，一個臨床二期、一個臨床一期以及三個臨床前，適應癥和減重增肌相關。152.2靶向生長抑制素（MSTN/GDF8）的重點藥物在新藥情報庫Synapse中的藥物檢索中的高級搜索里面的靶點搜索輸

28、入MSTN或GDF8，可以搜到30條藥物結果。這些藥物包含的靶點有MSTN、FSTMSTN、ACVR2BMSTN、ACVR2AACVR2BMSTN、TfR1MSTN，藥物的類型包括單抗、融合蛋白小分子化藥、ASO等。在最高研發階段篩選框中排除終止和無進展可以繼續得到13個藥物搜索結果。圖10靶向MSTN/GDF8的重點藥物搜索結果19智慧芽熱門減肥增肌靶點調研及非臨床研究策略報告(2024年11月）藥物靶點適應癥藥物類型原研機構最高研發階段Apitegromab，SRK-015MSTN萎縮、青少年脊髓性肌萎縮癥、II型脊髓性肌萎縮、肥胖、肌肉生長抑制素相關的肌肉肥大單克隆抗體Scholar R

29、ock,Inc.臨床3期Talditercept alfa，他特西普MSTN脊髓性肌萎縮、肥胖融合蛋白Bristol Myers Squibb Co.臨床3期EmugrobartMSTN脊髓性肌萎縮、面肩肱型肌營養不良、肌肉萎縮性疾病、神經肌肉疾病單克隆抗體Chugai Pharmaceutical Co.,Ltd.臨床2/3期AAV1-FS344FST x MSTN杜氏肌營養不良癥、包涵體肌炎腺相關病毒基因治療Nationwide Childrens Hospital臨床2期這13個藥物都是生物藥，不包含小分子，整理如下表。重點關注處于臨床階段的前6個藥物。16藥物靶點適應癥藥物類型原研機構

30、最高研發階段TrevogrumabMSTN肥胖、肌肉萎縮單克隆抗體Regeneron Pharmaceuticals,Inc.臨床2期EL-22MSTN肥胖益生菌MOA Life Plus Co.,Ltd.臨床1期ActR-Fc-nLG3ACVR2B x MSTN肌肉減少癥融合蛋白Pharmafox Therapeutics AG臨床前EL-32MSTN肥胖益生菌MOA Life Plus Co.,Ltd.臨床前KMM001MSTN肌肉萎縮反義寡核苷酸Kobe Gakuin University臨床前MCTP-300MSTN肌營養不良合成多肽Myostin Therapeutics Pty L

31、td.臨床前PF-354MSTN單克隆抗體肌肉減少癥Pfizer Inc.臨床前EL-32MSTN單克隆抗體肥胖Scholar Rock,Inc.臨床前KMM001MSTN生物藥肥胖iBio,Inc.藥物發現表2靶向MSTN的重點藥物SRK-015由Scholar Rock公司研發。這是一種全人源單抗，特異性靶向Pro/latent Myostatin，抑制tolloid酶介導的裂解成熟，而對Mature myostatin以及其他肌生長因子（GDF11、Activin）沒有結合活性。目前主要用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA），并已被美國食品藥品監督管理局（FDA）授予快速通道、孤兒藥和罕見兒科

32、疾病認定。Apitegromab的最新臨床試驗結果主要來自其2期TOPAZ試驗。根據多項證據，該試驗顯示了顯著的療效和良好的安全性。在TOPAZ試驗中，接受高劑量apitegromab治療的2型和3型脊髓性肌萎縮癥（SMA）患者表現出顯著的運動功能評分提升。具體而言，在非臥床患者中，Hammersmith運動功能量表擴展版（HFMSE）平均得分從12個月時的3.6分增加到24個月時的4.0分。關于安全性，TOPAZ研究顯示apitegromab的安全性概況與之前的報告一致，沒有新的安全性發現。此外，血清中潛伏肌生長抑素呈劑量依賴性且持續增加，表明強大的靶標參與，未發現抗藥物抗體產生。值得關注的

