國家藥品監督管理局：自測用血糖監測系統注冊審查指導原則2023年修訂版（37頁）.pdf

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1、 91 附件 6自測用血糖監測系統注冊審查指導原則（2023 年修訂版）本指導原則對自測用血糖監測系統注冊申報資料的準備和撰寫進行了原則性要求，旨在使申請人明確在注冊申報過程中應予關注的重點內容，以期解決本類產品在注冊申報過程中遇到的一些共性問題。本指導原則是對自測用血糖監測系統的一般要求，申請人應依據產品具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據產品具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需詳細闡述其理由并提交相應的科學依據。本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，申請人和審查人員應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果

2、有能夠滿足相關法規要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。一、適用范圍本指導原則適用于體外監測人體血液樣本中葡萄糖濃度的檢測系統，通常包括血糖儀、血糖試紙和質控品等。本指導原則適用于非專業人員自測用血糖監測系統。對于供專業人員使用的血糖監測系統，可參照本指導原則適用部分 92 執行。本指導原則適用于血糖試紙檢測系統，不適用于其他可測量血糖的生化分析系統，不適用于無創型血糖監測系統、植入式或非植入連續血糖監測系統。本指導原則主

3、要用于對整個血糖監測系統進行系統性評價的指導。評價指標是以血糖試紙為主進行編寫的，但因實際使用中血糖試紙和血糖儀是不可分割的一個整體，因此本指導原則也包含了血糖儀的部分內容。在注冊申報時，血糖試紙和血糖儀應分別根據相應的法規要求進行申報。對于自測用血糖儀，在符合血糖儀注冊技術審查指導原則的基礎上，需同時參考本指導原則相關要求。二、注冊審查要點（一）監管信息1.產品名稱根據試劑命名規則，試紙產品一般命名為“血糖試紙（）”或“血糖試條（）”。描述為酶反應方法。如：血糖試紙（葡萄糖脫氫酶法）或血糖試紙（葡萄糖氧化酶法）。配套儀器一般命名為“血糖儀”、“血糖檢測儀”等。2.分類依據根據體外診斷試劑分類

4、子目錄，血糖檢測試劑管理類別為類，分類編碼為 6840。質控品分類與試劑相同。根據醫療器械分類目錄，血糖儀的管理類別為類，分類編碼為 22-02-02。（二）綜述資料綜述資料應包括產品概述、產品描述、預期用途、申報產 93 品上市歷史以及其他需說明的內容等。此處主要對產品描述和預期用途提出要求。1.產品描述試劑應描述產品所采用的檢測原理，產品組成，原材料的來源及制備方法，主要生產工藝，檢驗方法，質控品的制備方法及賦值情況，如產品檢測需要進行校準，應描述校準品的制備方法及溯源情況。檢測原理應詳細描述產品檢測的基本原理、反應過程、信號處理、如何檢測及與葡萄糖濃度的關系等。血糖儀應詳述檢測原理及實現

5、方式、結構組成、信號采集和處理方法、軟件相關算法等。1.1 反應體系中的工具酶相關的問題血糖監測系統一般基于不同的酶反應原理，通過檢測酶反應過程中的電流信號或試紙的顏色變化來反應血糖值。根據反應體系中的工具酶不同，需關注如下問題。1.1.1 葡萄糖氧化酶法（Glucose Oxidase，GOD）因葡萄糖氧化酶方法的反應過程需要氧氣參與，所以海拔高度（氧分壓）試驗應按相應的要求進行。1.1.2 葡萄糖脫氫酶法（Glucos dehydrogenase，GDH）葡萄糖脫氫酶法根據聯用的不同輔酶，分為三種方法:煙酰胺腺嘌呤二核苷酸葡萄糖脫氫酶（NAD-GDH）、黃素腺嘌呤二核苷酸葡萄糖脫氫酶（FA

6、D-GDH）、吡咯喹啉醌葡萄糖脫氫酶酶(PQQ-GDH）。該方法有一定的局限性，如 NAD-GDH、FAD-GDH 方法在測量過程中會與木糖、PQQ-GDH 方法會與麥芽糖、木糖及半乳糖等非葡萄糖發生干擾反應，可能會使測定的血糖濃度偏高，對于胰島素依賴的患者可能導致注射胰島素 94 過量發生危險。因此采用此種方法設計的血糖監測系統，應在說明書中明確注明該方法的局限性，如“該方法在何種情況下該方法在何種情況下（或指明（或指明哪些糖類哪些糖類）可能導致血糖檢測值過高，檢測結果不能）可能導致血糖檢測值過高，檢測結果不能作為治療藥物調整的依據。作為治療藥物調整的依據?！?。1.1.3 其它工具酶或檢測方

7、法應關注的可能干擾因素。1.2 產品組成1.2.1 血糖試劑：注明試紙中的各項主要成分的名稱、濃度，并標注國際單位。質控品的主要組成內容、主要基質等，共有幾個質控水平。明確適用血糖儀的具體型號。1.2.2 血糖儀：注明各組成模塊和軟件，并明確軟件發布版本號。2.預期用途應明確寫明申報產品用于定量檢測新鮮毛細血管全血中的葡萄糖濃度，明確檢測部位，首選指尖。應明確預期使用者，如由熟練掌握該項操作的非專業人員在非醫療環境下（如家中）進行血糖監測。應明確預期人群，用于非專業人員自測的預期人群為需進行日常血糖監控的糖尿病患者。必須明確寫明產品只用于監測糖尿病人血糖控制的效果，而不能用于糖尿病的診斷和篩查

8、，也不能作為治療藥物調整的依據。（三）非臨床資料1.產品風險管理資料參考 GB/T 42062醫療器械風險管理對醫療器械的應用等相關標準進行產品的風險管理活動。風險管理活動應當基于 95 軟件的預期用途、使用場景、核心功能予以實施，并貫穿軟件全生命周期過程。申請人應同時識別出自測用血糖監測系統的特定風險，如：（1）血糖儀和采血器具如果被血液標本污染，在未采取有效的清潔、消毒等控制措施條件下，在不同用戶之間共用時，可能導致傳播人類免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或其他血源性病原體。（2）應充分考慮到自測用戶的認知能力，在用戶使用過程中因為誤操作而產生錯誤結果或對結果的錯誤認知導致的風險。

