醫藥生物行業全球龍頭系列報告之五：疫苗成長、消費屬性探討-220213（43頁）.pdf

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1、2022年2月13日疫苗成長、消費屬性探討全球龍頭系列報告之五2 疫苗公司股價回調至新冠前，我們認為這反映了國內疫苗公司新冠利潤貢獻邊際下降新冠利潤貢獻邊際下降：疫情反復+接種率提升+特效藥上市影響；創新水平低創新水平低：海外疫苗龍頭新技術應用（mRNA等）下，國內疫苗公司me-too類立項集中、生產工藝相對落后；成長性悲觀預期：成長性悲觀預期：疫苗新管線上市周期長、銷售渠道分散、人口出生率持續下降，看不清中國疫苗消費屬性的成長曲線。我們的觀點是： 國內疫苗公司未來國內疫苗公司未來5-10年有彎道超車機會年有彎道超車機會。消費/采購環境決定了國內外公司管線競爭力差距，未來5-10年新技術應用（

2、疫苗結構設計、平臺性技術）帶來了管線彎道超車的機會。 中國疫苗仍舊是門好生意中國疫苗仍舊是門好生意，但關鍵是前瞻的產品立項但關鍵是前瞻的產品立項。我們估算出生率下降對產品空間/公司業績影響有限、大單品扎堆但解決了供給端和市場推廣的問題，核心變量是“最優購買力”的潛在變化。 推薦：推薦：尋找“放量窗口期+技術能力”，短期看消費品屬性，中長期看科技品屬性。資料來源：Wind，浙商證券研究所0-500%0%500%1000%1500%2000%2500%3000%3500%4000%-200%-100%0%100%200%300%400%500%600%700%800%900%智飛生物康泰生物沃森生

3、物康華生物康希諾歐林生物百克生物金迪克成大生物CureVac萬泰生物（右軸）Moderna（右軸）BioNTech（右軸）Novavax（右軸）2020 年 12 月 ， Moderna 和BioNTech陸續上市或緊急獲批。新冠疫情反復、各類新冠疫苗陸續上市、發達國家接種率提升后，國內外新冠疫苗相關公司有所回調。寫在前面：抗疫常態化下，尋找疫苗公司的長期競爭力fX9UNAlYkWbYyXnMmNpP6McM7NmOnNpNnPiNrRsQiNnMsOaQrRzQNZmPqNuOtRsM3資料來源：浙商證券研究所研發周期長（5-10年）+品種間壁壘高強化了前瞻性管前瞻性管線立項線立項+BD資源

4、整合資源整合的重要性。潛在風險/變量：新技術迭代影響管線推進速度及競爭格局（如mRNA等新技術在新冠疫苗、流感疫苗等品種的應用，相比其他技術路線具有生產/研發周期更短、免疫原性相對較高等優點）。高凈利率高凈利率大單品大單品競爭格局集中競爭格局集中生產生產Know-how有效表位研究有效表位研究接種人群接種人群接種率接種率最優購買力最優購買力科技品科技品消費品消費品核心是政策核心是政策延展性技術布局延展性技術布局消費升級消費升級mRNA等等制劑制劑/培養培養佐劑等佐劑等多聯高價多聯高價副作用低副作用低誰決定用藥？誰決定用藥？誰支付？誰支付？體現為體現為Pipeline體現為終端銷售體現為終端銷售

5、相對于藥品，疫苗銷售渠道更下沉+更分散強化了渠道管渠道管理理（銷售銷售、生產生產、運輸等運輸等）的重要性。潛在風險/變量：“最優購買力”變化（如二類苗從學術推廣銷售模式轉變為政府采購模式，“最優”的判斷方從CDC或接種人變為采購方，“購買力”從自費變為財政，采購規則的變化顯著影響未來品種立項、銷售策略）?，F象：國內外疫苗公司的平均經營利潤率在35-40%?，F象：HPV疫苗、肺炎多糖/結合疫苗等長期是龍頭公司的利潤貢獻主力?，F象：海外前四大疫苗龍頭全球銷售額市占率70%+、中國疫苗龍頭相對分散。第二章主要內容3.2章 主要內容3.3章 主要內容3.4章 主要內容0商業模式：科技+消費屬性，高利潤

6、、高壁壘4資料來源：各公司官網，各公司年報，浙商證券研究所代表性疫苗：代表性疫苗： 卡介苗（BCG） 流感病毒裂解苗 無細胞百日咳疫苗等20世紀世紀90年代前年代前疫苗設計疫苗設計1.0時代時代疫苗設計疫苗設計2.0時代時代疫苗設計疫苗設計3.0時代時代疫苗設計新時代疫苗設計新時代興起于興起于20世紀世紀90年代年代21世紀前十年世紀前十年后新冠時代后新冠時代代表性疫苗：代表性疫苗： b型流感嗜血桿菌 肺炎鏈球菌疫苗 乙肝重組蛋白疫苗等代表性疫苗：代表性疫苗： 宮頸癌疫苗（HPV） 丙型肝炎病毒疫苗 埃博拉病毒疫苗等未攻克疫苗：未攻克疫苗：呼吸道合胞病毒疫苗（RSV）結核病加強疫苗 HIV19