33、是apitegromab用于治療肥胖適應癥的II期臨床正在招募中，這項研究，旨在評估 Apitegromab 作為 GLP-1激動劑輔助療法對超重或肥胖患者的影響。預計招募100名志愿者，終點指標是24周時總瘦體重(kg)與基線的變化；試驗開始于2024年5月，預計2025年10月完成試驗。Apitegromab作為新一代減肥藥的一部分，有望在未來的市場中占據一席之地。Scholar Rock公司還開發了SRK-439，這是下一代前體Myostatin抑制劑，相比于Apitegromab，親和力提高了10倍以上，同樣不結合GDF-11和Actvin A。在DIO小鼠中，與Sema聯用，0.3m

34、pk的起效劑量即可減少肌肉丟失。預計在25年6月后申報IND。Apitegromab智慧芽熱門減肥增肌靶點調研及非臨床研究策略報告(2024年11月）17圖11SRK439的臨床前藥效數據20圖12Talditercept alfa的臨床前藥效數據21智慧芽熱門減肥增肌靶點調研及非臨床研究策略報告(2024年11月）Talditercept alfa是一種抗肌肉生長抑制素（myostatin）的融合蛋白藥物，最初由BMS公司開發，后來授權給羅氏制藥。該藥物旨在通過靶向特定的疾病過程中的途徑來改善治療結果，目前羅氏已經終止該藥物的開發，而由Biohaven Pharmaceuticals繼續進行

35、開發和商業化。Talditercept alfa主要用于治療杜氏肌營養不良癥（DMD），這是一種遺傳性疾病，導致患者肌肉逐漸退化并最終失去行走能力。盡管在動物模型中抑制myostatin似乎對DMD患者有益，但在多項臨床試驗中并未顯示出顯著療效，甚至引發安全問題。因而羅氏放棄該藥物。Talditercept alfa目前Talditercept alfa正在臨床三期評估治療SMA的療效和安全性，預計在2024年下半年報告三期臨床試驗的主要數據。肥胖適應癥處于臨床I期。Biohaven計劃在2024年下半年進行肥胖癥II期試驗(根據Biohaven Pharmaceuticals 官網管線)。B

36、iohaven在2024年5月9日的新聞稿中提到了其在多個治療領域的臨床和臨床前項目，包括Talditercept alfa在SMA和肥胖癥的臨床試驗。如圖11所示，在臨床前的DIO小鼠模型中，減重數據中T聯用Sema-40效果最好，T聯用Sema-20效果和Sema-20單藥接近；降脂數據中T聯用Sema-40效果最好，T聯用Sema-20效果次之，但是Sema更高劑量反而降脂效果更差；增肌數據中顯示T聯用Sema-20效果最好，聯用高劑量司美次之；總的來看T聯用司美可以更好的實現減脂增肌效果，但需要探索合適的劑量比例達到最佳效果。18圖13AI推薦Emugrobart的3組核心專利22Em

37、ugrobart羅氏開發的Emugrobart目前正在研究用于治療多種肌肉萎縮性疾病，包括SMA（III期）、面肩肱型肌營養不良（Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy,FSHD）（II期）以及其他肌肉萎縮性疾病。這些疾病都是由于基因突變導致肌肉功能逐漸喪失，患者常常面臨嚴重的運動障礙和生活質量下降。Emugrobart也是靶向Pro/latent myostatin。TrevogrumabTrevogrumab 是一種針對肌肉生長抑制素（MSTN）的抗體藥物，正在研究用于治療肥胖癥和肌肉萎縮等適應癥。它是Regeneron Pharmaceuticals

38、 開發的一部分產品線。在 2024 年第二季度，Regeneron Pharmaceuticals 宣布了其財務業績，并提供了業務更新，其中包括了對 Trevogrumab 的提及。公司啟動了一項針對肥胖癥的臨床二期研究，研究中 Trevogrumab 與 semaglutide 聯用，并可能與 garetosmab（針對 Activin A 的抗體）聯合使用。這項研究是在 Regeneron 推進其多樣化的臨床管線的一部分。此前Trevogrumab的兩個II期臨床均失敗，適應癥分別是包涵體肌炎和肌肉減少癥?？偨Y：根據圖4所示，成熟后的Myostatin才能參與到圖4下的通路調控中，靶向MS