9、如用戶未能正確調節/校準血糖儀、使用過期試劑、試紙插入不正確、加入樣本量不足等。（3）用于自測的監測系統，應考慮各種環境條件對系統性能的影響，如溫度、濕度、海拔高度等，造成系統性能不穩定及檢測結果不準確的風險。（4）應考慮各種干擾因素對檢測值的影響，如各種內源性和外源性物質的干擾、紅細胞壓積的影響。（5）設計時應考慮用戶使用的便捷性以及結果的易讀性。如：測量中移動設備或觸摸按鈕的影響；取下電池對存儲數據或數值的影響；數值顯示有缺失，造成測量值的誤讀；結果超出了顯示的測量區間，例如過高或過低；對于視障用戶，顯示的字形和大小不合適等。（6）由于血糖試紙和血糖儀是作為完整系統來運行的，當血糖儀和血糖

10、試紙由不同的生產商生產時，應考慮血糖試紙與血糖儀間相容性，以及因血糖儀設計變更導致錯誤結果的風險。（7）應考慮軟件與傳輸數據有關的風險，例如有線、無線 96 或藍牙傳輸。上述風險未涵蓋血糖自測監測系統可能涉及的所有風險，僅為舉例說明，其他未提及風險請申請人自行完善。2.產品技術要求申請人應當在原材料質量和生產工藝穩定的前提下，根據產品研制、前期評價等結果，依據國家標準、行業標準及有關文獻資料，按照醫療器械產品技術要求編寫指導原則的有關要求，編寫產品技術要求。申報產品的性能指標應符合現行有效的 GB/T 19634體外診斷檢驗系統 自測用血糖監測系統通用技術條件的要求。3.分析性能研究自測用血糖

11、監測系統的性能評估應將血糖儀、血糖試紙、質控品等作為一個整體進行評價，評估整個系統的性能是否符合要求。性能評估應至少包括適用的樣本類型、校準品的量值溯源和質控品的賦值、精密度、準確度、線性區間、分析特異性、其它影響檢測的因素研究等。3.1 適用的樣本類型申請人應對適用的樣本類型及抗凝劑進行適用性確認。如果選擇具有代表性的樣本類型代替其他可比的樣本類型進行分析性能評估，應說明原因并提供證據支持。自測用血糖監測系統的適用的樣本類型為指尖毛細血管全血，也可以為手掌、前臂等替代部位的毛細血管全血樣本。如不同采樣部位的毛細血管全血樣本具有可比性，應選擇具有統計學意義數量的替代部位樣本（手掌、前臂等）與指

12、尖血樣本 97 進行一致性的同源比對研究。選擇身體狀態穩定的糖尿病患者同時進行指尖、手掌、前臂等部位的采血檢測。對指尖采血檢測結果與手掌/前臂等部位采血檢測結果分別進行回歸及相關分析。給出回歸散點圖、回歸方程、相關系數。明確分析結果之間是否存在顯著差異，存在的差異是否可被接受。如在分析性能中采用靜脈全血進行替代性研究，應說明采用替代樣本的原因并進行不同采樣部位全血與靜脈全血的等效性研究。應分析檢測結果之間是否存在顯著差異，存在的差異是否可被接受。3.2 量值溯源和質控品的賦值申請人應對產品的溯源情況進行詳細描述，建議產品應溯源至國際標準品（應注明國際標準物質代碼）或有證標準物質，提供溯源鏈，并

13、對溯源的具體步驟，溯源鏈逐級的量值傳遞的方式、不確定度、互換性等進行詳細描述。校準層級中的申請人選定測量程序或申請人常設測量程序可測量全血或血漿樣本中的葡萄糖。如果校準過程中，申請人選定測量程序使用的是血漿樣本，那么雖然血糖監測系統測量的樣本是毛細血管全血，葡萄糖測量結果可報告為全血，也可報告為血漿葡萄糖當量。所以應明確檢測結果報告的形式，包括計量單位以及是否根據全血或血漿當量報告結果。如果可同時以全血/血漿當量報告測量值，申請人應該提供轉換詳情和支持性確認數據。同時，申請人應解釋自測血糖監測系統如何補償血糖試紙批次之間的差異，即對于每個血糖試紙批次，血糖儀是如何校準或編碼的。校準過程一般在出

14、廠前進行，無需用戶進行校準 98 操作。每一盒血糖試紙內會提供一個批特異性的代碼卡，代碼卡中錄入該批次校準信息，血糖儀依靠此卡自動進行校準。如血糖監測系統無批特異性的代碼卡，請詳細描述產品如何定值，并保持不同批次血糖試紙檢測值的延續性。3.2.2 質控品的賦值詳細描述質控品的賦值方法及賦值過程。并給出不同濃度質控品的靶值范圍，詳細描述質控品的基質及其它相關信息。3.3 精密度3.3.1 重復性請參照 GB/T 19634（或 ISO 15197）的相關要求和方法進行多批次的重復性研究，結果應符合標準要求。建議使用靜脈全血樣本進行研究，可以使用經加標、稀釋或糖酵解處理的樣本，但應明確說明哪些樣本

15、是經過處理的樣本。3.3.2 中間精密度建議采用多個試劑批次、多個血糖儀，由多個操作員進行多日測量?？梢圆捎闷髽I內部制備的質控樣本進行研究。表 1 精密度評價用血糖濃度區間區間血糖濃度范圍血糖濃度范圍(mmol/L)血糖濃度范圍血糖濃度范圍(mg/dL)11.672.78305022.836.115111036.168.3311115048.3813.88151250513.9322.20251400 99 選擇 5 個濃度的足量樣本，5 個血糖濃度應盡可能均勻分布在產品的線性范圍內（見表 1）。采用至少 3 批血糖試紙、不少于 10 臺血糖儀分別進行試驗。每臺血糖儀使用的血糖試紙均應取自相同