7、90年年2000年年2021年年成大生物成大生物（1995）（2009）（2001）（2001）（1988）（2004）（2004）（2009）（1992）（2007）（2008）（2002）（2013）（2009）（2005）（2012）流腦多聯多價苗流腦多聯多價苗流腦結合苗流腦結合苗HPV2/9流腦多聯多價苗流腦多聯多價苗人二倍體狂苗人二倍體狂苗帶狀皰疹疫苗帶狀皰疹疫苗各種類、劑型流感苗（三價、四價、各種類、劑型流感苗（三價、四價、H1N1等）等）新冠疫苗新冠疫苗SCB-2019多種劑型四價流感裂解疫苗多種劑型四價流感裂解疫苗DNA新冠疫苗新冠疫苗狂犬病疫苗狂犬病疫苗HPV2；HPV9*條

8、形框左側表示該類疫苗全球首次上市時間，右側表示該公司該類疫苗上市時間；*條形框越長說明該類疫苗與國際先進差距越大，反之則越??；例如：智飛生物：流腦、肺炎的多聯多價苗的自研進展落后國際先進水平較多，而重組蛋白新冠疫苗走在世界新冠疫苗開發進展的前列。*上方括號內為公司成立時間；僅考量統計公司未來DCF估值較高的管線。重組蛋白新冠疫苗重組蛋白新冠疫苗結核病診斷結核病診斷/治療藥物治療藥物重組腺病毒載體新冠疫苗重組腺病毒載體新冠疫苗肺炎結合苗；結核病加強苗；肺炎結合苗；結核病加強苗；帶狀皰疹疫苗帶狀皰疹疫苗鼻噴新冠疫苗鼻噴新冠疫苗新型水痘疫苗新型水痘疫苗mRNA新冠疫苗新冠疫苗HPV2/HPV9肺炎多

9、糖肺炎多糖/結合苗結合苗新冠滅活新冠滅活+重組腺病毒載體疫苗重組腺病毒載體疫苗四聯苗四聯苗/五聯苗五聯苗肺炎多糖苗肺炎多糖苗乙肝疫苗乙肝疫苗鼻噴流感疫苗鼻噴流感疫苗重組金葡菌疫苗重組金葡菌疫苗吸附破傷風吸附破傷風Hib結合苗結合苗四價流感裂解苗四價流感裂解苗RSV疫苗疫苗四價流感裂解苗四價流感裂解苗RSV疫苗疫苗狂犬病疫苗；乙腦疫苗狂犬病疫苗；乙腦疫苗甲型肝炎疫苗；流腦多糖苗甲型肝炎疫苗；流腦多糖苗重組乙肝疫苗；狂犬病疫苗重組乙肝疫苗；狂犬病疫苗0疫苗設計新時代，國內外Pipeline差距逐漸縮小05 我們建議短中期關注消費升級下的結構改善（多聯高價+副作用更低疫苗）+供給釋放（集中上市），大

10、單品放量帶來的投資窗口，重視在研管線升級，和Me-better甚至First in class品種彎道超車的機會。 投資建議投資建議：建議關注智飛生物、康希諾、萬泰生物、康泰生物、百克生物、康華生物、歐林生物等公司。 風險提示風險提示：疫苗臨床推進速度不及預期風險、疫苗監管/采購政策變化風險、生產/運輸安全事故風險。資料來源： Wind，中檢院，CDC，公司公告，浙商證券研究所管線價值（億元）管線價值（億元）2022年年2月月11日日市值市值（億元）（億元）2022年年PE（倍）（倍）已包含的因素已包含的因素未包含的因素未包含的因素潛在風險潛在風險智飛生物1200-14001,93123公司借

11、助較好的銷售能力和運維能力，新上市產品在1-3年達到市占率較領先水平新冠疫苗常態化+出口超預期臨床前/臨床早期品種研發進度不及預期康希諾600-80042712新冠疫苗出口占比提高、PBPV等me-better品種銷售市占率相對較高腺病毒載體技術平臺、蛋白載體技術平臺等的應用延展性新冠疫苗出口不及預期、國內銷售渠道搭建速度不及預期萬泰生物800-10001,28755HPV疫苗出海銷售預期、IVD業務、技術服務等貢獻業績診斷試劑原料業務、臨床前創新疫苗管線HPV疫苗出海效果不及預期、政府推廣接種率下價格可能有所下降沃森生物600-70079347臨床/臨床前管線推進上市mRNA等新技術平臺合作

12、臨床前/臨床早期品種研發進度不及預期、新技術合作效果不及預期康泰生物500-70054128臨床/臨床前管線推進上市多聯高價技術平臺的延展性、新冠疫苗出口預期偏保守臨床前/臨床早期品種研發進度不及預期康華生物200-30018621人二倍體狂犬病疫苗占比提升，主要競爭對手在2-3年內上市銷售獸用疫苗等拓展空間人二倍體狂犬病疫苗市占率低于預期、獸用疫苗合作速度低于預期百克生物300-500207342023年起推出帶狀皰疹疫苗且保持3年以上競爭格局較好的窗口期艾滋海默治療性疫苗推進情況原研替代率提升不及預期歐林生物100-20011141吸附破傷風疫苗市場拓展較好、金葡菌疫苗順利上市銷售-創新疫