39、TN的藥物需要區分靶向pro/latent myostatin還是成熟myostatin，從目前的數據來看，還需要頭對頭的臨床數據才能確定靶向哪一個獲益風險比更好；理論上來說，靶向前體處于通路下游，選擇性好（對GDF11、Activin無活性）；藥效可能更差，安全性更好。靶向成熟myostatin處于通路上游，選擇性差；可能藥效更好，安全性更差。智慧芽熱門減肥增肌靶點調研及非臨床研究策略報告(2024年11月）192.3靶向骨形態發生蛋白的重點藥物從智慧芽新藥情報庫Synapse中的藥物檢索中的高級搜索里面的靶點搜索輸入骨形態發生蛋白的各個亞型，將處于臨床階段的藥物總結如下表。BMP9與 Ac

40、tRII 受體相互作用，可影響骨骼形成，靶向BMP9的MGX-292在臨床前已經終止，其他亞型BMP2、BMP6、BMP4相關適應癥和減肥關系也不大，因而靶向骨形態發生蛋白的藥物目前還不能用于治療肥胖。藥物靶點適應癥藥物類型原研機構最高研發階段LH-021BMP2膝關節炎、軟骨損傷小分子化藥廣州領晟醫療科技有限公司臨床1期CSJ-137BMP6 x Hemoglobins缺鐵性貧血單克隆抗體Novartis Pharma AG臨床2期HS-214BMP4膠質瘤生物藥Stemgen SpA臨床2期表3靶向BMP的重點藥物2.4靶向INHBE和ALK7的重點藥物從智慧芽新藥情報庫Synapse中的

41、藥物檢索中的高級搜索里面的靶點搜索輸入INHBE和ALK7，搜出的藥物均處于臨床前，將藥物總結如下表。藥物靶點適應癥藥物類型原研機構最高研發階段ARO-INHBEINHBE2型糖尿病、肥胖siRNAArrowhead Pharmaceuticals,Inc.臨床前INHBE(Shi An Biotech)INHBE肥胖siRNA蘇州時安生物技術有限公司臨床前INHBE RNAi(AlnylamPharmaceuticals)INHBE腹部肥胖siRNAAlnylam Pharmaceuticals,Inc.臨床前INHBE(Shanghai Argo Biopharma)INHBE代謝綜合征、

42、肥胖siRNA上海舶望制藥有限公司臨床前WVE-007INHBE代謝綜合征、肥胖siRNAWave Life Sciences Ltd.臨床前ARO-ALK7ALK7肥胖siRNAArrowhead Pharmaceuticals,Inc.臨床前表4靶向INHBE和ALK7的重點藥物上述6個藥物均是臨床前進展，包括國外知名小核酸biotech中的Arrowhead和Alnylam都有布局靶向INHBE和ALK7的siRNA。國內公司中蘇州時安和舶望制藥均布局了該領域。Arrowhead公司最近在肥胖/代謝研發討論會上宣布，要將基于RNAi的兩款候選藥物ARO-INHBE和ARO-ALK7推上臨

43、床，用于治療肥胖和代謝疾病，相比于現有的減重藥物，預期有更好減少肌肉丟失的效果。Arrowhead計劃在2024年底前向監管機構提交IND申請，并于2025年初啟動針對肥胖受試者的臨床研究。智慧芽熱門減肥增肌靶點調研及非臨床研究策略報告(2024年11月）第三章 其他治療肥胖以及肌肉流失癥的藥物213.1其他治療肥胖的藥物在智慧芽新藥情報庫中藥物的高級搜索中的適應癥選擇肥胖，基于適應癥的臨床狀態選擇臨床的各個階段來進行篩選，并且刪除上文提及過的靶點和GLP/GIP/GCGR等靶點，排除中藥和未知靶點藥物，可以初步得到96條藥物搜索結果。進一步篩選有交易的藥物，得到20條藥物搜索結果如下。按照上