16、小瓶或包裝。每天采用每臺血糖儀對每種血糖濃度區間（如表 1 所列）的 1 份樣本進行至少 1 次測量，至少持續 10 天。應涵蓋至少 3 個生產批次的至少 10 個小瓶或包裝的至少 500 個血糖試紙。每個濃度的血糖檢測試驗應分別進行統計，統計數據包括：檢測批內精密度、檢測批間精密度（日內精密度）、日間精密度、儀器內精密度、儀器間精密度，統計結果應包含測量值的平均值及對應的標準差（SD）和變異系數（CV）。然后根據上述結果計算試驗的總不精密度，包括標準差的 95%置信區間。3.3.3 有關評估的下述內容應在研究資料中體現：檢測樣本的葡萄糖濃度，并說明葡萄糖濃度是用何種方法確定的。檢測的樣本類型

17、（樣本基質、來源、抗凝劑、樣本制備、質控品等）。檢測的樣本個數。使用的血糖儀及血糖試紙的型號、血糖儀序列號、試紙批號、數量等。評價的時間及時間間隔。使用的統計學方法。評價結果及對評價結果解釋。對評價過程中的離群點及其它問題進行解釋。3.4 準確度 100 如申報系統可用于多個采血部位，在準確度研究中應覆蓋所有聲稱的部位。每種采血部位應選擇不少于 50 例樣本進行研究，血糖濃度盡量覆蓋產品的線性范圍，樣本數量和濃度要求見表 2。表 2 用于系統準確度評價的樣本血糖濃度區間編號樣本例數血糖濃度范圍mmol/L血糖濃度范圍(mg/dL)122.7850282.784.4450803104.446.6

18、6801204156.6611.101202005811.1016.652003006516.6522.20 3004007222.20 400準確度研究可通過申報產品檢測結果與參考血糖值的偏倚進行評價，也可與臨床實驗室方法進行方法學比較研究。采用參考血糖值進行準確度評價，應該使用符合溯源性要求的參考測量程序對被測樣本進行賦值，一般以至少重復測量兩次的結果平均值作為參考血糖值。臨床實驗室方法應是境內已批準上市的產品，其精密度和準確度應已得到充分驗證，且可追溯到更高級的方法或標準品。應盡量選擇溯源性相同，樣本類型、檢測范圍、檢測原理和參考范圍等具有可比性的產品作為臨床實驗室方法。101 為避免糖

19、酵解帶來的誤差，需保證每份樣本由申報系統檢測和參考測量程序賦值或實驗室測量方法檢測的時間間隔不超過 30 分鐘。參照 GB/T 19634 或 ISO 15197 中對系統準確度的相關要求評價上述兩種方法的研究結果。（1）與參考血糖值的對比評價自測結果與參考血糖值的對比：以參考血糖值為 X 軸，以自測人員使用申報血糖儀檢測結果為 Y 軸做圖，并進行回歸及相關分析。給出回歸散點圖、帶有置信區間的回歸方程、相關系數、兩組數據的均值比較結果。（2）與臨床實驗室方法進行方法學比較申報系統和對照系統的對比：以專業檢驗人員使用臨床實驗室方法檢測結果為 X 軸，以自測人員使用申報血糖儀檢測結果為 Y 軸做圖

20、，并進行回歸及相關分析，給出回歸散點圖、帶有置信區間的回歸方程、相關系數、兩組數據的均值比較結果。（3）報告中應明確的內容檢測的葡萄糖濃度范圍、紅細胞壓積范圍，建議參照 ISO15197 的要求。對照方法和申報產品的相關信息：型號、批號、溯源性、數量等。參考測量程序或臨床實驗室方法的相關信息：儀器及試劑的批號、型號溯源性等。收集的樣本類型：采血部位、基質、抗凝劑等。為獲得極端濃度樣本所進行的處理情況。自測人員的納入及排除標準。102 自測人員人口統計學描述（年齡、性別、教育、種族等情況）。血糖儀檢測的環境情況描述（溫度、濕度等）。使用的統計方法及異常值的鑒別情況。評價結果及對評價結果解釋。3.

21、5 線性區間應使用全血樣本進行線性區間的研究。建議采用高值與低值樣本混合的方法配制至少 11 個濃度間隔樣本。各樣本濃度應覆蓋血糖監測系統的線性區間。對于部分對臨床結果有重要影響的區間，需要考慮額外增加樣本進行檢驗。為獲得高值或低值濃度樣本，可以使用加標、稀釋或糖酵解的靜脈全血樣本。詳述樣本的制備過程。采用實驗室參考方法確定每份樣本的標準血糖濃度值（即參考值），詳述參考值的確定方法。再對每份樣本進行多次重復檢測，計算平均值。以標準血糖濃度值（參考值）為 X 軸，以血糖監測系統測定的均值為 Y 軸做圖，并進行線性回歸分析。提供散點圖、線性回歸方程、線性相關系數（r）及線性偏差，判斷結果是否滿足可

22、接受標準。為了滿足用戶的臨床需求，申報產品應能夠準確測量2.78mmol/L（50 mg/dL）至 22.20mmol/L（400mg/dL）范圍內的血糖，否則應該提供采用替代測量范圍的臨床依據。3.6 分析特異性3.6.1 干擾研究至少應該在高、低兩個血糖濃度水平進行評價，如目標血糖值為 2.78 5.56 mmol/L 和 13.89 19.44 mmol/L。103 申請人應描述各種主要影響檢測過程的內源性及外源性物質對檢測的影響程度，及其允許的濃度范圍。表 3 中列出了建議研究的血糖檢測干擾物質。應在可能觀測到的最高濃度下測試以下干擾物質；如果觀測到顯著的干擾，則應對干擾物進行稀釋，以