13、苗管線進度不及預期成大生物200-300285臨床/臨床前管線推進上市-新產品競爭相對激烈、市占率提升速度低于預期金迪克60-1604913臨床/臨床前管線推進上市-臨床前/臨床早期品種研發進度不及預期DCF估值與投資建議海外對標：管線競爭力是核心01Partone61.17 盈利能力：產品壁壘奠定高凈利率持續的基礎盈利能力：產品壁壘奠定高凈利率持續的基礎。疫苗審批周期長、適用人群廣、持續增長的大單品少，導致產品梯隊壁壘高，也就奠定持續高凈利率基礎，2016-2021年海外疫苗龍頭凈利率平均為36.2%，中國上市公司平均為30.4%（剔除負值后，剔除前為24.1%），我們認為國內凈利率較低可能

14、因為相對較少的管線（銷售費用分攤較少）、采購環境差異（“最優購買力”差異，后文分析）。 成長性：海外龍頭長期穩增長成長性：海外龍頭長期穩增長。海外疫苗龍頭收入10年CAGR5-10%，源自并購（輝瑞收購惠氏、賽諾菲收購Protein Science、GSK收購諾華疫苗管線等）、產品適應癥/區域拓展（HPV疫苗拓展男性市場和亞洲市場等）。從收入貢獻看，海外龍頭中GSK品種梯隊最均衡、輝瑞最依賴大單品（肺炎疫苗）；從產品特征看，2010-2020年帶狀皰疹疫苗總收入增速最快（27%），其次為流腦（CAGR為13%）和HPV （CAGR為12%）。資料來源：各公司官網，各公司年報，Wind，浙商證券

15、研究所5%5%6%8%0%1%2%3%4%5%6%7%8%9% - 200 400 600 800 1,000 1,200 1,400 1,600 1,800 2,000GSKSanofiPfizerMSD201020112012201320142015201620172018201920202021年1-9月2010-2020年CAGR(右軸)-30%-20%-10%0%10%20%30%40%50%60%70%201620172018201920202021年1-9月海外四大疫苗龍頭疫苗收入及海外四大疫苗龍頭疫苗收入及10年年CAGR0%10%20%30%40%50%60%70%80%90

16、%100%流腦流感帶狀皰疹百白破等聯苗麻腮風等聯苗輪狀病毒肺炎HPV狂犬病Hib其他國內外主要疫苗公司經營利潤率（不扣稅）國內外主要疫苗公司經營利潤率（不扣稅）國內外主要疫苗公司不同品種收入貢獻國內外主要疫苗公司不同品種收入貢獻財務特征：穩增長、高利潤率1154335444122333456757101090510152025輪狀病毒疫苗疫苗諾如病毒疫苗腸道病毒疫苗RSV疫苗水痘疫苗帶狀皰疹疫苗肝炎疫苗流感疫苗宮頸癌疫苗百白破疫苗Hib疫苗狂犬疫苗肺炎疫苗新冠疫苗流腦疫苗已上市在研（含遠期管線）2234246191058125317168024681012141618諾如病毒疫苗腸道病毒疫苗帶

17、狀皰疹疫苗輪狀病毒疫苗疫苗宮頸癌疫苗水痘疫苗狂犬疫苗RSV疫苗流感疫苗Hib疫苗新冠疫苗肝炎疫苗百白破疫苗肺炎疫苗流腦疫苗已上市在研1.28 流腦和肺炎類疫苗是重點流腦和肺炎類疫苗是重點。技術成熟度、接種人群、可商業化程度等影響，國內外疫苗企業均重視流腦和肺炎類產品（高聯高價、拓寬適用年齡人群相關臨床試驗），在各公司已上市/在研管線中比重高。 國內更加重視消費性疫苗國內更加重視消費性疫苗。對于消費屬性疫苗（HPV疫苗、帶狀皰疹疫苗等），由于已上市產品保護率已超90%、甚至接近100%且格局穩定，國外疫苗公司在研管線較少；國內此類疫苗正處于由技術升級走向產品與消費升級的道路中，在研管線多，國內百

18、白破聯苗在研管線遠超海外，我們認為可能源于海外市場已經完成五聯苗對三聯苗和Hib苗的替代，而中國市場長期被賽諾菲和康泰生物兩家占據，市場推廣下多聯疫苗有提升空間。海外四大龍頭公司管線組合資料來源：各公司官網/年報，浙商證券研究所國內疫苗公司管線組合管線：海外Me-too更少1.29創新疫苗公司（Moderna、BioNTech、Novavax、CureVac等）等呼吸系統類疫苗占比高、治療用疫苗管線占比高（治療管線個數：Moderna有14個、BioNTech有21個、CureVac有8個）。國內疫苗公司Me-too類管線占比高、熱門品種立項/臨床集中。資料來源：各公司年報，各公司官網，CDE

19、，浙商證券研究所RSV人群人群臨床前臨床前I期期II期期III期期申報上市申報上市GSK孕婦、老人Pfizer孕婦、老人Novavax孕婦及嬰兒老人兒童Moderna成人青少年Sanofi嬰兒CureVac智飛生物品種品種公司公司臨床前臨床前I期期II期期III期期申報上市申報上市CMV（巨細胞病毒）MosernaMSDGSK艱難梭菌疫苗GSKPfizer輪狀病毒GSK肺炎肺炎類型類型臨床前臨床前I期期II期期III期期申報上市申報上市Pfizer20價多糖結合補充性7價結合MSD15價多糖結合智飛生物15價多糖結合康希諾PBPV艾美疫苗13價多糖結合成大生物13價多糖結合金迪克13價多糖結合