44、述的搜索條件限制，得到的結果中。肥胖適應癥批準上市的有兩個藥物，分別是靶向MC4R的合成多肽和小分子藥物脫氧膽酸。靶向MC4R的還有臨床2期的布美諾肽和小分子化藥Bivamelagon。圖14肥胖適應癥的其他藥物23藥物靶點在研適應癥藥物類型原研機構肥胖最高階段Setmelanotide AcetateMC4R巴德-比德爾綜合征、阿黑皮素原缺乏癥、肥胖、下丘腦性肥胖癥、普拉德-威利綜合癥合成多肽Ipsen SA批準上市脫氧膽酸GPCR局部肥胖小分子化藥Moon Collider Ltd.批準上市Cenicriviroc mesylateCCR2 x CCR5肥胖、動脈炎、HIV感染、認知障礙小

45、分子化藥Tobira Therapeutics,Inc.臨床3期布美諾肽MC4R心理性性功能障礙、肥胖、糖尿病腎病合成多肽AMAG Pharmaceuticals,Inc.臨床2期智慧芽熱門減肥增肌靶點調研及非臨床研究策略報告(2024年11月）22藥物靶點適應癥藥物類型原研機構肥胖最高階段PegargiminaseArginine肝癌、膠質母細胞瘤、肥胖、糖尿病前期、非酒精性脂肪性肝炎等酶Polaris Inc.臨床2期AzelapragAPLNR肥胖、肌肉萎縮小分子化藥Amgen,Inc.臨床2期VTX-3232NLRP3帕金森病、神經炎性疾病、肥胖、阿爾茨海默癥、肌萎縮側索硬化等小分子化

46、藥Ventyx Biosciences,Inc.臨床2期EnobosarmAR肥胖、肌肉萎縮小分子化藥GTx,Inc.臨床2期尼邁西單抗CB1肥胖、糖尿病性胃輕癱、糖尿病腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性腎病小分子化藥Bird Rock Bio Sub,Inc.臨床2期MonlunabantCB1肥胖、糖尿病腎病、葡萄糖耐受不良、高甘油三酯血癥、腹部肥胖小分子化藥Inversago Pharma,Inc.臨床2期科特拉尼COX-2 x TGF-1肥胖、腹部肥胖、局部肥胖、膽管上皮癌、肝細胞癌、肝轉移siRNASirnaomics,Inc.臨床1期BivamelagonMC4R下丘腦性肥胖癥、阿黑皮

47、素原缺乏癥、瘦素受體缺乏、肥胖小分子化藥LG Chem Life Science Innovation Center,Inc.臨床1期KN-069-肥胖、超重、代謝性疾病生物藥蘇州康寧杰瑞臨床1期表5減肥適應癥重點藥物智慧芽熱門減肥增肌靶點調研及非臨床研究策略報告(2024年11月）23Azelaprag圖15 與禮來和諾和諾德GLP1多肽激動劑聯用24目前暫無apelin受體激動劑藥物上市，BioAge Labs公司和阿斯利康的多肽均處于臨床2期；碩迪生物的小分子處于臨床一期，適應癥是肺部疾??；Apie Therapeutics公司的APT-101也是小分子化藥用于治療肌肉減少癥，目前在臨床

48、申請階段。Azelaprag的結構已經公開，是一類磺酰胺類手性藥物，帶有三氮唑的雜環，化合物專利是WO2016187308A1，國內同族CN108137545B。Azelaprag最初是由安進公司開發，后轉讓給BioAge Labs，未披露轉讓金額。這是BioAge開發的一種口服apelin受體激動劑，當與腸促胰島素類藥物結合應用時，能顯著促進體重下降并改善身體成分。azelaprag可與GLP-1藥物良好結合，在保持肌肉量的同時促進體重減輕。據BioAge稱，在8個期臨床試驗中，265名患者發現該藥物耐受性良好。此外，在臨床前的研究中，azelaprag能使通過腸促胰島素治療實現的體重減輕效

