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1、 國家藥品監督管理局 2021 年 12 月 目目 錄錄 一、背景 . 1 二、罕見疾病藥物研發的特殊考慮 . 2 1、獲取罕見疾病臨床數據 . 2 2、關注生物標志物的應用 . 3 3、積極應用定量藥理學工具 . 4 4、鼓勵建立患者登記系統 . 4 三、臨床研發計劃 . 4 四、臨床試驗設計 . 6 （一）探索性研究階段 . 7 1、研究人群的考慮 . 7 2、起始劑量的選擇 . 8 3、推薦劑量的確定 . 8 4、特殊人群用藥 . 8 5、初步有效性考察 . 9 （二）關鍵研究階段 . 10 1、試驗設計選擇 . 10 2、試驗終點的選擇 . 14 3、 研究人群 . 14 4、關鍵臨床

2、試驗樣本量 . 15 五、安全性評估要求 . 15 六、 溝通交流 . 15 七、 小結 . 16 八、 參考文獻 . 17 1 一、背景一、背景 罕見疾病是指發病率/患病率極低的一組疾病的統稱。發病率/患病率低是罕見疾病的重要特征，由于中國人口基數龐大，罕見疾病患者的絕對數量并不少，對社會、經濟、醫療等多方面均存在不容忽視的影響，是重要的公共健康問題之一。 由于罕見疾病發病率/患病率極低， 病情復雜， 目前對其認識相對有限， 使得罕見疾病藥物研發的所面臨的困難遠遠超過常見多發疾病，導致罕見疾病患者的治療需求遠未滿足。 由于罕見疾病患者人數少，臨床試驗開展難度較大，因此罕見疾病藥物的臨床研發，

3、除了應遵循一般藥物的研發規律以外，更應密切結合其疾病特點，在確保嚴謹科學的基礎上，采用更為靈活的設計，充分利用有限的患者數據，獲得滿足獲益與風險的評估的科學證據，支持監管決策。 本指導原則將結合罕見疾病特征， 對罕見疾病藥物臨床研發提出建議，為罕見疾病藥物科學的開展臨床試驗提供參考。本指導原則主要適用于化學藥品和治療用生物制品， 其他類型的新藥或治療方法的研發可參考本指導原則提供的思路和科學原則。 本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認知。 隨著醫學科學和臨床試驗的發展，本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。應用本指導原則設計和實施研究時， 請同時參考藥物臨床試驗質量管理規范（good

4、clinical practice，GCP）、人用藥品技術要求國際協調理 事 會 （ International Council for Harmonisation of Technical 2 Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他國內已發布的相關指導原則。 二、罕見疾病藥物研發二、罕見疾病藥物研發的特殊考慮的特殊考慮 1、獲取罕見疾病臨床數據、獲取罕見疾病臨床數據 罕見疾病不但發病率/患病率極低， 而且疾病類型繁多， 表型復雜，臨床表現多樣化，患者人群可覆蓋新生兒至老年患者，加之臨床診療方面對其認知有限，目前積累的基礎

5、數據顯著少于常見多發疾病，這為新藥臨床研發的試驗設計和有效性評估帶來很大挑戰。 為提高罕見疾病的藥物研發效率，首要是鼓勵關注罕見疾病的致病機制研究，為臨床研發提供重要依據和研發方向。 對于致病機制不明確或不夠了解的罕見疾病， 鼓勵申請人在計劃開展藥物研發之初， 先對擬開發適應癥開展臨床調研和疾病自然史研究，了解該疾病的發病率/患病率、診斷方法及其準確率、疾病癥狀/特征、 主要發病人群以及治療現狀等， 獲得相對充分的疾病臨床數據。疾病的臨床數據可以為其參照罕見疾病藥物研發思路開展后續臨床研發提供合理性依據；也可為適應癥人群的定義、關鍵研究設計、臨床試驗終點選擇等提供有價值的信息； 也可能作為后續