20、萬泰生物20價多糖結合流腦流腦人群人群臨床前臨床前I期期II期期III期期申報上市申報上市GSKABCWY型B型ACYW135，青少年PfizerABCWY型SanofiACYW135結合智飛生物ACYW135結合沃森生物ACYW135結合康泰生物ACYW135結合康華生物ACYW135結合艾美疫苗ACYW135結合國內疫苗公司在研較少的品種國內疫苗公司在研較少的品種國內疫苗公司在研較集中的品種國內疫苗公司在研較集中的品種管線：海外Me-too更少1.310國內：滅活/減毒技術路線中占主體（共占約40%），趨勢上蛋白/多糖技術占比提升、滅活/減毒技術路線占比下降。海外：技術路線選擇大有不同。例

21、如：GSK由于其先進的佐劑技術，管線集中于重組蛋白技術路線；輝瑞擁有多價肺炎球菌結合苗的重磅管線（屬于蛋白/多糖技術路線），多條在研管線旨在進一步加強重磅管線優勢。資料來源：各公司官網/年報，浙商證券研究所7168153853121GSK輝瑞賽諾菲默克滅活/減毒蛋白/多糖重組蛋白/VLP核酸疫苗2151352314321231GSK輝瑞賽諾菲默克31415741565861442131211智飛 康希諾 萬泰沃森康泰康華百克歐林華蘭 金迪克三葉草 成大滅活/減毒蛋白/多糖重組蛋白/VLP/病毒載體等核酸疫苗1111114111313111智飛 康希諾 萬泰沃森康泰康華百克歐林華蘭 金迪克三葉草

22、 成大國內疫苗公司已上市管線技術路線統計國內疫苗公司已上市管線技術路線統計國內疫苗公司在研管線技術路線統計國內疫苗公司在研管線技術路線統計海外四大龍頭已上市管線技術路線統計海外四大龍頭已上市管線技術路線統計海外四大龍頭在研管線技術路線統計海外四大龍頭在研管線技術路線統計技術路線：滅活/減毒蛋白/多糖重組/VLP/病毒載體核酸分類分類特點特點代表性品種代表性品種高收入群體高收入群體+ +醫院情境醫院情境針對可以負擔更多醫療保健成本的高收入人群市場中等程度技術可行性醫院市場：市場潛力高，但商業模式/所需疫苗適應癥不明確中等程度商業潛力和混合商業模式艱難梭菌葡萄球菌屬諾如病毒潛在的重磅產品潛在的重磅

23、產品針對高負擔疾病的疫苗，具有巨大的潛在患者庫高商業潛力、重疾病負擔和大潛在患者群HIV通用流感疫苗中低等程度技術可行性RSV丙肝疫苗治療型治療型對抗現有疾病/條件的疫苗，而不是試圖預防它們高商業潛力癌癥中低等程度技術可行性戒煙增量改進增量改進改進現有疫苗以滿足未滿足的需求（例如：保護效力、保護期限、易用性）商業潛力不確定性，尤其是價格季節性流感百日咳較高的技術可行性傷寒麻疹新出現的威脅新出現的威脅針對新興流行病學威脅和未來創新重點的疫苗不確定的商業潛力：不確定的疫苗可靠性和不確定的疫苗需求規模埃博拉寨卡病毒中等程度技術可行性MERS低收入市場低收入市場針對低收入市場中高負擔疾病的疫苗適度的商

24、業潛力及混合的商業模式瘧疾中低等程度技術可行性結核病1.411產品梯隊壁壘高產品梯隊壁壘高：研發特異性強（平臺性VS特異性）且周期長（5-10年）、生產工藝Know-how、立項前瞻性和重要性。管線分析核心：從科技和消費品角度看待價值管線分析核心：從科技和消費品角度看待價值?？萍迹好庖咴?、變異性、臨床設計；消費：市場空間（適用人群、接種率提升空間）、采購政策及環節（純自費VS政府集采VS專業機構推薦）、銷售渠道（CDC VS 醫院）。創新疫苗管線需要綜合考慮商業不確定性及技術復雜性創新疫苗管線六大類型資料來源：麥肯錫，浙商證券研究所商業吸引力商業吸引力市場空間市場空間 處于危險中人口是否足夠

25、多？ 疾病病發率是否高？價格價格 是否愿意為疫苗付費？ 是否有其他可選疫苗/治療方式？可及性可及性 是否有已建成的銷售渠道？ 構建銷售渠道的可能性？技術可行性技術可行性先天免疫性先天免疫性 病原體是否在感染后引發抗體反應并提供免疫保護？病原體變異性病原體變異性 是否存在高抗原可變性，或病原體突變/進化快嗎？免疫反應強度免疫反應強度 是否能獲得足夠強的免疫反應？是否需要佐劑？臨床試驗臨床試驗 進行臨床試驗的難度幾何（發現有風險人群/診斷/疾病流行情況）？具有挑戰性的疫苗：HIV具有挑戰性的疫苗：通用流感疫苗通用流感疫苗具有挑戰性的疫苗：百日咳百日咳具有挑戰性的疫苗：艱難梭菌艱難梭菌管線競爭力是國