23、確定干擾可接受時的干擾物濃度。表 3 已知的或潛在的干擾物質列表干擾物質干擾物質對乙酰氨基酚（撲熱息痛）抗壞血酸鹽（抗壞血酸）膽紅素膽固醇肌酸酐多巴胺乙二胺四乙酸（EDTA）*半乳糖龍膽酸谷胱甘肽血紅蛋白肝素*布洛芬艾考糊精左旋多巴（L-3,4-二羥基苯丙氨酸）104 麥芽糖甲基多巴碘解磷定（PAM）水楊酸鹽甘油三酯尿酸鹽（尿酸）木糖糖醇*該表格中納入的 EDTA 和肝素是作為治療物質而非樣本制備中的抗凝劑。*所有常見糖醇，包括但不限于甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、異麥芽酮糖醇、麥芽糖醇，均應該單獨檢測。建議采用以下方法進行研究：首先，選擇每個目標血糖濃度下的樣本，使用實驗室參考方法重復檢測

24、每個血糖樣本，以確定樣本中的血糖濃度。然后，將不同血糖濃度的全血樣本各分為兩組，一組為對照樣本，另一組為試驗被測樣本。將不同濃度的干擾物質分別加入被測樣本中，如加入物為溶液狀態，應盡量不影響樣本的基質（加入量建議不大于原體積 5%），并在對照樣本中加入相同體積相同基質的溶劑，溶劑應不對檢測產生新的干擾。105 表 4 建議的總結表格式干 擾干 擾物質物質平均血糖值平均血糖值（對照）對照）干擾物濃度干擾物濃度對照對照樣本樣本平均平均值值測試測試樣本樣本平均平均值值偏倚偏倚%偏倚偏倚%偏倚偏倚的置信的置信區間區間對 乙酰 氨基酚4.72mmol/L(85mg/dL)1.11mmol/L(20mg/

25、dL)17.22mmol/L(310mg/dL)1.11mmol/L(20mg/dL)重復測量對照樣本和被測樣本，計算每個對照和測試樣本的重復測量結果的平均值。針對潛在干擾物的各種濃度，使用對照樣本/測試樣本的結果計算偏倚和偏倚百分比（及其 95置信區間），如表 4。在試驗前應預先設定偏倚的可接受范圍，如干擾物濃度的偏倚超過此范圍，即說明此濃度的干擾物質已經影響了血糖的測量。申請人應在產品說明書中明確注明何種物質在何種濃度會對檢測產生干擾。3.6.2 紅細胞壓積紅細胞壓積的變化可能對整個血糖監測系統產生影響，因此要對不同壓積的全血樣本進行相應的研究，評價后應給出血糖監測系統的允許壓積范圍。由于

26、大多數預期人群的紅細胞壓積水平在 20%至 60%之間。因此，建議設置 20-60%的紅細胞壓積范圍。建議對至少 3 種不同血糖濃度的樣本，進行紅細胞壓積 的 干 擾 研 究。樣 本 目 標 濃 度 范 圍 為：1.672.78mmol/L(3050mg/dL)、5.338mmol/L(96144mg/dL)和 106 15.5623.33 mmol/L(280420mg/dL)，可以通過加標或糖酵解獲得所需的血糖濃度。對于每份樣本，可在離心后通過控制血漿與細胞壓積比獲得特定的紅細胞壓積百分比。紅細胞的壓積水平應覆蓋申報產品聲明的范圍，并保持不高于 10%的檢測間隔。例如，如果聲明的紅細胞壓積

27、范圍是 20-60%，檢測間隔為 5%,則應該在 20、25、30、35、40、45、50、55 和 60%紅細胞壓積處對樣本進行檢測。采用實驗室參考方法確定每份樣本的參考血糖值，對不同紅細胞的樣本進行多次重復檢測，計算測量值的平均值和標準差。將每次重復檢測結果與該樣本的參考值進行比較，進行偏倚分析，計算偏倚和偏倚百分比（及其 95%置信區間）。為確定細胞壓積對血糖監測系統測量值的影響，還應該計算各樣本平均血糖濃度偏倚和中等水平樣本（建議 42%2%）平均偏倚之間的差值，一般絕對偏差應不超過0.55mmol/L（10mg/dL）,相對偏差應不超過10%。評價程序可參考 GB/T 19634 或

28、 ISO15197。表 5XXX 血糖濃度下壓積對血糖檢測的影響紅細胞壓紅細胞壓積百分比積百分比血糖監測系血糖監測系統檢測血糖統檢測血糖值（檢測全值（檢測全血，給出血血，給出血漿結果）漿結果）申請人常設申請人常設測量程序檢測量程序檢測血糖值測血糖值【血血漿漿（血清血清）結結果】果】相對于申請相對于申請人常設測量人常設測量程序的偏差程序的偏差平均血糖濃平均血糖濃度偏倚和中度偏倚和中等水平樣本等水平樣本平均偏倚之平均偏倚之間的差值間的差值20%25%107 30%.50%55%603.8 其它影響檢測的因素3.8.1 溫濕度對監測系統的影響溫濕度的研究應至少包括四個極端溫度和濕度組合（高溫度低濕度

29、；低溫度高濕度；高溫度高濕度；低溫度低濕度）。在不同操作溫度和濕度條件下，對全血樣本進行的檢測結果與參考值進行對比研究。通過試驗確定上述條件的最佳組合，給出監測系統工作的允許溫度、濕度范圍。3.8.2 海拔對監測系統的影響采用葡萄糖氧化酶的方法還應進行海拔高度對血糖監測系統影響的評價。研究建議在不同海拔高度條件下，對全血樣本的檢測結果與參考值進行對比研究，建議最高海拔高度不低于3000 米。海拔高度的研究可以用氧分壓進行替代研究，進行替代研究時需明確替代研究中氧分壓相當的海拔高度，及其依據文件。通過試驗確定允許的海拔高度或氧分壓，給出監測系統工作的允許海拔高度。如未進行海拔高度相關的評價，應提

30、供合理依據，并在說明書中注明該產品只能在海平面高度附近使用。3.8.3 樣本體積對監測系統的影響應選擇適當的評價方法研究樣本體積對血糖檢測的影響，并 108 給出監測系統工作的允許樣本體積范圍。4.穩定性研究穩定性研究資料主要涉及兩部分內容，申報試劑的穩定性和適用樣本的穩定性研究。血糖儀的穩定參考相關指導原則進行研究。穩定性研究資料應包括研究方法的確定依據、具體的實施方案、詳細的研究數據以及結論。4.1 血糖試劑的穩定性穩定性研究主要包括實時穩定性、運輸穩定性、開封穩定性等。申請人可根據實際需要選擇合理的穩定性研究方案。對于實時穩定性研究，應提供至少三批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的