49、果加倍，并進一步改善了身體成分與肌肉功能。BioAge Labs公司2024年2月份宣布完成1.7億美元超額D輪融資，所獲得的資金將用于支持BioAge的主打在研藥品azelaprag的2期臨床開發。禮來目前正在進行的azelaprag和tizepatide二期試驗，預計將于2025年第三季度公布結果。2025年上半年azelaprag也將與司美格魯肽聯合進入二期試驗。藥物適應癥藥物類型原研機構最高研發階段Apelin心血管疾病、2型糖尿病多肽AstraZeneca臨床2期Azelaprag肥胖、肌肉萎縮小分子化藥BioAge Labs臨床2期ANPA-0073肺心病、肺性高血壓、肺纖維化小分

50、子化藥碩迪生物臨床1期Apelin-132型糖尿病合成多肽Le Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse臨床1期APT-101肌肉減少癥小分子化藥ApieTherapeutics,Inc.臨床申請表6 臨床申請及臨床階段的apelin受體激動劑智慧芽熱門減肥增肌靶點調研及非臨床研究策略報告(2024年11月）243.2臨床上肌肉減少癥（Sarcopenia）重點藥物在智慧芽新藥情報庫藥物的高級搜索中的適應癥選擇肌肉減少癥（Sarcopenia），基于適應癥的臨床狀態選擇臨床的各個階段（包括上市）進行篩選，并且刪除上文提及過的靶點，排除中藥和未知靶

51、點藥物，可以初步得到藥物搜索結果，將搜索結果一鍵導出得到一個Excel表格如下。藥物靶點適應癥藥物類型原研機構最高研發階段LPCN-1148AR肝硬化、肌肉減少癥小分子化藥Lipocine,Inc.臨床2期TB-796-肌肉減少癥小分子化藥Twinpig Biolab,Inc.臨床2期IsomyosamineTNF-衰老、肌肉減少癥、衰弱癥、類風濕關節炎小分子化藥MyMD Pharmaceuticals(Florida),Inc.臨床2期KSB-10301-肌肉減少癥、肥胖小分子化藥KS Bitusen Co.,Ltd.臨床1/2期PRG-S-3-肌肉減少癥化學藥PRG Science&Tec

52、hnology Co.,Ltd.臨床1期RJx-01-肌肉減少癥小分子化藥Rejuvenate Biomed臨床1期OC-514-肌肉減少癥、肌萎縮側索硬化、杜氏肌營養不良癥小分子化藥Oncocross Co.,Ltd.臨床1期DC-853IL-17銀屑病、肌肉減少癥小分子化藥DICE Therapeutics,Inc.臨床前表7肌肉減少癥重點藥物肌少癥全名“肌肉減少癥”，1989 年 Rosenberg首次使用“Sarcopenia”一詞描述年齡相關的肌肉損失和肌力降低。2018 年歐洲老年人肌少癥工作組將肌少癥定義為伴隨年齡增長的肌肉進展性退變，表現為肌肉質量、力量下降。目前治療肌少癥的主

53、要方法是生活方式干預，但已有一些藥物已進入臨床試驗。選擇性雄激素受體分子（LPCN-1148）和抗肌生成抑制素激活素II受體分子正在開發中，作為肌少癥的可能治療手段。目前尚無藥物證明用于肌肉減少癥的藥理療法所需的實質性安全性和臨床價值，但該領域仍在活躍進行研究中。智慧芽熱門減肥增肌靶點調研及非臨床研究策略報告(2024年11月）25RJx-01是一種口服的專利組合藥物，由二甲雙胍和加蘭他敏組成，二甲雙胍和加蘭他敏都是被批準的藥物，具有良好的安全性。二甲雙胍通常用于治療二型糖尿病，而加蘭他敏用于治療阿爾茨海默病。RJx-01是首次結合兩者并在肌少癥治療中進行研究的候選藥物。該組合藥物是根據Rej