6、臨床研究中重要的外部對照數據。 罕見疾病臨床數據可通過（包括但不限于）以下途徑獲得： 疾病自然史研究?？煽紤]在研發早期開展設計良好、針對疾病自然史的橫斷面研究、病例對照研究或前瞻性隊列研究等。 國內外已公開的相關自然病史研究文獻報道?？煽紤]將相關3 文獻進行綜合分析， 作為目標適應癥疾病自然史和疾病臨床特征的支持性數據，但需要注意不同國家或地區之間是否存在異質性（如致病基因、發病率/患病率、嚴重程度、臨床醫療實踐等方面的差異），是否可反映我國患病人群的特征。 患者登記平臺?？赏ㄟ^患者登記平臺收集罕見疾病的臨床數據。 臨床工作人員調研?？擅嫦蚰繕诉m應癥醫護人員開展針對性調研工作。 患者調查。鼓勵

7、開展患者訪談，在研發之初以及整個研發過程中納入患者/監護人的意見， 充分了解患者的臨床治療需求、 體驗和治療現狀，并融入研發策略的制定。 由于罕見疾病的復雜性， 單個研究有時很難全面地反映罕見疾病的臨床特征，因此鼓勵通過多種途徑獲得罕見疾病的臨床數據，并鼓勵開展研發單位間的交流與合作，提倡數據共享。 2、關注生物標志物的應用、關注生物標志物的應用 生物標志物通常是指能被客觀測量和評價， 反映生理或病理過程，以及對暴露或治療干預措施產生生物學效應的指標。 罕見疾病患者人群小，難以開展大規模的臨床試驗，即使是開展了臨床試驗，也只能獲得有限的有效性和安全性信息。 由于多數罕見疾病的臨床癥狀復雜多樣，

8、 有些罕見疾病需要較長時間的藥物干預才足以產生臨床可識別的差異，因此，為了提高研發過程中識別藥物干預產生的治療效應或者安全性風險的敏感性，鼓勵盡可能多的應用生物標志物，作為有限4 臨床安全性和有效性數據的重要補充。例如，可利用安全性生物標志物，發現藥物治療中潛在的用藥安全風險更高的患者；或利用藥效學生物標志物，協助確定試驗藥物的合理給藥方案，或開發可用于臨床試驗的替代終點等。 另一方面，還可以利用診斷性生物標志物，提高罕見疾病的確診率，必要時需根據相關生物標志物開發伴隨診斷。關于罕見疾病的伴隨診斷開發可參考相關技術指導原則1。 3、積極應用定量藥理學工具、積極應用定量藥理學工具 基于罕見疾病受

9、試者有限，患者年齡跨度大的特點，鼓勵在研發過程中充分應用定量藥理學工具，提高研發效率。例如，建立群體藥代動力學-藥效學模型， 有助于科學、 高效地確定試驗藥物在罕見疾病中的推薦劑量； 有助于利用成人受試者數據外推不同年齡段兒童患者推薦劑量；有助于確定在特殊人群的推薦劑量等。 4、鼓勵建立患者登記系統、鼓勵建立患者登記系統 罕見疾病單病種患者少，臨床數據通常較為分散，收集和獲取具有代表性的罕見疾病的臨床數據存在難度， 因此鼓勵建立標準化患者登記系統。通過患者登記系統，有助于獲得相對完整、準確的高質量臨床數據，為統計和分析奠定良好基礎，也為基于真實世界研究增加罕見疾病相關適應癥提供可能。 三三、臨

10、床臨床研發研發計劃計劃 根據罕見疾病藥物的作用機制，可以分為兩種情況：（1）只適用于目標罕見疾??；（2）同時適用于罕見疾病和非罕見疾病。 5 對于僅適用于罕見疾病的試驗藥物， 通常需參考一般藥物研發規律，開展早期探索研究，完成概念驗證，確定推薦劑量、目標人群、獲得初步有效性數據后， 以此為基礎開展關鍵研究， 支持藥物的上市。 在某些情況下，由于罕見疾病受試者有限，有時很難開展獨立的概念驗證研究，因此鼓勵將關鍵研究分階段開展，在第一階段入組小樣本量受試者，作為概念驗證，并以此階段結果為基礎，對后續試驗階段進行調整，最終將第一階段和后續研究階段中，接受推薦劑量治療的患者整體的有效性，作為支持上市的