31、研究資料。穩定性研究的保存條件應考慮不同溫、濕度組合的情況。4.2 適用樣本的穩定性申請人應充分考慮實際使用過程中樣本采集、處理、運輸及保存等各個階段的條件，對不同類型及不同采血部位樣本的穩定性分別進行評價并提交研究資料。自測用樣本一般為即采即用。樣本穩定性內容的研究結果應在說明書【樣本要求】中進行詳細說明。5.參考區間因已經有國際/國內公認、統一的參考區間和醫學決定水平，申請人可參考相關指南或標準文件，給出以下情況下的參考區間。早餐前（空腹）的血糖值的推薦控制范圍餐后（糖負荷后）2 小時的血糖值的推薦控制范圍 109 如預期人群包含特殊人群，如孕婦等，應給出特殊人群的參考區間?？蓞⒖紖⒖紖^間

32、建立注冊技術審查指導原則的相關要求進行參考區間的驗證。（三）臨床評價資料根據現行法規要求：血糖儀可免于進行臨床評價，血糖試紙根據自測的預期用途完成臨床試驗。用于專業檢測（含新生兒）的檢測試紙，因其預期人群不同，其臨床評價資料另行要求。1.血糖儀免臨床評價血糖儀的免臨床評價請參考相關指導原則的要求提交對比資料。與同類已上市產品的對比中，申請人應將作為比對的產品與申報產品的異同點明確標注，除通用要求外，主要內容還應包括以下方面：表 6 血糖儀與已上市產品對比表項目對比產品（型號、生產廠家）申報產品（型號、生產廠家）檢測方法電流分析法所用酶葡萄糖氧化酶介質鐵氰化鉀電極樣本類型濕度范圍電池類型 110

33、 測量范圍紅細胞壓積范圍測試時間樣本量溫度范圍采血部位結果儲存量儀器尺寸2.自測用血糖試紙的臨床試驗要求2.1 產品臨床性能評價2.1.1 臨床試驗機構臨床試驗應在不少于 2 家（含 2 家）、具備相應條件且按照規定備案的醫療器械臨床試驗機構開展。2.1.2 對比方法建議采用臨床實驗室參考方法或臨床實驗室方法作為對比方法。臨床實驗室方法的精密度和準確度應已得到充分驗證，且可追溯到更高級的方法或標準品（如：國際公認的方法）。臨床實驗室方法應是境內已批準上市的產品（如：與生化儀或葡萄糖測定儀等配套使用的葡萄糖測定試劑）。不建議選擇已批準上市的自測用血糖監測系統作為對比方法。應盡量選擇溯源性相同，樣

34、本類型、檢測范圍、檢測原理和參考范圍等具有可比性的產品作為臨床實驗室方法。各臨床試驗機構的對比方法應一致。2.1.3 受試者選擇和臨床樣本 111 臨床試驗受試者應來自產品的預期使用人群，應為需要進行血糖自我監測的受試者，應主要為糖尿病患者（應盡量納入各種類型的糖尿病患者），可少量納入其他需要進行血糖監測的非糖尿病患者。此外，還應納入其他可能存在干擾因素的病例。臨床試驗受試者應無醫學或實驗室檢驗相關專業背景，符合產品預期適用范圍，并能代表不同年齡段、不同教育水平和不同專業背景。受試者之前應未參與涉及申報產品的任何研究或活動。應明確受試者的入選、排除及剔除標準，相關標準的設定應有充分依據?？蛇M行

35、血糖自我監測的樣本類型一般為毛細血管全血，常用的如：指尖血、手掌血或前臂血。除下述特殊情況外，臨床試驗均應采用臨床原始樣本進行試驗，且每種樣本類型的血糖濃度均應盡可能覆蓋申報產品的檢測范圍。2.1.4 樣本量針對每種樣本類型（如：指尖血、手掌血或前臂血等），建議納入不少于 200 例受試者進行臨床試驗，應包括至少 10 個血糖濃度80 mg/dL（4.44mmol/l）的樣本（低值樣本），以及至少 10 個血糖濃度在 250 mg/dL（13.88mmol/l）和申報產品聲稱的檢測范圍上限之間的樣本（高值樣本），并應納入申報產品檢測范圍內的極低值和極高值樣本。如極低值和極高值樣本確實難以獲得，

36、應充分闡述無法獲得的理由，酌情采用人工制備樣本，通過對血糖濃度進行調整獲得人工樣本，并詳細描述血糖調整方法及定值過程，血糖濃度的調整過程不應影響樣本 112 的基質，不能帶來新的干擾物質。如在上述樣本量條件下，產品臨床性能不滿足臨床使用需求，建議采用合適的統計學模型估算樣本量。2.1.5 臨床試驗方法受試者應按照申報產品說明書的要求，自行采集毛細管全血并進行檢測。如對比方法適用于毛細管全血樣本，臨床試驗機構的研究人員應在受試者完成檢測后另外采集一份毛細管全血，按照對比方法說明書的要求進行檢測。如對比方法不適用于毛細管全血樣本，臨床試驗可采集對比方法適用的靜脈全血樣本（一般為血清或血漿）進行對比

37、方法的檢測。針對每個病例，申報產品和對比方法檢測的時間間隔不超過 30 分鐘。受試者事先未進行過任何培訓，研究人員不能對受試者提供任何指導或幫助。受試者應相互隔離，以免受其他受試者或研究人員的影響。2.1.6 統計分析2.1.6.1 應提供所有檢測數據，應對入組人群進行人口學分析，包括年齡、性別、糖尿病類型、受教育程度等，并進行描述性統計分析。應參考相關標準等繪制散點圖，計算相關系數，進行回歸分析，并計算回歸方程斜率和截距的 95%置信區間。2.1.6.2 可采用如下任一方法評價臨床試驗結果的可接受性。如采用其他的可接受標準，應提供充分的依據，證明可接受標準的合理性。113 方法一：根據下表提