54、uvenate的內部藥物發現平臺發現的。在1b期臨床試驗研究中，共納入42名65-75歲的健康男性受試者，受試者自愿將一條腿固定在石膏中兩周，誘導輕度急性肌少癥，在兩周的固定階段和石膏移除的四周恢復階段，對患者進行了密切監測。在整個六周的治療期間，一半的參與者（21人）接受了RJx-01，而另一半（21人）接受了安慰劑。在此之后，所有志愿者都接受了個性化的肌肉力量康復計劃。RJx-01的1b期臨床試驗達到了所有主要和次要終點。Rejuvenate計劃將開始一項2期臨床研究，評估RJx-01對肌少癥和骨質疏松癥的影響，因為這兩種疾病經常并存。此外，該公司正在積極探索合作，以研究RJx-01與GL

55、P-1藥物的組合，用于治療肥胖癥和2型糖尿病。26RJx-01圖16RJx-01的臨床1期試驗結果25智慧芽熱門減肥增肌靶點調研及非臨床研究策略報告(2024年11月）26Oncocrossgs公司開發的小分子化藥OC514目前在1期臨床試驗中評估，用于治療包括肌肉減少癥（sarcopenia）在內的肌肉疾病。這款療法誕生于其公司的RAPTOR AI平臺該平臺利可用基于轉錄組數據，發現創新療法，或是為已有藥物尋找新適應癥。根據公司新聞稿，這是治療肌肉減少癥的在研療法中，首批由AI協助開發，并進入臨床試驗的療法之一。OC-514圖17OC-514的臨床1期試驗結果27智慧芽熱門減肥增肌靶點調研及

56、非臨床研究策略報告(2024年11月）第四章 總結28激活素、抑制素和肌肉生長抑制素對細胞生長和分化具有廣泛的生物學作用，通過分析Activin-ActRII-ActRI 通路的作用機制，明確了通路中的常見配體和受體有哪些，并進一步對各個配體和受體及其亞型在智慧芽新藥情報庫 中搜索相關藥物的研發進展，根據臨床結果，分析該靶點藥物的成藥性和獲益風險比。28靶向ActRII的重點藥物以融合蛋白和單抗為主，其中靶向ACVR2A的Sotatercept已經上市用于治療肺動脈高壓，靶向ACVR2B的Luspatercept也已經上市用于治療非輸血依賴性地中海貧血、骨髓增生異常綜合征、貧血等；Luspat

57、ercept與Sotatercept的區別在于前者是ActRIIB融合蛋白，后者是ActRIIA融合蛋白，二者可以阻斷激活素與細胞膜上的受體結合，從而降低激活素介導的信號傳導。禮來收購的Bimagrumab對ActRIIA和ActRIIB這兩個亞型都有拮抗作用，屬于“雙靶點”，處于臨床二期。因為單獨靶向ActRIIA和ActRIIB均有藥物上市用于治療慢性病，這也意味著靶點可成藥，后續關注肥胖適應癥的有效性如何，考慮單藥或聯合GLP1類藥物治療肥胖，實現減重增肌。追隨者中，來凱醫藥的一系列分子臨床進展靠前。靶向MSTN的藥物需要區分靶向pro/latent myostatin還是成熟myost

58、atin。還需要頭對頭的臨床數據才能確定靶向哪一個獲益風險比更好，理論上來說，靶向前體處于通路下游，選擇性好（對GDF11、Activin無活性），藥效可能更差，安全性更好。靶向成熟myostatin處于通路上游，選擇性差；可能藥效更好，安全性更差。關注SRK-015和SRK-439（第二代）、他特西普等藥物。靶向骨形態發生蛋白的藥物目前還不能用于治療肥胖。靶向INHBE和ALK7的重點藥物的藥物均為siRNA，且處于臨床前，可通過智慧芽新藥情報數據庫靶點監控Arrowhead和Alnylam公司的siRNA藥物專利公開情況。其他治療肥胖癥的藥物如Azelaprag以及肌少癥類藥物如RJx-0