26、內外公司差距核心總結：Pipeline是技術能力和市場競爭要素的結果1.512資料來源：各公司官網，各公司年報，浙商證券研究所代表性疫苗：代表性疫苗： 卡介苗（BCG） 流感病毒裂解苗 無細胞百日咳疫苗等20世紀世紀90年代前年代前疫苗設計疫苗設計1.0時代時代疫苗設計疫苗設計2.0時代時代疫苗設計疫苗設計3.0時代時代疫苗設計新時代疫苗設計新時代興起于興起于20世紀世紀90年代年代21世紀前十年世紀前十年后新冠時代后新冠時代代表性疫苗：代表性疫苗： b型流感嗜血桿菌 肺炎鏈球菌疫苗 乙肝重組蛋白疫苗等代表性疫苗：代表性疫苗： 宮頸癌疫苗（HPV） 丙型肝炎病毒疫苗 埃博拉病毒疫苗等未攻克疫苗

27、：未攻克疫苗：呼吸道合胞病毒疫苗（RSV）結核病加強疫苗 HIV1990年年2000年年2021年年成大生物成大生物（1995）（2009）（2001）（2001）（1988）（2004）（2004）（2009）（1992）（2007）（2008）（2002）（2013）（2009）（2005）（2012）流腦多聯多價苗流腦多聯多價苗流腦結合苗流腦結合苗HPV2/9流腦多聯多價苗流腦多聯多價苗人二倍體狂苗人二倍體狂苗帶狀皰疹疫苗帶狀皰疹疫苗各種類、劑型流感苗（三價、四價、各種類、劑型流感苗（三價、四價、H1N1等）等）新冠疫苗新冠疫苗SCB-2019多種劑型四價流感裂解疫苗多種劑型四價流感裂解

28、疫苗DNA新冠疫苗新冠疫苗狂犬病疫苗狂犬病疫苗HPV2；HPV9*條形框左側表示該類疫苗全球首次上市時間，右側表示該公司該類疫苗上市時間；*條形框越長說明該類疫苗與國際先進差距越大，反之則越??；例如：智飛生物：流腦、肺炎的多聯多價苗的自研進展落后國際先進水平較多，而重組蛋白新冠疫苗走在世界新冠疫苗開發進展的前列。*上方括號內為公司成立時間；僅考量統計公司未來DCF估值較高的管線。重組蛋白新冠疫苗重組蛋白新冠疫苗結核病診斷結核病診斷/治療藥物治療藥物重組腺病毒載體新冠疫苗重組腺病毒載體新冠疫苗肺炎結合苗；結核病加強苗；肺炎結合苗；結核病加強苗；帶狀皰疹疫苗帶狀皰疹疫苗鼻噴新冠疫苗鼻噴新冠疫苗新型

29、水痘疫苗新型水痘疫苗mRNA新冠疫苗新冠疫苗HPV2/HPV9肺炎多糖肺炎多糖/結合苗結合苗新冠滅活新冠滅活+重組腺病毒載體疫苗重組腺病毒載體疫苗四聯苗四聯苗/五聯苗五聯苗肺炎多糖苗肺炎多糖苗乙肝疫苗乙肝疫苗鼻噴流感疫苗鼻噴流感疫苗重組金葡菌疫苗重組金葡菌疫苗吸附破傷風吸附破傷風Hib結合苗結合苗四價流感裂解苗四價流感裂解苗RSV疫苗疫苗四價流感裂解苗四價流感裂解苗RSV疫苗疫苗狂犬病疫苗；乙腦疫苗狂犬病疫苗；乙腦疫苗甲型肝炎疫苗；流腦多糖苗甲型肝炎疫苗；流腦多糖苗重組乙肝疫苗；狂犬病疫苗重組乙肝疫苗；狂犬病疫苗中國疫苗公司管線與國際領先水平差距正逐步縮小中國疫苗公司管線與國際領先水平差距正逐

30、步縮小總結：Pipeline是技術能力和市場競爭要素的結果技術能力：創新疫苗=基礎研究+知識積累02Partone130214資料來源：Nature Biotechnology，浙商證券研究所疫苗開發面臨日益艱巨的挑戰，傳統方式（如減毒、滅活）無法解決抗原變異性和T細胞免疫需求問題，新疫苗的開發需要新技術突破。1天1年10年抗體反應抗原變異性免疫類型抗體&T細胞T細胞無變異可能的新技術：可能的新技術：1.結構疫苗學2.新型佐劑3.免疫系統編程 HIV 結核病結核病 癌癥癌癥 流感（滅活/亞單位） 新冠疫苗 白喉 破傷風 Hib（b型流感嗜血桿菌） 脊髓灰質炎（滅活） HPV（人體乳頭瘤病毒）

31、甲型肝炎 乙型肝炎 麻腮風 脊髓灰質炎（減毒） 傷寒 流行性腦膜炎 肺炎球菌 B群腦膜炎已上市許可的疫苗已上市許可的疫苗 埃博拉 帶狀皰疹 流感（減毒活疫苗） 瘧疾疫苗開發成功率降低疫苗開發成功率降低 衣原體 寄生蟲病 葡萄球菌 肺炎球菌（多價/結合）急性炎性多發性神經根神經病反向疫苗學反向疫苗學備注：現有的疫苗大多在右上方的深紅色象限中，向右下方象限移動，進入未知的區域疫苗開發面臨日益艱巨的挑戰2.1基礎科學進步是基石，基因組學、免疫組學、蛋白組學等交叉學科的成果積累是加速通道，抗原結構設計是通向創新疫苗的關鍵之門15A. 疫苗研發核心：試圖使用蛋白質作為免疫原以誘導保護性反應疫苗研發核心：