38、供每種樣本類型的分析結果。其中，X表示：與對比方法相比在指定差異范圍內的樣本數量，Y 表示樣本總數。表 7 分析結果在5%范圍內在10%范圍內在15%范圍內在20%范圍內X/Y(%)X/Y(%)X/Y(%)X/Y(%)例如，建議臨床試驗結果的接受標準為：在申報產品聲稱的檢測范圍內，95%的受試者檢測結果位于對比方法檢測結果的15以內，99的受試者檢測結果位于對比方法檢測結果的20內。方法二：根據下述兩個表格提供每種樣本類型的分析結果。其中，X 表示：與對比方法相比在指定差異范圍內的樣本數量，Y 表示：特定濃度范圍內的樣本總數。表 8 葡萄糖濃度5.55 mmol/l（100 mg/dl）時的結

39、果0.28 mmol/l 范圍內（5 mg/dl 范圍內）0.56 mmol/l 范圍內（10 mg/dl 范 圍內）0.83 mmol/l 范圍內（15 mg/dl 范圍內）X/Y(%)X/Y(%)X/Y(%)表 9 葡萄糖濃度5.55 mmol/l（100 mg/dl）時的結果5%范圍內10%范圍內15%范圍內X/Y(%)X/Y(%)X/Y(%)114 例如，建議臨床試驗結果的接受標準為：至少 95%的受試者檢測結果在對比方法檢測值的15 mg/dL（100 mg/dl）和15%（100 mg/dL）范圍內。確定是否滿足接受標準的具體過程如下：計算葡萄糖濃度5.55 mmol/l（20的受

40、試者檢測結果，應結合臨床進行充分的分析，并提供合理的解釋，證明在預期使用環境中，上述結果不會影響用戶使用。2.2 可用性評價可用性評價的目的在于確認說明書易讀性。入組人群應參考“2.1.3 中受試者選擇和臨床樣本”中的相關要求，進行可用性評價的所有受試者應填寫統一的問卷調查，問卷調查的內容應包括血糖儀和血糖試紙的使用等（如：樣本采集、檢測過程及結果判讀等）各個方面，具體內容可參考附件 1。建議受試者進行評分（如：非常滿意=5 分，滿意=4 分，一般=3 分，不滿意=2 分，非常不滿意=1 分），以對產品說明書易讀性進行總體評價。應在中國境內至少一家臨床試驗機構進行不少于50例適用 115 人群

41、的可用性評價。如“2.1產品臨床性能評價”在中國境內進行，可用性評價的受試者可來自該部分受試者。2.3 境外臨床試驗數據的認可境外臨床試驗數據應符合接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則和使用體外診斷試劑境外臨床試驗數據的注冊審查指導原則的相關要求。應提交完整的臨床試驗方案、報告和倫理審查意見，境內外臨床試驗質量管理差異的對比資料和臨床試驗質量管理差異對于臨床試驗結果影響的論證資料。注冊申請人應根據臨床試驗技術審評要求，論證境外臨床試驗數據的科學性，分析確認境內外臨床試驗數據是否存在差異。如存在，申請人應視情況在中國境內補充臨床試驗或提供其他證據。2.4 臨床評價資料的形式要求申請人應按照體

42、外診斷試劑注冊與備案管理辦法關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告等法規文件要求提交臨床評價綜述、各機構倫理審查意見、臨床試驗方案、臨床試驗小結以及臨床試驗報告。資料內容及格式應符合體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的相關要求，其中臨床試驗數據庫應符合體外診斷試劑臨床試驗數據遞交要求注冊審查指導原則的相關要求。臨床試驗數據匯總表作為臨床試驗小結的附件提交。數據表中應包括檢測病例的編號、年齡、性別、樣本類型、紅細胞壓積、臨床診斷背景信息、申報產品檢測結果、對比方法檢測結果等。116（四）產品說明書和標簽樣稿血糖試紙說明書的內容及格式應符合體外診斷試劑說明書編寫指導原則的要求。

43、血糖儀說明書應符合醫療器械說明書和標簽管理規定的規定。產品說明書中相關技術內容均應與申請人提交的注冊申報資料中的相關研究結果保持一致，如某些內容引用自參考文獻，則應以規范格式對此內容進行標注，并單獨列明文獻的相關信息。說明書的編寫應盡量使用清晰簡潔的文字和結構簡單的句子，以使非專業使用者可容易閱讀并理解各項內容的含義。對說明書中的重要內容使用粗體字進行標注以提醒使用者，有必要時可用圖例的形式形象解釋相關內容，以便于理解。血糖試紙說明書編寫及內容的具體要求見附 2。三、參考文獻1國家藥品監督管理局.關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告:國家藥監局公告 2021 年第 12

44、2 號Z.2國家食品藥品監督管理總局.體外診斷試劑說明書編寫指導原則.國家食品藥品監督管理總局通告 2014 年第 17 號.Z.3國家藥品監督管理局.關于發布免于臨床試驗體外診斷試劑目錄的通告:國家藥監局通告 2021 年第 70 號Z.4國家藥品監督管理局.定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導原則:國家藥監局通告 2022 年第 32 號Z.5國家藥品監督管理局.免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術指導原則:國家藥監局通告 2021 年第 74 號Z.117 6國家藥品監督管理局.關于發布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告:國家藥監局通告 2021 年第 72 號Z.7食品藥

45、品監管總局.接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則:食品藥品監管總局通告 2018 年第 13 號Z.8GB/T 19634-2021,體外診斷檢驗系統 自測用血糖監測系統通用技術條件S.9WS/T 781-2021,便攜式血糖儀臨床操作和質量管理指南S.10Blood Glucose Monitoring Test Systems for PrescriptionPoint-of-Care Use,Guidanes for Industry and Food and DrugAdministration StaffZ.11Labeling of Home-Use In Vitro Test

46、ing Products;Approved GuidelineZ.12ISO 15197:2013,In vitro diagnostic test systems Requirements for blood-glucose monitoring systems for self-testingin managing diabetes mellitusS.13Total Product Life Circle for Portable Invasive BloodGlucose Monitoring SystemsZ.14Point to Consider for portable Bloo