11、關鍵療效數據。 對于適用于包括罕見疾病和非罕見疾病在內的多種疾病的藥物，早期可以采用籃式試驗設計，納入多種疾病人群，并充分借鑒、利用在非罕見疾病中獲得的臨床數據， 指導確定該藥物在罕見疾病中的開發， 根據在其他疾病所獲得臨床數據對罕見疾病適應癥開發的指導價值，可考慮直接開展在罕見疾病適應癥中的概念驗證臨床試驗，或直接進入關鍵臨床試驗；當直接進入關鍵臨床試驗時，可參考前述適應性設計思路。 適用于包括罕見疾病和非罕見疾病在內的多種疾病的藥物也可以選擇首選開發罕見疾病，此時需參考情況“（1）只適用于目標罕見疾病”的情況進行開發。 6 圖圖 1 罕見疾病藥物臨床研發計劃罕見疾病藥物臨床研發計劃示例示例

12、 罕見疾病復雜，病種繁多，藥物研發難度較大，建議在開展罕見疾病藥物研發工作時，對研發計劃進行全盤考慮。鼓勵申請人在研發過程中積極與監管機構就藥物研發計劃進行溝通交流。 四、臨床試驗設計四、臨床試驗設計 根據藥物的作用機制， 罕見疾病治療藥物一般可分為替代治療及非替代治療。 替代治療是指針對于人體內源性物質缺乏而導致的疾病，采用外源性物質予以補充的治療方式； 由于替代治療補充的是人體所缺乏的內源性物質，因此通常替代治療藥物的作用機制明確，藥物劑量也往往與內源物質的生理水平相關。 非替代治療是指替代療法以外的其他干預性治療， 非替代治療藥物是通過干預疾病發生發展的途徑中的一個或多個過程，或通過對非

13、直接致病的旁路途徑的干預，達到治療疾病/緩解癥狀的治療手段。 非替代治療相對于替代治療而言， 作用機制通常更為復雜，藥物治療劑量的探索也相對復雜。 罕見疾病的藥物在不同研發階段，需充分考慮罕見疾病發病率/患病率極低的特點，同時結合所研發藥物的作用機制，合理設計臨床試驗。 7 （一）探索性研究階段（一）探索性研究階段 1、研究人群的、研究人群的考慮考慮 （1）健康受試者 通常健康受試者更為均一、干擾因素少，是早期探索研究（首次人體臨床試驗） 的理想人群。 尤其對于患者人群數量有限的罕見疾病，在健康受試者中獲得藥代動力學（pharmacokinetics，PK）、藥效動力學（pharmacodyn

14、amics，PD）、初步 PK-PD 關系和初步安全性等信息十分重要。在擬定劑量范圍內，藥物作用機制預期不會對健康受試者造成嚴重危害， 且非臨床研究可支持在健康人群開展臨床試驗的前提下，可在健康成人受試者中開展首次人體臨床試驗。 （2）患者 對于不適合在健康受試者開展臨床試驗的藥物， 可在罕見疾病患者中開展，如果需要在兒童患者中開展研究的，原則上也應首先選擇成人患者，在獲得耐受性/安全性，藥代動力學，藥效動力學（如果可能）后，按照兒童藥研發的一般原則2，再逐步過渡到青少年和低齡兒童。 對于一些不是僅用于治療罕見疾病的藥物， 即同時可作為其他疾病潛在治療的藥物， 建議首先在非罕見疾病人群中開展首