59、1、OC-514等可能和GLP1激動劑類藥物聯合使用獲益最佳。智慧芽熱門減肥增肌靶點調研及非臨床研究策略報告(2024年11月）29參考文獻?https:/ B.Tanko,et al；Does Activin Receptor Blockade by Bimagrumab(BYM338)PoseDetrimental Effects on Bone Healing in a Rat Fibula OsteotomyModel?DOI 10.1007/s00223-016-0148-0?Seungil Han;Pfizer Inc.,Pfizer Global Research&Develop

60、ment;Crystal Structure of Activin Receptor Type IIB Kinase Domain.DOI:10.1016/B978-0-12-385961-7.00002-0?https:/ al;Mechanism of activation of the TGF-beta receptor.Nature,370,6488(1994),341 347?Mathews LS,Vale WW:Expression cloning of an activin receptor,a predicted transmembrane serine kinase.Cell

61、.1991,65:973-982?https:/ 李熙娟智慧芽生物醫藥UI設計師掃碼關注公眾號智慧芽熱門減肥增肌靶點調研及非臨床研究策略報告(2024年11月）新藥情報庫尋找新藥研發機會評估引進項目價值競爭情報監控優化產品管線布局點擊此處試用生物序列數據庫序列FTO檢索分析序列專利動態跟蹤特定序列研發調研序列化學修飾分析點擊此處試用AI芽仔-生物醫藥醫藥競爭格局臨床試驗與循證醫學序列/化合物專利政策與準入點擊此處使用化學結構數據庫化學結構FTO檢索分析研發專利調研IP盡調及競對監控馬庫什結構專利檢索點擊此處試用個性化數據集服務藥物管線實時監控AI制藥模型訓練數據生物醫藥智能數據治理科創情報分析

62、平臺點擊查看詳情標準版1680016800智慧芽新藥情報庫打破高價壁壘，省錢又好用!31智慧芽生物醫藥作為行業的創新先鋒，精心構建了由Synapse新藥情報庫、Bio生物序列數據庫、Chemical化學結構數據庫和Hiro-LS芽仔生物醫藥四大核心產品組成的綜合SaaS產品矩陣，同時提供數據服務串聯各維度數據，組成綜合數據服務平臺。這一平臺旨在為生物醫藥領域的全產業鏈條提供全面、精確、實時且遵循統一標準的全生命周期數據服務，以支持行業內的科研、開發、生產和商業決策。通過運用前沿的大數據和人工智能技術，結合生物醫藥領域專家的深入洞察和嚴格審核，智慧芽生物醫藥實現了對產業鏈數據的高效集成和精準處理

63、。我們的生物醫藥產品系列已經建立了一個全球范圍內的實時數據更新機制，能夠從廣泛的網絡資源中提取關鍵的原始數據，確保為生物醫藥行業的各個環節提供全面、深入的數據支持和解決方案。關于智慧芽生物醫藥歡迎全世界朋友免費試用！關于智慧芽智慧芽是AI驅動的科技創新和知識產權信息服務商，在全球范圍內為知識產權、研發創新和生物醫藥等創新場景提供軟件、數據等信息服務。公司在20大類超20億條的創新數據上持續投入數據清洗、數據挖掘和數據治理，在生成式AI、機器學習、計算機視覺和自然語言處理（NLP）等人工智能技術上擁有領先優勢，幫助客戶實現更快更深遠的創新。公司成立于2007年，目前在全球擁有超15000家客戶，覆蓋生物醫藥、新材料、智能制造、新能源汽車、通信、半導體、高校和科研院所等領域?？蛻舭ㄖ袊?、海爾、美的、小米、寧德時代、小鵬汽車、大疆、藥明康德、商湯科技、清華大學、北京大學、中科院、麻省理工學院、牛津大學、陶氏化學、Spotify等。連接創新 突破邊界