47、d Glucose MonitoringDevice Intended for Bedside Use in The Neonate NurseryZ.15中國 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）Z.16Point to Consider for Collection of Data in Support ofIn-Vitro Device Submissions for 510(k)ClearanceZ.17Evaluation of the Linearity of Quantitative MeasurementProcedures:AStatistical Approach;App

48、roved GuidelineZ.118 18Method Comparison and Bias Estimation Using PatientSamples;Approved Guideline-Second EditionZ.19EvaluationofPrecisionPerformanceofClinicalChemistry Device;Approved GuidelineZ.20Interference Testing in Clinical Chemistry;ApprovedGuidelineZ.21Self-MonitoringBloodGlucoseTestSyste

49、msforOver-the-Counter Use Guidance for Industry and Food andDrugAdministration StaffZ.22 食品藥品監管總局.醫療器械分類目錄:食品藥品監管總局通告 2017 年第 143 號Z.23 食品藥品監管總局.體外診斷試劑分類子目錄:食品藥品監管總局通知 2013 年第 242 號Z.附：1.可用性評價問卷調查內容2.血糖試紙說明書的基本要求 119 附 1可用性評價問卷調查內容1.電池安裝及更換2.密碼卡的插入及更換3.試紙是否容易插入檢測儀器4.儀器按鈕是否容易使用5.屏幕的大小及可見度是否合適6.屏幕中顯示的

50、數值及警告信號等是否容易閱讀7 時間日期是否容易設置8.記憶查詢是否易于操作9.檢測用血液的體積（用血量）是否合適10.獲得結果的速度（檢測時間）是否滿意11.顯示的菜單是否易于操作和理解12.安裝和取下采血針是否容易13.采血筆是否容易使用14.對顯示的各種警告是否理解15.血糖檢測系統是否容易使用16.血糖儀的大小是否合適17.試紙條是否容易從瓶子中取出，是否容易拿捏。18.在檢測帶上點樣是否容易19.檢測儀上的按鈕是否容易辨別（是否應用不同顏色）20.對產品說明書進行評價：（1）說明書大小是否合適（2）說明書中的文字大小是否合適（3）說明書中使用的語句是否易于理解 120（4）對于說明書

51、中所敘述的各項內容是否易于理解（5）說明書中的圖例大小是否合適。（6）按照說明書的敘述無需專業人士幫助是否可以單獨完成檢測21.應讓使用者對整個系統作一個整體評價。121 附 2血糖試紙說明書的基本要求【產品名稱】【產品名稱】通用名稱：血糖試紙英文名稱（如適用）：Blood Glucose Test Strips【包裝規格】【包裝規格】片試紙/盒【預期用途】【預期用途】1.應明確寫明產品主要用于定量檢測新鮮毛細血管全血中的葡萄糖濃度。2.寫明產品所適用的其它樣本類型。3.明確寫明該產品可以由患有糖尿病的用戶在家中或非專業醫療環境下進行血糖監測。4.說明此產品只用于糖尿病患者血糖水平的監測，不能

52、用于糖尿病的診斷和篩查?！緳z驗原理】【檢驗原理】詳細描述產品進行血糖檢測的原理，主要反應酶及輔酶、底物等內容，如 NAD-GDH、FAD-GDH、PQQ-GDH、GOD 等。并詳細描述檢測過程，應使用反應方程式的形式對檢測原理進行詳細描述?！局饕M成成分】【主要組成成分】1.注明試紙中的各項具體成分的名稱、濃度各是多少。2.列明不包含在產品中但需配合使用的產品。3.應寫明配套質控品的上市信息。122【儲存條件及有效期】【儲存條件及有效期】1.寫明未開封產品的儲存條件，如溫度/濕度范圍、是否避光保存等。應明確寫明禁止冷凍，禁止儲存于溫度及濕度過高的場所等。2.寫明開封后產品的儲存條件，開封后產品

53、如何使用，如何正確保存。如開封后應將瓶蓋擰嚴，取出的試紙條應立即使用等。3.寫明未開封產品的有效期，應明確寫明產品效期的具體時間，如 2 年。4.寫明開封后產品儲存有效期的具體時間。5.明確寫明不得使用已過有效期的試紙。6.注明如試紙存放不當，將對檢驗結果產生影響?！具m用儀器】【適用儀器】說明與血糖試紙配套使用的血糖儀的具體型號。如試紙有多個適用儀器，每個適用儀器均應進行完整的分析性能評估?！緲颖疽蟆俊緲颖疽蟆?.如采集樣本不能馬上進行檢測，應明確樣本處理及儲存的具體要求（如離心后冷藏保存等），以及檢測時樣本的處理方法。2.明確檢測所需的樣本量，并應給出如第一次加樣過多或過少時應如何處理。

54、3.須明確樣本中可能存在的影響檢測結果的干擾物質、干擾可接受時的干擾物濃度，以及干擾物質對檢測結果的影響程度。4.明確紅細胞壓積對樣本檢測的影響，必須寫明檢測允許的紅細胞壓積范圍。123 7.如血糖水平的檢測可以采用除手指以外的其它替代部位（如手掌、前臂等）進行，則應明確說明選擇性采樣位點和手指檢測是否具有等效性，并且明確說明在何種條件下具有等效性。如不能提供充分的證明，應提供明確的說明（如在葡萄糖水平快速改變時，飯后、服用降糖藥、鍛煉時或鍛煉后等，選擇性檢測位點的檢測結果可能與手指檢測結果存在差異）?！緳z驗方法】【檢驗方法】1.首先應對不同使用者的檢測頻率、檢測時間段進行詳細說明，或明確此項

55、內容應遵照醫囑進行。2.應強調使用者在檢測之前所應做的各項準備工作，如空腹檢測前需等待的時間等一些完成檢測應作的所有準備。3.明確寫明所有檢測所需的必備物品，如血糖儀、試紙、試紙所帶的批特異性代碼卡（如適用）、質控液、采血筆（需注明采血筆僅供個人專用，不得多人共用）、采血針（一次性使用）等。4.明確寫明血糖試紙只能與配套血糖儀一起使用。5.必須滿足的試驗條件：明確寫明試驗條件，如溫度、濕度、海拔等的具體要求。6.批特異性代碼卡如何安裝及更換（如適用）。7.質量控制程序：明確如何對質控液進行檢測、檢測的頻率、在何種特殊情況下應進行質控檢測（如用戶懷疑血糖監測系統沒有正常工作）、檢測結果的解釋等內