15、次人體臨床試驗。鼓勵在早期研究中，采用籃式設計，根據藥物作用機制，納入包含目標罕見疾病人群在內的多種潛在適應癥人群， 收集在不同疾病中的安全性、藥代動力學數據，為后期的研發提供依據。 對于極少數無法選擇健康成年受試者，疾病人群僅為兒童，無成8 人患者可選擇的特殊情況， 也應在充分評估安全性風險的前提下審慎地考慮在兒童患者開展首次人體試驗。 2、起始劑量的、起始劑量的選擇選擇 藥物起始劑量的確定應遵循藥理毒理相關指導原則和技術要求3。 對于罕見疾病的替代治療藥物， 由于對所缺乏的人體內源性物質的生理水平通常較為清晰， 因此鼓勵充分利用疾病的非臨床研究和臨床研究數據，建立替代治療的藥物劑量與所替代

16、物質水平間的關系，在符合藥理毒理相關技術指導原則對起始劑量要求， 且安全可控的前提下，盡量選擇接近于目標治療劑量的水平作為起始劑量，以盡可能降低罕見疾病受試者的無效暴露，提高劑量探索研究的效率。 3、推薦劑量的、推薦劑量的確定確定 通常，推薦劑量是根據早期研究中藥物的 PK、PD、安全性和初步有效性數據綜合判斷得出。在罕見疾病藥物研發中，建議注重科學工具的使用。例如，采用模型引導的藥物研發（model-informed drug development，MIDD）4，開展群體藥代動力學研究，建立藥代動力學-藥效學模型等， 實現從健康人到患者， 或從成人患者到兒童患者，或從其他疾病患者到目標罕見

17、疾病患者的劑量外推。 對于作用機制明確的替代治療，也可通過對 PK-PD 關系的充分研究，明確藥物劑量-暴露量-效應關系，從而確定推薦劑量。 4、特殊、特殊人群用藥人群用藥 通常情況下，藥物研發是先對成人適應癥進行開發，之后再開展9 在兒童患者中的開發；就罕見疾病而言，按不同年齡段分別進行開發難度較大，且一些罕見疾病主要在兒童期開始發病之后進展至成年，兒童患者是重要的治療人群， 也是臨床需求最強烈的人群； 另一方面，通常藥物會在研發到一定階段， 有的甚至在藥物上市后， 再開展肝/腎功能不全等特殊人群的研究，由于缺乏特殊人群的研究數據，在關鍵研究中常常將上述特殊人群排除。然而對于罕見疾病，由于疾

18、病本身常會對患者肝、腎功能產生影響，因此，如果在臨床試驗中將上述特殊人群排除，入組患者就會更加困難，研究結果也不具有代表性，無法指導科學合理的臨床用藥來滿足患者需求。 因此，在罕見疾病藥物研發的早期階段，建議適時開展特殊人群用藥的研究，便于在后續關鍵臨床試驗中，可以盡可能的納入更多、更廣泛、更有代表性的罕見疾病患者。當明確不同人群（如老人、兒童、 伴有肝/腎功能損害） 的用法用量后， 即使不同人群的用法用量不同，在關鍵臨床試驗中也可考慮一并納入，從而提高研發效率。 5、初步、初步有效性考察有效性考察 獲得藥物初步有效性數據是開展關鍵性臨床試驗的基礎， 對于罕見疾病，一般需提供初步的有效性數據。

19、 有效性評價指標可采用臨床終點， 或與臨床終點密切相關的替代終點， 對于藥物作用機制明確的情況 （如酶替代治療） ， 也可采用 PD指標作為替代指標對有效性進行考察。同時鼓勵開發并應用 PD 指標（如靶點占有率、靶細胞清除率等），作為有效性數據的支持。 對于藥物可同時用于治療其他非罕見疾病的情況， 如該藥物在治10 療罕見疾病和非罕見疾病中的作用機制相同， 也可考慮通過在其他非罕見疾病中對藥物的有效性進行考察，完成對藥物的概念驗證。 （二）關鍵研究階段（二）關鍵研究階段 1、試驗設計試驗設計選擇選擇 1.1 同期平行對照同期平行對照研究研究 同期平行對照研究是確證藥物療效的金標準， 因此平行對