32、試圖使用蛋白質作為免疫原以誘導保護性反應，先決條件是對蛋白質結構的探索先決條件是對蛋白質結構的探索。 蛋白質是具有四級結構的復雜大分子化合物，錯誤的折疊將無法誘導有效的免疫應答； 隨著結構生物學技術的發展，可通過X-晶體衍射、核磁共振成像、電子顯微鏡等技術獲得蛋白抗原及抗原-抗體復合物的三維結構 ； 通過計算機技術可以精確定位負責觸發免疫反應的抗原表位位置及其理化性質，使得基于表位結構信息設計抗原用作于疫苗制備成為可能。資料來源：諾貝爾獎官網，維基百科，中國生物制品學雜志，The Journal of Infectious Disease，浙商證券研究所普通電鏡和冷凍電鏡的分辨率差別利用X射線

33、晶體學建構蛋白質晶體三維結構對抗原結構進行修飾的三種途徑結構疫苗學中基本的方法和工具表達和純化目標靶向抗原或抗原-抗體復合物1.決定靶向抗原或抗原-抗體復合物結構2.確定中和表位3.研究中和的機制1.重新設計抗原2.確定新抗原的結構1.將重組抗原應用在疫苗平臺中2.安全性和有效性在動物模型上的評估1.可用細菌、酵母、哺乳動物表達系統進行表達；2.用親和層析和凝膠過濾層析進行純化用X射線晶體學、冷凍電鏡、核磁共振進行原子結構分析定點突變技術來替換、剔除或添加氨基酸來合成最優設計抗原將重組抗原應用在疫苗平臺（如：重組蛋白、病毒樣顆粒）晶體晶體衍射圖樣衍射圖樣電子密度圖電子密度圖原子級別模型原子級別

34、模型X射線射線擬合擬合相位相位改改進進結構設計通向創新疫苗的關鍵之門2.2基礎科學進步是基石，基因組學、免疫組學、蛋白組學等交叉學科的成果積累是加速通道，抗原結構設計是通向創新疫苗的關鍵之門16B. 技術工具迭代：近技術工具迭代：近10年創新疫苗結構設計突破的關鍵年創新疫苗結構設計突破的關鍵。 冷凍電鏡技術不僅是一臺儀器冷凍電鏡技術不僅是一臺儀器，還有解析算法還有解析算法、結構解析效率等一系列科學問題結構解析效率等一系列科學問題。進入21世紀，電子顯微鏡硬件的穩定性及自動化程度穩步提升，超大規模計算的能力也大幅度提高，為單顆粒三維重構技術解析生物大分子結構的有效性奠定了良好的基礎，使開發在原子

35、級別上的結構解析算法成為可能。資料來源：Protein Data Bank，Nature，浙商證券研究所 經過改進的經過改進的X射線衍射突破了對無法形成晶體的困難蛋白質成像的限制射線衍射突破了對無法形成晶體的困難蛋白質成像的限制。自1971年以來，全球蛋白數據庫（Worldwide Protein Data Bank）就在不斷收集蛋白質結構數據，目前已經收錄了將近十萬個條目。冷凍電鏡可觀測多尺度物質的高分辨率結構冷凍電鏡技術解析出來的結構數目呈現跳躍性增長冷凍電鏡可觀測分辨率演化趨勢冷凍電鏡可觀測多尺度物質的高分辨率結構結構設計通向創新疫苗的關鍵之門時間時間減毒活疫苗減毒活疫苗滅活疫苗滅活疫苗

36、蛋白或多糖疫苗蛋白或多糖疫苗基因工程疫苗基因工程疫苗總總總結總結結結18世紀天花疫苗疫苗設計疫苗設計1.0時代：時代：遵從了巴斯德的疫苗設計策略（分離、滅活、注射），包括天花疫苗、卡介苗（BCG）、鼠疫疫苗、百日咳疫苗等。- 免疫原選擇和設計的理論依據不足是創新疫苗研究的共性關鍵科學問題。- 研發周期短、安全性高且制備工藝成熟，尤尤其在面對新發突發傳染病時，通過滅活獲得疫其在面對新發突發傳染病時，通過滅活獲得疫苗免疫常是疫苗研發的首選。苗免疫常是疫苗研發的首選。（1798）19世紀狂犬病疫苗(1885)傷寒疫苗（1885）（1896）【1982】霍亂疫苗（1896）鼠疫疫苗（1897）20世紀

37、上半葉結核病疫苗(卡介苗)百日咳疫苗白喉類毒素（1927）（1926）（1923）黃熱病疫苗流感疫苗破傷風類毒素（1927）（1936）【1996】（1926）【1982】斑疹傷寒疫苗百白破三聯疫苗（1938）（1948）【1973】20世紀下半葉脊髓灰質炎疫苗(口服)脊髓灰質炎疫苗(肌注)炭疽疫苗(分泌性蛋白)重組乙型肝炎疫苗（1961）【1963】（1963）（1970）【1982】（1986）麻疹疫苗狂犬病疫苗(人二倍體細胞)腦膜炎球菌多糖疫苗霍亂疫苗(重組毒素B亞單位)（1963）【1965】（1973）【1995】（1977）【1980】（1993）腮腺炎疫苗森林腦炎疫苗肺炎球菌多糖