56、容。應清楚解釋質控結果的含義，使非專業人員可以清楚的了解質控結果的意義，以便使用者可以正確進行血糖檢測。必須明確說明如檢測結果不在質控液標注的靶值范圍內，使用者應如何處理。124 建議提供至少兩個水平的質控液。8.詳細描述血糖檢測的具體步驟：注：此項描述必須詳細具體，應使用戶可按照此說明順利進行血糖自測。（此部分內容應用粗體字進行標注）8.1 應詳細寫明樣本的收集過程，每一步的詳細操作過程。8.2 應清楚地標注如果檢測時的樣本量過少或者過多時正確的處理方法以及此時的檢測結果是否準確等信息。8.3 明確標注檢測過程中每個步驟所需的時間，如系統準備就緒后多長時間內需將樣本滴入檢測試紙內等。9.試驗

57、結果的讀?。好鞔_試驗結果如何讀取，數據讀取的成功和失敗如何確定，試驗數據的單位及不同單位值的意義。10.試驗過程中可能出現的問題進行詳細說明，并給出相應的解決辦法?！緟⒖紖^間】【參考區間】給出推薦的血糖值控制范圍，并說明該推薦值確定的方法或來源：早餐前（空腹）的血糖值推薦的控制范圍餐后（糖負荷后）2 小時的血糖值的控制范圍建議列出低血糖分級，提示低血糖風險?！緳z驗結果的解釋】【檢驗結果的解釋】1.寫明多長時間能獲得檢測結果。2.首先說明如何判斷檢測結果的正?；虍惓?。3.明確檢測結果是基于血漿還是全血的結果，并將全血及血漿結果的差異進行說明，以提醒使用者正確理解檢測結果。125 4.對檢測結果的

58、單位進行說明，mg/dL、mmol/L。5.應對產品的“高”及“低”指示標志進行相應的說明，給出“高”及“低”所代表的具體數值。當測量的血糖低于或高于血糖系統聲明的測量范圍時，應明確提示結果信息。例如，血糖儀的測量范圍低至 2.78mmol/L，低于 2.78mmol/L 測得的所有血糖值建議提示“低于 2.78mmol/L”或“低于測量區間”等類似或警告信息。6.說明可能對試驗結果產生影響的因素：（1）如溫度、濕度、海拔如超出給定范圍后可能產生的影響情況。（2）樣本量過多或過少對結果可能的影響。（3）各種干擾物質可能對結果產生的影響。（4）紅細胞壓積變化對血糖檢測結果的影響，及允許范圍。（5

59、）高血脂對血糖檢測結果的影響及允許范圍。7.在一些情況下應進行重新檢測或確認試驗。（1）如末梢循環不佳，出血量不足，可能影響檢測結果，且有可能檢測結果不能反應身體內的真實生理狀況，此時應去醫療單位由專業人員進行檢測。（2）如血糖測試結果與用戶的自我感覺不符時，應給出相應的解決辦法。如不能找出原因應提醒使用者與專業人士聯系解決問題，或到醫院進行常規的血糖檢測，明確禁止根據檢測結果注射胰島素?！緳z測方法的局限性檢測方法的局限性】明確說明檢測方法存在的內在影響因素。如：1.PQQ-GDH 方法可能受麥芽糖和木糖及半乳糖等其它糖 126 類的影響使血糖檢測結果偏高，并給出上述物質濃度大于多少有可能影響

60、結果。對特殊患者如透析病人的檢測結果也可能偏高。提醒使用者如其有可能受上述物質的影響，則應慎重對待檢測結果。2.GOD 檢測方法的檢測需要氧氣的參與，應明確海拔高度對血糖檢測的影響，并給出檢測允許的海拔高度。3.應明確標注，該檢測方法只能用于糖尿病患者血糖水平的監測，不能用于糖尿病的診斷和篩查，亦不能用于其它與糖代謝紊亂有關的葡萄糖檢測。4.患者處于特殊情況時（如脫水、缺氧、血糖過高的高滲狀態、低血壓、休克、酸中毒等）檢測結果可能會出現偏差?！井a品性能指標】【產品性能指標】請將分析性能評估資料中的評價結果寫于此項內，如溯源性、精密度、準確度、線性區間、分析特異性等?！咀⒁馐马棥俊咀⒁馐马棥?.

61、請明確寫明檢測結束后采血筆、采血針、試紙應如何處理。2.明確寫明該產品只用于體外診斷。3.明確寫明采血筆只能供專人使用，不能多人共用。4.如該產品含有人源或動物源性物質（質控液等），應給出具有潛在感染性的警告。5.注明如質控液有溢出情況應如何處理。6.再次重申結果讀取及結果解釋的相關注意事項。7.寫明如不按照標準的操作程序進行檢測，則可能產生錯誤結果。8.再次重申產品保存的注意事項。127 9.再次重申檢測血糖時對周圍環境的要求及注意事項。10.建議使用者應將其使用的血糖監測系統與良好維護的臨床實驗室測量程序（實驗室常規血糖檢測儀）進行定期的比較，以確定血糖監測系統是否處于正常工作狀態。11.提醒用戶不得使用過期、被損壞或污染的試紙條?！緟⒖嘉墨I】【參考文獻】注明引用的參考文獻?！净拘畔⒒拘畔ⅰ堪凑阵w外診斷試劑說明書編寫指導原則要求進行編寫?！踞t療器械注冊證書編號】【醫療器械注冊證書編號】按照體外診斷試劑說明書編寫指導原則要求進行編寫。提交注冊申報資料時此項內容應空缺?！菊f明書核準及修改日期說明書核準及修改日期】按照體外診斷試劑說明書編寫指導原則要求進行編寫。提交注冊申報資料時此項內容應空缺。