20、照研究是首選的試驗設計。根據對照藥的不同，可以分為安慰劑對照和陽性藥對照。 （1）安慰劑對照 當使用安慰劑對照時，需采用優效性設計，藥物前期探索性研究及疾病自然史數據， 可作為統計假設試驗組較安慰劑的預估療效差異依據。 在安慰劑對照研究中， 需關注組間受試者比例。 采用均衡設計 （各比較組例數相同），統計效能最高，也更利于安全性的評價。如果早期臨床試驗已經顯示出試驗藥物明顯優于安慰劑， 為使更多患者接受到潛在更優的治療，可考慮試驗藥物更高的分配比例（如 2:1 的分配比例）。 當長期安慰劑治療不可接受時，也可考慮開展隨機撤藥試驗。在隨機撤藥試驗中， 接受試驗藥物治療且達到預期療效的患者被隨機分

21、配繼續接受試驗藥物治療或接受安慰劑治療。 兩組之間出現的任何差異將證明試驗藥物的治療作用。 （2）陽性藥對照 11 對于目標適應癥在國內已有藥物獲批上市并具有可及性， 可選用陽性對照藥。陽性對照研究通?？刹捎脙炐栽O計或非劣效設計。 當采用優效性設計時， 藥物前期探索性研究及陽性藥在目標適應癥中的療效將為統計假設時試驗組較對照藥的預估療效差異提供依據。組間受試者比例通常采用 1:1，如前期數據提示試驗藥物療效有明顯優于陽性對照藥的潛力時，也可采用 2:1 的比例。 當采用非劣效設計時，需參照相關指導原則5。需關注非劣效界值設定問題，在恰當且必要的情況下，可適當放寬非劣效界值。建議在開展臨床試驗

22、前與監管部門溝通，明確非劣效界值。 1.2 非同期外部非同期外部對照研究對照研究 對于難以開展同期平行對照研究的罕見病， 可考慮通過外部對照的研究方法，外部對照可以是平行的或歷史的外部對照。這種設計的主要問題是無法消除非同期治療組間帶來的系統差異。 當使用歷史數據作為對照時，通常采用單臂設計，原則上需同時滿足以下條件： 臨床實踐中無有效治療手段；或相較于現有治療，早期數據顯示試驗藥物具有突出療效； 疾病進程清晰、可預測，可被客觀地測定和驗證（例如，當疾病本身存在自發緩解可能的疾病，不適合采用單臂試驗設計）； 疾病嚴重程度高，預后差; 較高質量的外部對照數據。外部對照數據優先選擇來自既往RCT研

23、究結果，也可以選擇真實世界數據，來自真實世界研究的外部對照數據、疾病自然史研究、患者登記研究、文獻報道等。需關注歷12 史數據是否可代表當前我國臨床實踐；關注數據質量。 源自自然病史研究的數據， 可能可以用作試驗藥物治療組的未經治療的外部對照組。使用外部對照需要周密的規劃和評估，包括以下考慮： i）外部對照組需要在各個方面與藥物治療組匹配，包括疾病嚴重程度、疾病持續時間、既往治療，以及疾病中可能影響結局和結局發生時間的其他方面，才能便于客觀比較和評價治療效應。 ii）使用良好的設計可以減少選擇性偏倚（例如，入/排標準、與研究方案幾乎平行的統計分析計劃）。數據選擇性偏倚是使用外部對照時的主要問題

24、，因為沒有隨機化，以及無法識別的基線差異可能影響結局。主要的考慮方面可包括： - 可能尚未對患者疾病特征進行評估，或者可能基于歷史方法對患者進行了不同的評估，這將導致缺乏可比性（例如，疾病定義、診斷技術和安全性監測方法已經發生變化）。 - 標準治療可能已經改變。 - 數據采集間隔和質量可能缺乏一致性，且不具有可比性。 - 如果外部對照組中使用的結局評估沒有明確定義或不可靠，也會使應用外部對照組具有挑戰。 除滿足上述-項條件外，當目標適應癥發病率/患病率極低，可招募的符合入排標準的患者極少，不具備開展對照研究條件時，也可考慮采用單臂試驗設計。 單臂試驗通常僅支持藥物的附條件批準。 通常上市后需開