38、疫苗萊姆病疫苗（1967）【1984】（1981）【2004】（1977）（1998）風疹疫苗霍亂疫苗(WC-rBS)乙型肝炎疫苗(血源)痢疾雙價活疫苗FS疫苗設計疫苗設計2.0時代：時代：興起于20世紀90年代，開始對病原體的致病機制有了一定的了解，并結合新的方法和技術，目前的破傷風、流行性感冒、白喉、炭疽、肺炎、乙肝等疫苗均是第二代疫苗的代表。- 亞單位疫苗亞單位疫苗和多糖蛋白結合疫苗多糖蛋白結合疫苗即為“疫苗學2.0”時期出現的成果。- 免疫原研究逐步從以減毒、滅活疫苗等為代表的傳統疫苗學，走向以重組顆粒疫苗為代表的反向疫苗學反向疫苗學。（1969）【1998】（1991）（1981）【

39、1996】（1998）腺病毒疫苗乙型腦炎疫苗(鼠腦)b型流感嗜血桿菌多糖疫苗（1980）（1992）（1985）【1997】傷寒疫苗(沙門菌)腎綜合征出血熱疫苗b型流感嗜血桿菌結合疫苗（1989）【1982】（1993）（1987）水痘疫苗甲型肝炎疫苗傷寒Vi多糖疫苗（1996）（1996）【2002】（1994）霍亂疫苗(減毒)無細胞百日咳疫苗（2000）（1996）輪狀病毒疫苗(基因重配)腦膜炎球菌結合疫苗(C群)（1999）（1999）21世紀冷適應流感疫苗乙型腦炎疫苗(Vero細胞)肺炎球菌結合疫苗(7價)重組人乳頭瘤病毒病毒(4價)（2003）（2009）（2000）（2006）輪狀

40、病毒疫苗(減毒和新的基因重配株)霍亂疫苗(全菌體)腦膜炎球菌結合疫苗(4價)重組人乳頭瘤病毒病毒(9價)（2006）（2009）（2005）【2021】（2009）帶狀皰疹疫苗(減毒)EV71滅活疫苗肺炎球菌結合疫苗(13價)戊型肝炎疫苗疫苗設計疫苗設計3.0時代：時代：近年來逐步向以結構疫苗學、合成生物學、核酸疫苗等為代表的更加精準 、 理 性 設 計 的 方 向 發 展 。- 經典研究案例經典研究案例，如重組戊型肝炎疫苗、腸道病毒71型（EV71）滅活疫苗、重組乙肝疫苗、呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗設計、密碼子改造活疫苗、埃博拉病毒疫苗、mRNA疫苗等（2006）（2016）（2010）（

41、2012）新冠病毒疫苗重組人乳頭瘤病毒病毒(9價)（2020）（2014）重組埃博拉病毒病疫苗(腺病毒載體)（2017）重組帶狀皰疹疫苗（2017）新冠病毒疫苗（2020）【2020】* 括號括號()內為世界范圍內該種疫苗首次上市時間，中括號內為世界范圍內該種疫苗首次上市時間，中括號【】【】為中國該種疫苗研制并首次上市時間為中國該種疫苗研制并首次上市時間2.3基礎科學進步是基石，基因組學、免疫組學、蛋白組學等交叉學科的成果積累是加速通道，抗原結構設計是通向創新疫苗的關鍵之門17C.抗原結構設計推動新疫苗開發抗原結構設計推動新疫苗開發，核心核心來自于多學科交叉發展與知識積累來自于多學科交叉發展與

42、知識積累。 歷史上進行疫苗設計時，免疫學、基因組學極少參與到當中，我們今天使用的大多數疫苗都是通過經驗開發和試驗的。新疫苗開發的最新進展主要由對其抗體及靶點的結構研究所推動 。資料來源：Drug Discovery Today，1980年來醫藥市場重磅單品背后的技術支撐結構設計通向創新疫苗的關鍵之門流感病毒“最脆弱位點”在HA莖部最底部被發現，通用流感疫苗獲得最新進展2.3基礎科學進步是基石，基因組學、免疫組學、蛋白組學等交叉學科的成果積累是加速通道，抗原結構設計是通向創新疫苗的關鍵之門18C. 抗原結構設計推動新疫苗開發抗原結構設計推動新疫苗開發，核心來自于多學科交叉發展與知識積累核心來自于

43、多學科交叉發展與知識積累。 我們認為基于結構的疫苗抗原設計通過快速發現單克隆抗體我們認為基于結構的疫苗抗原設計通過快速發現單克隆抗體、高通量測序高通量測序、X射線晶體學和高分辨率冷凍技術射線晶體學和高分辨率冷凍技術，有望成為有望成為通過獲得免疫原的原子級精確性和表位特異性的有力方法通過獲得免疫原的原子級精確性和表位特異性的有力方法，推動創新疫苗設計推動創新疫苗設計。資料來源：Nature，浙商證券研究所抗原結構設計努力實現RSV病毒前F三聚體穩定結構在疫苗學的作用已被預期數年，但由于疫苗接種后產生抗體反應是一個復雜的生物學過程，相關領域的進步是緩慢的。直到近些年直到近些年，疫苗結構設計才在疫苗