25、展隨機13 對照試驗作為確證性研究。 對于極罕見疾病無法開展對照研究的情況，也可考慮以另一個獨立的單臂研究、 真實世界研究作為確證性臨床試驗。 在一些特殊情況下，例如藥物作用機制非常明確，藥物作用機制的有效性已在其他適應癥中得到確證時，也可能支持完全批準。 單臂試驗較隨機對照試驗的證據級別低， 試驗結果存在一定的不確定性，因此當計劃以單臂研究支持藥物上市時，建議申請人就單臂試驗的適用性、上市后要求預先與監管機構進行溝通交流。 1.3 自身對照自身對照 自身對照是歷史對照設計的一種特殊類型， 其歷史數據來自于參與試驗藥物干預性臨床試驗的受試患者自身。需確?；颊邭v史/基線數據的準確性。當采用自身對

26、照設計時，首選建議是先開展前瞻性觀察性研究，以觀察性研究結果作為患者的基線數據，后續試驗藥物的干預性研究結果， 與患者基線數據進行比較， 以證實試驗藥物的療效。 1.4 真實世界研究真實世界研究 真實世界研究除了可作為單臂試驗的外部對照數據外， 還可用于支持已上市藥物增加罕見疾病適應癥。 可參考相關指導原則開展真實世界研究6-8。 除上述臨床試驗設計以外， 鼓勵申請人在研發中嘗試其他更靈活的試驗設計，如采用適應性設計、籃式設計、平臺試驗設計等；鼓勵申請人與監管機構開展積極溝通， 例如當計劃采用適應性無縫試驗設計，特別是當研究的患者數量有限時，應在試驗啟動前與監管機構討14 論全面的統計分析計劃

27、，包括試驗設計和預先計劃分析的關鍵特征。 2、試驗終點的選擇試驗終點的選擇 臨床終點仍是關鍵研究中支持藥物上市的首選主要療效指標。 主要療效指標應根據疾病特點及臨床研究的主要目的選擇， 與臨床獲益具有高度相關性，還應具有客觀性、敏感性、易量化、可重復等特點。充分了解目標適應癥人群的發病特點、臨床表現、發展過程等，根據藥物作用機制確定藥物的治療目標，有助于確定有意義、更敏感的臨床終點。 鼓勵在研發過程中，探索、開發與臨床終點相關，對臨床終點有預測價值的替代終點，通過敏感的替代終點，達到簡化臨床試驗，提高研發效率的目的。 患者報告結局（患者報告結局（patient reported outcome

28、，PRO） PRO 是臨床結局的形式之一，在藥物注冊臨床研究中得到越來越廣泛的使用，并日益受到重視。在罕見疾病藥物研發中，鼓勵應用PRO，以反映藥物對罕見疾病患者生活質量、體驗的改善和其臨床價值，并將其 PRO 作為對主要終點的重要支持性數據；鼓勵開發 PRO量表；也可考慮將 PRO 開發為主要終點，并與監管機構溝通將 PRO作為主要終點支持監管決策的可行性9。 3、研究人群研究人群 關鍵研究的試驗人群根據早期研究結果納入具有代表性的患者，而早期研究中，如能盡早明確不同年齡段、特殊人群等患者的用法用量，則有利于在一個關鍵研究中納入更加廣泛、更加多樣性的患者群15 體，降低受試者的招募難度。 4

29、、關鍵臨床試驗樣本量、關鍵臨床試驗樣本量 原則上， 罕見疾病藥物的關鍵研究設計的樣本量需要根據統計學相關原則，基于對于主要終點的統計假設而確定。 由于罕見疾病患者本身臨床表現及生理狀態等方面差異較大， 而關鍵研究中納入更加廣泛的患者可能會使研究人群的變異度進一步增加，因此選擇敏感的主要終點指標、采用更靈活的試驗設計，會有助于減少樣本量。 五、安全性評估要求五、安全性評估要求 對于治療具備慢性病特征、需長期治療的罕見疾病，原則上需遵循 ICH E1 的要求。罕見疾病患者人數少，安全性數據可同時包含其他來自非罕見疾病人群的數據。對于預期只能用于罕見疾病治療、靶點明確、作用機制清晰的藥物（如替代療法