44、結構設計才在RSV和和其他病毒疾病等方面取得成功才得以實現其他病毒疾病等方面取得成功才得以實現。結構設計在疫苗研發中可能遇到的困難：X-晶體衍射技術作為應用最廣泛的結構生物學技術之一，其只能呈現出抗原-抗體復合物結合的靜態圖像，掩蓋了結構可塑性在促進抗原-抗體相互作用中的作用，因此采用X-晶體衍射技術測定的抗原-抗體復合物結構不一定等同于抗體產生過程中B細胞受體識別的實際免疫原結構?；诮Y構、序列設計出的疫苗其在臨床試驗中免疫原性通常較低。在新冠疫情中表現優異的mRNA疫苗先前面臨的一大問題便是非復制型mRNA在體內表達量少，免疫原性較弱。（2021年12月文章被接收，暫未發表）結構設計通向創

45、新疫苗的關鍵之門抗原結構設計中各技術之間相互融合2.3基礎科學進步是基石，基因組學、免疫組學、蛋白組學等交叉學科的成果積累是加速通道，抗原結構設計是通向創新疫苗的關鍵之門19C.1. 多學科交叉發展：多學科交叉發展： 我們認為基于結構的疫苗抗原設計通過快速發現單克隆抗體我們認為基于結構的疫苗抗原設計通過快速發現單克隆抗體、高通量測序高通量測序、X射線晶體學和高分辨率冷凍技術射線晶體學和高分辨率冷凍技術，有望成為有望成為通過獲得免疫原的原子級精確性和表位特異性的有力方法通過獲得免疫原的原子級精確性和表位特異性的有力方法，推動創新疫苗設計推動創新疫苗設計。資料來源：Immunological Re

46、views，Frontiers in Public Health，浙商證券研究所交叉學科在疫苗學領域的潛在作用基于結構或結構導向的抗原設計為未來疫苗快速研發奠定基礎，但其實這并不是一個新的概念。Rino Rappuoli在2000年即首次使用這個術語來描述一個過程，通過這個過程，病原體基因組的完整測序可以用來識別和選擇表面表達或分泌的蛋白質，這些蛋白質可以作為新的候選疫苗抗原進行實驗測試。2002年，在利用噬菌體展示發現抗體方面的進展的推動下，Dennis Burton使用“反向疫苗學”描述了可用于選擇或設計激發目標抗體的抗原的具有理想性質的抗體的識別方法。與疫苗學相關的交叉學科與疫苗學相關的

47、交叉學科定義定義基因組學系統的、全基因組的基因研究蛋白質組學系統的、蛋白質組范圍的蛋白質研究轉錄組學基因轉錄的系統性、全轉錄組研究代謝組學代謝物的系統、全代謝組研究細胞組學在單細胞水平上對生化/生物物理事件進行系統的、全細胞范圍的研究免疫基因組學對免疫相關基因進行系統的、免疫基因組范圍的研究免疫蛋白質組學對免疫學相關蛋白質進行系統的、免疫蛋白質組范圍的研究免疫代謝組學對免疫學相關代謝物進行系統性、免疫代謝組范圍的研究交互原子學對蛋白質和/或其他細胞分子/成分之間相互作用的系統性、相互作用組范圍的研究分泌組學對給定細胞/組織/有機體的所有分泌蛋白進行系統性、全分泌組研究外蛋白質組學對生物系統細胞

48、外鄰近蛋白質的系統性、外蛋白質組范圍的研究曲面組學（Surfomics）對表面蛋白和其他成分（如表面暴露部分）進行系統的、全表面研究免疫組學對特定病原體的免疫系統動力學、調節和反應進行系統的、免疫組范圍的研究保護組學對賦予免疫保護的結構/功能蛋白基序進行系統的、保護組范圍的研究不良反應相關研究對潛在的疫苗相關不良事件進行系統的、不利的范圍內的調查疫苗經濟學系統、全面地整合先前僅進行定性描述部分的學科，以推進疫苗及個性化疫苗的發現和開發結構設計通向創新疫苗的關鍵之門同一科病毒的結構-功能的知識儲備加快抗原設計過程2.3基礎科學進步是基石，基因組學、免疫組學、蛋白組學等交叉學科的成果積累是加速通道

49、，抗原結構設計是通向創新疫苗的關鍵之門C.2. 知識積累：知識積累： 多學科交叉發展是推動創新疫苗設計的源動力，同時同時，在疫苗設計領域的知識積累是重要加速器在疫苗設計領域的知識積累是重要加速器。盡管不同的病原體使用不同的策略來逃避免疫反應，疫苗設計策略必須根據抗體在每種疾病中的作用進行調整，但從結果上來看但從結果上來看，知識的積累對知識的積累對創新疫苗的成功開發意義重大創新疫苗的成功開發意義重大。資料來源：Cell，康希諾官網，浙商證券研究所高福院士團隊早期對MERS二聚體相關研究對智飛新冠RBD二聚體有重要借鑒意義康希諾迅速推進重組腺病毒載體新冠疫苗，成為中國首個進入臨床的新冠疫苗20結構

50、設計通向創新疫苗的關鍵之門資料來源：Johns Hopkins University，nature biomedical engineering，浙商證券研究所21平臺型技術加速臨床前高通量篩選核酸納米材料平臺技術（platform）病毒載體表達系統核核酸酸其其他他條件復制型復制缺陷型RNADNA昆蟲桿狀病毒表達系統/煙草植物細胞/水皰性口炎病毒/腺病毒/改良型痘苗病毒/mRNA合成技術/自復制RNA/DNA/核酸打印機 (Nucleic Acid Printer)當前主流疫苗平臺型技術平臺性技術平臺性技術指的是其基礎的免疫機制、研發生產設備、傳遞載體或細胞系將被幾乎相同地運用到多個目標疫苗的