30、），基于患者獲益風險的評估，可能會減少對暴露量的要求，建議申請人預先與監管機構進行溝通。 由于罕見疾病在臨床試驗中所積累的數據一般十分有限， 因此上市后的安全性數據收集十分重要，應建立藥物警戒系統，在上市前應結合產品和疾病特點，完善上市后風險分析與管理計劃（Risk Management Plan， RMP）10， 并在上市后嚴格執行和不斷完善 RMP。 六、六、溝通交流溝通交流 罕見疾病種類繁多，涉及的治療領域廣泛，疾病表現和進展差異大，同時又面臨著對疾病自然病史的了解有限、相關臨床開發經驗及16 可參考的先例缺乏、患者數量有限、臨床試驗受試者常涉及兒童人群等各類復雜情況， 難以通過一個指導

31、原則覆蓋罕見疾病藥物研發中遇到的各種問題。 監管機構鼓勵申請人就治療罕見疾病藥物研發過程中的關鍵技術問題及時提出溝通交流申請，針對開發中遇到的挑戰，討論可能的解決方案， 以共同提高罕見疾病臨床試驗研發的效率和成功率。溝通交流既包括治療罕見疾病的新分子實體，也包括已上市產品擴展罕見疾病相關的適應癥。溝通交流可涉及的內容包括但不限于： - 靈活高效的臨床試驗設計 - 創新性臨床終點/替代終點的使用 - 合理的安全性患者數據集 - 臨床試驗數據外推（包括基于境外數據外推到中國患者人群） - 利用真實世界數據 - 上市后數據的收集 - 上市后風險管理計劃 建議申請人在臨床試驗的設計和實施過程中， 也同

32、樣加強與監管機構的溝通交流。 七、七、小結小結 罕見疾病發病率/患病率極低，病情復雜， 診斷難度大；罕見疾病患者人數有限，因此開展臨床試驗難度較大，這些因素導致罕見疾病藥物臨床研發面臨諸多困難。 然而罕見疾病藥物研發仍應以科學為基本準則，可以通過精巧科學的方法“精簡”研究設計，但不能以降低科學標準為代價“簡化”研發過程。罕見疾病藥物研發除了應遵循一17 般藥物的研發規律以外，更應密切結合罕見疾病自身特點，探求更科學和精巧的研究方法，以提高研發效率。 罕見疾病的病種繁多， 因此本指導原則很難覆蓋對所有罕見疾病藥物研發的要求。 本指導原則旨在提出在罕見疾病研發中普遍適用的技術指導。對于未能覆蓋的問

33、題，鼓勵申請人積極與監管機構進行溝通交流。 八、八、參考參考文獻文獻 1. 國家藥品監督管理局關于發布用于罕見病防治醫療器械注冊審查指導原則的通告（2018年第101號）.http:/ 2. 國家藥品監督管理局藥品審評中心，兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則（2016）.https:/ 3. 張鳳琴, 孫濤, 王海學,等. 新藥人體首次劑量設計的技術考慮J. 中國新藥雜志，2020，29（13）：1456-1463. 4. 國家藥監局藥審中心關于發布模型引導的藥物研發技術指導原則的通告（2020年第59號）https:/ 5. 國家藥監局藥審中心關于發布藥物臨床試驗非劣效設計指導原則的通告（20

34、20年第17號）https:/ 6. 國家藥監局關于發布真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原18 則（試行）的通告(2020年第1號）https:/ 7. 國家藥監局藥審中心關于發布真實世界研究支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則（試行）的通告(2020年第22號).https:/ 8. 國家藥監局藥審中心關于發布用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則（試行）的通告（2021年第27號）https:/ 9. 國家藥品監督管理局藥品審評中心，患者報告結局在藥物臨床研究中應用的指導原則（征求意見稿），https:/ 10.國家藥品監督管理局藥品審評中心， 風險分析與管理計劃撰寫指導原則（征求意見稿）.https:/